JPH04139178A - レチノイド様活性を有するクロマンエステル - Google Patents
レチノイド様活性を有するクロマンエステルInfo
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- JPH04139178A JPH04139178A JP2417048A JP41704890A JPH04139178A JP H04139178 A JPH04139178 A JP H04139178A JP 2417048 A JP2417048 A JP 2417048A JP 41704890 A JP41704890 A JP 41704890A JP H04139178 A JPH04139178 A JP H04139178A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１］
本発明は、レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）様活性を有
する新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、置換ク
ロマン部分と、その６位にエステルまたはチオエステル
基を介して結合している置換フェニル部分とを有する化
合物に関する。 ［０００２］
する新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、置換ク
ロマン部分と、その６位にエステルまたはチオエステル
基を介して結合している置換フェニル部分とを有する化
合物に関する。 ［０００２］
４−（２−（４，４−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチル
ビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有する
、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体カミ欧州特許
出願第０１３３７９５号に開示されている。欧州特許出
願第１７６０３４Ａ号には、エチニル安息香酸基を有す
るテトラヒドロナフタレン化合物が開示されており、米
国特許第４７３９０９８号には、レチン酸の酸含有部分
の３つのオレフィン単位をエチニルフェニル基で置換し
たレチノイド様活性化合物が開示されている。 ［０００３］ スポーフ（Ｓｐｏｒｎ）らの「ジャーナル・オブ・アメ
リカン・アカデミ−・オブ・ダーマトロジー（Ｊ、 Ａ
ｍｅｒ、 Ａｃａｄ、 Ｄｅｒｍ、） Ｊ １５ ：
７５６−７６４ （１９８６）には、４−（５，５，８
，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフトイルアミノ）安息香酸カミレチノイド様の剤
として開示されている。シュド（Ｓｈｕｄｏ）らの「ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン
（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、） Ｊ ３３
： ４０４−４０７ （１９８５）およびカゲチヵ
（Ｋａｇｅｃｈｉｋａ）らの「ジャーナル・オブ・メデ
ィシナール・ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ
、）Ｊ ３１ ：２１８２−２１９２ （１９８８）に
開示された化合物も参照されたい。 ［０００４］
ビニル）安息香酸（Ｘはテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有する
、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体カミ欧州特許
出願第０１３３７９５号に開示されている。欧州特許出
願第１７６０３４Ａ号には、エチニル安息香酸基を有す
るテトラヒドロナフタレン化合物が開示されており、米
国特許第４７３９０９８号には、レチン酸の酸含有部分
の３つのオレフィン単位をエチニルフェニル基で置換し
たレチノイド様活性化合物が開示されている。 ［０００３］ スポーフ（Ｓｐｏｒｎ）らの「ジャーナル・オブ・アメ
リカン・アカデミ−・オブ・ダーマトロジー（Ｊ、 Ａ
ｍｅｒ、 Ａｃａｄ、 Ｄｅｒｍ、） Ｊ １５ ：
７５６−７６４ （１９８６）には、４−（５，５，８
，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフトイルアミノ）安息香酸カミレチノイド様の剤
として開示されている。シュド（Ｓｈｕｄｏ）らの「ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン
（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、） Ｊ ３３
： ４０４−４０７ （１９８５）およびカゲチヵ
（Ｋａｇｅｃｈｉｋａ）らの「ジャーナル・オブ・メデ
ィシナール・ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ
、）Ｊ ３１ ：２１８２−２１９２ （１９８８）に
開示された化合物も参照されたい。 ［０００４］
本発明は、式：
【化２】
Ｒ５
［式中、Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれ水素、または炭素数１〜
６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキルまたはシクロア
ルキルを表し；Ｘは−Ｃ○〇−−ｃｏｓ−−ｏｏｃ−ま
たは−５ＯＣ−を表し；Ｙは炭素数１〜６のシクロアル
キルもしくは分枝アルキル、または（ＣＨ２）ｎ（ｎは
０〜６の数を表す。） または炭素数２〜６のアルケニ
ル、または炭素数２〜６のアルキニルを表し； ＺはＨ１○Ｈ１○Ｒ′ ○ＣＯＲ’ または−Ｃ
○○Ｈまたは薬学的に許容し得るその塩、エステルもし
くはアミド、または−ＣＨ２０Ｈまたはそのエーテルも
しくはエステル誘導体、または−ＣＨｏまたはそのアセ
タール誘導体、または−ＣＯＲ’ またはそのケター
ル誘導体を表す（Ｒ’ は炭素数１〜６のアルキル、
シクロアルキルもしくはアルケニル基、またはフェニル
アルキル、フェニルもしくは置換フェニルを表す。）。 ］ で示される化合物に関する。 ［０００５］ 第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアクネ
、ダリエー病、転回、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎
および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関す
る。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患
（例えば紅斑性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、ドライ
アイ症候群の治療並びに日光による皮膚損傷の回復にも
有用である。 ［０００６］ 本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る賦形剤と
共に含んで成る薬剤製剤にも関する。 ［０００７］ 他の態様においては、
６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキルまたはシクロア
ルキルを表し；Ｘは−Ｃ○〇−−ｃｏｓ−−ｏｏｃ−ま
たは−５ＯＣ−を表し；Ｙは炭素数１〜６のシクロアル
キルもしくは分枝アルキル、または（ＣＨ２）ｎ（ｎは
０〜６の数を表す。） または炭素数２〜６のアルケニ
ル、または炭素数２〜６のアルキニルを表し； ＺはＨ１○Ｈ１○Ｒ′ ○ＣＯＲ’ または−Ｃ
○○Ｈまたは薬学的に許容し得るその塩、エステルもし
くはアミド、または−ＣＨ２０Ｈまたはそのエーテルも
しくはエステル誘導体、または−ＣＨｏまたはそのアセ
タール誘導体、または−ＣＯＲ’ またはそのケター
ル誘導体を表す（Ｒ’ は炭素数１〜６のアルキル、
シクロアルキルもしくはアルケニル基、またはフェニル
アルキル、フェニルもしくは置換フェニルを表す。）。 ］ で示される化合物に関する。 ［０００５］ 第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアクネ
、ダリエー病、転回、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎
および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関す
る。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患
（例えば紅斑性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、ドライ
アイ症候群の治療並びに日光による皮膚損傷の回復にも
有用である。 ［０００６］ 本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る賦形剤と
共に含んで成る薬剤製剤にも関する。 ［０００７］ 他の態様においては、
【化３】
本発明は、化合物（Ｉ）
の合成方法であって、式
で示される化合物と、式：
【化４】
で示される化合物とを、化合物（ＩＩ）のクロマン環と
化合物（ＩＩＩ）のフェニル環との間にエステルまたは
チオエステルを形成するのに適当な条件下で反応させる
ことを含んで成る方法に関する［式（ＩＩ）および（Ｉ
ＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ７、ＹおよびＺは前記と同意義であ
り、Ａ′ およびＢ′のうちの一方は○ＨまたはＳＨ基
であり、他方は水酸基もしくはチオール基と共にエステ
ルを形成するのに適当なカルボン酸（Ｃ○○Ｈ）または
その誘導体（例えば酸クロリド）を表す。］。 ［０００８］ 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させてエス
テルまたはチオエステル結合Ｘを形成する反応において
、Ｚがアルコールまたは酸基である場合には、それを保
護することが好ましい。そのエステル化反応において、
Ｚがアルデヒドまたはケトンである場合には、化合物の
特性およびエステル化反応条件によっては、保護するこ
とが不要であり得る。 ［０００９］ 更に他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の製
法であって、式：
化合物（ＩＩＩ）のフェニル環との間にエステルまたは
チオエステルを形成するのに適当な条件下で反応させる
ことを含んで成る方法に関する［式（ＩＩ）および（Ｉ
ＩＩ）中、Ｒ１〜Ｒ７、ＹおよびＺは前記と同意義であ
り、Ａ′ およびＢ′のうちの一方は○ＨまたはＳＨ基
であり、他方は水酸基もしくはチオール基と共にエステ
ルを形成するのに適当なカルボン酸（Ｃ○○Ｈ）または
その誘導体（例えば酸クロリド）を表す。］。 ［０００８］ 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させてエス
テルまたはチオエステル結合Ｘを形成する反応において
、Ｚがアルコールまたは酸基である場合には、それを保
護することが好ましい。そのエステル化反応において、
Ｚがアルデヒドまたはケトンである場合には、化合物の
特性およびエステル化反応条件によっては、保護するこ
とが不要であり得る。 ［０００９］ 更に他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の製
法であって、式：
【５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ７およびＸは前記と同意義であり、Ｙ
’−Ｚ’ は、Ｙ−Ｚ、または当業者既知の反応によ
って所望の基Ｙ−Ｚに容易に変換し得る、基Ｙ−Ｚの前
駆体を表す。］ で示される化合物を変換することによる方法に関する。 すなわち、本発明は、そのような方法であって、以下の
ような工程を伴う方法に関する：式（ＩＶ）で示される
酸を塩に変換し；または酸付加塩を形成し；または 式（ＩＶ）で示される酸をエステルに変換し；または式
（■ｖ）で示される酸またはエステルをアミドに変換し
；または式（■■）で示される酸またはエステルをアル
コールまたはアルデヒドに還元し；または 式（■ｖ）で示されるアルコールをエーテルまたはエス
テルに変換し；または式（ＩＶ）で示されるアルコール
をアルデヒドに酸化し；または式（ＩＶ）で示されるア
ルデヒドをアセタールに変換し；または式（ＩＶ）で示
されるケトンをケクールに変換し；または式（■ｖ）で
示される化合物のアルキル鎖長を、同族体化により延長
する（Ｙ’ がアルキルの場合） ことを含んで成る方法に関する。 ［００１０］ 本発明においてエステルおよびチオエステルとは、有機
化学における古典的なエステルおよびチオエステルの定
義に含まれるすべての化合物を包含する。化合物（Ｉ）
においてクロマン部分とフェニル部分とを結合している
エステルまたはチオエステル基Ｘは、フェノールまたは
チオフェノールと６−クロマン酸（６−ｃｈｒｏｍａｎ
ｏｉｃ ａｃｉｄ）誘導体とから誘導されるエステルま
たはチオエステル（カルボニル基がクロマン核に直接結
合している場合）、並びに安息香酸と６−ヒドロキシク
ロマンまたは６−チオヒドロキシクロマン誘導体とから
誘導されるエステルまたはチオエステル（カルボニル基
がフェニル核に直接結合している場合）を包含する。 ［００１１］ Ｚが−Ｃ○○Ｈの場合、エステルとは、この基をアルコ
ールで処理して得られる生成物を包含する。Ｚが−ＣＨ
２０Ｈである化合物からエステルが誘導される場合は、
エステルとは、式： ＣＨ２０ＣＯＲ（Ｒは、置換ま
たは不置換脂肪族、芳香族または脂環式基を表す。）で
示される基を有する化合物を包含する。 ［００１２］ 好ましいエステルは、炭素数１０またはそれ以下の飽和
脂肪族アルコールまたは酸、または炭素数５〜１０の環
式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導される
。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル基を有
する酸およびアルコールから誘導される。「低級アルキ
ル」とは、炭素数が１〜６であることを意味し、直鎖お
よび分枝状のアルキル基を包含する。フェニルまたは低
級アルキルフェニルエステルも好ましい。 ［００１３］ アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミドは
、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭
素数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基から誘導され
るモノ−およびジー置換アミドである。 特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導さ
れるアミドである。フェニルまたは低級アルキルフェニ
ルアミンから誘導されるモノ−およびジー置換アミドも
好ましい。非置換アミドも好ましい。 ［００１４］ アセタールおよびケタールは、式ニーＣＫ［式中、Ｋは
、（−〇Ｒ）を表す（Ｒは低級アルキルを表す。）か、
または−０Ｒ〇−（Ｒは炭素数２〜５の直鎖または分枝
状のアルキレンを表す。）を表す。 ］ で示される基を有する。 ［００１５］ 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対し
て有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。 ［００１６］ このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘
導し得る。このような塩は、−価または多価イオンから
生成し得る。酸基に対して特に好ましいものはナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような
無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特にアン
モニウム塩、例えばモノ−ジーおよびトリーアルキルア
ミンまたはエタノールアミンから得られる。カフェイン
、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもでき
る。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存
在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアル
キル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形成して
もよい。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のよう
な無機酸との塩である。有機酸、例えば１塩基性、２塩
基性または３塩基性酸を使用することもできる。 ［００１７］ 本発明の好ましい化合物は、Ｘが一〇〇〇−である化合
物である（カルボニル基がクロマン核の６位に結合して
いる）。すなわち、６−カルボキシクロマンのフェニル
エステルが好ましい。 ［００１８］ 更に、基Ｙ−Ｚにおいて、Ｙが（ＣＨ２）ｎであり、ｎ
がＯであり、ＺがＣ００ＨまたはＣ○○Ｒ” （Ｒ”
は低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル置換低
級アルキル、フェニルまたは置換フェニル）である化合
物（Ｉ）が好ましい。すなわち、６−カルボキシクロマ
ンと、ヒドロキシ安息香酸またはヒドロキシ安息香酸エ
ステルとのエステルが好ましい。置換６−カルボキシク
ロマンと４−ヒドロキシ安息香酸、とりわけ４−ヒドロ
キシ安息香酸エステルとのエステルがより好ましい。 ［００１９］ 更に好ましい化合物は、ヒドロキシ安息香酸またはヒド
ロキシ安息香酸エステル残基を有することに加えて、６
−クロマン酸部分の２，２位および／または４゜４位お
よび／または７位に置換基を有する。そのような化合物
のうち、２．２．４．４−テトラメチルおよび２，２，
４，４．７−ペンタメチル−６−クロマン酸の誘導体が
最も好ましい。 ［００２０］ 最も好ましい化合物は、式：
’−Ｚ’ は、Ｙ−Ｚ、または当業者既知の反応によ
って所望の基Ｙ−Ｚに容易に変換し得る、基Ｙ−Ｚの前
駆体を表す。］ で示される化合物を変換することによる方法に関する。 すなわち、本発明は、そのような方法であって、以下の
ような工程を伴う方法に関する：式（ＩＶ）で示される
酸を塩に変換し；または酸付加塩を形成し；または 式（ＩＶ）で示される酸をエステルに変換し；または式
（■ｖ）で示される酸またはエステルをアミドに変換し
；または式（■■）で示される酸またはエステルをアル
コールまたはアルデヒドに還元し；または 式（■ｖ）で示されるアルコールをエーテルまたはエス
テルに変換し；または式（ＩＶ）で示されるアルコール
をアルデヒドに酸化し；または式（ＩＶ）で示されるア
ルデヒドをアセタールに変換し；または式（ＩＶ）で示
されるケトンをケクールに変換し；または式（■ｖ）で
示される化合物のアルキル鎖長を、同族体化により延長
する（Ｙ’ がアルキルの場合） ことを含んで成る方法に関する。 ［００１０］ 本発明においてエステルおよびチオエステルとは、有機
化学における古典的なエステルおよびチオエステルの定
義に含まれるすべての化合物を包含する。化合物（Ｉ）
においてクロマン部分とフェニル部分とを結合している
エステルまたはチオエステル基Ｘは、フェノールまたは
チオフェノールと６−クロマン酸（６−ｃｈｒｏｍａｎ
ｏｉｃ ａｃｉｄ）誘導体とから誘導されるエステルま
たはチオエステル（カルボニル基がクロマン核に直接結
合している場合）、並びに安息香酸と６−ヒドロキシク
ロマンまたは６−チオヒドロキシクロマン誘導体とから
誘導されるエステルまたはチオエステル（カルボニル基
がフェニル核に直接結合している場合）を包含する。 ［００１１］ Ｚが−Ｃ○○Ｈの場合、エステルとは、この基をアルコ
ールで処理して得られる生成物を包含する。Ｚが−ＣＨ
２０Ｈである化合物からエステルが誘導される場合は、
エステルとは、式： ＣＨ２０ＣＯＲ（Ｒは、置換ま
たは不置換脂肪族、芳香族または脂環式基を表す。）で
示される基を有する化合物を包含する。 ［００１２］ 好ましいエステルは、炭素数１０またはそれ以下の飽和
脂肪族アルコールまたは酸、または炭素数５〜１０の環
式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導される
。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル基を有
する酸およびアルコールから誘導される。「低級アルキ
ル」とは、炭素数が１〜６であることを意味し、直鎖お
よび分枝状のアルキル基を包含する。フェニルまたは低
級アルキルフェニルエステルも好ましい。 ［００１３］ アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミドは
、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭
素数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基から誘導され
るモノ−およびジー置換アミドである。 特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導さ
れるアミドである。フェニルまたは低級アルキルフェニ
ルアミンから誘導されるモノ−およびジー置換アミドも
好ましい。非置換アミドも好ましい。 ［００１４］ アセタールおよびケタールは、式ニーＣＫ［式中、Ｋは
、（−〇Ｒ）を表す（Ｒは低級アルキルを表す。）か、
または−０Ｒ〇−（Ｒは炭素数２〜５の直鎖または分枝
状のアルキレンを表す。）を表す。 ］ で示される基を有する。 ［００１５］ 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対し
て有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。 ［００１６］ このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘
導し得る。このような塩は、−価または多価イオンから
生成し得る。酸基に対して特に好ましいものはナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような
無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特にアン
モニウム塩、例えばモノ−ジーおよびトリーアルキルア
ミンまたはエタノールアミンから得られる。カフェイン
、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもでき
る。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存
在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアル
キル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形成して
もよい。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のよう
な無機酸との塩である。有機酸、例えば１塩基性、２塩
基性または３塩基性酸を使用することもできる。 ［００１７］ 本発明の好ましい化合物は、Ｘが一〇〇〇−である化合
物である（カルボニル基がクロマン核の６位に結合して
いる）。すなわち、６−カルボキシクロマンのフェニル
エステルが好ましい。 ［００１８］ 更に、基Ｙ−Ｚにおいて、Ｙが（ＣＨ２）ｎであり、ｎ
がＯであり、ＺがＣ００ＨまたはＣ○○Ｒ” （Ｒ”
は低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル置換低
級アルキル、フェニルまたは置換フェニル）である化合
物（Ｉ）が好ましい。すなわち、６−カルボキシクロマ
ンと、ヒドロキシ安息香酸またはヒドロキシ安息香酸エ
ステルとのエステルが好ましい。置換６−カルボキシク
ロマンと４−ヒドロキシ安息香酸、とりわけ４−ヒドロ
キシ安息香酸エステルとのエステルがより好ましい。 ［００１９］ 更に好ましい化合物は、ヒドロキシ安息香酸またはヒド
ロキシ安息香酸エステル残基を有することに加えて、６
−クロマン酸部分の２，２位および／または４゜４位お
よび／または７位に置換基を有する。そのような化合物
のうち、２．２．４．４−テトラメチルおよび２，２，
４，４．７−ペンタメチル−６−クロマン酸の誘導体が
最も好ましい。 ［００２０］ 最も好ましい化合物は、式：
【６】
で示される以下のような化合物である：エチル４−（２
，２，４，４−テトラメチル−６−クロマノイルオキシ
）ベンゾエート（化合物１ ； Ｒ６＝Ｈ，Ｒ＊＝エチ
ル）；４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−クロ
マノイルオキシ）安息香酸（化合物２ ； Ｒ６＝Ｈ，
Ｒ＊＝Ｈ） ニ ーｒ−ｆル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−
６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物３；Ｒ
＝メチル、Ｒ＊＝エチル）；および４−（２，２，４，
４，７−ペンタメチル−６−クロマノイルオキシ）安息
香酸（化合物４；Ｒ６＝メチル、Ｒ＊＝Ｈ）。 ［００２１］ 本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。 ［００２２］ 皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることが好ましいカミ重篤な嚢胞性アクネの治療のよう
な場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与には、
通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などを使
用し得る。このような局所投与用の製剤は、薬剤の分野
における文献、例えば、レミントンズ・ファーマシュー
テイカル０サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ）第１７版
、マッグ・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎいに記載されている。本発明の
化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー（とり
わけエアロゾル形のスプレー）として投与することもで
きる。 ［００２３］ 本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔的投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
懸濁液に製造する。半割の形、または皮下徐放性製剤も
しくは筋肉的注射剤の形に調製することが有用である場
合もある。 ［００２４］ 皮膚乾燥の治療のため、遮光のため、皮膚病を他の手段
で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和の
ためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用製
剤に他の薬物を加えることができる。 ［００２５］ 本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。治療濃度は症状によって様
々であり治療しようとする症状の重さおよび治療に対す
る患者の感受性によって異なる。従って、簡単な試験に
よって、場合に応じて治療濃度を決定することが最もよ
い。例えばアクネまたは同様の皮膚病の治療においては
、０．００１〜５、好ましくは約０．０１〜１重量％の
濃度の製剤が治療に有効であると考えられる。全身的に
投与する場合は、０．０１〜１００、好ましくは約０．
１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が、多くの場合有効で
あると考えられる。 ［００２６］ 本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増殖抑
制との相関に関する研究は、ヴエルマ（Ｖｅｒｍａ）お
よびボウトウエル（Ｂｏｕｔｗｅｌｌ） ［カンサー
・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）
１９７７．３７．２１９６〜２２０１］によって最初に
行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立って
オルニチンデカルボキシラーゼ（○ＤＣ）活性が高まる
と記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細
胞増殖に関連し得ることがわかっている。 すなわち、○ＤＣ活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を
調節することができる。 ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、
１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）が○ＤＣ活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にカンサー・リサーチ（３５，１６６２〜
１６７０．１９７５）に記載の方法に従ったアッセイに
より、本発明の化合物も、ＴＰＡによる○ＤＣ活性の誘
導を阻害することがわかった。 ［００２７］ 実質的にヴエルマおよびボウトウエルの前掲書の方法に
従って行うアッセイによると、本発明の好ましい化合物
（化合物１．２および３）がＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８
０％阻害する濃度（Ｉ Ｃｇｏ）は次の通りであった：
化合物 Ｉ Ｃｇｏ （ｎｍｏｌ）３
３．０ ［００２８］ 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得る。本発明を説明するために、化合物（Ｉ）が得られ
ることがわかっている一連の工程の概要を記載する。当
業者は、以下に記載する反応条件は、式（Ｉ）で示され
るいずれの化合物にも適用し得る態様であることを容易
に認識するであろう。更に、当業者は、本明細書に記載
の工程は、本発明の範囲から外れることなく変更および
／または調整し得ることを容易に認識するであろう。 ［００２９］ 式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、クロマン部分お
よびフェニル部分を有するエステルまたはチオエステル
である。従って、本発明の化合物は一般に、適当なカル
ボン酸またはカルボン酸誘導体と、チオールまたはアル
コール誘導体とから、当業者既知の合成方法により得る
ことができる。 ［００３０］ 特に、本発明の化合物（Ｉ）は、式（ＩＩ）および（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物の反応によって合成することが
できる。前記のように、それらの式中、Ａ′またはＢ′
の一方がＯＨまたはＳＨ基であり、他方が、そのＯＨま
たはＳＨ基と共にエステルまたはチオエステルを形成し
得るカルボン酸（Ｃ○○Ｈ）またはカルボン酸誘導体（
例えば酸クロリド）である。 ［００３１］ とりわけ、例えば、好ましい本発明の化合物は、置換６
−カルボキシクロマンのエステル、すなわち、式（ＩＩ
） （Ａ ’がＣ○○Ｈのもの）で示される化合物と、
式（ＩＩＩ）（ＹのｎがＯ，ＺがＣＯＯＲ＊であり、Ｒ
＊がエステル化アルキル、アルキルフェニルまたはフェ
ニル基であるもの）で示されるヒドロキシ安息香酸エス
テルとから誘導されるエステルである。これらの化合物
は、反応式１に従って合成し得る。この反応において、
式（ＩＩ）で示される遊離酸６−カルボキシクロマン誘
導体と、式（ＩＩＩ）で示されるヒドロキシ安息香酸エ
ステルとを、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２＞のような適
当な溶媒中、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下
に反応させる。反応式１において、Ｒ１〜Ｒ７は前記と
同意義である。
，２，４，４−テトラメチル−６−クロマノイルオキシ
）ベンゾエート（化合物１ ； Ｒ６＝Ｈ，Ｒ＊＝エチ
ル）；４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−クロ
マノイルオキシ）安息香酸（化合物２ ； Ｒ６＝Ｈ，
Ｒ＊＝Ｈ） ニ ーｒ−ｆル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−
６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物３；Ｒ
＝メチル、Ｒ＊＝エチル）；および４−（２，２，４，
４，７−ペンタメチル−６−クロマノイルオキシ）安息
香酸（化合物４；Ｒ６＝メチル、Ｒ＊＝Ｈ）。 ［００２１］ 本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。 ［００２２］ 皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることが好ましいカミ重篤な嚢胞性アクネの治療のよう
な場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与には、
通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などを使
用し得る。このような局所投与用の製剤は、薬剤の分野
における文献、例えば、レミントンズ・ファーマシュー
テイカル０サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ）第１７版
、マッグ・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎいに記載されている。本発明の
化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー（とり
わけエアロゾル形のスプレー）として投与することもで
きる。 ［００２３］ 本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔的投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
懸濁液に製造する。半割の形、または皮下徐放性製剤も
しくは筋肉的注射剤の形に調製することが有用である場
合もある。 ［００２４］ 皮膚乾燥の治療のため、遮光のため、皮膚病を他の手段
で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和の
ためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用製
剤に他の薬物を加えることができる。 ［００２５］ 本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。治療濃度は症状によって様
々であり治療しようとする症状の重さおよび治療に対す
る患者の感受性によって異なる。従って、簡単な試験に
よって、場合に応じて治療濃度を決定することが最もよ
い。例えばアクネまたは同様の皮膚病の治療においては
、０．００１〜５、好ましくは約０．０１〜１重量％の
濃度の製剤が治療に有効であると考えられる。全身的に
投与する場合は、０．０１〜１００、好ましくは約０．
１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が、多くの場合有効で
あると考えられる。 ［００２６］ 本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増殖抑
制との相関に関する研究は、ヴエルマ（Ｖｅｒｍａ）お
よびボウトウエル（Ｂｏｕｔｗｅｌｌ） ［カンサー
・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）
１９７７．３７．２１９６〜２２０１］によって最初に
行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立って
オルニチンデカルボキシラーゼ（○ＤＣ）活性が高まる
と記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細
胞増殖に関連し得ることがわかっている。 すなわち、○ＤＣ活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を
調節することができる。 ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、
１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）が○ＤＣ活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にカンサー・リサーチ（３５，１６６２〜
１６７０．１９７５）に記載の方法に従ったアッセイに
より、本発明の化合物も、ＴＰＡによる○ＤＣ活性の誘
導を阻害することがわかった。 ［００２７］ 実質的にヴエルマおよびボウトウエルの前掲書の方法に
従って行うアッセイによると、本発明の好ましい化合物
（化合物１．２および３）がＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８
０％阻害する濃度（Ｉ Ｃｇｏ）は次の通りであった：
化合物 Ｉ Ｃｇｏ （ｎｍｏｌ）３
３．０ ［００２８］ 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得る。本発明を説明するために、化合物（Ｉ）が得られ
ることがわかっている一連の工程の概要を記載する。当
業者は、以下に記載する反応条件は、式（Ｉ）で示され
るいずれの化合物にも適用し得る態様であることを容易
に認識するであろう。更に、当業者は、本明細書に記載
の工程は、本発明の範囲から外れることなく変更および
／または調整し得ることを容易に認識するであろう。 ［００２９］ 式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、クロマン部分お
よびフェニル部分を有するエステルまたはチオエステル
である。従って、本発明の化合物は一般に、適当なカル
ボン酸またはカルボン酸誘導体と、チオールまたはアル
コール誘導体とから、当業者既知の合成方法により得る
ことができる。 ［００３０］ 特に、本発明の化合物（Ｉ）は、式（ＩＩ）および（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物の反応によって合成することが
できる。前記のように、それらの式中、Ａ′またはＢ′
の一方がＯＨまたはＳＨ基であり、他方が、そのＯＨま
たはＳＨ基と共にエステルまたはチオエステルを形成し
得るカルボン酸（Ｃ○○Ｈ）またはカルボン酸誘導体（
例えば酸クロリド）である。 ［００３１］ とりわけ、例えば、好ましい本発明の化合物は、置換６
−カルボキシクロマンのエステル、すなわち、式（ＩＩ
） （Ａ ’がＣ○○Ｈのもの）で示される化合物と、
式（ＩＩＩ）（ＹのｎがＯ，ＺがＣＯＯＲ＊であり、Ｒ
＊がエステル化アルキル、アルキルフェニルまたはフェ
ニル基であるもの）で示されるヒドロキシ安息香酸エス
テルとから誘導されるエステルである。これらの化合物
は、反応式１に従って合成し得る。この反応において、
式（ＩＩ）で示される遊離酸６−カルボキシクロマン誘
導体と、式（ＩＩＩ）で示されるヒドロキシ安息香酸エ
ステルとを、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２＞のような適
当な溶媒中、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下
に反応させる。反応式１において、Ｒ１〜Ｒ７は前記と
同意義である。
【化７】
反応式１
％式％］
反応式２は、反応式１においで得られる化合物の別の合
成経路を示す。それによると、まず置換６−カルボキシ
クロマン誘導体を、適当な試薬、例えば塩化チオニル（
ＳＯＣｌ２）で処理することにより、対応する酸クロリ
ドに変換する。次いで、その酸クロリドを、適当な溶媒
中、好ましくは酸受容体（例えばトリエチルアミン）の
存在下に、ヒドロキシ安息香酸エステルと反応させる。
成経路を示す。それによると、まず置換６−カルボキシ
クロマン誘導体を、適当な試薬、例えば塩化チオニル（
ＳＯＣｌ２）で処理することにより、対応する酸クロリ
ドに変換する。次いで、その酸クロリドを、適当な溶媒
中、好ましくは酸受容体（例えばトリエチルアミン）の
存在下に、ヒドロキシ安息香酸エステルと反応させる。
【化８】
［００３３］
反応式３は、置換６−カルボキシクロマンと、ヒドロキ
シ安息香酸誘導体とのエステルの合成経路を示し、この
場合、所望の生成物（本発明の化合物）は、遊離カルボ
ン酸基を有する。この方法においては、安息香酸のベン
ジルエステルを用い、最後の工程でパラジウム（または
他の適当な触媒）の存在下に水素化することによりベン
ジルエステル基を選択的に分解して、フェニル部分に遊
離カルボン酸基を有する目的化合物を得るが、それ以外
の点では、ＤＣＣおよびＤＭＡＰの存右下に行う反応式
１に示した縮合反応と同様である。
シ安息香酸誘導体とのエステルの合成経路を示し、この
場合、所望の生成物（本発明の化合物）は、遊離カルボ
ン酸基を有する。この方法においては、安息香酸のベン
ジルエステルを用い、最後の工程でパラジウム（または
他の適当な触媒）の存在下に水素化することによりベン
ジルエステル基を選択的に分解して、フェニル部分に遊
離カルボン酸基を有する目的化合物を得るが、それ以外
の点では、ＤＣＣおよびＤＭＡＰの存右下に行う反応式
１に示した縮合反応と同様である。
【化９】
［００３４］
反応式４は、置換６−ヒドロキシクロマンおよびテレフ
タル酸ハーフエステルから誘導される本発明の化合物、
すなわちＸが一０ＣＯ−（カルボニル基はフェニル部分
に結合している）であり、ＹのｎがＯである化合物（Ｉ
）の合成を例示するものである。この縮合は、ＤＣＣお
よびＤＭＡＰの存在下に行う。しかし、この２に示した
経路と同様に、テレフタル酸ハーフエステルを酸クロリ
ド（またはカルボン酸の他の活性化誘導体）に変換し、
それを、適当な溶媒中、酸受容体の存在下に６−ヒドロ
キシクロマン誘導体と反応させることができる。反応式
３と同様にテレフタル酸（または置換テレフタル酸）の
ベンジルハーフエステルを用いる場合は、水素化により
ベンジルエステル基を選択的に分解して、フェニル基に
結合した遊離カルボン酸基を有する、テレフタル酸でエ
ステル化された対応する６−ヒドロキシクロマン誘導体
を得ることができる。
タル酸ハーフエステルから誘導される本発明の化合物、
すなわちＸが一０ＣＯ−（カルボニル基はフェニル部分
に結合している）であり、ＹのｎがＯである化合物（Ｉ
）の合成を例示するものである。この縮合は、ＤＣＣお
よびＤＭＡＰの存在下に行う。しかし、この２に示した
経路と同様に、テレフタル酸ハーフエステルを酸クロリ
ド（またはカルボン酸の他の活性化誘導体）に変換し、
それを、適当な溶媒中、酸受容体の存在下に６−ヒドロ
キシクロマン誘導体と反応させることができる。反応式
３と同様にテレフタル酸（または置換テレフタル酸）の
ベンジルハーフエステルを用いる場合は、水素化により
ベンジルエステル基を選択的に分解して、フェニル基に
結合した遊離カルボン酸基を有する、テレフタル酸でエ
ステル化された対応する６−ヒドロキシクロマン誘導体
を得ることができる。
【化１０１
［００３５］
反応式１〜４に関して例示した合成方法は、本発明のチ
オエステル化合物の合成にも適用することができる。 ［００３６］ 式（■■）に関連して説明したように、本発明の化合物
（Ｉ）は、既に式（Ｉ）で示されている化合物、または
式（ＩＶ）で示される前駆体であって、本発明の化合物
を得る合成工程に付すのが容易なものからも得ることが
できる。これに関連して、式（■ｖ）で示される遊離カ
ルボン酸、すなわち「クロマン−フェニル」エステル結
合を有し、遊離の、または適当に保護されたカルボン酸
基をフェニル部分に有する化合物を、塩に変換し、エス
テル化し、アミドに変換し、またはアルデヒドもしくは
アルコールに還元することができる。対応するアルコー
ルおよびアルデヒドはエステル化し、またはアセタール
に変換することができる。また、式（Ｉ）中の炭素鎖Ｙ
−Ｚを、同族体化による鎖長の延長に付すことができる
。当業者は、前記のような変換は、既知の合成方法を本
発明の化合物に適用することによって行い得るものであ
ることを認識するであろう。化合物（Ｉ）または（ＩＶ
）を前記のような合成工程に付すに当たり、クロマン部
分とフェニル部分との間の結合をケン化などにより損な
わないように注意する必要があり得る。 ［００３７］ 化合物（ＩＩＩ） （本発明の化合物の出発物質または
中間体を包含する）は、市販されているか、または当業
者既知の合成方法により容易に合成し得る。例えば、４
−ヒドロキシ安息香酸は市販されており、これをエステ
ル化することにより、例えば、本発明化合物の合成の重
要な中間体であるエチル４−ヒドロキシベンゾエートを
得ることができる。式（ＩＩＩ）で示される他の中間体
であるテレフタル酸モノエチルエステルも、市販されて
いるか、または既知の方法により容易に合成し得る。 ［００３８］ Ａ′がＣ○○Ｈである式（ＩＩ）で示される中間体は、
以下に説明する反応により合成し得る。 ［００３９］ とりわけ、Ｒ〜Ｒが水素であり、Ａ′がＣ○○Ｈである
化合物（ＩＩ）は、反応式５に従って合成される。 【化１１】 反応式５において、Ｑはフェニルを表し、Ｒ′およびＲ
２’は、水素または炭素数１〜５の低級アルキルを表す
。以下、この反応経路を、特にＲ１’およびＲ２′がい
ずれも水素である場合について、すなわち４，４−ジメ
チル−６−カルボキシクロマン（化合物５）の合成につ
いて、更に説明する。 ［００４１］ 反応式５について、ホスフェート（化合物８）を、対応
するジフェニルクロロホスフェート（化合物６）および
３−メチル−３−ブテン−１−オール（化合物７；Ｒま
たは当業者既知の方法により合成し得る］から合成する
。化合物８の合成において、アルコール（化合物７）は
、約−１０〜＋１０℃に冷却した不活性雰囲気中で、約
１０％過剰のピリジンなどに溶解することが好ましい。 次いで、この溶液を、不活性雰囲気中で、約等量の反応
溶媒中のジフェニルクロロホスフェート（化合物６）の
溶液に滴下する。ジフェニルクロロホスフェート（化合
物６）は、アルコール（化合物７）に対して約２〜５モ
ル％過剰の量で用いる。この反応は、アルゴン、窒素ま
たは他の不活性ガス中で行い得る。混合物を１〜５時間
、好ましくは約３時間加熱還流して反応を行う。次いで
、生成物を常套の方法で回収する。次いで、ジフェニル
ホスフェートエステル（化合物８）をフェノール（化合
物９）と反応させて、クロマン（化合物１０）を生成す
る。例えば、−１０〜＋１０℃に冷却したアルゴン雰囲
気中で、塩化スズを入れたフラスコに、フェノール（化
合物９）を加える。これを低温で約１５分間ないし１時
間よく混合した後、ホスフェート（化合物８）を低温で
加える。これらの工程はいずれも、アルゴンまたは窒素
のような不活性雰囲気中で行う。ホスフェート（化合物
８）の添加が完了したら、混合物を、周囲温度程度の温
度で２４時間まで撹拌する。次いで、アルカリ金属塩基
の冷水溶液などで反応を停止する。生成物を、抽出およ
び他の常套の手段により回収する。 ［００４２］ フリーデル・クラフッ型触媒、例えばＡｌＣｌ３の存在
下に塩化アセチルによりアセチル化することにより、４
，４−ジ置換クロマン（化合物１０）の６位にカルボン
酸基を導入する。その後、得られた４、４−ジアルキル
−６−アセチルクロマン（化合物１１）のアセチル基を
、酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウム（Ｎａ○Ｃ１）
で酸化してカルボキシル基として、中間体の４，４−ジ
アルキル−６−カルボキシクロマンを得る（化合物５）
。Ｒ′およびＲ２’がいずれも水素である場合は４．４
−ジメチル−６−カルボキシクロマンが得られる。 ［００４３］ Ｒ−Ｒが水素、Ｒ６が低級アルキル、Ａ′がＣ○ＯＨで
ある式（ＩＩ）で示される化合物は、反応式６に従って
合成する。反応式６は、クロマン核の４，４および７位
に置換基を有する本発明の化合物の合成を例示するもの
である。反応式６において、４，４−ジメチル−６−カ
ルボキシクロマン（または、Ｒ１′およびＲ２’が炭素
数１〜５の低級アルキルである場合は、その誘導体）（
化合物５）を、出発物質として使用する。すなわち、化
合物５（反応式５に従って得られる）を、塩化チオニル
および次いでジエチルアミンで処理することにより、対
応する酸クロリドを経て、対応するジエチルアミド（化
合物１２）に変換する。化合物１２をテトラメチルエチ
レンジアミン（ＴＭＥＤＡ）中、Ｓ−ブチルリチウムで
処理した後、ハロゲン化アルキル（Ｒ６−Ｘ）でアルキ
ル化することにより、化合物１２のクロマン核の７位に
低級アルキル置換基を導入する。次いで、得られる７−
置換ジエチルアミド（化合物１３）を、例えば約１０％
の水酸化ナトリウム水溶液または１０％過塩素酸溶液と
共に加熱することにより、対応する４、 ４．７−置換
６−カルボキシクロマン（化合物１４）に変換する。
オエステル化合物の合成にも適用することができる。 ［００３６］ 式（■■）に関連して説明したように、本発明の化合物
（Ｉ）は、既に式（Ｉ）で示されている化合物、または
式（ＩＶ）で示される前駆体であって、本発明の化合物
を得る合成工程に付すのが容易なものからも得ることが
できる。これに関連して、式（■ｖ）で示される遊離カ
ルボン酸、すなわち「クロマン−フェニル」エステル結
合を有し、遊離の、または適当に保護されたカルボン酸
基をフェニル部分に有する化合物を、塩に変換し、エス
テル化し、アミドに変換し、またはアルデヒドもしくは
アルコールに還元することができる。対応するアルコー
ルおよびアルデヒドはエステル化し、またはアセタール
に変換することができる。また、式（Ｉ）中の炭素鎖Ｙ
−Ｚを、同族体化による鎖長の延長に付すことができる
。当業者は、前記のような変換は、既知の合成方法を本
発明の化合物に適用することによって行い得るものであ
ることを認識するであろう。化合物（Ｉ）または（ＩＶ
）を前記のような合成工程に付すに当たり、クロマン部
分とフェニル部分との間の結合をケン化などにより損な
わないように注意する必要があり得る。 ［００３７］ 化合物（ＩＩＩ） （本発明の化合物の出発物質または
中間体を包含する）は、市販されているか、または当業
者既知の合成方法により容易に合成し得る。例えば、４
−ヒドロキシ安息香酸は市販されており、これをエステ
ル化することにより、例えば、本発明化合物の合成の重
要な中間体であるエチル４−ヒドロキシベンゾエートを
得ることができる。式（ＩＩＩ）で示される他の中間体
であるテレフタル酸モノエチルエステルも、市販されて
いるか、または既知の方法により容易に合成し得る。 ［００３８］ Ａ′がＣ○○Ｈである式（ＩＩ）で示される中間体は、
以下に説明する反応により合成し得る。 ［００３９］ とりわけ、Ｒ〜Ｒが水素であり、Ａ′がＣ○○Ｈである
化合物（ＩＩ）は、反応式５に従って合成される。 【化１１】 反応式５において、Ｑはフェニルを表し、Ｒ′およびＲ
２’は、水素または炭素数１〜５の低級アルキルを表す
。以下、この反応経路を、特にＲ１’およびＲ２′がい
ずれも水素である場合について、すなわち４，４−ジメ
チル−６−カルボキシクロマン（化合物５）の合成につ
いて、更に説明する。 ［００４１］ 反応式５について、ホスフェート（化合物８）を、対応
するジフェニルクロロホスフェート（化合物６）および
３−メチル−３−ブテン−１−オール（化合物７；Ｒま
たは当業者既知の方法により合成し得る］から合成する
。化合物８の合成において、アルコール（化合物７）は
、約−１０〜＋１０℃に冷却した不活性雰囲気中で、約
１０％過剰のピリジンなどに溶解することが好ましい。 次いで、この溶液を、不活性雰囲気中で、約等量の反応
溶媒中のジフェニルクロロホスフェート（化合物６）の
溶液に滴下する。ジフェニルクロロホスフェート（化合
物６）は、アルコール（化合物７）に対して約２〜５モ
ル％過剰の量で用いる。この反応は、アルゴン、窒素ま
たは他の不活性ガス中で行い得る。混合物を１〜５時間
、好ましくは約３時間加熱還流して反応を行う。次いで
、生成物を常套の方法で回収する。次いで、ジフェニル
ホスフェートエステル（化合物８）をフェノール（化合
物９）と反応させて、クロマン（化合物１０）を生成す
る。例えば、−１０〜＋１０℃に冷却したアルゴン雰囲
気中で、塩化スズを入れたフラスコに、フェノール（化
合物９）を加える。これを低温で約１５分間ないし１時
間よく混合した後、ホスフェート（化合物８）を低温で
加える。これらの工程はいずれも、アルゴンまたは窒素
のような不活性雰囲気中で行う。ホスフェート（化合物
８）の添加が完了したら、混合物を、周囲温度程度の温
度で２４時間まで撹拌する。次いで、アルカリ金属塩基
の冷水溶液などで反応を停止する。生成物を、抽出およ
び他の常套の手段により回収する。 ［００４２］ フリーデル・クラフッ型触媒、例えばＡｌＣｌ３の存在
下に塩化アセチルによりアセチル化することにより、４
，４−ジ置換クロマン（化合物１０）の６位にカルボン
酸基を導入する。その後、得られた４、４−ジアルキル
−６−アセチルクロマン（化合物１１）のアセチル基を
、酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウム（Ｎａ○Ｃ１）
で酸化してカルボキシル基として、中間体の４，４−ジ
アルキル−６−カルボキシクロマンを得る（化合物５）
。Ｒ′およびＲ２’がいずれも水素である場合は４．４
−ジメチル−６−カルボキシクロマンが得られる。 ［００４３］ Ｒ−Ｒが水素、Ｒ６が低級アルキル、Ａ′がＣ○ＯＨで
ある式（ＩＩ）で示される化合物は、反応式６に従って
合成する。反応式６は、クロマン核の４，４および７位
に置換基を有する本発明の化合物の合成を例示するもの
である。反応式６において、４，４−ジメチル−６−カ
ルボキシクロマン（または、Ｒ１′およびＲ２’が炭素
数１〜５の低級アルキルである場合は、その誘導体）（
化合物５）を、出発物質として使用する。すなわち、化
合物５（反応式５に従って得られる）を、塩化チオニル
および次いでジエチルアミンで処理することにより、対
応する酸クロリドを経て、対応するジエチルアミド（化
合物１２）に変換する。化合物１２をテトラメチルエチ
レンジアミン（ＴＭＥＤＡ）中、Ｓ−ブチルリチウムで
処理した後、ハロゲン化アルキル（Ｒ６−Ｘ）でアルキ
ル化することにより、化合物１２のクロマン核の７位に
低級アルキル置換基を導入する。次いで、得られる７−
置換ジエチルアミド（化合物１３）を、例えば約１０％
の水酸化ナトリウム水溶液または１０％過塩素酸溶液と
共に加熱することにより、対応する４、 ４．７−置換
６−カルボキシクロマン（化合物１４）に変換する。
【化１２】
Ｏ＝
Ω＝
［００４４］
または低級アルキル、
Ａ′がＣ○ＯＨである式（ＩＩ）で示される中間体クロ
マン誘
マン誘
【化１３】
反応式７によると、フェノール、または３（メタ）位に
アルキル置換基を有する置換フェノール（化合物１５）
を、アシル化剤、例えば３，３−ジメチルアクリル酸ま
たは他の適当な置換アクリル酸から誘導される酸クロリ
ド（化合物１６）によリアシル化する。後述のように、
位置異性体の生成により、フェノール化合物（化合物１
５）の３（メタ）位のアルキル置換基は、目的とする化
合物（Ｉ）および（ＩＩ）においては、置換基Ｒまたは
Ｒ６となる（反応式７においてそのメタ位の置換基を「
Ｒ５，６」と示したのは、そのためである）。酸クロリ
ド（化合物１６）が、アクリル酸（他の置換アクリル酸
誘導体ではなく）から誘導されている場合は、Ｒ３およ
びＲが低級アルキルであり、ＲおよびＲ２が水素である
式（ＩＩ）で示される化合物が得られる。特にそのよう
な化合物の製法は、反応式８に示す。 ［００４６］ 反応式７に関して、酸クロリド（化合物１６）によるフ
ェノール（化合物１５）のアシル化は、不活性溶媒（例
えばテトラヒドロフラン）中、強塩基（例えば水素化ナ
トリウム）の存在下に行うことが好ましい。得られる置
換フェニル−アクリレートは、化合物１７である。 ［００４７］ この置換フェニル−アクリレート（化合物１７）を、フ
リーデル・クラフッ型反応条件（塩化メチレンのような
不活性溶媒中、ＡｌＣｌ３触媒を使用）下に閉環して２
−オキソクロマン誘導体の２種の位置異性体（化合物１
８および１９）を得る。化合物１８および１９はいずれ
も、４位に置換基ＲおよびＲ２を有する。化合物１８は
、アルキル置換基（フェノール化合物１５のメタ位から
誘導されたもの）をクロマン部分の７位に有するが、化
合物１９は、その置換基をクロマン核の５位に有する。 次いで、２−オキソクロマン（化合物１８および１９）
を、グリニヤール試薬で処理して、置換基ＲおよびＲ４
を導入する。好ましい態様においてはＲおよびＲ４は同
じ基であり、例えばいずれもメチルまたはいずれもエチ
ルである。ＲおよびＲ４がメチルである場合、グリニヤ
ール試薬は、メチルマグネシウムクロリド（テトラヒド
ロフランに溶解したもの）であることが好ましい。この
グリニヤール試薬に、乾燥ジエチルエーテルのような適
当な溶媒中の化合物１８または１９（またはそれらの混
合物）−の溶液を加える。３級アルコール側鎖を有する
得られるフェノール（すなわち、クロマン環が開環した
分子）を、反応式７中、化合物２０および化合物２１と
して示す。 ［００４８］ 既に所望の置換基Ｒ１〜Ｒ４を有する化合物２０および
２１を、酸性条件下に（例えば硫酸中で加熱することに
より）閉環して、クロマン誘導体（化合物２２および化
合物２３）を得る。次いで、化合物２２および２３を、
フリーデル・クラフッ型条件下に塩化アセチルでアセチ
ル化して、６−アセチルクロマン誘導体（化合物２４お
よび化合物２５）を得る。次いで、化合物２４および２
５を、例えば次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）水溶
液で酸化して、所望の６−カルボキシクロマン（化合物
２６および化合物２７）を得る。 ［００４９］ ４位および５位は不置換で、７位は置換または不置換の
６−カルボキシクロマン中間体の合成経路を、反応式８
に示す。反応式８に示す不置換２−オキソクロマン（ジ
ヒドロクマリン；化合物２８）は、例えば反応式７に示
す工程に従い、アクリル酸クロリド（Ｒ１，Ｒ２＝Ｈで
ある化合物１６）およびフェノール（Ｒ５，６＝Ｈであ
る化合物１５）を用いることによって得ることができる
。ジヒドロクマリン（化合物２８）を、反応式８に示す
反応に付して、中間体化合物２９．３０および３１を経
て、２，２−ジ置換６−カルボキシクロマン（化合物３
２）を得る。次いで、化合物３２を適当な化合物（ＩＩ
Ｉ）と反応させて、本発明のエステル（Ｉ）を得ること
ができる。
アルキル置換基を有する置換フェノール（化合物１５）
を、アシル化剤、例えば３，３−ジメチルアクリル酸ま
たは他の適当な置換アクリル酸から誘導される酸クロリ
ド（化合物１６）によリアシル化する。後述のように、
位置異性体の生成により、フェノール化合物（化合物１
５）の３（メタ）位のアルキル置換基は、目的とする化
合物（Ｉ）および（ＩＩ）においては、置換基Ｒまたは
Ｒ６となる（反応式７においてそのメタ位の置換基を「
Ｒ５，６」と示したのは、そのためである）。酸クロリ
ド（化合物１６）が、アクリル酸（他の置換アクリル酸
誘導体ではなく）から誘導されている場合は、Ｒ３およ
びＲが低級アルキルであり、ＲおよびＲ２が水素である
式（ＩＩ）で示される化合物が得られる。特にそのよう
な化合物の製法は、反応式８に示す。 ［００４６］ 反応式７に関して、酸クロリド（化合物１６）によるフ
ェノール（化合物１５）のアシル化は、不活性溶媒（例
えばテトラヒドロフラン）中、強塩基（例えば水素化ナ
トリウム）の存在下に行うことが好ましい。得られる置
換フェニル−アクリレートは、化合物１７である。 ［００４７］ この置換フェニル−アクリレート（化合物１７）を、フ
リーデル・クラフッ型反応条件（塩化メチレンのような
不活性溶媒中、ＡｌＣｌ３触媒を使用）下に閉環して２
−オキソクロマン誘導体の２種の位置異性体（化合物１
８および１９）を得る。化合物１８および１９はいずれ
も、４位に置換基ＲおよびＲ２を有する。化合物１８は
、アルキル置換基（フェノール化合物１５のメタ位から
誘導されたもの）をクロマン部分の７位に有するが、化
合物１９は、その置換基をクロマン核の５位に有する。 次いで、２−オキソクロマン（化合物１８および１９）
を、グリニヤール試薬で処理して、置換基ＲおよびＲ４
を導入する。好ましい態様においてはＲおよびＲ４は同
じ基であり、例えばいずれもメチルまたはいずれもエチ
ルである。ＲおよびＲ４がメチルである場合、グリニヤ
ール試薬は、メチルマグネシウムクロリド（テトラヒド
ロフランに溶解したもの）であることが好ましい。この
グリニヤール試薬に、乾燥ジエチルエーテルのような適
当な溶媒中の化合物１８または１９（またはそれらの混
合物）−の溶液を加える。３級アルコール側鎖を有する
得られるフェノール（すなわち、クロマン環が開環した
分子）を、反応式７中、化合物２０および化合物２１と
して示す。 ［００４８］ 既に所望の置換基Ｒ１〜Ｒ４を有する化合物２０および
２１を、酸性条件下に（例えば硫酸中で加熱することに
より）閉環して、クロマン誘導体（化合物２２および化
合物２３）を得る。次いで、化合物２２および２３を、
フリーデル・クラフッ型条件下に塩化アセチルでアセチ
ル化して、６−アセチルクロマン誘導体（化合物２４お
よび化合物２５）を得る。次いで、化合物２４および２
５を、例えば次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）水溶
液で酸化して、所望の６−カルボキシクロマン（化合物
２６および化合物２７）を得る。 ［００４９］ ４位および５位は不置換で、７位は置換または不置換の
６−カルボキシクロマン中間体の合成経路を、反応式８
に示す。反応式８に示す不置換２−オキソクロマン（ジ
ヒドロクマリン；化合物２８）は、例えば反応式７に示
す工程に従い、アクリル酸クロリド（Ｒ１，Ｒ２＝Ｈで
ある化合物１６）およびフェノール（Ｒ５，６＝Ｈであ
る化合物１５）を用いることによって得ることができる
。ジヒドロクマリン（化合物２８）を、反応式８に示す
反応に付して、中間体化合物２９．３０および３１を経
て、２，２−ジ置換６−カルボキシクロマン（化合物３
２）を得る。次いで、化合物３２を適当な化合物（ＩＩ
Ｉ）と反応させて、本発明のエステル（Ｉ）を得ること
ができる。
【化１４】
［００５０１
位をアルキル化し得る。このアルキル化は、反応式６中
の４，４−ジ置換６−カルボキシクロマン（化合物５）
のアルキル化と同様に行い得る。すなわち、反応式８に
関しては、化合物３２を対応する酸クロリドにまず変換
し、次いで対応するジエチルアミド（化合物３３）とす
る。ジエチルアミド（化合物３３）を、テトラメチレン
ジアミン中、Ｓ−ブチルリチウムの存在下にアルキル化
する。得られる７−置換ジエチルアミド（化合物３４）
を、例えば水性塩基または酸で加水分解することにより
、対応する２、 ２．７−置換６−カルボキシクロマン
（化合物３５）に変換する。 ［００５１］ 以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発
明を制限するものではない。 ［００５２］
の４，４−ジ置換６−カルボキシクロマン（化合物５）
のアルキル化と同様に行い得る。すなわち、反応式８に
関しては、化合物３２を対応する酸クロリドにまず変換
し、次いで対応するジエチルアミド（化合物３３）とす
る。ジエチルアミド（化合物３３）を、テトラメチレン
ジアミン中、Ｓ−ブチルリチウムの存在下にアルキル化
する。得られる７−置換ジエチルアミド（化合物３４）
を、例えば水性塩基または酸で加水分解することにより
、対応する２、 ２．７−置換６−カルボキシクロマン
（化合物３５）に変換する。 ［００５１］ 以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発
明を制限するものではない。 ［００５２］
ジフェニル３−メチル−３−ブテン−１−イルホスフェ
ート（化合物３６）テトラヒドロフラン（１００ｍ１）
中の３−メチル−３−ブテン−１−オール（化合物７）
（アルドリッチ）（１２，２ｇ、１４１．６５ｍｍｏｌ
）およびピリジン（１１，９ｇ１５０、４４ｍｍｏｌ）
の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気中、テトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）中のジフェニルクＤＤホスフェート（化
合物６）（３８，５ｇ、１４３．２１ｍｍｏｌ）の溶液
を滴下した。混合物を３時間加熱還流した後、冷却し、
濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテルおよびヘ
キサンのに１の混合物（４００ｍ１）に溶解し、次いで
、水（２Ｘ ２００ｍ１）、飽和ＮａＣ１溶液（７５ｍ
ｌ）で洗い、Ｍｇ Ｓ Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除
去して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．６９（３Ｈ，ｓ）、２．
３７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜７ Ｈｚ）、４゜３２（２
Ｈ，ｑ、Ｊ 〜７Ｈｚ）、４．７２（ＬＨ，ｓ）、４．
８０（ＬＨ）、７．１０．−７゜３５ （１０Ｈ，ｍ） ［００５３］ ４．４−ジメチルクロマン（化合物３７）塩化スズ（３
４，９５ｇ、 ０．１３４ｍｏｌ）を入れた、乾燥し、
氷冷したフラスコにアルゴン雰囲気中、フェノール（６
３，ｏｇ、０．６６９ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃
で０．５時間撹拌後、ジフェニル３−メチル−３−ブテ
ン−１−イルホスフェート（化合物３６）（４３，０ｇ
、０．１３５ｍｏｌ）で処理し、次いで二硫化炭素（５
ｍ１）で濯いだ。混合物を室温で２１時間撹拌後、氷（
７００ｇ）および１．５Ｎ−ＮａＯＨ（１１）に注ぐこ
とによって反応を停止した。混合物をエーテル（ＩＸ６
００ｍｌおよび２Ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合したエ
ーテルフラクションを２Ｎ−ＮａＯＨ１飽和ＮａＣ１で
洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣
をフラ・ノシュクロマトグラフイー（シリカ；ヘキサン
中２％エーテル）により精製して、標記化合物を無色油
状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣＩ）：δ１．３４（６Ｈ）、１．８０−
１．８５ （２Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２０（２Ｈ，
ｍ）、６．８０（Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．１ Ｈ
ｚ、１．５Ｈｚ）、６．８７（ＬＨｌ 七ｄ、Ｊ 〜８
．１Ｈｚ、 １．５Ｈｚ）、 ７．０ ７ （Ｌ
Ｈ，ｔｄ、 Ｊ 〜８． １ Ｈｚ、 １．５
Ｈ７）、７．２６ （Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．１
Ｈｚ、１．５Ｈｚ）［００５４］ フェノールの代わりに対応する３−アルキルフェノール
を用いて、同様の方法で、以下の化合物を合成−し得る
： ４．４．７−）ジメチルクロマン； ４．４−ジメチル−７−ニチルクロマン；４．４−ジメ
チル−７−ブロピルクロマン；および４．４−ジメチル
−７−ペンチルクロマン。 ［００５５］ ４．４−ジメチル−６−アセチルクロマン（化合物３８
）ニトロメタン（７０ｍｌ）中の４，４−ジメチルクロ
マン（化合物３７）（７，９４ｇ、４８、９４２５ｍｍ
ｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気中で、塩化ア
セチル（４゜０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）および次いで
塩化アルミニウム（６，８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた
。これを室温で５．５時間撹拌し、次いで水浴で冷却し
、６Ｎ塩酸（７０ｍ１）をゆっくりと加えた。得られた
混合物を室温で１０分間撹拌した後、エーテル（１００
ｍｌ）で処理し、有機相を分離した。有機相を水、飽和
Ｎ ａＨＣ０３および飽和ＮａＣ１溶液で洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エ
チル）により精製した。次いでこれを球管蒸留（９５〜
１００℃；０．１５ｍｍ）に付して、標記化合物を無色
油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．４０（６Ｈ）、１．９５
−２． Ｏ０（２Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ）、４．２
５−４．３０（２Ｈ，ｍ）、６．８３ （Ｌ Ｈ，ｄ、
Ｊ 〜８．０Ｈｚ）、７．６２ （Ｌ Ｈ，ｄｄ、
Ｊ 〜８．０Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、８．００（Ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜１．５Ｈｚ）［００５６］ これと同様の方法で、化合物３７と同様に合成した他の
クロマン化合物を、対応するアセチル化合物に変換し得
る。 ［００５７］ ４．４−ジメチル−６−カルボキシクロマン（化合物５
）４．４−ジメチル−６−アセチルクロマン（化合物３
８）（１，０ｇ、４ 、９ ｍｍｏｌ）、Ｎａ０Ｈ（２
，０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１０％次亜塩素酸ナトリウム
水溶液（６０ｍ１）およびジオキサン（１８ｍｌ）の混
合物を、撹拌しながら６０℃に３時間加熱した。反応混
合物を室温に冷却し、次いで、混合物がヨウ化カリウム
／デンプン試２験に陰性となるまで、メタ重亜硫酸ナト
リウムで処理した。次いで、反応混合物を濃ＨＣ１で酸
性化し、生じた沈澱を濾取した。残渣を水洗し、減圧下
に乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．２５ （６Ｈ，ｓ）、１
．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ）、４．２２−４．３０（
２Ｈ，ｍ）、６．８３ （Ｉ ＨＳｄＳＪ 〜８． Ｉ
Ｈｚ）、７．８４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ〜８．１Ｈｚ、１
．８Ｈｚ）、８．０７（ＬＨ，ｄＳ Ｊ 〜１．８Ｈｚ
）ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ２０６．０９３９（Ｃ１゜Ｈ
１４０３としての計算値２０６．０９４３）［００５８
］ 化合物３８の代わりに対応する７−アルキル−４，４−
ジメチル−６−アセチルクロマンを用いて、同様の方法
により、以下の化合物を合成し得る：４．４．７−）リ
ソチル−６−カルボキシクロマン；４．４−ジメチル−
７−エチル−６−カルボキシクロマン；４．４−ジメチ
ル−７−プロピル−６−カルボキシクロマン；および４
．４−ジメチル−７−ペンチル−６−カルボキシクロマ
ン。 ［００５９］ エチル４−（４，４−ジメチル−６−クロマノイルオキ
シ）ベンゾエート（化合物塩化メチレン（２０ｍ１）中
の４，４−ジメチル−６−カルボキシクロマン（化合物
５）（２０７，５ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）およびエ
チル４−ＴＪＤキシヘンシェード（化合物４１）（１６
８，７ｍｇ、１．０１５ｍｒｎｏｌ）の溶液に、１，３
−ジシクロへキシルカルボジイミド（２０９，５ｍｇ、
１．０１７ｍｍ○１）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（３４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を室温で２４時間撹拌後、濾過し、残渣を塩化メチ
レン（１０ｍ１）で洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中６
％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固体
として得な。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．４０−１．４６ （９Ｈ
，ｍ）、１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ）、４．２９−
４．３４（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｑ、Ｊ 〜７
．８Ｈｚ）、６．９０（ＬＨ，ｄ、 Ｊ 〜９．０Ｈ
ｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ 〜９．０Ｈｚ）、７．
９４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ〜９．０Ｈｚ、２．３Ｈｚ）、８
．１２−８．１７（３Ｈ，ｍ）［００６０］ 前記反応において、化合物５として、４，４．７−）ツ
メチル−６−カルボキシクロマン、４，４−ジメチル−
７−エチル−６−カルボキシクロマン、４，４−ジメチ
ル−７−プロピル−６−カルボキシクロマンおよび４，
４−ジメチル−７−ペンチル−６−カルボキシクロマン
を用いることにより以下のような化合物を得ることがで
きる： エチル４−（４，４，７−）ラメチル−６−クロマノイ
ルオキシ）ベンゾエート；エチル４−（４，４−ジメチ
ル−７−エチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエー
ト； エチル４−（４，４−ジメチル−７−プロピル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエートおよび エチル４−（４，４−ジメチル−７−ペンチル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート。 ［００６１］ エチル４−ヒドロキシベンゾエート（化合物４１）の代
わりに、例えばメチルまたはプロピル４−ヒドロキシベ
ンゾエートを用いることにより、以下のような化合物を
得ることができる： メチル４−（４，４−ジメチル−６−クロマノイルオキ
シ）ベンゾエート；メチル４−（４，４，７−）ツメチ
ル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート；メチル４
−（４，４−ジメチル−７−エチル−６−クロマノイル
オキシ）ベンゾエート； メチル４−（４，４−ジメチル−７−プロピル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート； メチル４−（４，４−ジメチル−７−ペンチル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（４，４−ジメチル−６−クロマノイルオ
キシ）ベンゾエート；プロピル４−（４，４，７−）ツ
メチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエートプロビ
ル４−（４，４−ジメチル−７−エチル−６−クロマノ
イルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（４，４−ジメチル−７−プロピル−６−
クロマノイルオキシ）ベンゾエートおよび プロピル４−（４，４−ジメチル−７−ペンチル−６−
クロマノイルオキシ）ベンゾエート。 ［００６２］ フェニル３，３−ジメチルアクリレート（化合物４２）
乾燥ＴＨＦ （２０ｍ１）中のＮａＨ［鉱油中の６０％
懸濁液から、ヘキサン（３×１０ｍ１）洗浄により得た
もの］（１，２９ｇ、５４ｍｍｏｌ）の水冷溶液に、乾
燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のフェノール（５ｇ、５３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、酸素雰囲気中でゆっくりと加えた。次
いで、混合物を、乾燥ＴＨＦ （３０ｍ１）中のジメチ
ルアクリロイルクロリド（７ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液
で処理した。次いで、冷却浴を外し、混合物を更に２．
５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷酢酸（１ｍ
ｌ）を含有する水（１５０ｍ１）に注いだ。混合物をエ
ーテル（１５０ｍ１）で抽出し、エーテル抽出物を飽和
ＮａＣ１溶液で洗った後、ＭｇＳＯ３で乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカ；ヘキサ２９５％エーテル）で精製して、標記化
合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．９９（３Ｈ，ｓ）、２．
２４（３ＨＳｓ）、５．９３（ＬＨ，ｂｒｏａｄ ｓ
）、７．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ 〜７．８Ｈｚ）、７．２
２ （Ｌ Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜７．８Ｈｚ）７、３８
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜７．８Ｈｚ）［００６３］ ４．４−ジメチル−２−オキソ−クロマン（化合物４３
）塩化メチレン（１６０ｍ１）中の塩化アルミニウム（
１０，４ｇ、７８ｍｍｏｌ）の撹拌した水冷懸濁液に、
アルゴン雰囲気中、塩化メチレン（４０ｍ１）中のフェ
ニル３，３−ジメチルアクリレート（化合物４２）（７
ｇ、３９′、８ｍｍ○１）の溶液をゆっくりと加えた。 冷却浴を外し、混合物を更に４２時間撹拌した。混合物
を、氷および塩水の混合物中に注ぎ、有機相を分離した
。水相を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合し、飽
和ＮａＣ１溶液で洗い、ＭｇＳＯ３で乾燥した。溶媒を
減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；ヘキサン中１０％エーテル）により精製して、標
記化合物を無色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３０（６Ｈ，ｓ）、２．
５６ （２Ｈ，ｓ）、７．０６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ〜８．
０Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、７．１６ （Ｌ Ｈ，ｔｄＳＪ
〜８． ＯＨｚ、１ 、４ Ｈｚ）、７、２６（ＬＨ
，ｔｄ、 Ｊ〜８．０Ｈｚ、］、、７Ｈｚ）、７．３
３（ＬＨ，ｄｄＳ Ｊ〜８．ＯＨ２，、１，７Ｈｚ） ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ １７６，０８５２（Ｃ１１Ｈ
１２０２としての計算値１７６．０８３７）［００６４
］ ２−（１，１，３−）ヅメチル−３−ヒドロキシブチル
）フェノール（化合物４４）ＴＨＦ中の３．０Ｍメチル
マグネシウムクロリド（１１ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を氷
浴上で冷却したものに、窒素雰囲気中、乾燥エーテル（
３５ｍｌ）中の４，４−ジメチル−２−オキソ−クロマ
ン（化合物４３）（１，９６ｇ、１１ 、１ ｍｍｏｌ
）の溶液を加えた。次いで、冷却浴を外し、混合物を室
温で７２時間撹拌した。反応混合物を、氷まで撹拌した
。有機相を分離し、水相をエーテル（２Ｘ ５０ｍ１）
で抽出した。有機相を合し、水、飽和ＮａＨＣ○３およ
び飽和Ｎ ａ Ｃｌ溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥
した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ；ヘキサン中２０％酢酸エチル）によ
り精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣＩ ）：δ１．１３ （６Ｈ，ｓ）、１
．４８（６Ｈ，ｓ）、１．８９（ＬＨ，ｓ）、２．２３
（２Ｈ，ｓ）、６．６０ （Ｉ ＨＸｄｄ、 Ｊ
〜７．９ Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、６．８３（ＩＨ，ｓ）
、６．８４ （Ｉ Ｈ，ｔｄ、 Ｊ 〜７．９ Ｈｚ
、Ｉｔ ４ Ｈｚ）、７．０７（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ〜７．
９Ｈ７，１，６Ｈｚ）、７．３１ （Ｌ Ｈ，ｄｄ、
Ｊ 〜７．９ Ｈｚ、１．６Ｈｚ）ＭＳ正確な質量、
ｍ／ｅ２０８．１４５８（Ｃ１３Ｈ２ｏＯ２としての計
算値２０８．１４６４）［００６５］ ２、２．４．４−テトラメチルクロマン（化合物４５）
２−（１，１，３−）ツメチル−３−ヒドロキシブチル
）フェノール（化合物４４）（２，９８ｇ、１４ 、３
ｍｍｏｌ）および２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（４０ｍｌ
）の混合物を、窒素雰囲気中で４時間加熱還流した。混
合物を室温で更に７２時間撹拌後、水（５０ｍｌ）で希
釈した。混合物をヘキサン（３Ｘ ２０ｍ１）で抽出し
た。有機抽出物を合し、水、飽和ＮａＣ１溶液で順次洗
い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化
合物を無色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３６ （６Ｈ，ｓ）、１
．３７（６Ｈ，ｓ）、１．８３ （２Ｈ，ｓ）、６．７
１ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．２Ｈｚ、１．５Ｈｚ
）、６．９２ （Ｌ Ｈ，ｔｄ、 Ｊ 〜８゜２Ｈｚ
、１．５Ｈｚ）、７．０９ （Ｌ Ｈ，ｔｄ、 Ｊ
〜８．２ Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、７．２９（ＬＨ，ｄｄ
、 Ｊ 〜８．２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）［００６６］ ２、２．４．４−テトラメチル−６−アセチル−クロマ
ン（化合物４６）ニトロメタン（２５ｍｌ）中の２．２
．４．４−テトラメチルクロマン（化合物４５）（２ｇ
、１０．５３ｍｍｏｌ）の水冷溶液に、窒素雰囲気中、
塩化アセチル（９４１ｍｇ、１１ 、９９ ｍｍｏｌ）
および塩化アルミニウム（１，５９ｇ、１１．９２ｍｍ
ｏｌ）を順次加えた。次いで、冷却浴を外し、混合物を
室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水浴上で再
度冷却し、濃ＨＣＩ（２５ｍｌ）で処理した。混合物を
濾過し、残渣を塩化メチレンで洗った。濾液を減圧濃縮
し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；ヘキサン９１０％酢酸エチル）により精製して、
標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣＩ ）：δ１．３８（６Ｈ，ｓ）、１．
３９（６Ｈ，ｓ）、１．８７（２Ｈ，ｓ）、２．５６
（３Ｈ，ｓ）、６．８３ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８
．７ Ｈｚ）、７．７１ （ｉ Ｈ，ｄｄ。 Ｊ〜８．７Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．９８ （Ｌ Ｈ，
ｄ、 Ｊ 〜２．１ Ｈｚ）ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ
２３２．１４６８（Ｃ１３Ｈ２ｏ○２としての計算値２
３２．１４６４）［００６７］ ２、２．４．４−テトラメチル−６−カルボキシクロマ
ン（化合物４７）水（１０ｍｌ）中のＮａ０Ｈ（２，０
ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％次亜塩素酸ナトリ
ウム水溶液（５０ｍ１）で処理し、次いでジオキサン（
１５ｍｌ）中の２．２，４．４−テトラメチル−６−ア
セチルクロマン（化合物４６）（１，０４ｇ、４ 、３
１ ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、窒素雰囲
気中、６５℃に４０時間加熱した。混合物を室温に冷却
し、水で希釈した。次いで、混合物をエーテルで洗い、
水相を、ヨウ化カリウム／デンプン試験に陰性となるま
でメタ重亜硫酸ナトリウムで処理した。次いで、水相を
１０％Ｈ２Ｓ○４で酸性化し、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を水および飽和ＮａＣ１溶液で洗い、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチ
ルから再結晶して、標記化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３９（６Ｈ，ｓ）、１．
４０（６Ｈ，ｓ）、１．８８（２Ｈ，ｓ）、６．８５
（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．７ Ｈｚ）、７．８５ （
Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．７ Ｈｚ、２．１Ｈｚ）
、８．０９ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜２．１ Ｈｚ）
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ２３４．１２５６（Ｃ１４Ｈ１
８０３としての計算値２３４．１２５６）［００６８］ エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−クロ
マノイルオキシ）ベンゾエート（化合物１） 塩化メチレン（２ｍｌ）中の２．２．４．４−テトラメ
チル−６−カルポキシクロマン（化合物４７ ）（２０
０ｍｇ、 ０．８５５ｍｍｏｌ）およびエチル４−ヒド
ロキシベンゾエート（化合物４１ ）（１４３，６ｍｇ
、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，３−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（１７８，５ｍｇ、０．８６７ｍ
ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８，５
ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を
窒素雰囲気中で１７時間撹拌後、濾過した。濾液を減圧
濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
；ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記
化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３８−１．４４（１５Ｈ
，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｓ）、４゜４０（２Ｈ，ｑ、
Ｊ 〜７．２Ｈｚ）、６．８９ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ
〜８．６ Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜
８．７Ｈｚ）、７．９４ （Ｌ Ｈ，、ｄｄ、 Ｊ
〜８．６Ｈｚ、 ２．２Ｈｚ）、８．１１−８．１７
（２Ｈ，ｍ） ＭＳ正確な質量、ＭＨとしてのｍ／ｅ３８３．１８４８
（Ｃ２３Ｈ２，０５としての計算値３８３．１８５９）
［００６９］ ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物４８） 塩化メチレン（２ｍｌ）中の２．２．４．４−テトラメ
チル−６−カルボキシクロマン（化合物４７）（３００
ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）およびベンジル４−ヒドロ
キシベンゾエート（化合物４９）（２９３ｍｇ、１．２
８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１，３−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（２６４ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（３８，７ｍｇ、 ０．
３１７ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を窒素雰囲気
中で１７時間撹拌後、濾過した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エチル
）により精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得
たＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３９（６Ｈ，ｓ）、１
．４１ （６ＨＳｓ）、１．８９（２Ｈ，ｓ）、５．３
８ （２Ｈ，ｓ）、６．８９ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ
〜８．４ Ｈｚ）、７．２９ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ〜８
．７Ｈｚ）、７．３４−７．４９（５Ｈ，ｍ）、７．９
４ （Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．４ Ｈｚ、２．２Ｈ
ｚ）、８．１３−８．１９（３Ｈ，ｍ）。 ＭＳ正確な質量、ＭＨとしてのｍ／ｅ４４５．２００９
（Ｃ２８Ｈ２９０５としての計算値４４５．２０１６）
［００７０１ ベンジル４−ヒドロキシベンゾエートまたはエチル４−
ヒドロキシベンゾエートの代わりに、例えばメチルまた
はプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを用いることに
より、同様の方法で、メチル４−（２，２，４，４−テ
トラメチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエートお
よびプロピル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６
−クロマノイルオキシ）ベンゾエートを得ることができ
る。 ［００７１］ ４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマノイ
ルオキシ）安息香酸（化合物酢酸エチル（９ｍｌ）中の
ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物４８）（３０
０ｍｇ、０．６７６ｍｍ○１）の溶液に、１０％パラジ
ウム／カーボン（１００ｍｇ）を加えた。混合物を水素
雰囲気中、室温で３．５時間撹拌した。次いで、混合物
をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物
を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．４１ （６Ｈ，ｓ）、１
．４２（６Ｈ，ｓ）、１．９１（２Ｈ，ｓ）、６．９０
（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．７ Ｈｚ）、７．３４
（２Ｈ，ｄ、Ｊ 〜８．７Ｈｚ）、７．９５ （Ｌ Ｈ
，ｄｄ、 Ｊ 〜８．７Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、８．１
７ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜２．１ Ｈｚ）、８、２
１ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．７Ｈｚ）ＭＳ正確な質
量、ＭＨとしてのｍ／ｅ３５５．１５３４（Ｃ２、Ｈ２
３０，とじての計算値３５５．１５４５）［００７２］ ３−メチル−フェニル３，３−ジメチルアクリレート（
化合物５０）鉱油中の水素化ナトリウム（３，２２ｇ、
８１ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液をヘキサン（３Ｘ １０
ｍ１）で洗い、次いで乾燥ＴＨＦ （３０ｍ１）で処理
した。この混合物を氷浴で冷却し、乾燥ＴＨＦ （８０
ｍ１）中（７）ｍ−クレゾール（８，６ｇ、７９ 、５
ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を１０分間
撹拌後、乾燥ＴＨＦ （４０ｍ１）中のジメチルアクリ
ロイルクロリド（１０，５ｇ、８８ 、５ ｍｍｏｌ）
の溶液で処理した。反応混合物を室温で９６時間撹拌後
、水（１５０ｍ１）および氷酢酸（１ｍｌ）の混合物中
に注いだ。 混合物を１０分間撹拌し、有機相を分離した。水相をエ
ーテル（２Ｘ ５０ｍ１）で抽出した。有機相を合し、
水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エチル）に
より精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．９５（３Ｈ，ｄ、 Ｊ〜
１．３Ｈｚ）、２．２１ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ〜１．２Ｈ
ｚ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、５．９０ （Ｌ Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ ｓ）、６．８６−６．９３（２Ｈ，ｍ）、
７．０１ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜７．２ Ｈｚ）、７
．２４（ＬＨ，ｔ、 Ｊ 〜７．２Ｈｚ［００７３］ ２−（１，１，３−）ヅメチル−３−ヒドロキシブチル
）−５−メチルフェノール（化合物５１） 塩化メチレン（２００ｍ１）中の塩化アルミニウム（１
３ｇ、９７ 、５ ｍｍｏｌ）の氷冷熱’７％ 液に、
塩化メチレン（１００ｍ１）中の３−メチル−フェニル
３，３−ジメチルアクリレート（化合物５０）（９，０
ｇ、４７ 、４ ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気中
で滴下した。反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、
次いで室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水／塩
混合物（２００ｍ１）中に注ぎ、有機相を分離した。水
相をエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合し、
水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）によ
り精製して、異性体生成物４，４．７−ドリメチルー２
−オキソ−クロマンおよび４，４．５−トリメチル−２
−オキソ−クロマンの２．５：１混合物を淡黄色油状物
として得た。エーテル（６０ｍ１）中の２−オキソクロ
マン異性体の前記混合物（３，８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の
溶液に、アルゴン雰囲気中Ｏ℃で、エーテル中の３．０
Ｍメチルマグネシウムプロミド（２０ｍ１６０ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌後、氷お
よび濃Ｈ２Ｓ○４ （１ｍｌ ）の混合物中に注いだ。 有機相を分離し、水相をエーテル（２Ｘ ５０ｍ１）で
抽出した。有機相を合し、水、飽和ＮａＨＣ○３溶液、
水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中１５％酢酸エチル）に
より精製して、標記化合物を無色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤ Ｃ１３） ：δ１．１４（６Ｈ，ｓ）、
１−４５ （６Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．
２１ （２Ｈ，ｓ）、６．３９ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ
〜１．８Ｈｚ）、６．６７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ〜７．９
Ｈｚ、１ 、８ Ｈｚ）、７．１６ （Ｌ Ｈ，ｄ、
Ｊ 〜７．９Ｈｚ）、７．４４（ＬＨ，ｓ［００７４
］ ２、２．４．４．７−ペンタメチル−クロマン（化合物
５２）２−（１，１，３−）ツメチル−３−ヒドロキシ
ブチル）−５−メチル−フェノール（化合物５１）（２
，１６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気中、２０
％硫酸（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１３時間加
熱還流後、冷却した。有機相を分離し、水相をエーテル
で抽出した。有機抽出物を合し、水、飽和Ｎ ａＨＣＯ
３溶液、水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳ
Ｏ３で乾燥した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を黄
色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ）、１．
３４（６Ｈ，ｓ）、１．８１ （２Ｈ，ｓ）、２．２６
（３Ｈ，ｓ）、６．６３（ＬＨ，ｓ）、６．７２ （
Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜７．９Ｈｚ）、７、１５ （Ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜７．９Ｈｚ）［００７５］ ２、２．４．４．７−ペンタメチル−６−アセチル−ク
ロマン（化合物５３）ニトロメタン（３０ｍ１）中の２
．２．４．４．７−ペンタメチル−クロマン（化合物５
２）（１，９６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ア
ルゴン雰囲気中、塩化アセチル（１，０５９ｇ、１３
、５ ｍｍｏｌ）および次いで塩化アルミニウム（１，
９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
で１４時間撹拌した後、氷浴で冷却し、濃ＨＣＩ（２５
ｍｌ）で処理した。混合物を室温にし、エーテルおよび
水で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出
した。有機抽出物を合し、水、飽和ＮａＨＣ○３溶液、
水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ３で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）によ
り精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．３６ （６Ｈ，ｓ）、１
．３７（６Ｈ，ｓ）、１．８６（２Ｈ，ｓ）、２．４９
（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、６．６５（ＬＨ
，ｓ）、７．７４（ＬＨ，ｓ［００７６］ ｍ−クレゾールの代わりに３−エチル、３−プロピルま
たは３−ペンチルフェノールを出発物質とし、化合物５
０〜５２と同族の中間体を経て、標記化合物と同族の以
下の化合物を合成することができる：２、２．４．４−
テトラメチル−７−エチル−６−アセチル−クロマン；
２、２．４．４−テトラメチル−７−プロピル−６−ア
セチル−クロマン；および ２、２．４．４−テトラメチル−７−ペンチル−６−ア
セチル−クロマン。 ［００７７］ ２、２．４．４．７−ペンタメチル−６−カルボキシク
ロマン（化合物５４）２、２．４．４．７−ペンタメチ
ル−６−アセチルクロマン（化合物５３）（９５０ｍｇ
、３ 、９ ｍｍｏｌ）、１０％次亜塩素酸ナトリウム
溶液（１００ｍ１）、水酸化ナトリウム（１，５２ｇ、
３８ｍｍｏ１）水溶液（１０ｍｌ）およびジオキサン（
１０ｍｌ）の混合物を７２時間４５℃に加熱した。混合
物を室温に冷却し、エーテル（２ｘ ２５ｍ１）で洗っ
た。水相を、ヨウ化カリウム／デンプン試５験に陰性と
なるまでメタ重亜硫酸ナトリウムで処理した。水相を希
Ｈ２Ｓ○４で酸性化してｐＨ２とし、混合物を冷蔵庫内
で４８時間貯蔵した。混合物をエーテル（３Ｘ ２５ｍ
１）で抽出した。エーテル抽出物を合し、水および飽和
ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ３で乾燥した。次い
で溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物を白
色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３４（１２Ｈ，ｓ）、１
．８２（２Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ８）、６．６４（
ＬＨ，ｓ）、８．０３（ＬＨ，ｓ）［００７８］ 前記反応において、２．２．４．４．７−ペンタメチル
−６−アセチルクロマンに対応する７−エチル、７−プ
ロピルまたは７−ペンチル同族体を出発物質として以下
の化合物を得ることができる： ２、２．４．４−テトラメチル−７−エチル−６−カル
ボキシクロマン；２、２．４．４−テトラメチル−７−
プロピル−６−カルボキシクロマン；および ２、２．４．４−テトラメチル−７−ペンチル−６−カ
ルボキシクロマン。 ［００７９］ エチル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６−
クロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物３） 塩化メチレン（２ｍｌ）中の２．２．４．４．７−ペン
タメチル−６−カルボキシクロマン（化合物５４）（１
９７，３ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）およびエチル４−
ヒドロキシベンゾエート（化合物４１）（１６６，５ｍ
ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気中
、塩化メチレン（１ｍｌ）中の１，３−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（１６５ｍｇ、 ０．８０１ｍｍｏｌ
）および４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．
２４６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で４
０時間撹拌後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中３％
酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固体と
して得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３７−１．４６（１５Ｈ
，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｓ）、２゜５８（３Ｈ，ｓ）
、４．３９ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ 〜７．２ Ｈｚ）、
６．７３（ＬＨ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｄ、 Ｊ
〜８．６Ｈｚ）、８．１３ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８
．６Ｈｚ）、８．１６（ＬＨ，ｓＭＳ正確な質量、ＭＨ
としてノｍ／ｅ ３９７．２００７（Ｃ２４Ｈ２９０５
としての計算値３９７．２０１４）［００８０］ 前記反応において、２．２．４．４．７−ペンタメチル
−６−カルボキシクロマンの代わりに、対応する７−エ
チル、７−プロピルまたは７−ペンチル化合物を用い、
および／またはエチル４−ヒドロキシベンゾエートの代
わりに、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、プロピル
４−ヒドロキシベンゾエートまたはベンジル４−ヒドロ
キシベンゾエートを用いることにより、更に以下のよう
な本発明化合物を得ることができる： メチル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６−
クロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６
−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； ベンジル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６
−クロマノイルオキシ）ベンシェード ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３９（６Ｈ，ｓ）、１．
４０（６Ｈ，ｓ）、１．８７（２Ｈ，Ｓ）、２．５８（
３Ｈ，ｓ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）、６．７２（ＩＨ，
Ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｄＪ〜８．７Ｈ７）、７．３４
−７．４９ （５Ｈ，ｍ）、８．１３−８．１９（３Ｈ
，ｍ）；メチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−エチ
ル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−エ
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−エ
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； メチル４−（２，２，、４，４−テトラメチル−７−プ
ロピル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−プロ
ピル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−プ
ロピル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−プ
ロピル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； メチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペン
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペン
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペ
ンチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペ
ンチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート。 ［００８１］ 前記ベンジルエステルからベンジル基を除去することに
より［ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−
６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物４８）
の水素化による化合物２の合成と同様］、以下の遊離カ
ルボン酸を得ることができる： ４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６−クロマ
ノイルオキシ）安息香酸（化合物４） ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．４０（６Ｈ，ｓ）、１．
４２（６Ｈ，、ｓ）、１．８９（２Ｈ，ｓ）、２．６０
（３Ｈ，ｓ）、６．７４（ＬＨ，ｓ）、７．３４ （２
Ｈ，ｄＳＪ 〜８．６ Ｈｚ）、８、１８（ＬＨ，ｓ）
、８．２２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．６Ｈｚ）；４−
（２，２，４，４−テトラメチル−７−ニチルークロマ
ノイルオキシ）安息香酸； ４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−プロピル−
クロマノイルオキシ）安息香酸； ４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペンチル−
クロマノイルオキシ）安息香酸。 ［００８２］ ４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−ブ
タノール（化合物５５）エーテル中のメチルマグネシウ
ムプロミドの水冷ｍ液（１０４ｍｌ Ｘ ２ 、７ Ｍ
； ０ 。 ２８ｍｏｌ）に、窒素雰囲気中、乾燥エーテル（２３０
ｍ１）中のジヒドロクマリン（反応式８の化合物２８）
（１３，８ｇ、０．０９３ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと
加えた。次いで、冷却浴を除去し、混合物を更に１６時
間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷（３００ｇ）お
よび濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ ）に注ぎ、確実に溶解す
るまで混合物を撹拌した。有機相を分離し、水相をエー
テル（２Ｘ １００ｍ１）で抽出した。有機相を合し、
７０ｍ１ずつの水、飽和ＮａＨＣ○３．２Ｍ−Ｎａ２Ｓ
２０３および飽和ＮａＣ１で順次洗い、ＭｇＳＯ３で乾
燥した。次いで溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、標
記化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．３０（６Ｈ，ｓ）、１．
８０（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜７．５Ｈｚ）、２、１２ （
Ｌ Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、２．７３ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ 〜７．５Ｈｚ）、６．８０−６．８７（２Ｈ，
ｍ）、７．００ （Ｌ Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、７．
０７−７、１４ （２Ｈ，ｍ）［００８３］ ２，２−ジメチルクロマン（化合物５６）４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（化
合物５５）（１６ｇ、８９ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２Ｓ○ｉ、
（４０ｍ ｌ ）および水（１６０ｍ１）ノ混合物を
４時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（３００ｍ１
）で希釈し、ヘキサン（２Ｘ １００ｍ１）で抽出した
。有機抽出物を合し、水および飽和ＮａＣ１溶液で順次
洗い、乾燥した。次いで溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮
して、標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ）、１．
７８ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６．８Ｈｚ）、２．７６（
２Ｈ，ｔ、Ｊ 〜６．８Ｈｚ）、６．７４−６．８５
（２Ｈ，ｍ）、７．０１−７゜１２（２Ｈ，ｍ） ［００８４］ ２．２−ジメチル−６−アセチルクロマン（化合物５７
）ニトロメタン（５０ｍ１）中の２，２−ジメチルクロ
マン（化合物５６）（５，０ｇ、 ３０ 、８２ ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気中、塩化アセチル（２，
５３ｇ、３２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化ア
ルミニウム（４，４ｇ、３３ｍｍｏｌ）で処理した。反
応混合物を室温で３時間撹拌後、氷浴で冷却し、６Ｍ−
ＨＣＩ（５０ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を水で
希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を、飽和
ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗
い、ＭｇＳＯ３で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中１
０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固
体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ １．３ ６（６Ｈ，ｓ）、
１．８４（２Ｈ１七、 Ｊ〜６．８Ｈ７）、２、５
４（３Ｈ，ｓ）、２．８２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６
．８Ｈｚ）、６．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ 〜８．４Ｈｚ）
、７．６９−７．７６ （２ＨＳｍ）ＭＳ正確な質量、
ｍ／ｅ ２０４．１１４０（Ｃ１３Ｈ１６０゜とじての
計算値２０４．１１５０）［００８５］ ２．２−ジメチル−６−カルボキシクロマン（化合物５
８）２．２−ジメチ）Ｉｉ−６−７セチルクロマン（化
合物５７）（５，８ｇ、２８ 、４ ｍｍｏｌ）ジオキ
サン（７５ｍｌ）、１０％次亜塩素酸ナトリウム溶液（
３００ｍ１）および２０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）
の混合物を、６５℃に０．５時間加熱した。次いで、混
合物を更に２００ｍ１の１０％次亜塩素酸ナトリウム溶
液で処理し、６５′Ｃに更に６５時間加熱した。混合物
を室温に冷却し、エーテルで洗った。次いで水相を、ヨ
ウ化カリウム／デンプン試験に陰性となるまでメタ重亜
硫酸ナトリウム溶液で処理した。次いで、水溶液を希Ｈ
２Ｓ○４で酸性化してｐＨ４とし、冷蔵庫内で４８時間
貯蔵した。次いで、溶液を水で希釈し、エーテルで抽出
した。エーテル相を合し、飽和ＮａＣ１溶液で洗った後
、ＭｇＳＯ３で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除
去して、標記化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３６ （６Ｈ，ｓ）、１
．８４（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６．８Ｈｚ）、２、８３
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６．８Ｈｚ）、６．８１（ＬＨ
，ｄｌ、■〜８．４Ｈ７）、７．８２−７．８９ （２
Ｈ，ｍ） ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ２０６．０９４２（Ｃ１゜Ｈ１
４０３としての計算値２０６．０９４３）［００８６］ エチル４−（２，２−ジメチル−６−クロマノイルオキ
シ）ベンゾエート（化合物塩化メチレン（２ｍｌ）中の
２，２−ジメチル−６−カルボキシクロマン（化合物５
８）（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエチル４−
ヒドロキシベンゾエート（化合物４１ ）（１７３，５
ｍｇ、１ 、０４ ｍｍｏｌ）（７）溶液に、１，３−
ジシクロへキシルカルボジイミド（２０６ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジ：／（３１
，７ｍｇ、 ０゜２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合
物を室温で２６０時間撹拌後、濾過した。残渣を塩化メ
チレンで洗い、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中
１０９６酢酸エチル）により精製して１．標記化合物を
白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３６−１．４７（９Ｈ，
ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６゜７Ｈｚ）、２
．８６ （２ＨＳｔ、 Ｊ 〜６．７Ｈｚ）、４．３
９（２ＨＳｑ、Ｊ 〜７．３Ｈｚ）、６、８６＜ＬＨ，
ｄ、 Ｊ 〜８．４Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ
〜８．７Ｈｚ）、７．９１−７．９８（２Ｈ，ｍ）、
８．１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ 〜８．７Ｈｚ）ＭＳ正確な質
量、ｍ／ｅ３５４．１４６７（Ｃ２□Ｈ２゜０５として
の計算値３５４．１４６７）［００８７］ 前記反応において、エチル４−ヒドロキシベンゾエート
（化合物４１）の代わりに、メチル４−ヒドロキシベン
ゾエート、プロピル４−ヒドロキシベンゾエートまたは
ベンジル４−ヒドロキシベンゾエートを用いることによ
り、以下のような他の本発明化合物を合成することがで
きる：メチル４−（２，２−ジメチル−６−クロマノイ
ルオキシ）ベンゾエート；プロピル４−（２，２−ジメ
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート；および ベンジル４−（２，２−ジメチル−６−クロマノイルオ
キシ）ベンゾエート。 ［００８８］ ベンジル４−（２，２−ジメチル−６−クロマノイルオ
キシ）ベンゾエートから水素化によりベンジル基を除去
することにより、４−（２，２−ジメチル−６−クロマ
ノイルオキシ）安息香酸を得ることができる。 ［００８９］ ４．４−ジメチル−６−（Ｎ、 Ｎ−ジエチルカルボキ
サミド）クロマン（化合物６塩化チオニル（８，５ｍｌ
、１３．８６ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）中の４，４−ジ
メチル−６−カルボキシクロマン（化合物５）（８，０
ｇ、３８ 、６ ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥チューブお
よびＨＣＩ）ラップを付けた装置内で、アルゴン雰囲気
下、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、
過剰の塩化チオニルを、低温トラップを用いて減圧下に
除去した。得られた粗酸クロリドをトルエン（８ｍｌ）
に溶解し、アルゴン雰囲気中Ｏ℃で、トルエン（１０ｍ
ｌ）中のジエチルアミン（８，５２ｇ、１１６゜５ｍｍ
ｏｌ）の溶液にシリンジで移した。冷却浴を外し、反応
混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで、反応混合物
を水（５０ｍ１）で処理し、５分間撹拌後、有機相を分
離した。水相をエーテル（１５ｍｌ）で抽出し、有機抽
出物を合し、飽和ＮａＣ１溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去して、標記化合
物を淡褐色結晶として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．０５−１．２０（６Ｈ，
ｂｒｏａｄ ｓ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）１．７２−１
．８１ （２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．５２ （４Ｈ，
ｂｒｏａｄ ｓ）、４．１０−４、１８（２Ｈ，ｍ）
、６．７０ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．１ Ｈｚ）
、７．０４（ＩＨＳｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、
７．２６（ＬＨ，ｄ、Ｊ 〜１．８Ｈｚ）［００９０］ ４、４．７−ドリメチルー６− （Ｎ、 Ｎ−ジエチル
カルボキサミド）クロマン（化合物６１） テトラメチルエチレンジアミン（４８９，７ｍｇ、４
、２１ ｍｍｏｌ）、ヘキサン中の１．３Ｍ５−ブチル
リチウム（３，２４ｍ１．４ 、２１ ｍｍｏｌ）およ
び乾燥ＴＨＦ （４，７ｍ１）の−７８℃の撹拌した溶
液に、乾燥ＴＨＦ （１４，７ｍ１）中の４，４−ジメ
チル−６−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルボキサミド）クロマ
ン（化合物６０）（Ｉｇ、３ 、８３ ｍｍｏｌ）の溶
液をアルゴン雰囲気中で滴下した。反応混合物を一７８
℃で更に１時間撹拌後、ヨウ化メチル（１，３６ｇ、９
．５８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで冷却浴を外し、反
応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３
ｍｌ）で処理し、ＴＨＦを減圧除去した。残渣をエーテ
ルで抽出し、合したエーテル抽出物を、飽和ＮａＨＣ○
３溶液（１０ｍｌ）、希ＨＣＩ（１０ｍ１）および飽和
ＮａＣ１溶液（２０ｍ１）で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エチルおよ
び０．５％氷酢酸）により精製して、標記化合物を淡黄
色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．０３ （３Ｈ，ｔＳＪ
〜７．０Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ，ｔ、 Ｊ〜７．２Ｈ
ｚ）、１．３０（６Ｈ，ｓ）、１．７８−１．８５（２
Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ１Ｓ）、３．１２ （２ＨＳ
ｑ、 Ｊ 〜７．０Ｈｚ）、３．３５−３．６５ （２
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４、１４−４．２１ （２Ｈ
Ｓｍ）、６．６１（ＬＨ，ｓ）、７．０５（ＩＨＳｓ）
［００９１］ 前記方法に従って、または当業者に明らかな改良を前記
方法に加えることにより、本発明の他の化合物を合成す
ることができる。 ［００９２］ 局所投与用製剤の例 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。以下に製剤の例を挙げる： 炭分 溶液 レチノイド（活性成分） ＨＴ アルコールＵＳＰ ポリエチレングリコール４０ＯＮＦ ゲル レチノイド（活性成分） ＨＴ アルコールＵＳＰ ヒドロキシプロピルセルロース 重量％ ０．１ ０．１ ５８．０ ４１．８ ０．１ ０．１ ９７．８ ２．０
ート（化合物３６）テトラヒドロフラン（１００ｍ１）
中の３−メチル−３−ブテン−１−オール（化合物７）
（アルドリッチ）（１２，２ｇ、１４１．６５ｍｍｏｌ
）およびピリジン（１１，９ｇ１５０、４４ｍｍｏｌ）
の氷冷溶液に、アルゴン雰囲気中、テトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）中のジフェニルクＤＤホスフェート（化
合物６）（３８，５ｇ、１４３．２１ｍｍｏｌ）の溶液
を滴下した。混合物を３時間加熱還流した後、冷却し、
濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテルおよびヘ
キサンのに１の混合物（４００ｍ１）に溶解し、次いで
、水（２Ｘ ２００ｍ１）、飽和ＮａＣ１溶液（７５ｍ
ｌ）で洗い、Ｍｇ Ｓ Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除
去して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．６９（３Ｈ，ｓ）、２．
３７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜７ Ｈｚ）、４゜３２（２
Ｈ，ｑ、Ｊ 〜７Ｈｚ）、４．７２（ＬＨ，ｓ）、４．
８０（ＬＨ）、７．１０．−７゜３５ （１０Ｈ，ｍ） ［００５３］ ４．４−ジメチルクロマン（化合物３７）塩化スズ（３
４，９５ｇ、 ０．１３４ｍｏｌ）を入れた、乾燥し、
氷冷したフラスコにアルゴン雰囲気中、フェノール（６
３，ｏｇ、０．６６９ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃
で０．５時間撹拌後、ジフェニル３−メチル−３−ブテ
ン−１−イルホスフェート（化合物３６）（４３，０ｇ
、０．１３５ｍｏｌ）で処理し、次いで二硫化炭素（５
ｍ１）で濯いだ。混合物を室温で２１時間撹拌後、氷（
７００ｇ）および１．５Ｎ−ＮａＯＨ（１１）に注ぐこ
とによって反応を停止した。混合物をエーテル（ＩＸ６
００ｍｌおよび２Ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合したエ
ーテルフラクションを２Ｎ−ＮａＯＨ１飽和ＮａＣ１で
洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣
をフラ・ノシュクロマトグラフイー（シリカ；ヘキサン
中２％エーテル）により精製して、標記化合物を無色油
状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣＩ）：δ１．３４（６Ｈ）、１．８０−
１．８５ （２Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２０（２Ｈ，
ｍ）、６．８０（Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．１ Ｈ
ｚ、１．５Ｈｚ）、６．８７（ＬＨｌ 七ｄ、Ｊ 〜８
．１Ｈｚ、 １．５Ｈｚ）、 ７．０ ７ （Ｌ
Ｈ，ｔｄ、 Ｊ 〜８． １ Ｈｚ、 １．５
Ｈ７）、７．２６ （Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．１
Ｈｚ、１．５Ｈｚ）［００５４］ フェノールの代わりに対応する３−アルキルフェノール
を用いて、同様の方法で、以下の化合物を合成−し得る
： ４．４．７−）ジメチルクロマン； ４．４−ジメチル−７−ニチルクロマン；４．４−ジメ
チル−７−ブロピルクロマン；および４．４−ジメチル
−７−ペンチルクロマン。 ［００５５］ ４．４−ジメチル−６−アセチルクロマン（化合物３８
）ニトロメタン（７０ｍｌ）中の４，４−ジメチルクロ
マン（化合物３７）（７，９４ｇ、４８、９４２５ｍｍ
ｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気中で、塩化ア
セチル（４゜０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）および次いで
塩化アルミニウム（６，８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた
。これを室温で５．５時間撹拌し、次いで水浴で冷却し
、６Ｎ塩酸（７０ｍ１）をゆっくりと加えた。得られた
混合物を室温で１０分間撹拌した後、エーテル（１００
ｍｌ）で処理し、有機相を分離した。有機相を水、飽和
Ｎ ａＨＣ０３および飽和ＮａＣ１溶液で洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エ
チル）により精製した。次いでこれを球管蒸留（９５〜
１００℃；０．１５ｍｍ）に付して、標記化合物を無色
油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．４０（６Ｈ）、１．９５
−２． Ｏ０（２Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ）、４．２
５−４．３０（２Ｈ，ｍ）、６．８３ （Ｌ Ｈ，ｄ、
Ｊ 〜８．０Ｈｚ）、７．６２ （Ｌ Ｈ，ｄｄ、
Ｊ 〜８．０Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、８．００（Ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜１．５Ｈｚ）［００５６］ これと同様の方法で、化合物３７と同様に合成した他の
クロマン化合物を、対応するアセチル化合物に変換し得
る。 ［００５７］ ４．４−ジメチル−６−カルボキシクロマン（化合物５
）４．４−ジメチル−６−アセチルクロマン（化合物３
８）（１，０ｇ、４ 、９ ｍｍｏｌ）、Ｎａ０Ｈ（２
，０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１０％次亜塩素酸ナトリウム
水溶液（６０ｍ１）およびジオキサン（１８ｍｌ）の混
合物を、撹拌しながら６０℃に３時間加熱した。反応混
合物を室温に冷却し、次いで、混合物がヨウ化カリウム
／デンプン試２験に陰性となるまで、メタ重亜硫酸ナト
リウムで処理した。次いで、反応混合物を濃ＨＣ１で酸
性化し、生じた沈澱を濾取した。残渣を水洗し、減圧下
に乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．２５ （６Ｈ，ｓ）、１
．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ）、４．２２−４．３０（
２Ｈ，ｍ）、６．８３ （Ｉ ＨＳｄＳＪ 〜８． Ｉ
Ｈｚ）、７．８４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ〜８．１Ｈｚ、１
．８Ｈｚ）、８．０７（ＬＨ，ｄＳ Ｊ 〜１．８Ｈｚ
）ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ２０６．０９３９（Ｃ１゜Ｈ
１４０３としての計算値２０６．０９４３）［００５８
］ 化合物３８の代わりに対応する７−アルキル−４，４−
ジメチル−６−アセチルクロマンを用いて、同様の方法
により、以下の化合物を合成し得る：４．４．７−）リ
ソチル−６−カルボキシクロマン；４．４−ジメチル−
７−エチル−６−カルボキシクロマン；４．４−ジメチ
ル−７−プロピル−６−カルボキシクロマン；および４
．４−ジメチル−７−ペンチル−６−カルボキシクロマ
ン。 ［００５９］ エチル４−（４，４−ジメチル−６−クロマノイルオキ
シ）ベンゾエート（化合物塩化メチレン（２０ｍ１）中
の４，４−ジメチル−６−カルボキシクロマン（化合物
５）（２０７，５ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）およびエ
チル４−ＴＪＤキシヘンシェード（化合物４１）（１６
８，７ｍｇ、１．０１５ｍｒｎｏｌ）の溶液に、１，３
−ジシクロへキシルカルボジイミド（２０９，５ｍｇ、
１．０１７ｍｍ○１）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（３４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を室温で２４時間撹拌後、濾過し、残渣を塩化メチ
レン（１０ｍ１）で洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中６
％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固体
として得な。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．４０−１．４６ （９Ｈ
，ｍ）、１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ）、４．２９−
４．３４（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｑ、Ｊ 〜７
．８Ｈｚ）、６．９０（ＬＨ，ｄ、 Ｊ 〜９．０Ｈ
ｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ 〜９．０Ｈｚ）、７．
９４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ〜９．０Ｈｚ、２．３Ｈｚ）、８
．１２−８．１７（３Ｈ，ｍ）［００６０］ 前記反応において、化合物５として、４，４．７−）ツ
メチル−６−カルボキシクロマン、４，４−ジメチル−
７−エチル−６−カルボキシクロマン、４，４−ジメチ
ル−７−プロピル−６−カルボキシクロマンおよび４，
４−ジメチル−７−ペンチル−６−カルボキシクロマン
を用いることにより以下のような化合物を得ることがで
きる： エチル４−（４，４，７−）ラメチル−６−クロマノイ
ルオキシ）ベンゾエート；エチル４−（４，４−ジメチ
ル−７−エチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエー
ト； エチル４−（４，４−ジメチル−７−プロピル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエートおよび エチル４−（４，４−ジメチル−７−ペンチル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート。 ［００６１］ エチル４−ヒドロキシベンゾエート（化合物４１）の代
わりに、例えばメチルまたはプロピル４−ヒドロキシベ
ンゾエートを用いることにより、以下のような化合物を
得ることができる： メチル４−（４，４−ジメチル−６−クロマノイルオキ
シ）ベンゾエート；メチル４−（４，４，７−）ツメチ
ル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート；メチル４
−（４，４−ジメチル−７−エチル−６−クロマノイル
オキシ）ベンゾエート； メチル４−（４，４−ジメチル−７−プロピル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート； メチル４−（４，４−ジメチル−７−ペンチル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（４，４−ジメチル−６−クロマノイルオ
キシ）ベンゾエート；プロピル４−（４，４，７−）ツ
メチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエートプロビ
ル４−（４，４−ジメチル−７−エチル−６−クロマノ
イルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（４，４−ジメチル−７−プロピル−６−
クロマノイルオキシ）ベンゾエートおよび プロピル４−（４，４−ジメチル−７−ペンチル−６−
クロマノイルオキシ）ベンゾエート。 ［００６２］ フェニル３，３−ジメチルアクリレート（化合物４２）
乾燥ＴＨＦ （２０ｍ１）中のＮａＨ［鉱油中の６０％
懸濁液から、ヘキサン（３×１０ｍ１）洗浄により得た
もの］（１，２９ｇ、５４ｍｍｏｌ）の水冷溶液に、乾
燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のフェノール（５ｇ、５３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、酸素雰囲気中でゆっくりと加えた。次
いで、混合物を、乾燥ＴＨＦ （３０ｍ１）中のジメチ
ルアクリロイルクロリド（７ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液
で処理した。次いで、冷却浴を外し、混合物を更に２．
５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷酢酸（１ｍ
ｌ）を含有する水（１５０ｍ１）に注いだ。混合物をエ
ーテル（１５０ｍ１）で抽出し、エーテル抽出物を飽和
ＮａＣ１溶液で洗った後、ＭｇＳＯ３で乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカ；ヘキサ２９５％エーテル）で精製して、標記化
合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．９９（３Ｈ，ｓ）、２．
２４（３ＨＳｓ）、５．９３（ＬＨ，ｂｒｏａｄ ｓ
）、７．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ 〜７．８Ｈｚ）、７．２
２ （Ｌ Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜７．８Ｈｚ）７、３８
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜７．８Ｈｚ）［００６３］ ４．４−ジメチル−２−オキソ−クロマン（化合物４３
）塩化メチレン（１６０ｍ１）中の塩化アルミニウム（
１０，４ｇ、７８ｍｍｏｌ）の撹拌した水冷懸濁液に、
アルゴン雰囲気中、塩化メチレン（４０ｍ１）中のフェ
ニル３，３−ジメチルアクリレート（化合物４２）（７
ｇ、３９′、８ｍｍ○１）の溶液をゆっくりと加えた。 冷却浴を外し、混合物を更に４２時間撹拌した。混合物
を、氷および塩水の混合物中に注ぎ、有機相を分離した
。水相を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合し、飽
和ＮａＣ１溶液で洗い、ＭｇＳＯ３で乾燥した。溶媒を
減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；ヘキサン中１０％エーテル）により精製して、標
記化合物を無色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３０（６Ｈ，ｓ）、２．
５６ （２Ｈ，ｓ）、７．０６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ〜８．
０Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、７．１６ （Ｌ Ｈ，ｔｄＳＪ
〜８． ＯＨｚ、１ 、４ Ｈｚ）、７、２６（ＬＨ
，ｔｄ、 Ｊ〜８．０Ｈｚ、］、、７Ｈｚ）、７．３
３（ＬＨ，ｄｄＳ Ｊ〜８．ＯＨ２，、１，７Ｈｚ） ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ １７６，０８５２（Ｃ１１Ｈ
１２０２としての計算値１７６．０８３７）［００６４
］ ２−（１，１，３−）ヅメチル−３−ヒドロキシブチル
）フェノール（化合物４４）ＴＨＦ中の３．０Ｍメチル
マグネシウムクロリド（１１ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を氷
浴上で冷却したものに、窒素雰囲気中、乾燥エーテル（
３５ｍｌ）中の４，４−ジメチル−２−オキソ−クロマ
ン（化合物４３）（１，９６ｇ、１１ 、１ ｍｍｏｌ
）の溶液を加えた。次いで、冷却浴を外し、混合物を室
温で７２時間撹拌した。反応混合物を、氷まで撹拌した
。有機相を分離し、水相をエーテル（２Ｘ ５０ｍ１）
で抽出した。有機相を合し、水、飽和ＮａＨＣ○３およ
び飽和Ｎ ａ Ｃｌ溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥
した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ；ヘキサン中２０％酢酸エチル）によ
り精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣＩ ）：δ１．１３ （６Ｈ，ｓ）、１
．４８（６Ｈ，ｓ）、１．８９（ＬＨ，ｓ）、２．２３
（２Ｈ，ｓ）、６．６０ （Ｉ ＨＸｄｄ、 Ｊ
〜７．９ Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、６．８３（ＩＨ，ｓ）
、６．８４ （Ｉ Ｈ，ｔｄ、 Ｊ 〜７．９ Ｈｚ
、Ｉｔ ４ Ｈｚ）、７．０７（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ〜７．
９Ｈ７，１，６Ｈｚ）、７．３１ （Ｌ Ｈ，ｄｄ、
Ｊ 〜７．９ Ｈｚ、１．６Ｈｚ）ＭＳ正確な質量、
ｍ／ｅ２０８．１４５８（Ｃ１３Ｈ２ｏＯ２としての計
算値２０８．１４６４）［００６５］ ２、２．４．４−テトラメチルクロマン（化合物４５）
２−（１，１，３−）ツメチル−３−ヒドロキシブチル
）フェノール（化合物４４）（２，９８ｇ、１４ 、３
ｍｍｏｌ）および２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（４０ｍｌ
）の混合物を、窒素雰囲気中で４時間加熱還流した。混
合物を室温で更に７２時間撹拌後、水（５０ｍｌ）で希
釈した。混合物をヘキサン（３Ｘ ２０ｍ１）で抽出し
た。有機抽出物を合し、水、飽和ＮａＣ１溶液で順次洗
い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化
合物を無色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３６ （６Ｈ，ｓ）、１
．３７（６Ｈ，ｓ）、１．８３ （２Ｈ，ｓ）、６．７
１ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．２Ｈｚ、１．５Ｈｚ
）、６．９２ （Ｌ Ｈ，ｔｄ、 Ｊ 〜８゜２Ｈｚ
、１．５Ｈｚ）、７．０９ （Ｌ Ｈ，ｔｄ、 Ｊ
〜８．２ Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、７．２９（ＬＨ，ｄｄ
、 Ｊ 〜８．２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）［００６６］ ２、２．４．４−テトラメチル−６−アセチル−クロマ
ン（化合物４６）ニトロメタン（２５ｍｌ）中の２．２
．４．４−テトラメチルクロマン（化合物４５）（２ｇ
、１０．５３ｍｍｏｌ）の水冷溶液に、窒素雰囲気中、
塩化アセチル（９４１ｍｇ、１１ 、９９ ｍｍｏｌ）
および塩化アルミニウム（１，５９ｇ、１１．９２ｍｍ
ｏｌ）を順次加えた。次いで、冷却浴を外し、混合物を
室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水浴上で再
度冷却し、濃ＨＣＩ（２５ｍｌ）で処理した。混合物を
濾過し、残渣を塩化メチレンで洗った。濾液を減圧濃縮
し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；ヘキサン９１０％酢酸エチル）により精製して、
標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣＩ ）：δ１．３８（６Ｈ，ｓ）、１．
３９（６Ｈ，ｓ）、１．８７（２Ｈ，ｓ）、２．５６
（３Ｈ，ｓ）、６．８３ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８
．７ Ｈｚ）、７．７１ （ｉ Ｈ，ｄｄ。 Ｊ〜８．７Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７．９８ （Ｌ Ｈ，
ｄ、 Ｊ 〜２．１ Ｈｚ）ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ
２３２．１４６８（Ｃ１３Ｈ２ｏ○２としての計算値２
３２．１４６４）［００６７］ ２、２．４．４−テトラメチル−６−カルボキシクロマ
ン（化合物４７）水（１０ｍｌ）中のＮａ０Ｈ（２，０
ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％次亜塩素酸ナトリ
ウム水溶液（５０ｍ１）で処理し、次いでジオキサン（
１５ｍｌ）中の２．２，４．４−テトラメチル−６−ア
セチルクロマン（化合物４６）（１，０４ｇ、４ 、３
１ ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、窒素雰囲
気中、６５℃に４０時間加熱した。混合物を室温に冷却
し、水で希釈した。次いで、混合物をエーテルで洗い、
水相を、ヨウ化カリウム／デンプン試験に陰性となるま
でメタ重亜硫酸ナトリウムで処理した。次いで、水相を
１０％Ｈ２Ｓ○４で酸性化し、エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を水および飽和ＮａＣ１溶液で洗い、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチ
ルから再結晶して、標記化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３９（６Ｈ，ｓ）、１．
４０（６Ｈ，ｓ）、１．８８（２Ｈ，ｓ）、６．８５
（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．７ Ｈｚ）、７．８５ （
Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．７ Ｈｚ、２．１Ｈｚ）
、８．０９ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜２．１ Ｈｚ）
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ２３４．１２５６（Ｃ１４Ｈ１
８０３としての計算値２３４．１２５６）［００６８］ エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−クロ
マノイルオキシ）ベンゾエート（化合物１） 塩化メチレン（２ｍｌ）中の２．２．４．４−テトラメ
チル−６−カルポキシクロマン（化合物４７ ）（２０
０ｍｇ、 ０．８５５ｍｍｏｌ）およびエチル４−ヒド
ロキシベンゾエート（化合物４１ ）（１４３，６ｍｇ
、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，３−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（１７８，５ｍｇ、０．８６７ｍ
ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８，５
ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を
窒素雰囲気中で１７時間撹拌後、濾過した。濾液を減圧
濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
；ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、標記
化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３８−１．４４（１５Ｈ
，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｓ）、４゜４０（２Ｈ，ｑ、
Ｊ 〜７．２Ｈｚ）、６．８９ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ
〜８．６ Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜
８．７Ｈｚ）、７．９４ （Ｌ Ｈ，、ｄｄ、 Ｊ
〜８．６Ｈｚ、 ２．２Ｈｚ）、８．１１−８．１７
（２Ｈ，ｍ） ＭＳ正確な質量、ＭＨとしてのｍ／ｅ３８３．１８４８
（Ｃ２３Ｈ２，０５としての計算値３８３．１８５９）
［００６９］ ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物４８） 塩化メチレン（２ｍｌ）中の２．２．４．４−テトラメ
チル−６−カルボキシクロマン（化合物４７）（３００
ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）およびベンジル４−ヒドロ
キシベンゾエート（化合物４９）（２９３ｍｇ、１．２
８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１，３−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（２６４ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（３８，７ｍｇ、 ０．
３１７ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を窒素雰囲気
中で１７時間撹拌後、濾過した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エチル
）により精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得
たＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３９（６Ｈ，ｓ）、１
．４１ （６ＨＳｓ）、１．８９（２Ｈ，ｓ）、５．３
８ （２Ｈ，ｓ）、６．８９ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ
〜８．４ Ｈｚ）、７．２９ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ〜８
．７Ｈｚ）、７．３４−７．４９（５Ｈ，ｍ）、７．９
４ （Ｌ Ｈ，ｄｄ、 Ｊ 〜８．４ Ｈｚ、２．２Ｈ
ｚ）、８．１３−８．１９（３Ｈ，ｍ）。 ＭＳ正確な質量、ＭＨとしてのｍ／ｅ４４５．２００９
（Ｃ２８Ｈ２９０５としての計算値４４５．２０１６）
［００７０１ ベンジル４−ヒドロキシベンゾエートまたはエチル４−
ヒドロキシベンゾエートの代わりに、例えばメチルまた
はプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを用いることに
より、同様の方法で、メチル４−（２，２，４，４−テ
トラメチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエートお
よびプロピル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６
−クロマノイルオキシ）ベンゾエートを得ることができ
る。 ［００７１］ ４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−クロマノイ
ルオキシ）安息香酸（化合物酢酸エチル（９ｍｌ）中の
ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−６−ク
ロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物４８）（３０
０ｍｇ、０．６７６ｍｍ○１）の溶液に、１０％パラジ
ウム／カーボン（１００ｍｇ）を加えた。混合物を水素
雰囲気中、室温で３．５時間撹拌した。次いで、混合物
をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物
を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．４１ （６Ｈ，ｓ）、１
．４２（６Ｈ，ｓ）、１．９１（２Ｈ，ｓ）、６．９０
（Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．７ Ｈｚ）、７．３４
（２Ｈ，ｄ、Ｊ 〜８．７Ｈｚ）、７．９５ （Ｌ Ｈ
，ｄｄ、 Ｊ 〜８．７Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、８．１
７ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜２．１ Ｈｚ）、８、２
１ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．７Ｈｚ）ＭＳ正確な質
量、ＭＨとしてのｍ／ｅ３５５．１５３４（Ｃ２、Ｈ２
３０，とじての計算値３５５．１５４５）［００７２］ ３−メチル−フェニル３，３−ジメチルアクリレート（
化合物５０）鉱油中の水素化ナトリウム（３，２２ｇ、
８１ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液をヘキサン（３Ｘ １０
ｍ１）で洗い、次いで乾燥ＴＨＦ （３０ｍ１）で処理
した。この混合物を氷浴で冷却し、乾燥ＴＨＦ （８０
ｍ１）中（７）ｍ−クレゾール（８，６ｇ、７９ 、５
ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を１０分間
撹拌後、乾燥ＴＨＦ （４０ｍ１）中のジメチルアクリ
ロイルクロリド（１０，５ｇ、８８ 、５ ｍｍｏｌ）
の溶液で処理した。反応混合物を室温で９６時間撹拌後
、水（１５０ｍ１）および氷酢酸（１ｍｌ）の混合物中
に注いだ。 混合物を１０分間撹拌し、有機相を分離した。水相をエ
ーテル（２Ｘ ５０ｍ１）で抽出した。有機相を合し、
水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エチル）に
より精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．９５（３Ｈ，ｄ、 Ｊ〜
１．３Ｈｚ）、２．２１ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ〜１．２Ｈ
ｚ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、５．９０ （Ｌ Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ ｓ）、６．８６−６．９３（２Ｈ，ｍ）、
７．０１ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜７．２ Ｈｚ）、７
．２４（ＬＨ，ｔ、 Ｊ 〜７．２Ｈｚ［００７３］ ２−（１，１，３−）ヅメチル−３−ヒドロキシブチル
）−５−メチルフェノール（化合物５１） 塩化メチレン（２００ｍ１）中の塩化アルミニウム（１
３ｇ、９７ 、５ ｍｍｏｌ）の氷冷熱’７％ 液に、
塩化メチレン（１００ｍ１）中の３−メチル−フェニル
３，３−ジメチルアクリレート（化合物５０）（９，０
ｇ、４７ 、４ ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気中
で滴下した。反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、
次いで室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水／塩
混合物（２００ｍ１）中に注ぎ、有機相を分離した。水
相をエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合し、
水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）によ
り精製して、異性体生成物４，４．７−ドリメチルー２
−オキソ−クロマンおよび４，４．５−トリメチル−２
−オキソ−クロマンの２．５：１混合物を淡黄色油状物
として得た。エーテル（６０ｍ１）中の２−オキソクロ
マン異性体の前記混合物（３，８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の
溶液に、アルゴン雰囲気中Ｏ℃で、エーテル中の３．０
Ｍメチルマグネシウムプロミド（２０ｍ１６０ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌後、氷お
よび濃Ｈ２Ｓ○４ （１ｍｌ ）の混合物中に注いだ。 有機相を分離し、水相をエーテル（２Ｘ ５０ｍ１）で
抽出した。有機相を合し、水、飽和ＮａＨＣ○３溶液、
水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中１５％酢酸エチル）に
より精製して、標記化合物を無色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤ Ｃ１３） ：δ１．１４（６Ｈ，ｓ）、
１−４５ （６Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．
２１ （２Ｈ，ｓ）、６．３９ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ
〜１．８Ｈｚ）、６．６７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ〜７．９
Ｈｚ、１ 、８ Ｈｚ）、７．１６ （Ｌ Ｈ，ｄ、
Ｊ 〜７．９Ｈｚ）、７．４４（ＬＨ，ｓ［００７４
］ ２、２．４．４．７−ペンタメチル−クロマン（化合物
５２）２−（１，１，３−）ツメチル−３−ヒドロキシ
ブチル）−５−メチル−フェノール（化合物５１）（２
，１６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気中、２０
％硫酸（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１３時間加
熱還流後、冷却した。有機相を分離し、水相をエーテル
で抽出した。有機抽出物を合し、水、飽和Ｎ ａＨＣＯ
３溶液、水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳ
Ｏ３で乾燥した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を黄
色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ）、１．
３４（６Ｈ，ｓ）、１．８１ （２Ｈ，ｓ）、２．２６
（３Ｈ，ｓ）、６．６３（ＬＨ，ｓ）、６．７２ （
Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜７．９Ｈｚ）、７、１５ （Ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜７．９Ｈｚ）［００７５］ ２、２．４．４．７−ペンタメチル−６−アセチル−ク
ロマン（化合物５３）ニトロメタン（３０ｍ１）中の２
．２．４．４．７−ペンタメチル−クロマン（化合物５
２）（１，９６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ア
ルゴン雰囲気中、塩化アセチル（１，０５９ｇ、１３
、５ ｍｍｏｌ）および次いで塩化アルミニウム（１，
９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
で１４時間撹拌した後、氷浴で冷却し、濃ＨＣＩ（２５
ｍｌ）で処理した。混合物を室温にし、エーテルおよび
水で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出
した。有機抽出物を合し、水、飽和ＮａＨＣ○３溶液、
水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ３で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）によ
り精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．３６ （６Ｈ，ｓ）、１
．３７（６Ｈ，ｓ）、１．８６（２Ｈ，ｓ）、２．４９
（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、６．６５（ＬＨ
，ｓ）、７．７４（ＬＨ，ｓ［００７６］ ｍ−クレゾールの代わりに３−エチル、３−プロピルま
たは３−ペンチルフェノールを出発物質とし、化合物５
０〜５２と同族の中間体を経て、標記化合物と同族の以
下の化合物を合成することができる：２、２．４．４−
テトラメチル−７−エチル−６−アセチル−クロマン；
２、２．４．４−テトラメチル−７−プロピル−６−ア
セチル−クロマン；および ２、２．４．４−テトラメチル−７−ペンチル−６−ア
セチル−クロマン。 ［００７７］ ２、２．４．４．７−ペンタメチル−６−カルボキシク
ロマン（化合物５４）２、２．４．４．７−ペンタメチ
ル−６−アセチルクロマン（化合物５３）（９５０ｍｇ
、３ 、９ ｍｍｏｌ）、１０％次亜塩素酸ナトリウム
溶液（１００ｍ１）、水酸化ナトリウム（１，５２ｇ、
３８ｍｍｏ１）水溶液（１０ｍｌ）およびジオキサン（
１０ｍｌ）の混合物を７２時間４５℃に加熱した。混合
物を室温に冷却し、エーテル（２ｘ ２５ｍ１）で洗っ
た。水相を、ヨウ化カリウム／デンプン試５験に陰性と
なるまでメタ重亜硫酸ナトリウムで処理した。水相を希
Ｈ２Ｓ○４で酸性化してｐＨ２とし、混合物を冷蔵庫内
で４８時間貯蔵した。混合物をエーテル（３Ｘ ２５ｍ
１）で抽出した。エーテル抽出物を合し、水および飽和
ＮａＣ１溶液で順次洗い、ＭｇＳＯ３で乾燥した。次い
で溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物を白
色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３４（１２Ｈ，ｓ）、１
．８２（２Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ８）、６．６４（
ＬＨ，ｓ）、８．０３（ＬＨ，ｓ）［００７８］ 前記反応において、２．２．４．４．７−ペンタメチル
−６−アセチルクロマンに対応する７−エチル、７−プ
ロピルまたは７−ペンチル同族体を出発物質として以下
の化合物を得ることができる： ２、２．４．４−テトラメチル−７−エチル−６−カル
ボキシクロマン；２、２．４．４−テトラメチル−７−
プロピル−６−カルボキシクロマン；および ２、２．４．４−テトラメチル−７−ペンチル−６−カ
ルボキシクロマン。 ［００７９］ エチル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６−
クロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物３） 塩化メチレン（２ｍｌ）中の２．２．４．４．７−ペン
タメチル−６−カルボキシクロマン（化合物５４）（１
９７，３ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）およびエチル４−
ヒドロキシベンゾエート（化合物４１）（１６６，５ｍ
ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気中
、塩化メチレン（１ｍｌ）中の１，３−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（１６５ｍｇ、 ０．８０１ｍｍｏｌ
）および４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．
２４６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で４
０時間撹拌後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中３％
酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固体と
して得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３７−１．４６（１５Ｈ
，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｓ）、２゜５８（３Ｈ，ｓ）
、４．３９ （２Ｈ，ｑ、 Ｊ 〜７．２ Ｈｚ）、
６．７３（ＬＨ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｄ、 Ｊ
〜８．６Ｈｚ）、８．１３ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８
．６Ｈｚ）、８．１６（ＬＨ，ｓＭＳ正確な質量、ＭＨ
としてノｍ／ｅ ３９７．２００７（Ｃ２４Ｈ２９０５
としての計算値３９７．２０１４）［００８０］ 前記反応において、２．２．４．４．７−ペンタメチル
−６−カルボキシクロマンの代わりに、対応する７−エ
チル、７−プロピルまたは７−ペンチル化合物を用い、
および／またはエチル４−ヒドロキシベンゾエートの代
わりに、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、プロピル
４−ヒドロキシベンゾエートまたはベンジル４−ヒドロ
キシベンゾエートを用いることにより、更に以下のよう
な本発明化合物を得ることができる： メチル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６−
クロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６
−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； ベンジル４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６
−クロマノイルオキシ）ベンシェード ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３９（６Ｈ，ｓ）、１．
４０（６Ｈ，ｓ）、１．８７（２Ｈ，Ｓ）、２．５８（
３Ｈ，ｓ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）、６．７２（ＩＨ，
Ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｄＪ〜８．７Ｈ７）、７．３４
−７．４９ （５Ｈ，ｍ）、８．１３−８．１９（３Ｈ
，ｍ）；メチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−エチ
ル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−エ
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−エ
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； メチル４−（２，２，、４，４−テトラメチル−７−プ
ロピル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−プロ
ピル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−プ
ロピル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−プ
ロピル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； メチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペン
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； エチル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペン
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； プロピル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペ
ンチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート； ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペ
ンチル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート。 ［００８１］ 前記ベンジルエステルからベンジル基を除去することに
より［ベンジル４−（２，２，４，４−テトラメチル−
６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート（化合物４８）
の水素化による化合物２の合成と同様］、以下の遊離カ
ルボン酸を得ることができる： ４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル−６−クロマ
ノイルオキシ）安息香酸（化合物４） ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．４０（６Ｈ，ｓ）、１．
４２（６Ｈ，、ｓ）、１．８９（２Ｈ，ｓ）、２．６０
（３Ｈ，ｓ）、６．７４（ＬＨ，ｓ）、７．３４ （２
Ｈ，ｄＳＪ 〜８．６ Ｈｚ）、８、１８（ＬＨ，ｓ）
、８．２２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．６Ｈｚ）；４−
（２，２，４，４−テトラメチル−７−ニチルークロマ
ノイルオキシ）安息香酸； ４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−プロピル−
クロマノイルオキシ）安息香酸； ４−（２，２，４，４−テトラメチル−７−ペンチル−
クロマノイルオキシ）安息香酸。 ［００８２］ ４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−ブ
タノール（化合物５５）エーテル中のメチルマグネシウ
ムプロミドの水冷ｍ液（１０４ｍｌ Ｘ ２ 、７ Ｍ
； ０ 。 ２８ｍｏｌ）に、窒素雰囲気中、乾燥エーテル（２３０
ｍ１）中のジヒドロクマリン（反応式８の化合物２８）
（１３，８ｇ、０．０９３ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと
加えた。次いで、冷却浴を除去し、混合物を更に１６時
間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷（３００ｇ）お
よび濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ ）に注ぎ、確実に溶解す
るまで混合物を撹拌した。有機相を分離し、水相をエー
テル（２Ｘ １００ｍ１）で抽出した。有機相を合し、
７０ｍ１ずつの水、飽和ＮａＨＣ○３．２Ｍ−Ｎａ２Ｓ
２０３および飽和ＮａＣ１で順次洗い、ＭｇＳＯ３で乾
燥した。次いで溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、標
記化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．３０（６Ｈ，ｓ）、１．
８０（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜７．５Ｈｚ）、２、１２ （
Ｌ Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、２．７３ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ 〜７．５Ｈｚ）、６．８０−６．８７（２Ｈ，
ｍ）、７．００ （Ｌ Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、７．
０７−７、１４ （２Ｈ，ｍ）［００８３］ ２，２−ジメチルクロマン（化合物５６）４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（化
合物５５）（１６ｇ、８９ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２Ｓ○ｉ、
（４０ｍ ｌ ）および水（１６０ｍ１）ノ混合物を
４時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（３００ｍ１
）で希釈し、ヘキサン（２Ｘ １００ｍ１）で抽出した
。有機抽出物を合し、水および飽和ＮａＣ１溶液で順次
洗い、乾燥した。次いで溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮
して、標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ）、１．
７８ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６．８Ｈｚ）、２．７６（
２Ｈ，ｔ、Ｊ 〜６．８Ｈｚ）、６．７４−６．８５
（２Ｈ，ｍ）、７．０１−７゜１２（２Ｈ，ｍ） ［００８４］ ２．２−ジメチル−６−アセチルクロマン（化合物５７
）ニトロメタン（５０ｍ１）中の２，２−ジメチルクロ
マン（化合物５６）（５，０ｇ、 ３０ 、８２ ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気中、塩化アセチル（２，
５３ｇ、３２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化ア
ルミニウム（４，４ｇ、３３ｍｍｏｌ）で処理した。反
応混合物を室温で３時間撹拌後、氷浴で冷却し、６Ｍ−
ＨＣＩ（５０ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を水で
希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を、飽和
ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣ１溶液で順次洗
い、ＭｇＳＯ３で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中１
０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色固
体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ １．３ ６（６Ｈ，ｓ）、
１．８４（２Ｈ１七、 Ｊ〜６．８Ｈ７）、２、５
４（３Ｈ，ｓ）、２．８２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６
．８Ｈｚ）、６．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ 〜８．４Ｈｚ）
、７．６９−７．７６ （２ＨＳｍ）ＭＳ正確な質量、
ｍ／ｅ ２０４．１１４０（Ｃ１３Ｈ１６０゜とじての
計算値２０４．１１５０）［００８５］ ２．２−ジメチル−６−カルボキシクロマン（化合物５
８）２．２−ジメチ）Ｉｉ−６−７セチルクロマン（化
合物５７）（５，８ｇ、２８ 、４ ｍｍｏｌ）ジオキ
サン（７５ｍｌ）、１０％次亜塩素酸ナトリウム溶液（
３００ｍ１）および２０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）
の混合物を、６５℃に０．５時間加熱した。次いで、混
合物を更に２００ｍ１の１０％次亜塩素酸ナトリウム溶
液で処理し、６５′Ｃに更に６５時間加熱した。混合物
を室温に冷却し、エーテルで洗った。次いで水相を、ヨ
ウ化カリウム／デンプン試験に陰性となるまでメタ重亜
硫酸ナトリウム溶液で処理した。次いで、水溶液を希Ｈ
２Ｓ○４で酸性化してｐＨ４とし、冷蔵庫内で４８時間
貯蔵した。次いで、溶液を水で希釈し、エーテルで抽出
した。エーテル相を合し、飽和ＮａＣ１溶液で洗った後
、ＭｇＳＯ３で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除
去して、標記化合物を白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３６ （６Ｈ，ｓ）、１
．８４（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６．８Ｈｚ）、２、８３
（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６．８Ｈｚ）、６．８１（ＬＨ
，ｄｌ、■〜８．４Ｈ７）、７．８２−７．８９ （２
Ｈ，ｍ） ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ２０６．０９４２（Ｃ１゜Ｈ１
４０３としての計算値２０６．０９４３）［００８６］ エチル４−（２，２−ジメチル−６−クロマノイルオキ
シ）ベンゾエート（化合物塩化メチレン（２ｍｌ）中の
２，２−ジメチル−６−カルボキシクロマン（化合物５
８）（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエチル４−
ヒドロキシベンゾエート（化合物４１ ）（１７３，５
ｍｇ、１ 、０４ ｍｍｏｌ）（７）溶液に、１，３−
ジシクロへキシルカルボジイミド（２０６ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジ：／（３１
，７ｍｇ、 ０゜２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合
物を室温で２６０時間撹拌後、濾過した。残渣を塩化メ
チレンで洗い、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中
１０９６酢酸エチル）により精製して１．標記化合物を
白色固体として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３６−１．４７（９Ｈ，
ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｔ、 Ｊ 〜６゜７Ｈｚ）、２
．８６ （２ＨＳｔ、 Ｊ 〜６．７Ｈｚ）、４．３
９（２ＨＳｑ、Ｊ 〜７．３Ｈｚ）、６、８６＜ＬＨ，
ｄ、 Ｊ 〜８．４Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ
〜８．７Ｈｚ）、７．９１−７．９８（２Ｈ，ｍ）、
８．１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ 〜８．７Ｈｚ）ＭＳ正確な質
量、ｍ／ｅ３５４．１４６７（Ｃ２□Ｈ２゜０５として
の計算値３５４．１４６７）［００８７］ 前記反応において、エチル４−ヒドロキシベンゾエート
（化合物４１）の代わりに、メチル４−ヒドロキシベン
ゾエート、プロピル４−ヒドロキシベンゾエートまたは
ベンジル４−ヒドロキシベンゾエートを用いることによ
り、以下のような他の本発明化合物を合成することがで
きる：メチル４−（２，２−ジメチル−６−クロマノイ
ルオキシ）ベンゾエート；プロピル４−（２，２−ジメ
チル−６−クロマノイルオキシ）ベンゾエート；および ベンジル４−（２，２−ジメチル−６−クロマノイルオ
キシ）ベンゾエート。 ［００８８］ ベンジル４−（２，２−ジメチル−６−クロマノイルオ
キシ）ベンゾエートから水素化によりベンジル基を除去
することにより、４−（２，２−ジメチル−６−クロマ
ノイルオキシ）安息香酸を得ることができる。 ［００８９］ ４．４−ジメチル−６−（Ｎ、 Ｎ−ジエチルカルボキ
サミド）クロマン（化合物６塩化チオニル（８，５ｍｌ
、１３．８６ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）中の４，４−ジ
メチル−６−カルボキシクロマン（化合物５）（８，０
ｇ、３８ 、６ ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥チューブお
よびＨＣＩ）ラップを付けた装置内で、アルゴン雰囲気
下、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、
過剰の塩化チオニルを、低温トラップを用いて減圧下に
除去した。得られた粗酸クロリドをトルエン（８ｍｌ）
に溶解し、アルゴン雰囲気中Ｏ℃で、トルエン（１０ｍ
ｌ）中のジエチルアミン（８，５２ｇ、１１６゜５ｍｍ
ｏｌ）の溶液にシリンジで移した。冷却浴を外し、反応
混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで、反応混合物
を水（５０ｍ１）で処理し、５分間撹拌後、有機相を分
離した。水相をエーテル（１５ｍｌ）で抽出し、有機抽
出物を合し、飽和ＮａＣ１溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去して、標記化合
物を淡褐色結晶として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．０５−１．２０（６Ｈ，
ｂｒｏａｄ ｓ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）１．７２−１
．８１ （２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．５２ （４Ｈ，
ｂｒｏａｄ ｓ）、４．１０−４、１８（２Ｈ，ｍ）
、６．７０ （Ｌ Ｈ，ｄ、 Ｊ 〜８．１ Ｈｚ）
、７．０４（ＩＨＳｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、
７．２６（ＬＨ，ｄ、Ｊ 〜１．８Ｈｚ）［００９０］ ４、４．７−ドリメチルー６− （Ｎ、 Ｎ−ジエチル
カルボキサミド）クロマン（化合物６１） テトラメチルエチレンジアミン（４８９，７ｍｇ、４
、２１ ｍｍｏｌ）、ヘキサン中の１．３Ｍ５−ブチル
リチウム（３，２４ｍ１．４ 、２１ ｍｍｏｌ）およ
び乾燥ＴＨＦ （４，７ｍ１）の−７８℃の撹拌した溶
液に、乾燥ＴＨＦ （１４，７ｍ１）中の４，４−ジメ
チル−６−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルボキサミド）クロマ
ン（化合物６０）（Ｉｇ、３ 、８３ ｍｍｏｌ）の溶
液をアルゴン雰囲気中で滴下した。反応混合物を一７８
℃で更に１時間撹拌後、ヨウ化メチル（１，３６ｇ、９
．５８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで冷却浴を外し、反
応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３
ｍｌ）で処理し、ＴＨＦを減圧除去した。残渣をエーテ
ルで抽出し、合したエーテル抽出物を、飽和ＮａＨＣ○
３溶液（１０ｍｌ）、希ＨＣＩ（１０ｍ１）および飽和
ＮａＣ１溶液（２０ｍ１）で順次洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中１０％酢酸エチルおよ
び０．５％氷酢酸）により精製して、標記化合物を淡黄
色油状物として得た。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．０３ （３Ｈ，ｔＳＪ
〜７．０Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ，ｔ、 Ｊ〜７．２Ｈ
ｚ）、１．３０（６Ｈ，ｓ）、１．７８−１．８５（２
Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ１Ｓ）、３．１２ （２ＨＳ
ｑ、 Ｊ 〜７．０Ｈｚ）、３．３５−３．６５ （２
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４、１４−４．２１ （２Ｈ
Ｓｍ）、６．６１（ＬＨ，ｓ）、７．０５（ＩＨＳｓ）
［００９１］ 前記方法に従って、または当業者に明らかな改良を前記
方法に加えることにより、本発明の他の化合物を合成す
ることができる。 ［００９２］ 局所投与用製剤の例 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。以下に製剤の例を挙げる： 炭分 溶液 レチノイド（活性成分） ＨＴ アルコールＵＳＰ ポリエチレングリコール４０ＯＮＦ ゲル レチノイド（活性成分） ＨＴ アルコールＵＳＰ ヒドロキシプロピルセルロース 重量％ ０．１ ０．１ ５８．０ ４１．８ ０．１ ０．１ ９７．８ ２．０
Claims (28)
- 【請求項１】式： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿７はそれぞれ水素、または炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキルまたはシク
ロアルキルを表し；Ｘは−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−Ｏ
ＯＣ−または−ＳＯＣ−を表し；Ｙは炭素数１〜６のシ
クロアルキルもしくは分枝アルキル、または（ＣＨ＿２
）＿ｎ（ｎは０〜６の数を表す。）、または炭素数２〜
６のアルケニル、または炭素数２〜６のアルキニルを表
し； ＺはＨ、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＯＲ’、または−ＣＯＯＨ
または薬学的に許容し得るその塩、エステルもしくはア
ミド、または−ＣＨ＿２ＯＨまたはそのエーテルもしく
はエステル誘導体、または−ＣＨＯまたはそのアセター
ル誘導体、または−ＣＯＲ’またはそのケタール誘導体
を表す（Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル、シクロアルキ
ルもしくはアルケニル基、またはフェニルアルキル、フ
ェニルもしくは置換フェニルを表す。）。］ で示される化合物。 - 【請求項２】Ｘが−ＣＯＯ−である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】Ｙが（ＣＨ＿２）＿ｎであり、ｎが０であ
る請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】Ｚがカルボン酸の低級アルキルまたは置換
低級アルキルエステルである請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】Ｚが−ＣＯＯＨである請求項３記載の化合
物。 - 【請求項６】Ｒ＿１およびＲ＿２がメチルであり、Ｒ＿
３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素である請求項２記載の化
合物。 - 【請求項７】Ｒ＿６がクロマン核の７位に結合している
請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ＿３およびＲ＿４がメチルであり、Ｒ＿
１、Ｒ＿２およびＲ＿５が水素である請求項２記載の化
合物。 - 【請求項９】Ｒ＿６がクロマン核の７位に結合している
請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が
メチルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ＿６がクロマン核の７位に結合してい
る請求項１０記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｘが−ＣＯＯ−であり、 Ｙが（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは０〜６）であり、フェニル
環上でＸに対してパラ位に結合しており、 Ｚが−ＣＯＯＲ＊であり、Ｒ＊はＨ（または薬学的に許
容し得るその塩）、低級アルキル、置換低級アルキル、
ＮＨ＿２またはＮ（Ｒ＊＊）＿２（Ｒ＊＊はそれぞれＨ
、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルまたは置
換フェニルを表す。）を表す請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】ｎが０である請求項１２記載の化合物。
- 【請求項１４】Ｒ＿１〜Ｒ＿４がそれぞれＨまたはメチ
ルである請求項１２記載の化合物。 - 【請求項１５】Ｒ＿１〜Ｒ＿４がそれぞれＨまたはメチ
ル、Ｒ＿５およびＲ＿６がそれぞれＨまたは炭素数１〜
６の低級アルキル、ＲがＨであり、Ｒはクロマン核の７
位に結合しており、 ｎが０であり、 Ｒ＊がＨ（または薬学的に許容し得るその塩）、低級ア
ルキル、ＮＨ＿２またはＮ（Ｒ＊＊）＿２であり、Ｒ＊
＊がＨまたは低級アルキルである請求項１２記載の化合
物。 - 【請求項１６】Ｒ＿１およびＲ＿２がいずれもメチルで
あり、Ｒ＿３およびＲ＿４がいずれもＨである請求項１
５記載の化合物。 - 【請求項１７】Ｒ＿６がＨであり、Ｒ＊がＨまたは低級
アルキルである請求項１６記載の化合物。 - 【請求項１８】Ｒ＿１およびＲ＿２がいずれもＨであり
、Ｒ＿３およびＲ＿４がいずれもメチルである請求項１
５記載の化合物。 - 【請求項１９】Ｒ＿６がＨであり、Ｒ＊がＨまたは低級
アルキルである請求項１８記載の化合物。 - 【請求項２０】Ｒ＿１〜Ｒ＿４がいずれもメチルである
請求項１５記載の化合物。 - 【請求項２１】Ｒ＿５がＨであり、Ｒ＿６がＨまたはメ
チルであり、Ｒ＊がＨ（または薬学的に許容し得るその
塩）または低級アルキルである請求項２０記載の化合物
。 - 【請求項２２】Ｒ＿６がＨである請求項２１記載の化合
物。 - 【請求項２３】Ｒ＊がエチルである請求項２２記載の化
合物。 - 【請求項２４】Ｒ＊がＨ（または薬学的に許容し得るそ
の塩）である請求項２２記載の化合物。 - 【請求項２５】Ｒ＿６がメチルである請求項２１記載の
化合物。 - 【請求項２６】Ｒ＊がエチルである請求項２５記載の化
合物。 - 【請求項２７】Ｒ＊がＨ（または薬学的に許容し得るそ
の塩）である請求項２５記載の化合物。 - 【請求項２８】請求項１〜２７のいずれかに記載の１種
またはそれ以上の化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤
と共に含有する皮膚病治療用薬剤組成物。
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|---|---|---|---|
| US07/458,883 US5006550A (en) | 1989-12-29 | 1989-12-29 | Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
| US458,883 | 1989-12-29 |
Publications (1)
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2417048A Pending JPH04139178A (ja) | 1989-12-29 | 1990-12-28 | レチノイド様活性を有するクロマンエステル |
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| JP (1) | JPH04139178A (ja) |
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