JPH0794407B2 - レチノイド様活性を有する化合物およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

レチノイド様活性を有する化合物およびそれを含有する薬剤組成物

Info

Publication number
JPH0794407B2
JPH0794407B2 JP1092794A JP9279489A JPH0794407B2 JP H0794407 B2 JPH0794407 B2 JP H0794407B2 JP 1092794 A JP1092794 A JP 1092794A JP 9279489 A JP9279489 A JP 9279489A JP H0794407 B2 JPH0794407 B2 JP H0794407B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tetrahydro
compound
mixture
nmr
cdcl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP1092794A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH026437A (ja
Inventor
ロシャンタ・エイ・エス・チャンドララットナ
ロバート・ジェイ・ウェインカム
Original Assignee
アラーガン、インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アラーガン、インコーポレーテッド filed Critical アラーガン、インコーポレーテッド
Publication of JPH026437A publication Critical patent/JPH026437A/ja
Publication of JPH0794407B2 publication Critical patent/JPH0794407B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/80—Phthalic acid esters
    • C07C69/82—Terephthalic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチノイド（retinoid）様活性を有する新規
化合物、とりわけテトラリン誘導体に関する。フェニル
含有部分が有し得る酸基は、アルコール、アルデヒドも
しくはケトンまたはそれらの誘導体に変換してもよい。
［従来技術］ Ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である本発明と同様の種類
の化合物は、スポーン（Sporn,M.B.）ら、アメリカン・
アカデミー・オブ・ダーマトロジー（Am.Academy of De
rmatology）、第15巻、第４号、756頁（1986）、カゲチ
カ（Kagechika,H.）ら、ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ブリティン（Chem.Pharm.Bull.）、32、
（10）4209（1984）およびシュド（Shudo,K.）ら、ケミ
カル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン、
33（１）404−407（1985）に記載されている。
［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、Ｒは、それぞれ水素または低級アルキル； Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−OC（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−
または−SC（Ｏ）−； ｎは０〜5; Ｚは、水素、（ただし、Ｚが水素の場合はｎは０であ
る） −COOHまたは薬学的に許容し得るその塩もしくはエステ
ル、 −CON（R1）２（R1は水素または低級アルキルを表
す。）、 −OHまたはそのエーテル（ただし、Ｚが−OHのエーテル
の場合は、テトラリン環の６位および７位のＲはすべて
水素である） −OCOR2（R2は水素、低級アルキル、フェニルまたは低
級アルキルフェニルを表す。）、 −CHOまたはそのアセタール誘導体、または −COR3（R3は−（CH2）mCH3を表し、ｍは０〜４であ
り、ｎおよびｍの合計は４を越えない。）を表す。］ で示される化合物に関する。
第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアク
ネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚
炎および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関
する。化合物（Ｉ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾
患（例えば紅斑性狼瘡）の治療、創傷治癒の促進、眼乾
燥症候群（dry eye syndrome）の治療並びに日光による
皮膚老化および障害の治療または回復にも有用である。
本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る賦形剤と
共に含んで成る、とりわけ抗乾癬活性を有する薬剤製剤
にも関する。
他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の合成方
法であって、好ましくはエステル形成触媒の存在下に、
式： ［式中、Ｒ、ｎおよびＺは前記と同意義であり、 ＸおよびＹの一方がエステルを形成し得る酸または酸誘
導体基、他方が−OHまたは−SH基を表す。］ で示される化合物（II）および（III）を反応させるこ
とを含んで成る方法にも関する。
ｎが１またはそれ以上の化合物（Ｉ）を合成する場合、
対応する化合物（III）が市販されていなければ、ＺがC
OOHである化合物（III）を同族体化して、所望の数のメ
チレン基を挿入する。この酸の形態の同族体化物を還元
すれば対応するアルデヒドまたはアルコールが得られ
る。次いで、このような化合物を、必要に応じて基Ｚを
保護して、化合物（II）と反応させる。式（Ｉ）で示さ
れる酸は、穏やかな条件下に適当な塩基で処理すること
により、塩に変換し得る。式（Ｉ）で示される酸をエス
テルに変換することもできる。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含す
る。Ｚが−COOHの場合、エステルとは、この基をアルコ
ールで処理して得られる生成物を包含し、例としてはC1
−C6アルキル（低級アルキル）エステルまたはC1−C6低
級アルキルフェニルエステルがある。Ｚが−OHである化
合物からエステルが誘導される場合は、エステルとは、
式：−OC（Ｏ）Ｒ′（Ｒ′は、とりわけ炭素原子数の７
〜10の、置換または非置換脂肪族、芳香族または脂環式
基を表す。）で示される基を有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素原子数10またはそれ以下の飽
和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜10
の環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導さ
れる。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル基
を有する酸およびアルコールから誘導される。「低級ア
ルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意味す
る。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好
ましい。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジ−置換アミドが含まれる。好ましいアミド
は、炭素原子数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜10の環式もしくは飽和脂環式基から誘
導されるモノ−およびジ−置換アミドである。特に好ま
しいアミドは、低級アルキルアミンから誘導される。フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導され
るモノ−およびジ−置換アミドも好ましい。非置換アミ
ドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式：−CK ［式中、Ｋは、（−OR′）２を表す（Ｒ′は低級アルキ
ルを表す。）か、または−OR1O−（R1は炭素原子数２〜
５の直鎖または分枝状の低級アルキレンを表す。）を表
す。］ で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化
合物の活性を保持しており、被投与体に対して有害また
は不都合な作用を及ぼさない塩である。
薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸または塩
基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンから生
成し得る。酸官能基に関して特に好ましいものは、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うな無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特に
アンモニウム塩、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アル
キルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カフ
ェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成すること
もできる。酸付加塩を形成し得る程度に充分に塩基性の
窒素原子が存在する場合は、無機もしくは有機酸または
アルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と共に塩を形成し
得る。好ましい酸付加塩は、塩酸、硫酸またはリン酸の
ような無機酸との塩である。カルボキシル基を１個、２
個または３個有する簡単な有機酸を酸付加塩の形成に使
用してもよい。
本発明の化合物について、次のような位置番号を用い
る： 本発明の化合物としては次のものが好ましい： エチル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート、 ベンジル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート、 ペンタジューテロエチル４−（5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベ
ンゾエート、 ｎ−ヘキシル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート、 ｎ−テトラデシル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエ
ート、 エチル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフトイルオキシ）−３−メチルベンゾエ
ート、 ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフトイルオキシ）ベンズアミド、 ４−メトキシメチルフェニル5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエート、 ４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチルフェニル5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフト
エート、 ４−ホルミルフェニル5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフトエート、 ４−ジメトキシメチルフェニル5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエート、 エチル４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート、 ベンジル４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート、 ４−メトキシメチルフェニル3,5,5,8,8−ペンタメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエート、 ４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフトイルオキシ）安息香酸、 エチル４−（5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート、 ベンジル４−（5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート、 ４−（5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナ
フトイルオキシ）安息香酸、 ベンジル（5,5,8,8−テトラメチル、5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）テレフタレート、 エチル（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）テレフタレートおよび （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）水素テレフタレート。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよう
な場合には、経口投与が有効であり得る。
局所投与には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲ
ル、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製
剤は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington's
Pharmaceutical Science）、第17版、マック・パブリッ
シング社（Mack Publishing Company）に記載されてい
る。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはス
プレー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投与
することもできる。
皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を他の手段
で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和の
ためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用製
剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸
薬、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤また
はエリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与
を行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液また
は懸濁液に製造する。坐剤の形、または皮下徐放性製剤
もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である
場合もある。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。有効な治療または予防濃度
は、症状によって様々であり、治療しようとする症状の
重さおよび治療に対する患者の感受性によって異なる。
従って、簡単な試験によって、場合に応じて治療濃度を
決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮
膚病の治療においては、0.01〜0.5mg/mlの濃度の製剤
が、局所投与に有効な濃度であると考えられる。全身的
に投与する場合は、0.01〜2mg/kg体重／日の量が有効で
あると考えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。レチン酸と細胞増殖抑
制との相関に関する研究は、ヴェルマ（Verma）および
ボウトウェル（Boutwell）［カンサー・リサーチ（Canc
er Research）、1977年、37、2196〜2201］によって最
初に行なわれた。該文献には、ポリアミン生合成に先立
ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性が高ま
ると記載されている。別に、ポリアミン合成の増加が、
細胞増殖に関連し得ることがわかっている。すなわち、
ODC活性を阻害すれば、細胞の過剰増殖を調節すること
ができる。ODC活性上昇の原因はすべてはわかってはい
ないが、12−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−13−ア
セテート（TPA）がODC活性を誘導することがわかってい
る。レチン酸は、TPAによるODC活性誘導を阻害する。実
質的にカンサー・リサーチ（1662〜1670、1975年）に記
載の方法に従ったアッセイにより、本発明の化合物も、
TPAによるODC活性の誘導を阻害することがわかった。
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得る。本発明を説明するために、化合物（Ｉ）が得られ
ることがわかっている一連の工程の概要を説明する。本
明細書に記載の条件は一つの態様であり、他の化合物
（Ｉ）にも応用できるものであることを当業者は容易に
認識するであろう。
Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である化合物（Ｉ）は、次のように
合成した： テトラヒドロナフタレン環の２位がアルキル（メチル）
である化合物（Ｉ）は、以下のように合成した： これらの反応式は特定の化合物の製法について説明する
ものであるが、このような説明は、出発物質を変え、ま
たは適当な中間体を選択することによって、ＡがＣ
（Ｏ）ＳまたはSC（Ｏ）である本発明が開示する他の化
合物に対しても適用し得る。
Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、テトラヒドロナフタレン環
の５位または８位のみがメチル（アルキル）である化合
物（Ｉ）は、以下のように合成した： Ａが−OC（Ｏ）−である化合物（Ｉ）は、以下のように
合成した： 前記反応式中の各化合物の合成について以下に記載す
る。
2,5−ジヒドロキシ−2,5−ジメチルヘキサン（化合物
１）を、塩化水素ガスで処理することによって、対応す
るジクロリド（化合物２）に変換する。この反応は、室
温または室温程度の温度で、ジヒドロキシ化合物の塩酸
水性懸濁液中に、飽和溶液が得られるまで塩化水素ガス
を吹き込むことによって行う。塩化水素ガスによる飽和
工程中に、ジクロリドが溶液から沈澱する。結晶性の沈
澱を集め、繰り返し水洗し、例えば減圧下に乾燥する。
化合物３（テトラメチルテトラヒドロナフタレン）およ
び化合物６（ペンタメチルテトラヒドロナフタレン）
は、フリーデル−クラフツ反応条件下に、2,5−ジクロ
ロ−2,5−ジメチルヘキサンをベンゼンおよびトルエン
と反応させることによって得られる。例えば、2,5−ジ
クロロ−化合物を、約−10〜10℃に冷却したベンゼンに
溶解する。2,5−ジクロロ−化合物に対して約50モル％
過剰の無水塩化アルミニウムを添加する。無水塩化アル
ミニウム添加後、混合物を約10〜50℃、好ましくは室温
で、１〜６時間、好ましくは３時間撹拌する。次いで、
溶液を約30分間ないし２時間、好ましくは約１時間還流
する。得られる溶液を酸性化し、抽出および他の手段
（例えば分別蒸留）によって生成物を回収する。
ケトン４または７は、塩化アルミニウムの存在下に、テ
トラヒドロナフタレン化合物を塩化アセチルで処理する
ことによって得られる。極性不活性溶媒中の塩化アルミ
ニウム懸濁液を、不活性ガス雰囲気中、低温（すなわち
−10〜10℃）で調製する。不活性ガスは、アルゴンまた
は窒素であってよく、好ましくはアルゴンである。反応
は、塩化メチレンのような溶媒中で好都合に行う。塩化
アルミニウム懸濁液に、テトラヒドロナフタレンおよび
塩化アセチルを、滴下漏斗または同様の装置から加え
る。テトラヒドロナフタレン物質に対して、塩化アセチ
ルは約５モル％過剰、塩化アルミニウムは10モル％過剰
使用する。反応は、10〜50℃で0.5〜４時間撹拌するこ
とによって行う。室温で約２時間反応を行うことが好ま
しい。次いで、水および／または氷で反応を停止し、生
成物を抽出し、蒸留または他の適当な手段で更に精製す
る。
化合物５および８のカルボン酸基は、次亜ハロゲン酸塩
または酸ジクロメート酸化剤のような酸化剤でケトンを
酸化することによって形成される。好ましくは、酸化剤
は次亜ハロゲン酸塩であり、反応は、エーテルのような
水混和性有機溶媒中、希塩基の存在下に行う。例えば４
倍過剰またはそれ以上の水性次亜塩素酸ナトリウムを、
ジオキサン中の2N−NaOHのような希塩基およびアセチル
置換テトラヒドロナフタレンと混合する。この混合物を
室温ないし100度で30分間〜４時間、好ましくは約２時
間加熱する。この時間で60〜70℃の温度で酸化を行い得
る。有機相を除去後、還元剤を加えて残留する酸化剤を
不活性化する。次いで、硫酸のような強酸で溶液を酸性
化し、テトラヒドロナフトエ酸を既知の方法で得る。
この酸またはその同族体を適当なフェノールまたはチオ
フェノールで処理することによって化合物（Ｉ）が得ら
れる。通例、どのようなエステル化またはチオエステル
化方法で行っても所望の化合分（Ｉ）が得られる。この
場合、エステル化は、適当な酸およびフェノールを1,3
−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチル
アミノピリジンで処理することによって行う。
基Ｚがアルコール、アルデヒドまたはケトンである場
合、カップリング反応を行う前に保護し得る。アルコー
ルはエーテルまたはエステルとして、アルデヒドおよび
ケトンはアセタールまたはケタールとして保護すること
ができる［マッコーミー（McOmie）、プレナム・パブリ
シング・プレス（Plenum Publishing Press）、1973お
よびプロテクティング・グループス（Protecting Group
s）、グリーン（Greene）編、ジョン・ワイリー・アン
ド・サンズ（John Wiley ＆ Sons）、1981参照］。これ
と同様の手段は、合成工程の他の段階のエーテル、アセ
タールおよびケタールの生成にも使用し得る。
反応式に関して、出発物質１−ブロモ−３−フェニル
プロパンは、ファインケミカル業者から容易に入手可能
である。１級臭化物から３級アルコール（化合物９）へ
の変換は、マグネシウム、乾燥ジエチルエーテルのよう
な乾燥溶媒およびアセトンを用いてグリニヤール型反応
によって行う。まず不活性ガス（例えば窒素）雰囲気
中、マグネシウムを、乾燥フラスコに乾燥溶媒と共に導
入する。次いで、不活性ガス雰囲気中で加熱下にブロモ
化合物を加えて、５〜45分間還流する。次いで、乾燥不
活性ガス雰囲気中で、適当量のアセトンを加える。加熱
により、約10〜60分間還流する。その後、水（氷でもよ
い）を加え、標準的な方法で化合物を精製する。
閉環（化合物10の合成）は、３級アルコールを、例えば
−10〜＋10℃の低温で、酸、好ましくは硫酸のような強
酸で処理することによって行う。短時間反応後、通常の
抽出工程によって反応生成物を回収する。得られる1,1
−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを、反
応式に示す工程によって、２種の酸、すなわち8,8−
ジアルキル酸および5,5−ジアルキル酸に変換する。
Ａが−OC（Ｏ）−である化合物の合成は、反応式に示
す。フェノールまたは対応する２−アルキル置換フェノ
ールを、塩化アルミニウムの存在下にテトラヒドロフラ
ンと反応させる（フリーデル−クラフツ反応）。アルカ
ンまたはそれと同様の溶媒を使用する。反応は、まず室
温で５時間まで、好ましくは約2.5時間、次いで還流下
に同様の時間行う。希酸溶液（例えば3N−HCl）を加え
て、反応を停止する。通常の分離方法によって化合物を
回収する。
反応式中の酸であるテレフタル酸は、化学業者から容
易に入手し得る。これをエステル化し、選択的に加水分
解することによって１塩基酸とする。最終生成物を得る
ためのカップリング反応は、反応式に示す工程と同様
であるか、またはそれから明らかである。
アルコールは、対応する酸（Ｉ）を塩化チオニルによっ
て酸クロリドに変換した［マーチ（J.March）、「アド
バンスト・オーガニック・ケミストリー（Advanced Org
anic Chemistry）」、第２版、マッグロー−ヒル・ブッ
ク社（McGraw−Hill Book Company）］、次いで酸クロ
リドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する［マーチ、上
掲書、1124頁］か、またはジボラン還元によって得られ
る。また、アルデヒド（II）を、水素化ホウ素ナトリウ
ムを用いてアルコールに還元することもできる。
アルデヒド（III）は、穏やかな酸化剤、例えば塩化メ
チレン中のピリジニウムジクロメート［コレイ（Corey,
E.J.）、シュミット（Schmidt,G.）、テトラヘドロン・
レターズ（Tet.Lett.）、399、1979年］を用いて、対応
する１級アルコールから調製することができる。ウィリ
アムソン反応条件下にアルコールを適当なハロゲン化ア
ルキルでアルキル化する［マーチ、上掲書、357頁］こ
とにより、対応するエーテルが得られる。
アセタールは、マーチ、上掲書、810頁に記載の方法に
より、対応するアルデヒドから得られる。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1. Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−;nが０または1;Zが−COOHまた
はそのエステルもしくはアミドまたは薬学的に許容し得
る塩、または−OHまたはそのエステルもしくはエーテ
ル、または−CHOもしくはそのアセタール誘導体である
請求項１記載の化合物。
2. エチル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエートであ
る上記第１項記載の化合物。
3. ４−（5,5,8,8−テトラメチル5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフトイルオキシ）安息香酸または薬学的に許
容し得るその塩である上記第１項記載の化合物。
4. ４−メトキシメチルフェニル5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエートまたは
４−ジメトキシメチルフェニル5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエートである上
記第１項記載の化合物。
5. ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンズアミドである上記
第１項記載の化合物。
6. ４−（8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフトイルオキシ）安息香酸もしくは薬学的に許容し
得るその塩、エチル４−（8,8−ジメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエートまた
はベンジル４−（8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエートである上記第
１項記載の化合物。
7. ４−（5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフトイルオキシ）安息香酸もしくは薬学的に許容し
得るその塩、エチル４−（5,5−ジメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエートまた
はベンジ４−（5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエートである上記第１
項記載の化合物。
8.Aが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−;nが０または1;3位のＲが低級アル
キル;Zが−COOHまたはそのエステルもしくはアミドまた
は薬学的に許容し得る塩、または−OHまたはそのエステ
ルもしくはエーテル、または−CHOもしくはそのアセタ
ール誘導体である請求項１記載の化合物。
9. ４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフトイルオキシ）安息香酸または薬学的
に許容し得るその塩である上記第８項記載の化合物。
10. エチル４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート
である上記第８項記載の化合物。
11. ベンジル４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエー
トである上記第８項記載の化合物。
12. ４−メトキシメチルフェニル3,5,5,8,8−ペンタメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエートまた
は４−ホルミルフェニル3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエートである上記第
８項記載の化合物。
13. Ａが−OC（Ｏ）−;nが０または1;Zが−COOHまたは
その低級アルキルエステルもしくはアミドまたは薬学的
に許容し得る塩、または−OHまたはそのエステルもしく
はエーテル、または−CHOもしくはそのアセタール誘導
体である請求項１記載の化合物。
14. エチル（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）テレフタレートである上記第
13項記載の化合物。
15. （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）水素テレフタレートである上記第13
項記載の化合物。
16. ホ乳動物の乾癬の処置に有効な請求項２記載の組
成物。
［実施例］ 実施例１ 2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキサン 濃塩酸600ml中の2,5−ジメチル−2,5−ヘキサンジオー
ル［アルドリッチ（Aldrich）］48g（0.33mol）の懸濁
液に、溶液が飽和するまで塩化水素ガスを吹き込んだ。
得られた結晶生成物を濾取し、繰り返し水洗し、減圧乾
燥して、白色結晶性物質として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.60（12H、ｓ）、1.94（4H、ｓ）。
実施例２ 1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン ベンゼン300ml中の2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘキ
サン100g（0.55mol）の激しく撹拌した溶液を氷浴内で
冷却し、無水塩化アルミニウム45g（0.34mol）を少量ず
つ加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、１時間還
流し、冷却し、氷と塩化水素との混合物中に注いだ。有
機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。有機抽出物
を合し、水、飽和Na2CO3および飽和NaCl溶液で洗い、Mg
SO4で乾燥した。溶媒を除去後、、残渣を分別蒸留（78
℃、0.8mmHg）して、無色液体として標記化合物を得
た。
NMR（CDCl3）：δ1.3（12H、ｓ）、1.7（4H、ｓ）、7.1
（2H、ｍ）、7.5（2H、ｍ）。
実施例３ 5,5,8,8−テトラメチル−２−アセチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロナフタレン 塩化メチレン15ml中の塩化アルミニウム3.45g（25.9mmo
l）の懸濁液を、アルゴン雰囲気中、氷／塩浴内で冷却
し、1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン4g（21.2mmol）および塩化アセチル1.94g（24.
7mmol）の混合物を、撹拌下に滴下漏斗から30分間にわ
たって加えた。次いで、冷却浴を取り除き、混合物を２
時間撹拌し、氷で反応を停止した。有機相を分離し、水
相を塩化メチレン２×50mlで抽出した。有機抽出物を合
し、水および飽和NaHCO3溶液で洗い、MgSO4で乾燥し
た。溶媒を減圧除去後、残渣を球管蒸溜（90℃、0.45mm
Hg）して、無色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.36（6H、ｓ）、1.
72（4H、ｓ）、2.60（3H、ｓ）、7.41（1H、ｄ、Ｊ〜8.
9Hz）、7.71（1H、dd、Ｊ〜8.8、2.6Hz）、7.96（1H、
ｄ、Ｊ〜2.6Hz）。
実施例４ 5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフトエ酸 実施例３において得られた5,5,8,8−テトラメチル−２
−アセチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン3.8g（1
6.5mmol）、5.25％水性次亜塩素酸ナトリウム70ml（49m
mol）、水性2N−NaOH25mlおよびジオキサン30mlの混合
物を60〜70℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、油状
有機相を除去した。水相をエーテルで２回洗浄した。次
いで水相を、ヨウ化カリウム／デンプン試験で陰性とな
るまでピロ亜硫酸ナトリウム溶液で処理した。その後、
水相を冷却し、H2SO4中で酸性化した。生成した白色沈
澱を濾取し、水洗した。この粗生成物をエタノール／水
混合物から再結晶することによって更に精製して、白色
結晶性固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.31（6H、ｓ）、1.32（6H、ｓ）、1.
71（4H、ｓ）、7.40（1H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）、7.85（1
H、dd、Ｊ〜8.8Hz、1.8Hz）、8.08（1H、ｄ、Ｊ〜1.8H
z）。
実施例５ ４−置換フェノールエステル A.ペンタジュウテロエチル４−ヒドロキシベンゾエート ４−ヒドロキシ安息香酸2.6552g（19.2238mmol）、ヘキ
サジュウテロエタノール1g（19.1864mmol）、ベンゼン2
0mlおよび濃H2SO45滴の混合物を、ディーン−スターク
（Dean−Stark）トラップ付き装置内で24時間加熱還流
した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで抽出した。エー
テル抽出物を水、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗
い、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサ
ン中15％酢酸エチル）によって精製して、白色固体とし
て標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ6.84（2H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）、7.95（2
H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）。
ｎ−ヘキサノールを代わりに用いて、同様の方法で、ｎ
−ヘキシル４−ヒドロキシベンゾエートを無色粘性油状
物として合成した。
NMR（CDCl3）：δ0.92（3H、ｍ）、1.36（6H、ｍ）、1.
78（2H、ｍ）、4.33（2H、ｑ、Ｊ〜6.7Hz）、6.97（2
H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）、7.99（2H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）。
B.n−テトラデシル４−ヒドロキシベンゾエート 水12ml中の４−ヒドロキシ安息香酸2.76g（20mmol）お
よび水酸化ナトリウム800mg（20mmol）の溶液に、メチ
ルトリカプリルアンモニムクロリド250mgおよびｎ−テ
トラデシルブロミド4.67g（17mmol）を加えた。この混
合物を４時間加熱還流し、水30mlで希釈した。混合物を
エーテル２×30mlで抽出した。エーテル抽出物を合し、
水および飽和NaCl溶液で洗った。溶媒を減圧除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン
中10％酢酸エチル）によって精製して、白色固体として
標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.88（3H、ｍ）、1.26（20H、broad
s）、1.42（2H、ｍ）、1.75（2H、ｍ）、4.29（2H、
ｔ、Ｊ〜6.6Hz）、6.90（2H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）、7.96
（2H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）。
C.t−ブチル４−ヒドロキシベンゾエート ジオキサン50ml中の４−ヒドロキシ安息香酸13.8g（0.1
mol）の溶液を含有する高圧チューブ内で、−78℃で過
剰のイソブチレンガスを凝縮し、次いで混合物に濃H2SO
41mlを加えた。次いでチューブを密閉し、反応混合物を
室温にし、２時間撹拌した。次いで、混合物を−78℃に
冷却し、チューブを開け、内容物を過剰の飽和NaHCO3溶
液中にゆっくりと注ぎ出した。窒素気流によって過剰の
イソブチレンを除去し、混合物をエーテルで抽出した。
エーテル溶液を1N−NaOH溶液で抽出し、エーテル相を除
去した。水性抽出物を希H2SO4で酸性化し、次いでエー
テルで抽出した。エーテル抽出物をNaHCO3溶液で洗い、
Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘ
キサン中40％酢酸エチル）によって精製して、白色固体
として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.59（9H、ｓ）、6.90（2H、ｄ、Ｊ〜
8.5Hz）、7.89（2H、ｄ、Ｊ〜8.5Hz）、8.0（1H、broad
ｓ）。
D.エチル４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート エチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート3.85g（21.
5mmol）を、加熱した35％H2SO4/水に溶解し、この混合
物を５℃以下に冷却した。この混合物に、水20ml中の亜
酢酸ナトリウム1.91g（22.5mmol）の氷冷溶液を、混合
物の温度が５℃を越えないようにゆっくりと加えた。混
合物を５℃で10分間撹拌し、次いで尿素1gで処理し、更
に10分間撹拌した。水750ml中の硝酸銅３水和物50g（20
7mmol）の溶液、次いで酸化第一銅2.87gを反応混合物に
加えた。混合物を更に15分間撹拌し、エーテル３×300m
lで抽出した。エーテル抽出物を合し、水および飽和NaC
l溶液で洗い、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を
減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；ヘキサン中13％酢酸エチルからヘキサン中20％酢
酸エチル）によって精製して、淡黄色固体として標記化
合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.39（3H、ｔ、Ｊ〜7.1Hz）、2.28（3
H、ｓ）、4.37（2H、ｑ、Ｊ〜7.1Hz）、6.87（1H、ｄ、
Ｊ〜8.5Hz）、7.38（1H、ｓ）、7.79（1H、dd、Ｊ〜8.5
Hz、2.0Hz）、7.85（1H、ｄ、Ｊ〜2.0Hz）。
E.エチル４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾエート ４−ヒドロキシ−3,5−ジメチル安息香酸500mg（3mmo
l）、無水エタノール20mlおよび触媒量の無水HClの混合
物を２時間加熱還流した。次いで、この混合物を過剰の
冷水に注ぎ、生成した沈澱を濾取した。沈澱を水洗し、
減圧乾燥して、白色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.38（3H、ｔ、Ｊ〜7.0Hz）、2.27（6
H、ｓ）、4.33（2H、ｑ、Ｊ〜7.0Hz）、5.30（1H、broa
d s）、7.70（2H、ｓ）。
F.4−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチルフェノール ４−ヒドロキシメチルフェノール1.24g（0.01mol）、ｔ
−ブチィルジメチルシリルクロリド1.8g（0.012mol）、
イミダゾール1.7g（0.025mol）およびジメチルホルムア
ミド3mlの混合物を、窒素雰囲気中、室温で12時間撹拌
した。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出物を合し、水および飽和NaCl溶液で洗
い、Na2SO4で乾燥した。エーテル溶液を減圧濃縮し、得
られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサン中10％酢酸エチル）によって精製して、無
色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.09（6H、ｓ）、0.93（9H、ｓ）、4.
66（2H、ｓ）、5.69（1H、broad ｓ）6.74（2H、ｄ、
Ｊ〜6.9Hz）、7.16（2H、ｄ、Ｊ〜6.9Hz）。
G.4−ジメトキシメチルフェノール ４−ヒドロキシベンズアルデヒド4.88g（40mmol）、メ
タノール6.6g（206mmol）およびトリメチルオルトホル
メート5.1g（48mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸28
mgの混合物を、室温で12時間撹拌した。次いで、過剰の
NaHCO3を加え、混合物を更に60時間撹拌した。混合物を
濾過し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中20％酢酸エチル）によ
って精製して、粘性油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDl3）：δ3.26（6H、ｓ）、5.38（1H、ｓ）6.82
（2H、ｄ、Ｊ〜8.5Hz）、7.31（2H、ｄ、Ｊ〜8.5Hz）、
7.36（1H、broad ｓ）。
実施例６ エチル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート 塩化メチレン15ml中の、5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸116mg（0.5mmo
l）、エチル４−ヒドロキシベンゾエート58mg（0.5mmo
l）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド117mg（0.5
6mmol）および４−ジメチルアミノピリジン30mg（0.25m
mol）の溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、反応混
合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５
％酢酸エチル）によって精製して、白色結晶として標記
化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.36（6H、ｓ）、1.
42（3H、ｔ、Ｊ〜7.0Hz）、1.73（4H、ｓ）、4.40（2
H、ｑ、Ｊ〜7.0Hz）、7.28（2H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、7.4
5（1H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）、7.93（1H、dd、Ｊ〜8.8Hz、
1.8Hz）、8.13（2H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、8.14（1H、
ｓ）。
エチル４−ヒドロキシベンゾエートの代わりに、適当な
フェノール化合物を用いて、同様の方法で以下の化合物
を合成した： A.ベンジル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート ベンジル４−ヒドロキシベンゾエートを用いて、白色結
晶性固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.35（6H、ｓ）、1.
72（4H、ｓ）、5.38（2H、ｓ）、7.24−7.48（8H、
ｍ）、7.92（1H、dd、Ｊ〜8.8Hz、1.8Hz）、8.12−8.20
（3H、ｍ）。
B.ペンタジューテロエチル４−（5,5,8,8−テトラメチ
ル5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベ
ンゾエート ペンタジューテロエチル４−ヒドロキシベンゾエートを
用いて、無色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.33（6H、ｓ）、1.36（6H、ｓ）、1.
73（4H、ｓ）、7.30（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、7.46（1
H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）7.96（1H、dd、Ｊ〜8.3Hz、1.8H
z）、8.15（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、8.18（1H、ｄ、Ｊ〜
1.8Hz）。
C.n−ヘキシル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート ｎ−ヘキシル４−ヒドロキシベンゾエートを用いて、無
色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.92（3H、ｍ）、1.33（6H、ｓ）、1.
35（6H、ｓ）、1.42（6H、ｍ）、1.74（4H、ｓ）、1.77
（2H、ｍ）、4.34（2H、ｔ、Ｊ〜6.7Hz）、7.30（2H、
ｄ、Ｊ〜8.8Hz）、7.46（1H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）、7.95
（1H、dd、Ｊ〜8.3Hz、1.9Hz）、8.14（2H、ｄ、Ｊ〜8.
8Hz）、8.17（1H、ｄ、Ｊ〜1.9Hz）。
D.n−テトラデシル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエ
ート ｎ−テトラデシル４−ヒドロキシベンゾエートを用い
て、無色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.83−0.94（3H、ｍ）、1.15−1.50
（34H、ｍ）、1.70−1.85（6H、ｍ）、4.34（2H、ｔ、
Ｊ〜6.7Hz）、7.29（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、7.46（1H、
ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.95（1H、dd、Ｊ〜8.4Hz、1.8H
z）、8.14（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、8.16（1H、ｄ、Ｊ〜
1.8Hz）。
E.t−ブチル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート ｔ−ブチル４−ヒドロキシベンゾエートを用いて、白色
固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.33（6H、ｓ）、1.35（6H、ｓ）、1.
62（9H、ｓ）、1.73（4H、ｓ）、7.25（2H、ｄ、Ｊ〜8.
7Hz）、7.45（1H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.93（1H、dd、Ｊ
〜8.4Hz、1.8Hz）、8.07（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、8.15
（1H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）。
F.エチル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）−３−メチルベンゾ
エート エチル４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエートを用い
て、白色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.36（6H、ｓ）、1.
41（3H、ｔ、Ｊ〜7.2Hz）、1.74（4H、ｓ）、2.30（3
H、ｓ）、4.39（2H、ｔ、Ｊ〜7.2Hz）、7.22（1H、ｄ、
Ｊ〜8.4Hz）、7.47（1H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）、7.94−8.04
（3H、ｍ）、8.19（1H、ｄ、Ｊ〜1.7Hz）。
G.エチル４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）−3,5−ジメチルベ
ンゾエート エチル４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾエートを
用いて、白色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.37（6H、ｓ）、1.39（6H、ｓ）、1.
44（3H、ｔ、Ｊ〜7.0Hz）、1.77（4H、ｓ）、2.27（6
H、ｓ）、4.41（2H、ｑ、Ｊ〜7.0Hz）、7.50（1H、ｄ、
Ｊ〜8.4Hz）、7.86（2H、ｓ）、8.03（1H、dd、Ｊ〜8.4
Hz、2.0Hz）、8.23（1H、ｄ、Ｊ〜2.0Hz）。
H.4−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフトイルオキシ）ベンズアミド ４−ヒドロキシベンズアミドを用いて、白色固体として
標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.35（6H、ｓ）、1.37（6H、ｓ）、1.
76（4H、ｓ）、7.32（2H、ｄ、Ｊ〜8.6Hz）、7.48（1
H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.89−7.98（3H、ｍ）、8.17（1
H、ｄ、Ｊ〜1.9Hz）。
I.4−メトキシメチルフェニル5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエート ４−メトキシメチルフェノールを用いて、無色油状物と
して標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.38（6H、ｓ）、1.
76（4H、ｓ）、3.44（3H、ｓ）、4.52（2H、ｓ）、7.22
（2H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.43（2H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、
7.48（1H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.97（1H、dd、Ｊ〜8.4H
z、1.5Hz）、8.19（1H、ｄ、Ｊ〜1.5Hz）。
J.4−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチルフェニル5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフ
トエート ４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチルフェノールを用
いて、白色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ0.14（6H、ｓ）、0.98（9H、ｓ）、1.
34（6H、ｓ）、1.37（6H、ｓ）、1.75（4H、ｓ）、4.79
（2H、ｓ）、7.18（2H、ｄ、Ｊ〜9.0Hz）、7.40（2H、
ｄ、Ｊ〜9.0Hz）、7.46（1H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.88
（1H、dd、Ｊ〜8.4Hz、1.7Hz）、8.18（1H、ｄ、Ｊ〜1.
7Hz）。
K.4−ホルミルフェニル5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロ−２−ナフトエート ４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、白色固体と
して標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.34（6H、ｓ）、1.
73（4H、ｓ）、7.39（2H、ｄ、Ｊ〜9.0Hz）、7.45（1
H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.92−7.98（3H、ｍ）、8.16（1
H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）、9.99（1H、ｓ）。
L.4−アセチルフェニル5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロ−２−ナフトエート ４−アセチルフェノールを用いて、白色固体として標記
化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.38（6H、ｓ）、1.
76（4H、ｓ）、2.64（3H、ｓ）、7.34（2H、ｄ、Ｊ〜8.
4Hz）、7.48（1H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.98（1H、dd、Ｊ
〜8.4Hz、2.4Hz）、8.07（2H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、8.19
（1H、ｄ、Ｊ〜2.4Hz）。
M.4−ジメトキシメチルフェニル5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエート ４−ジメトキシメチルフェノールを用いて、無色油状物
として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.34（6H、ｓ）、1.
72（4H、ｓ）、3.34（6H、ｓ）、5.44（1H、ｓ）、7.21
（2H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.44（1H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、
7.52（2H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.94（1H、dd、Ｊ〜8.4H
z、1.8Hz）、8.16（1H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）。
N.4−エトキシフェニル5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロ−２−ナフトエート ４−エトキシフェノールを用いて、白色固体として標記
化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.34（6H、ｓ）、1.
42（3H、ｔ、Ｊ〜7.0Hz）、1.72（4H、ｓ）、4.04（2
H、ｑ、Ｊ〜7.0Hz）、6.92（2H、ｄ、Ｊ〜9.0Hz）、7.1
0（2H、ｄ、Ｊ〜9.0Hz）、7.43（1H、ｄ、Ｊ〜8.3H
z）、7.93（1H、dd、Ｊ〜8.3Hz、1.9Hz）、8.15（1H、
ｄ、Ｊ〜1.9Hz）。
O.4−ベンジルオキシフェニル5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエート ４−ベンジルオキシフェノールを用いて、白色固体とし
て標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.34（6H、ｓ）、1.
72（4H、ｓ）、5.07（2H、ｓ）、7.00（2H、ｄ、Ｊ〜9.
3Hz）、7.11（2H、ｄ、Ｊ〜9.3Hz）、7.31−7.47（6H、
ｍ）、7.92（1H、dd、Ｊ〜8.4Hz、1.9Hz）、8.14（1H、
ｄ、Ｊ〜1.9Hz）。
P.p−トルイル5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフトエート ｐ−クレゾールを用いて、白色固体として標記化合物を
得た。
NMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.36（6H、ｓ）、1.
74（4H、ｓ）、2.39（3H、ｓ）、7.09（2H、ｄ、Ｊ〜8.
4Hz）、7.23（2H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.45（1H、ｄ、Ｊ
〜8.3Hz）、7.95（1H、dd、Ｊ〜8.3Hz、1.9Hz）、8.17
（1H、ｄ、Ｊ〜1.9Hz）。
Q.フェニル5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフトエート フェノールを用いて、白色固体として標記化合物を得
た。
NMR（CDCl3）：δ1.35（6H、ｓ）、1.38（6H、ｓ）、1.
76（4H、ｓ）、7.21−7.32（3H、ｍ）、7.41−7.50（3
H、ｍ）、7.99（1H、dd、Ｊ〜8.5Hz、1.8Hz）、8.21（1
H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）。
実施例７ ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフトイルオキシ）安息香酸 酢酸エチル5ml中のベンジル４−（5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナプトイルオキシ）
ベンゾエート150mg（0.3394mmol）および10％パラジウ
ム／カーボン50mgの混合物を、水素雰囲気中、室温で４
時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減
圧濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、NaOH水溶液で抽
出した。この水性抽出物を氷酢酸で酸性とし、エーテル
で抽出した。エーテル抽出物を飽和NaCl溶液で洗い、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して白色固体
として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.36（6H、ｓ）、1.
76（4H、ｓ）、7.33（2H、ｄ、Ｊ〜8.6Hz）、7.46（1
H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz）、7.94（1H、dd、Ｊ〜7.8Hz、1.8H
z）、8.16（1H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）、8.21（2H、ｄ、Ｊ〜
8.6Hz）。
実施例８ 1,1,4,4,6−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン トルエン40g（0.4341mol）および2,2,5,5−テトラメチ
ルテトラヒドロフラン25g（0.195mol）の冷却した（０
℃）混合物に、無水塩化ナトリウム26.6g（0.2mol）を
撹拌しながら少量ずつ加えた。冷却浴を取り除き、混合
物を室温で20時間撹拌し、２時間加熱還流した。反応混
合物を室温に冷却し、氷と3N塩酸100mlとの混合物中に
注ぐことによって反応を停止した。有機相を分離し、水
相をエーテル３×75mlで抽出した。有機抽出物を合し、
3N塩酸、飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4
で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を分別蒸留して、
無色油状物として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、1.32（6H、ｓ）、1.
70（4H、ｓ）、2.33（3H、ｓ）、6.98（1H、ｄ、Ｊ〜7H
z）、7.14（1H、ｓ）、7.23（1H、ｄ、Ｊ〜7Hz）。
実施例９ ２−アセチル−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン アルゴン雰囲気中で氷−アセトン浴内で冷却したジクロ
ロエタン40ml中の塩化アルミニウム13.72g（102.9mmo
l）の懸濁液に、ジクロロエタン10ml中の1,1,4,4,6−ペ
ンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン17.11g
（84.56mmol）の溶液を、撹拌しながら１時間にわたっ
て加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で３時間撹
拌し、氷に注いだ。有機相を分離し、水相を塩化メチレ
ン３×75mlで抽出した。有機相を合し、水、飽和NaHCO3
および飽和NaCl溶液で数回洗い、MgSO4で乾燥した。溶
媒を減圧除去後、残渣を球管蒸留（70℃、0.15mmHg）し
て、低融点黄色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、1.32（6H、ｓ）、1.
70（4H、ｓ）、2.51（3H、ｓ）、2.59（3H、ｓ）、7.16
（1H、ｓ）、7.69（1H、ｓ）。
実施例10 3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフトエ酸 ２−アセチル−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン8.2g（0.0336mol）、1.19M水性次
亜塩素酸ナトリウム90ml（0.107mol）およびジオキサン
10mlの混合物を、室温で0.5時間および60℃で２時間撹
拌した。次いで、反応混合物に1.19M水性次亜塩素酸ナ
トリウムを更に70ml（0.0833mol）加え、70℃で１時間
撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、デンプン／ヨウ
化物紙陰性となるまでピロ亜硫酸ナトリウム水溶液で処
理した。混合物をエーテルで洗浄し、H2SO4で酸性化し
た。混合物をエーテルで３回抽出し、エーテル抽出物を
合し、水および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥し
た。エーテル溶液を濃縮し、冷エーテルから再結晶して
無色結晶として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.29（6H、ｓ）、1.30（6H、ｓ）、1.
69（4H、ｓ）、2.60（3H、ｓ）、7.17（1H、ｓ）、7.26
（1H、ｓ）。
実施例11 エチル４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート 塩化メチレン20ml中の、3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸399.2mg（1.6204
mmol）、エチル４−ヒドロキシベンゾエート271.8mg
（1.6355mmol）、1,3−ジジクロヘキシルカルボジイミ
ド336.6mg（1.6339mmol）および４−ジメチルアミノピ
リジン44.5mg（0.3642mmol）の混合物を室温で23時間撹
拌した。反応混合物を濾過し、残渣を塩化メチレン25ml
で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を、
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中10
％酢酸エチル）によって精製して、白色固体として標記
化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.36（6H、ｓ）、1.
43（3H、ｔ、Ｊ〜7.2Hz）、1.74（4H、ｓ）、2.66（3
H、ｓ）、4.42（2H、ｑ、Ｊ〜7.2Hz）、7.26（1H、
ｓ）、7.31（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、8.16（2H、ｄ、Ｊ
〜8.7Hz）、8.17（1H、ｓ）。
ベンジル４−ヒドロキシベンゾエートを用いて、同様の
方法で、ベンジル４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾ
エートを無色油状物として合成した： NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.35（6H、ｓ）、1.
72（4H、ｓ）、2.63（3H、ｓ）、5.39（2H、ｓ）、7.24
（1H、ｓ）、7.29（2H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.34−7.49
（5H、ｍ）、8.14（1H、ｓ）、8.18（2H、ｄ、Ｊ〜8.4H
z）。
４−メトキシメチルフェノールを用いて、同様の方法
で、４−メトキシメチルフェニル3,5,5,8,8−ペンタメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエートを無
色油状物として合成した： NMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.37（6H、ｓ）、1.
74（4H、ｓ）、2.66（3H、ｓ）、3.43（3H、ｓ）、4.52
（2H、ｓ）、7.21（1H、ｓ）、7.22（2H、ｄ、Ｊ〜8.3H
z）、7.26（1H、ｓ）、7.43（2H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）、8.
17（1H、ｓ）。
実施例12 ４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフトイルオキシ）安息香酸 ベンジル４−（3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート430m
g（0.94mmol）、10％パラジウム／カーボン60mおよび酢
酸エチル6mlの混合物を、水素雰囲気中、室温で３時間
撹拌した。次いで、更に6mlの酢酸エチルを反応混合物
に加え、50℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、
セライトで濾過し、残渣を温酢酸エチル5mlで洗浄し
た。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサ
ンの混合物から再結晶して白色結晶性固体として標記化
合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.34（6H、ｓ）、1.
72（4H、ｓ）、2.62（3H、ｓ）、7.24（1H、ｓ）、7.32
（2H、ｄ、Ｊ〜8.2Hz）、8.13（1H、ｓ）、8.20（2H、
ｄ、Ｊ〜8.2Hz）。
実施例13 ２−メチル−５−フェニル−２−ペンタノール窒素導入
管、還流冷却器、および１−ブロモ−３−フェニルプロ
パン73.7g（0.37mol）を入れた滴下漏斗を取り付けた３
つ口フラスコに、屑状マグネシウム8.8g（0.37mol）お
よび乾燥エーテル150mlの混合物を導入した。前記ブロ
モ化合物少量を反応混合物に加え、加温して反応を開始
させた。反応混合物を乾燥エーテル150mlで処理し、ブ
ロモ化合物を、穏やかな還流が保たれるような速度で加
えた。反応混合物を更に15分間加熱還流し、次いでアセ
トン21.5g（0.37mol）でゆっくりと処理した。混合物を
更に30分間加熱還流し、冷却し、砕氷300gにゆっくりと
注いだ。生成した白色沈澱を、20％H2SO4の添加により
溶解させた。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出し
た。有機抽出物を合し、水および飽和NaCl溶液で洗い、
MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去し
た。残渣を蒸留（120℃;6mmHg）して、無色油状物とし
て標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.18（6H、ｓ）、1.44−1.53（2H、
ｍ）、1.62−1.72（2H、ｍ）、2.61（2H、ｔ、Ｊ〜7.6H
z）、7.16−7.30（5H、ｍ）。
実施例14 1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 氷冷濃H2SO418mlに、２−メチル−５−フェニル−２−
ペンタノール17.8g（0.1mol）を10分間にわたって加え
た。この混合物を０℃で15分間および室温で15分間撹拌
した。次いで混合物を水50mlで処理し、エーテルで抽出
した。エーテル抽出物を合し、水並びに飽和NaClおよび
NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過
し、溶媒を減圧除去した。残渣を蒸留（93℃;10mmHg）
によって精製して、無色油状物として標記化合物を得
た。
NMR（CDCl3）：δ1.19（6H、ｓ）、1.45−1.53（2H、
ｍ）、1.62−1.73（2H、ｍ）、2.62（2H、ｔ、Ｊ〜6.1H
z）、7.14−7.30（4H、ｍ）。
実施例15 ２−（１−ヒドロキシエチル）−8,8−ジメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロナフタレンおよび２−（１−ヒドロ
キシエチル）−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフタレン 塩化メチレン5ml中の1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン4.0g（25mmol）および塩化アセチル2.
35g（30mmol）の溶液を、塩化メチレン15ml中の無水塩
化アルミニウム4.27g（32mmol）の懸濁液に、０℃で撹
拌下にゆっくりと加えた。溶液を約半分添加した時点
で、冷却浴を外し、室温で添加を完了した。次いで反応
混合物を１時間撹拌し、氷水混合物70ml中に注いだ。有
機相を分離し、希HCl、水および飽和NaCl溶液で連続し
て洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減
圧除去し、残渣を蒸留（100℃;0.1mmHg）して、ケト
ン、すなわち２−アセチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタレンおよび２−アセチル−5,5−ジ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンの約2:1の混
合物を、無色油状物として得た。
このケトン混合物4.0g（19.8mmol）の、乾燥エーテル
（10ml）溶液を、乾燥エーテル30ml中の水素化リチウム
アルミニウム250mg（6.7mmol）の混合物に、撹拌下にゆ
っくりと加えた。反応混合物を0.5時間加熱還流し、冷
却し、酢酸エチルを注意深く加えることによって過剰の
水素化リチウムアルミニウムを分解した。次いで混合物
に水を加えた後、沈澱を溶解するに足る希HClを加え
た。有機相を分離し、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去し
た。残渣を蒸留（115℃;1mmHg）し、次いで高圧液体ク
ロマトグラフィー［ファットマンM20パーティシル（Wha
tman M20 Partisil）カラム；ヘキサン中10％酢酸エ
チル］に付すことによって精製して、無色粘性油状物と
して標記化合物を得た。
２−（１−ヒドロキシエチル）−8,8−ジメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロナフタレン： NMR（CDCl3）：δ1.28（3H、ｓ）、1.29（3H、ｓ）、1.
47（3H、ｄ、Ｊ〜6.6Hz）、1.61−1.70（2H、ｍ）、1.7
2−1.83（2H、ｍ）、2.75（2H、ｔ、Ｊ〜6.3Hz）、4.82
（1H、ｑ、Ｊ〜6.6Hz）、7.02（1H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz）、
7.08（1H、dd、Ｊ〜7.8Hz、1.8Hz）、7.32（1H、ｄ、Ｊ
〜1.8Hz）。
２−（１−ヒドロキシエチル）−5,5−ジメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロナフタレン： NMR（CDCl3）：δ1.28（6H、ｓ）、1.47（3H、ｄ、Ｊ〜
6.6Hz）、1.60−1.68（2H、ｍ）、1.72−1.83（2H、
ｍ）、2.74（2H、ｔ、Ｊ〜6.4Hz）、4.78（1H、ｑ、Ｊ
〜6.6Hz）、7.03（1H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）、7.11（1H、d
d、Ｊ〜8.1Hz、1.8Hz）、7.29（1H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）。
実施例16 ２−アセチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフタレン 塩化メチレン35ml中の２−（１−ヒドロキシエチル）−
8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン2.44
g（11.96mmol）の撹拌した溶液に、ピリジニウムジクロ
メート6.75g（17.9mmol）およびピリジニウムトリフル
オロアセテート330mg（1.68mmol）を加えた。この混合
物を室温で24時間撹拌し、低沸点石油エーテル35mlで希
釈した。混合物を、無水MgSO4およびシリカのショート
カラムで濾過し、濾液を減圧濃縮して、無色油状物とし
て標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、1.60−1.70（2H、
ｍ）、1.72−1.84（2H、ｍ）、2.56（3H、ｓ）、2.78
（2H、ｔ、Ｊ〜6.1Hz）、7.08（1H、ｄ、Ｊ〜7.8Hz）、
7.61（1H、dd、Ｊ〜7.8Hz、1.9Hz）、7.93（1H、ｄ、Ｊ
〜1.9Hz）。
２−（１−ヒドロキシエチル）−5,5−ジメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロナフタレンを用いて、ケトンである
２−アセチル−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフタレンを無色油状物として得た。
NMR（CDCl3）：δ1.29（6H、ｓ）、1.64−1.70（2H、
ｍ）、1.76−1.87（2H、ｍ）、2.55（3H、ｓ）、2.81
（2H、ｔ、Ｊ〜6.1Hz）、7.40（1H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、
7.64（1H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）、7.71（1H、dd、Ｊ〜8.4H
z、1.8Hz）。
実施例17 8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエ
酸 ２−アセチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフタレン1.0g（4.95mmol）、水酸化ナトリウム1.8g、
10％次亜塩素酸ナトリウム溶液62ml、水10mlおよびジオ
キサン15mlの混合物を、薄層クロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサン中10％酢酸エチル）によって出発物質のケ
トンの不存在が示されるまで65℃に加熱した。混合物を
室温に冷却し、デンプン／ヨウ化物紙試験で陰性となる
までピロ亜硫酸ナトリウムを加えた。その後、混合物を
希H2SO4中で酸性化（pH4）し、生成した沈澱を濾取し、
水洗し、減圧乾燥して、白色固体として標記化合物を得
た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.64−1.72（2H、
ｍ）、1.78−1.88（2H、ｍ）、2.82（2H、ｔ、Ｊ〜6.1H
z）、7.14（1H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.80（1H、dd、Ｊ〜
8.4Hz、1.8Hz）、8.10（1H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）。
２−アセチル−5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフタレンを用いて、同様の方法で5,5−ジメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸を白色固体とし
て得た。
NMR（CDCl3）：δ1.30（6H、ｓ）、1.64−1.71（2H、
ｍ）、1.75−1.84（2H、ｍ）2.81（2H、ｔ、Ｊ〜6.1H
z）、7.40（1H、ｄ、Ｊ〜8.3Hz）、7.81（1H、ｄ、Ｊ〜
1.8Hz）、7.85（1H、dd、Ｊ〜8.3Hz、1.8Hz）。
実施例18 エチル４−（8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート 塩化メチレン15ml中の、8,8−ジメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフトエ酸220.7mg（1.0804mmol）、エ
チル４−ヒドロキシベンゾエート180.6mg（1.0868mmo
l）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド227.3mg
（1.1034mmol）および４−ジメチルアミノピリジン22.9
mg（0.1874mmol）の溶液を室温で18時間撹拌した。次い
で、反応混合物を濾過し、残渣を塩化メチレン10mlで洗
浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中５％酢
酸エチル）によって精製して、無色油状物として標記化
合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.35（6H、ｓ）、1.42（3H、ｔ、Ｊ〜
7.2Hz）、1.68−1.76（2H、ｍ）、1.80−1.92（2H、
ｍ）、2.85（2H、ｔ、Ｊ〜6.1Hz）、4.40（2H、ｑ、Ｊ
〜7.2Hz）、7.18（1H、ｄ、Ｊ〜8.0Hz）、7.31（2H、
ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、7.89（1H、dd、Ｊ〜8.0Hz、1.6H
z）、8.11−8.22（3H、ｍ）。
ベンジル４−ヒドロキシベンゾエートを用いて、同様の
方法で、ベンジル４−（8,8−ジメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエートを無色
油状物として得た。
NMR（CDCl3）：δ1.36（6H、ｓ）、1.68−1.77（2H、
ｍ）、1.80−1.92（2H、ｍ）、2.86（2H、ｔ、Ｊ〜6.3H
z）、5.40（2H、ｓ）、7.19（1H、ｄ、Ｊ〜8.0Hz）、7.
29−7.51（7H、ｍ）、7.90（1H、ｄ、Ｊ〜8.0Hz）、8.1
5−8.23（3H、ｍ）。
5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエ
酸およびエチル４−ヒドロキシベンゾエートを用いて、
同様の方法で、エチル４−（5,5−ジメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエートを
無色油状物として得た。
NMR（CDCl3）：δ1.33（6H、ｓ）、1.41（3H、ｔ、Ｊ〜
7.2Hz）、1.68−1.76（2H、ｍ）、1.80−1.90（2H、
ｍ）、2.85（2H、ｔ、Ｊ〜6.3Hz）、4.39（2H、ｑ、Ｊ
〜7.2Hz）、7.28（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、7.47（1H、
ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、7.90（1H、ｓ）、7.94（1H、ｄ、Ｊ
〜8.4Hz）、8.13（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）。
5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトエ
酸およびベンジル４−ヒドロキシベンゾエートを用い
て、同様の方法で、ベンジル４−（5,5−ジメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフトイルオキシ）ベンゾ
エートを白色固体として得た。
NMR（CDCl3）：δ1.37（6H、ｓ）、1.71−1.78（2H、
ｍ）、1.82−1.92（2H、ｍ）、2.88（2H、ｔ、Ｊ〜6.3H
z）、5.42（2H、ｓ）、7.33（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、7.
37−7.53（5H、ｍ）、7.95（1H、ｓ）、7.99（1H、ｄ、
Ｊ〜8.4Hz）、8.20（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）。
実施例19 ４−（8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナ
フトイルオキシ）安息香酸 ベンジル４−（8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエート120mg（0.29mmo
l）、10％パラジウム／カーボン50mgおよび酢酸エチル3
mlの混合物を、水素雰囲気中、室温で２時間撹拌した。
次いで、混合物を遠心し、上澄溶液をデカントした。次
いで溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し
て白色結晶として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.34（6H、ｓ）、1.67−1.75（2H、
ｍ）、1.78−1.90（2H、ｍ）、2.85（2H、ｔ、Ｊ〜6.0H
z）、7.18（1H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、7.34（2H、ｄ、Ｊ〜
8.7Hz）、7.88（1H、dd、Ｊ〜8.1Hz、1.8Hz）、8.16（1
H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）、8.20（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）。
ベンジル４−（5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフトイルオキシ）ベンゾエートを用いて、同様
の方法で、４−（5,5−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフトイルオキシ）安息香酸を白色結晶として
得た。
NMR（CDCl3）：δ1.33（6H、ｓ）、1.67−1.74（2H、
ｍ）、1.78−1.89（2H、ｍ）、2.86（2H、ｔ、Ｊ〜6.3H
z）、7.33（2H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）、7.47（1H、ｄ、Ｊ〜
8.1Hz）、7.90（1H、ｄ、Ｊ〜1.8Hz）、7.95（1H、dd、
Ｊ〜8.1Hz、1.8Hz）、8.20（2H、ｄ、Ｊ〜8.8Hz）。
実施例20 5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフトール ヘプタン50ml中のフェノール13.2g（0.1403mol）および
2,2,5,5−テトラメチルテトラヒドロフラン12.8g（0.09
98mol）の撹拌した溶液に、塩化アルミニウム13.1g（0.
0982mol）を少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を室
温で2.5時間、還流下に２時間、更に室温で16時間撹拌
した。反応混合物を3N−HCl100mlで処理し、0.5時間撹
拌した。混合物を濾過し、残渣を水洗し、減圧乾燥して
粗生成物を得た。濾液から有機相を分離し、水相をエー
テル３×75mlで抽出した。有機相を合し、飽和NaCl溶液
で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、更に粗生成物
を得た。この粗生成物をヘキサンから再結晶して、淡褐
色結晶として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.26（6H、ｓ）、1.28（6H、ｓ）、1.
67（4H、ｓ）、5.08（1H、broad ｓ）、6.68（1H、d
d、Ｊ〜8.7Hz、2.7Hz）、6.82（1H、ｄ、Ｊ〜2.7Hz）、
7.16（1H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）。
実施例21 ジエチルテレフタレート 塩化水素ガスを、無水エタノール100ml中に、エタノー
ル重量が約5g増加するまで通した。この酸性化したエタ
ノールにテレフタル酸16.6g（0.1mol）を加え、混合物
を31時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、
残渣をエタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、水お
よび100mlのエタノールの混合物中に注いだ。抽出後、
エーテル相を分離し、水および飽和NaHCO3溶液で洗浄
し、MgSO4で乾燥した。エーテル溶液を濾過し、溶媒を
減圧除去して、白色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.42（6H、ｔ、Ｊ〜7.0Hz）、4.40（4
H、ｑ、Ｊ〜7.0Hz）、8.10（4H、ｓ）。
実施例22 エチル水素テレフタレート 無水水酸化バリウム3.83g（0.022mol）を、ソックスレ
ー抽出器に入れ、無水エタノール100ml中のジエチルテ
レフタレート10g（0.045mol）の還流混合物を温エタノ
ールで10時間連続的に抽出した。生成した白色沈澱を濾
過し、エタノールで洗浄した。沈澱をエーテル100mlに
懸濁させ、過剰の希HClで処理した。抽出後、エーテル
相を分離し、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で
乾燥した。エーテル溶液を濾過し、溶媒を減圧除去し
た。残渣をアセトニトリルから再結晶して、白色固体と
して標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.40（3H、ｔ、Ｊ〜7.0Hz）、4.40（2
H、ｑ、Ｊ〜7.0Hz）、8.10（4H、ｓ）、9.1（1H、broad
ｓ）。
実施例23 ジベンジルテレフタレート 撹拌機、温度計、窒素導入管および還流冷却器を取り付
けた500ml3つ口丸底フラスコ内で、ジメチルテレフタレ
ート48.5g（0.25mol）、ベンジルアルコール108g（1.0m
ol）およびカリウムｔ−ブトキシド0.5gの混合物を調製
した。撹拌した混合物を、その表面に速い窒素気流を通
しながら140℃に15時間加熱した。次いで、分別蒸留に
より、過剰のベンジルアルコールを混合物から概ね除去
した。残渣をエーテルおよび塩化メチレンの混合物に溶
解し、シリカを溶液に加えた。次いで、溶液を濾過し、
溶媒を減圧除去した。残留した粗生成物を、ヘキサンお
よびｔ−ブチルメチルエーテルの混合物から再結晶し
て、無色結晶として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ5.38（4H、ｓ）、7.35−7.50（10H、
ｍ）、8.13（4H、ｓ）。
実施例24 ベンジル水素テレフタレート アセトン90mlおよび水30ml中のジベンジルテレフタレー
ト9.1g（26mmol）の混合物に、水10mlおよびアセトン10
ml中の水酸化チリウム１水和物1.05g（25mmol）の溶液
を滴下した。反応混合物を激しく撹拌しながら更に30分
間加熱還流した。反応混合物を冷却し、この水溶液をエ
ーテル２×10mlで抽出した。次いで、水相を氷酢酸で酸
性化し、生成した白色沈澱をエーテル３×25mlで抽出し
た。エーテル抽出物を合し、水および飽和NaCl溶液で洗
浄し、MgSO4で乾燥した。エーテル溶液を濾過し、溶媒
を減圧除去した。残渣を、アセトンおよび水の混合物か
ら再結晶して、無色結晶として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ5.40（2H、ｓ）、7.36−7.49（5H、
ｍ）、8.18（4H、ｓ）。
実施例25 エチル（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）テレフタレート 塩化メチレン30ml中の、5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフトール598.8mg（2.9308mm
ol）、エチル水素テレフタレート542mg（2.7912mmo
l）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド608mg（2.9
515mol）および４−ジメチルアミノピリジン127mg（1.0
395mmol）の溶液を、室温で22時間撹拌した。反応混合
物を濾過し、残渣を塩化メチレン10mlで洗浄した。濾液
を減圧濃縮し、得られた粗生成物を、フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ；ヘキサン中６％酢酸エチル）に
よって精製して、白色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.33（6H、ｓ）、1.
46（3H、ｔ、Ｊ〜7.2Hz）、1.73（4H、ｓ）、4.46（2
H、ｑ、Ｊ〜7.2Hz）、7.02（1H、dd、Ｊ〜8.5Hz、2.5H
z）、7.14（1H、ｄ、Ｊ〜2.5Hz）、7.38（1H、ｄ、Ｊ〜
8.5Hz）、8.19（2H、ｄ、Ｊ〜8.1Hz）、8.29（2H、ｄ、
Ｊ〜8.1Hz）。
ベンジル水素テレフタレートを用いて、同様の方法で、
ベンジル（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）テレフタレートを白色固体として
合成した： NMR（CDCl3）：δ1.32（6H、ｓ）、1.33（6H、ｓ）、1.
74（4H、ｓ）、5.44（2H、ｓ）、7.03（1H、dd、Ｊ〜8.
7Hz、2.4Hz）、7.16（1H、ｄ、Ｊ〜2.4Hz）、7.37−7.5
4（6H、ｍ）、8.23（2H、ｄ、Ｊ〜8.7Hz）、8.30（2H、
ｄ、Ｊ〜8.7Hz）。
実施例26 （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）水素テレフタレート ベンジル（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）テレフタレート400mg（0.9mmo
l）、10％パラジウム／カーボン60mgおよび酢酸エチル5
mlの混合物を、水素雰囲気中、室温で３時間撹拌した。
反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固させて、
白色固体として標記化合物を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.30（12H、ｓ）、1.71（4H、ｓ）、
7.05（1H、dd、Ｊ〜9.0Hz、2.7Hz）、7.12（1H、ｄ、Ｊ
〜2.7Hz）、7.36（1H、ｄ、Ｊ〜9.0Hz）、8.25（2H、
ｄ、Ｊ〜8.4Hz）、8.31（2H、ｄ、Ｊ〜8.4Hz）。
実施例27 本発明の化合物は、種々の製剤として局所的に投与する
ことが好ましい。以下に製剤の例を挙げる：成 分 重量％ 溶液 レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコール USP 58.0 ポリエチレングリコール400NF 41.8ゲル レチノイド 0.1 BHT 0.1 アルコール USP 97.8 ヒドロキシプロピルセルロース 2.0 実施例28 前記のような従来のレチン酸活性測定法に従って、下記
構造の本発明化合物のODC活性阻害作用を確認した。IC8
0、IC63、IC62はそれぞれ、ODC活性を80％、63％、62％
阻害した化合物濃度（nmo1）を示す。便宜的に、出願人
による個々の化合物番号（AGN No.）を付す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/265 ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 235/34 235/46 327/26 327/32

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒは、それぞれ水素または低級アルキル； Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−OC（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−
    または−SC（Ｏ）−； ｎは０〜5; Ｚは、水素（ただし、Ｚが水素の場合はｎは０であ
    る）、 −COOHまたは薬学的に許容し得るその塩もしくはエステ
    ル、 −CON（R1）２（R1は水素または低級アルキルを表
    す。）、 −OHまたはそのエーテル（ただし、Ｚが−OHのエーテル
    の場合は、テトラリン環の６位および７位のＲはすべて
    水素である）、 −OCOR2（R2は水素、低級アルキル、フェニルまたは低
    級アルキルフェニルを表す。）、 −CHOまたはそのアセタール誘導体、または −COR3（R3は−（CH2）mCH3を表し、ｍは０〜４であ
    り、ｎおよびｍの合計は４を越えない。）を表す。］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】オルニチンデカルボキシラーゼを阻害する
    ことが治療として有効である疾病を処置するための薬剤
    組成物であって、請求項１記載の化合物の治療有効量
    を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する薬剤組成
    物。
JP1092794A 1988-04-11 1989-04-11 レチノイド様活性を有する化合物およびそれを含有する薬剤組成物 Expired - Fee Related JPH0794407B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17970088A 1988-04-11 1988-04-11
US179,700 1988-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH026437A JPH026437A (ja) 1990-01-10
JPH0794407B2 true JPH0794407B2 (ja) 1995-10-11

Family

ID=22657612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1092794A Expired - Fee Related JPH0794407B2 (ja) 1988-04-11 1989-04-11 レチノイド様活性を有する化合物およびそれを含有する薬剤組成物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5130335A (ja)
EP (1) EP0337689B1 (ja)
JP (1) JPH0794407B2 (ja)
KR (1) KR0139216B1 (ja)
CN (1) CN1027065C (ja)
AT (1) ATE86601T1 (ja)
AU (1) AU618590B2 (ja)
CA (1) CA1330567C (ja)
DE (1) DE68905215T2 (ja)
DK (1) DK171689A (ja)
ES (1) ES2053982T3 (ja)
HU (1) HU201727B (ja)
IE (1) IE63712B1 (ja)
NO (1) NO170008C (ja)
NZ (1) NZ228682A (ja)
PT (1) PT90251B (ja)
SG (1) SG32564G (ja)
ZA (1) ZA892583B (ja)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
EP0571546B1 (en) * 1991-02-13 1996-10-16 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
GB9104286D0 (en) * 1991-02-28 1991-04-17 Phytopharm Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of skin disorders
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
EP0577737A1 (en) * 1991-03-26 1994-01-12 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
EP0626955A1 (en) * 1992-02-11 1994-12-07 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5648385A (en) * 1994-01-03 1997-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like compounds
CA2137997A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6274608B1 (en) 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
AU3958200A (en) * 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JO2178B1 (en) * 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of emphysema using rar selective retinoid antagonists
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US7211267B2 (en) * 2001-04-05 2007-05-01 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acne
JP2005020400A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Hitachi Communication Technologies Ltd 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法
EP1585723A2 (en) * 2003-01-17 2005-10-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Modified retinoid compounds and their uses
CA2521885C (en) 2003-04-07 2013-06-25 Shire Laboratories, Inc. Once daily formulations of tetracyclines
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US7541347B2 (en) 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7544373B2 (en) 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
CN101450912B (zh) * 2007-11-24 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 四氢化萘取代的苯甲酸衍生物
CN111773213B (zh) 2010-09-01 2023-02-24 托马斯杰弗逊大学 用于肌肉修复和再生的组合物和方法
CN106278883A (zh) * 2016-08-04 2017-01-04 暨南大学 一种尼泊金十四酯的催化合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2082179A (en) 1980-08-14 1982-03-03 Hoffmann La Roche Hydrogenated naphthalenes and their use as liquid crystals

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2082179A (en) 1980-08-14 1982-03-03 Hoffmann La Roche Hydrogenated naphthalenes and their use as liquid crystals

Also Published As

Publication number Publication date
ATE86601T1 (de) 1993-03-15
EP0337689A1 (en) 1989-10-18
CA1330567C (en) 1994-07-05
NO891466D0 (no) 1989-04-10
AU3258589A (en) 1989-10-12
IE891135L (en) 1989-10-11
PT90251A (pt) 1989-11-10
EP0337689B1 (en) 1993-03-10
NZ228682A (en) 1991-07-26
CN1027065C (zh) 1994-12-21
SG32564G (en) 1995-09-01
IE63712B1 (en) 1995-05-31
ZA892583B (en) 1989-12-27
AU618590B2 (en) 1992-01-02
JPH026437A (ja) 1990-01-10
CN1038092A (zh) 1989-12-20
DE68905215T2 (de) 1993-08-19
DK171689A (da) 1989-10-12
NO170008C (no) 1992-09-02
KR0139216B1 (ko) 1998-05-01
US5130335A (en) 1992-07-14
KR890015988A (ko) 1989-11-27
HUT50100A (en) 1989-12-28
ES2053982T3 (es) 1994-08-01
DK171689D0 (da) 1989-04-10
PT90251B (pt) 1994-06-30
HU201727B (en) 1990-12-28
NO891466L (no) 1989-10-12
NO170008B (no) 1992-05-25
DE68905215D1 (de) 1993-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0337689B1 (en) Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US5231113A (en) Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US4980369A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
HU200316B (en) Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component
AU649124B2 (en) 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
JP3062248B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
JP2560071B2 (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
JPH0276874A (ja) レチノイド様活性を有する化合物およびそれを含有する薬剤組成物
US5006550A (en) Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
JP2731148B2 (ja) 新規二環式芳香族誘導体、それらの製造法及びそれらの医薬、獣医薬及び化粧料としての使用
EP1117628B1 (en) 2, 4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid x (rxr) receptors
JPS63264578A (ja) レチノイド様活性を有する２置換アセチレン
JPH0381240A (ja) レチノイド様活性を有するフェニルエテニル化合物
JPH07504169A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する置換フェニルエテニル化合物
JPH08510241A (ja) レチノイド様活性を有するテトラヒドロナフチルおよびシクロプロピル置換１，３−ブタジエン
JP2008024719A (ja) レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤型の生物学的活性を有する三置換フェニル誘導体
JPH0255430B2 (ja)
EP0109225A1 (en) Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
JP2761023B2 (ja) 新規安息香酸誘導体及びその製造方法
PT99188A (pt) Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo cromanilo, tiocromanilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo 2-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
HK1039477B (en) 2, 4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid x (rxr) receptors

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees