JPH04145022A - ２―０―高級アルキルアスコルビン酸又はその誘導体含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は２−ｏ−高級アルキルアスコルビン酸（以下、
２−〇−Ａ−ＶＣと略記する。）又はその誘導体を含有
する循環器系機能障害予防改善剤とりわけ抗心筋梗塞薬
等として有用な安定化された製剤に関し、詳しくは２−
Ｏ−Ａ−ＶＣ又はその誘導体の酸化分解を防止した安定
な注射用製剤に関する。

゛従来の技術と発明か解決すべき課題！２−Ｏ−Ａ−Ｖ
ＣＩびその誘導体は哺乳動物（例、マウス、う、ト、ウ
サギ、イヌ、サル、ヒトなと）における虚血性心臓障害
（不整脈、冠状動脈彎縮、心臓組織の壊死、心筋梗塞な
と）１クモ膜下出血障害虚血性脳組織障害（例、脳梗塞
、ぼけ、老人性痴呆症なと）、虚血性腎障害５虚血性消
化器管障害（例、消化管潰瘍など）などの諸障害に対し
て治療および予防改善効果を奏し、循環系機能障害予防
改善剤として用いることかできるのをはしめ種々の医薬
用途か期待される有用な化合物であるか、特に注射用製
剤として開発する場合、水溶液の状態で酸化分解を受け
て不安定であり、且つ溶状の悪化か著しい。このため、
分解および溶状劣化を防止する安定化が嘱望されている
。

かかる安定化技術の１つとして、２−Ｏ−ＡＶＣ誘導体
含有水溶液を窒素カス置換して、水溶液中の酸素を除去
する方法かある。しかし、この方法では安定化の程度か
小さく、医薬品として品質の安定性に欠ける。また、抗
酸化剤としてメタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸ナトリウム等を加える方法かある。この方
法も安定化の程度か小さく、しかも医薬品添加物として
使用するには難点かある。そのほか、チオソルビトール
やチオグリセリン等を加える方法かあるが、これらも医
薬品特に注射用製剤としての添加物としては適当でない
。

本発明の目的は、２−Ｏ−Ａ−ＶＣ又はその誘導体を有
効成分とする製剤とりわけ注射用製剤として、より医薬
として好適でかつ効率的に安定化された製剤を提供する
ことにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討を重ね
た結果、アスコルビン酸（慣用名ビタミンＣ）およびア
スコルビン酸類縁化合物又はその塩等で代表される還元
性化合物、更にシクロテキストリン類の添加か２−Ｏ−
Ａ−ＶＣ又はその誘導体含有製剤の安定化に有効である
ことを見出し、かかる知見に基いて更に検討を重ね本発
明を完成するに到った。

すなわち本発明は、２−Ｏ−Ａ−ＶＣ又はその誘導体に
還元型エン−ジオール基又はチオール基を有する還元性
化合物及び／又はシクロデキストノン類を適当な混合割
合で配合することを更に含有する安定化された製剤を提
供するものである。

本発明に用いられる還元性エン−ジオール基をへ＝マ″ 有する還元性化合物とは　□。　船□の部分構造を有す
る化合物を意味し、例えばＱ−アスコルビン酸、ｄＱ−
アスコルビン酸、ｄ−アスコルビン酸（慣用名イソアス
コルビン酸）等か含まれる・。

本発明にはこれらの塩を用いてもよい。ここで塩として
はナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩が挙げら
れ、とりわけナトリウム塩が好ましい。これらはいずれ
も医薬品や食品添加物として公知の物質であり、通常市
販のものを利用することかできる。

又、還元性チオール基を有する還元性化合物としては、
生理的に許容されるものはいずれでもよいか、特にンス
テイン、グルタチオン等の還元性ＳＨ基を有するアミノ
酸やペプチドか好適である。

本発明は、これらの塩を用いてもよい。その塩としては
塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩等が挙げられるかとり
わけ塩酸塩が好ましい。

一方、シクロデキストリン（以下、ＣｙＤと略記する。

）類としては、例えばα−シクロデキストリン（以下、
α−ＣｙＤと略記する。）、β−シクロデキストリン（
以下、β−ＣｙＤと略記する。）、γ−シクロデキスト
リン（以下、γ−ＣｙＤと略記する。）およびヒドロキ
シアルキル化シクロデキストリンである２−ヒドロキシ
プロピル−α−シクロデキストリン（以下、２ＨＰ−α
−ＣｙＤと略記する。）、３−ヒドロキシプロピル−α
−シクロデキストリン（３８Ｐ−α−ＣｙＤと略記する
。）、２．３−ジヒドロキ／−α−シクロデキストリン
（２，３ＤＨＰ−α−ＣｙＤと略記する。）、２５−ジ
ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン（２，５
ＤＨＰ−α−ＣＹＤと略記する。）、２−ヒトロキシブ
ロピルーβ−シクロデキストリン（以下、２８Ｐ−β−
ＣｙＤと略記する。）、３ヒドロキシプロピル−β−７
クロデキストリン（３ＨＰ−β−ＣｙＤと略記する。）
、２，３−ジヒドロキンプロピル−β−シクロデキスト
リン（２，３ＤＨＰ−β−ＣＹＤと略記する。）、２，
５−ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（
２５ＤＨＰ−β−ＣｙＤと略記する。）あるいは糖化シ
クロデキストリンであるマルトシル−α−シクロデキス
トリン（以下、Ｇ、−α−ＣｙＤと略記する。）、マル
トシル−β−シクロデキストリン（以下、Ｇ、−β−Ｃ
ＹＤと略記する。）、マルトシル−γ−シクロデキスト
リン（以下、Ｇ、−γ−ＣｙＤと略記する。）、グリコ
シルーα−シクロデキストリン（Ｇ、−α−ＣｙＤと略
記する。）、グリコシルーβ−シクロデキストリン（Ｇ
、−β−ＣｙＤと略記する。）、グリコシルークーシク
ロデキストリン（Ｇｌ−γ−ＣｙＤと略記する。）等が
挙げられる。これらはいずれも公知の物質である。

本発明の医薬活性成分である２−０−Ａ−ＶＣは式 （式中、Ｒは高級アルキル基を示す。）で表わされる化
合物である。Ｒとしては特に炭素数９〜２０の直鎖又は
分枝状アルキル基が好ましい。上記高級アルキル基とし
ては例えばｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、
ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ
−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ペブタデシル
、ｎ−オクタデシル、ｎ−７ナデシル、ｎ−エイコシル
などが挙げられる。

又、２−Ｏ−Ａ−ＶＣ誘導体としテハ、２−○−Ａ−Ｖ
Ｃの３位、５位、６位の水酸基におけるエステルあるい
はそれらの塩等が含まれる。

塩としては一価または二価のカチオンと形成される塩が
含まれ、−価のカチオンの場合は二つのカチオンと、二
価のカチオンの場合は一つのカチオンと塩を形成する。

一価のカチオンとしては、アンモニウムイオンやアルカ
リ金属か挙げられ、例えばアンモニアメチルアミン、エ
チルアミン１ブチルアミンなとの０１−４アルキルアミ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン
などのジＣ１−４アルキルアミン　トリメチルアミン、
トリエチルアミンなとのトリＣ１−４アルキルアミン、
ピリジニウムイオウ等のアンモニウムイオウやカリウム
、ナトリウム、すｆ’７ムなどのアルカリ金属か挙げら
レル。

二価カチオンとしてはカルンウムイオン、マグネシウム
イオンなどのアルカリ土類金属が挙げられる。

とりわけ２−Ｏ−Ａ−ＶＣ誘導体としては、ＲがＣ＋ｓ
のアルキル基の２−０−オクタデシル−５゜６−ジー０
−スルホアスコルビン酸ジナトリウム塩（以下ＣＶ−１
１４６４と略記する。）、２−。

−オクタデシル−５，６−ジー０−スルホアスコルビン
酸ジ（トリメチルアンモニウム）塩（以下ｃＶ−１１４
６３と略記する。）等５，６一ジスルホ体及びその塩に
、好都合に本発明は適用される。

これら２−○−Ａ−ＶＣ又はその誘導体は特開昭６０−
１３０５８２．特願平２−５１４６．特願平２−１３７
６８６記載の方法、公知の方法又はそれらのに準する方
法によって製造することかできる。

本発明の製剤は他の医薬活性成分との混合剤にすること
も可能である。さらに上記安定化剤の他に、注射製剤と
して品質を向上させるべ（慣用されている添加剤（例、
マンニット、ソルビット、キシリット、マルトース、グ
ルコース等の糖類；デキストラン、デンプン、グリコー
ゲン、テキストリン等の多糖類；グリシン、グルタミン
酸、アラニン等のアミノ酸類；ヒト血清アルブミン等）
。

等張剤（例、塩化ナトリウム、グルコース（ブドウ糖）
、マンニット、ソルビット、キシリット、マルトース、
グリセリン等）、緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナト
リウム緩衝液）を本発明の目的を阻害しない範囲で適宜
添加してもよい。

本発明の２−〇−Ａ−ＶＣ又はその誘導体化合物を含有
する安定な製剤についてさらに具体的に説明すると、還
元型エン−ジオール基又はチオール基を有する還元性化
合物（以下単に還元性化合物と略称する）を用いて、２
−Ｃ）−Ａ−ＶＣ又はその誘導体化合物を安定化させる
ための還元性化合物の配合量は、製剤中の生薬である：
２−Ｏ−ＡＶＣ又はその誘導体化合物の含有量などを考
慮して決めればよ（、通常は製剤に含まれる２−ＯＡ−
ＶＣ又はその誘導体１重量部あたり０００１〜２０重量
部好ましくは０．０１〜１０重量部より好ましくは０．
１〜５重量部の割合で加えればよい。また、還元性化合
物とＣｙＤ類とを混合して配合する場合は、その混合重
量比か１１００〜１００：１好ましくはｌ・２０〜２０
：１の範囲内で、それらの合計量として、生薬である２
−Ｏ−Ａ−ＶＣ又はその誘導体１重量部あたり０．００
１〜２０重量部好ましくは０．０１〜１０重量部より好
ましくは０．１〜５重量部を配合する。さらに製剤化処
方によっては、上記したように生薬以外の添加剤を更に
加えてもよく、その場合主薬の安定性が充分に保障され
るような範凹円で、更に安定化剤の配６１を少くするこ
ともできる。

本発明の組成物は、注射剤として特に好適に適用される
。このような注射剤は常法によって製造することかでき
る。通常、２−Ｏ−Ａ−ＶＣ又はその誘導体と、還元性
化合物及び／又は／クロテキストリン類、更に、要すれ
ば、他の活性成分及び添加剤等を水に溶かし、凍結乾燥
して得るのか好ましい。あるいは、医薬活性成分のみ常
法により凍結乾燥品としておき、用時、用いる注射用葦
留水又は生理食塩水等に、還元性化合初更に要すればＣ
ｙＤ類を添加して施用してもよい。

本発明の製剤の投与量は投与対象、投与経路、症状なと
によっても異なるが、上記哺乳動物に非経口的に投与す
る場合、２−Ｏ−Ａ−ＶＣ又はその誘導体として通常１
回量として約０　、１　ｍｇ／　ｋｇ〜１０　ｍｇ／　
ｋｇ体重、好ましくは約０　、５　ｍｇ／　ｋｇ〜５　
ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜３回程度投与する。

［実験例］ 次に、本発明を具体的に説明するために、実験例および
実施例を挙げるか、本発明はこれらの例示のみに限定さ
れるものではない。

実験例Ｉ ＣＶ−１１４６４のｌｏｎｇとアスコルビン酸１０ｍｇ
を配合してｐＨ５の緩衝水溶液に溶かして１００〆にメ
スアップ（０，０１％水溶液となり、ＣＶ−１１４６４
の１重量部に対しアスコルビン酸の１重量部に相当する
。）し、３７°恒温下に保存したときのＣＶ−１１４６
４の安定性をアスコルビン酸の無添加の場合と比較した
。安定性の測定は高速液体クロマトグラフィー（以下、
ＨＰＬＣと略す。）で未変化のＣＶ−１１４６４を測定
し、残存した含量から残存率（％）を求めた。なお、Ｈ
ＰＬＣの分析条件は次の通りである。

カラム　μＢｏｎｄａｐａｋ　Ｃ１８，３，９＋ｎ＋ｎ
φＸ　３０ｃｍ溶離液：　ｅｔｈａｎｏｌ／ａｃｅｔｏ
ｎｉｔｒｉｌｅ１０．０５１ＮＯＪｙＰＯ４（ｐ）Ｉ　
４．０）　−３６／３６／３２流速：　０．９ｉ４　／
ｍｉｎ 検　出：　ＵＶ　２６２ｎｍ 測定の結果、表１に示すように、無配合に比較して極め
て安定であった。

実験例２ ＣＶ−１１４６４のｌ０ｍｇとイソアスコルビン酸１０
．ｍｇを配合して、ｐＨ５の緩衝水溶液に溶かして１Ｏ
ＯｊＩＩ２にメスアップ（０，０１％水溶液となり、Ｃ
Ｖ＝１１４６４の１重量部に対し、イソアスコルビン酸
を１重量部に相当する。）し、３７０恒温下に保存した
ときのＣＶ−１１４’６４の安定性を無配合の場合と比
較した。測定の結果、表１に示すように、無配合に比較
して極めて安定であった。

実験例３ ＣＶ−１１４６４の１０ｍｇとα−ＣＹＤの１００ｍｇ
を配合して、ｐＨ５の緩衝水溶液に溶かしてｔｏｏｉに
メスアップ（０，１％水溶液となり、ＣＶ−１１４６４
の１重量部に対し、α−ＣｙＤを１０重量部に相当する
。）し、３７°恒温下に保存したときのＣＶ−１１４６
４の安定性をαＣＹＤの無配合の場合と比較した。測定
の結果、表１に示すように、無配合に比較して極めて安
定であった。

実験例４ ＣＶ−１１４６４のｌｏｍｇとβ−ＣｙＤの１００ｍｇ
を配合して、ｐＨ５の緩衝水溶液に溶かしてｔｏｏｙに
メスアップ（０１％水溶液となり、ＣＶ−１１４６４の
１重量部に対し、β−ＣｙＤを１０重量部に相当する。

）し、３７°恒温下に保存したときのＣＶ−１１４６４
の安定性をβ−ＣｙＤ無配合の場合と比較した。測定の
結果、表１に示すように、無配合に比較して極めて安定
であった。

実験例５ ＣＶ−１１４６４の１０ｍｇと２８Ｐ−β−ＣｙＤの１
００ｍｇを配合して、ｐＨ５の緩衝水溶液に溶かして１
００艷にメスアップ（０，１％水溶液となり、ＣＶ−１
１４６４の１重量部に対し、２ＨＰ−β−ＣｙＤを１０
重量部に相当する。）し、３７°恒温下に保存したとき
のＣＶ−１１４６４の安定性を２８Ｐ−β−ＣｙＤの無
配合の場合と比較した。測定の結果、表１に示すように
、無配合に比較して極めて安定であった。

実験例６ ＣＶ−１１４６４のｌ０ｍｇと２．５ＤＨＰ−１３Ｃｙ
Ｄの１００１１１ｇを配合して、ｐＨ５の緩衝水溶液に
溶かして１００ｄにメスアップ（０，１％水溶液となり
、Ｃｖ−１１４６４の１重量部に対し、２．５ＤＨＰ−
β−ＣｙＤの１０重量部に相当する。

）し、３７°恒諷下に保存したときのｃｖ−１１４６４
の安定性を２．５ＤＨＰ−β−ＣｙＤの無配合の場合と
比較した。測定の結果、表１に示すように、無配合に比
較して極めて安定であった。

実験例７ ＣＶ−１１４６４の１０ｍｇとＧ、−β−ＣｙＤの１０
０ｍｇを配合して、ｐＨ５の緩衝水溶液に溶かして１０
０〆にメスアップ（０，１％水溶液となり、ＣＶ−１１
４６４の１重量部に対し、Ｇ、−βＣｙＤの１０重量部
に相当する。）し、３７°恒温下に保存したときのＣＶ
、−１１４６４の安定性をＧ、−β−ＣｙＤの無配合の
場合と比較した。測定の結果、表１に示すように、無配
合に比較して極めて安定であった。

実験例８ ＣＶ−１１４６４１０ｍｇとσ−７ステイン・塩酸１０
ｍｇを配合して、水に溶かして１００ｄにメスアップ（
０，０１％水溶液となり、ｃｖ、−１１４６４の１重量
部に対し、Ｑ−７ステイン・塩酸１重量部に相当する。

）し、３７°恒温下に保存したときのＣＶ−１１４６４
の安定化をＱ−７ステイン・塩酸の無配合の場合と比較
した。

実験例９ ＣＶ−１１４６３の１０＋ａｇと７ス：＋ルピン酸１０
＋ｎｇを配合して、水に溶かして１００ｍ１にメスアッ
プ（０，，０１％水溶液となり、ＣＶ−１１４６３の１
重量部に対し、アスコルビン酸を１重量部に相当する。

）し、３７°恒温下に保存したときのＣＶ−１１４６３
の安定性を無配合の場合と比較した。測定の結果、表２
に示すように、無配合に比較して極めて安定であった。

実験例１０ ＣＶ−１１４６３の１０ｍｇと３ＨＰ−β−ＣｙＤの１
ｏｏｎ＋ｇを配合して、水に溶かして１００ｄにメスア
ップ（０，１％水溶液となり、ＣＶ−１１４６３の１重
量部に対し、３８Ｐ−β−ＣｙＤの１０重量部に相当す
る。）し、３７°恒温下に保存したときのＣＶ−１１４
６３の安定性を３ＨＰβ−ＣｙＤの無配合の場合と比較
した。測定の結果、表２に示すように、無配合に比較し
て極めて安定であった。

実験例１ 実験例２ 実験例３ 実験例４ 実験例５ 実験例６ 実験例７ 表２ ＣＶ−１１４６３の安定化の結果 無配合　ｔｏｏ−１０，６−３８ 実験例９　　　ｔｏｏ　　　　１００　　　　ｔｏｏ　
　　　１００　　　１００実験例１０　　１００　　　
　ｔｏｏ　　　　１００　　　１００　　　１００実施
例１ 次の方法でＣＶ−１１４６４注射製剤を作った。

ＣＶ−１１４６４５０ｍｇ、Ｇ、−１３−ＣｙＤ１００
ａ＋ｇ、アスコルビン酸２０ｍｇを水に溶がして２〆と
し、バイアル中へ入れて凍結乾燥した。

実施例２ 次の方法でＣＶ−１１４６４注射製剤を作った。

ＣＶ−１１４６４５０ｍｇ、２８Ｐ−１３−ＣｙＤｌ　
００　ｍｇ、アスコルビン酸２０ｍｇを水に溶がして２
〆とし、バイアル中に入れて凍結乾燥した。

実施例３ ＣＶ−１１４６４５０ｍｇ、Ｇ、　　７９−ＣｙＤｌｏ
ｏｍｇを水に溶かして２ｄとしバイアル中に入れて凍結
乾燥した。

実施例４ ＣＶ　　１１４６４　５０ＩＩ１ｇ、アスコルビン酸２
０＋ｇを水に溶かして２ｄとしバイアル中に入れて凍結
乾燥した。

実施例５ ＣＶ−１１４６４５０ｍｇ、（！−システィン・塩酸１
０ｍｇを水に溶かして２ＩＩ１１２とし、バイアル中に
入れて凍結乾燥した。

参考例 Ｃｖ−１１４６４５０！Ｉｇのバイアル（Ａ）と、実施
例１の製剤のバイアルすなわちＣＶ−１１４６４５０ｍ
ｇ、Ｇｚ−β−ＣｙＤ　　１００＋＋＋ｇ、アスコルビ
ン酸２０＋ａｇ含有凍結乾燥バイアル（Ｂ）を調製し、
生理食塩水５ｄあるいはｌ０ＣＩ！に溶解して、その医
薬活性成分（ｃｖ−１１４６４）について含量の経時安
定性を調べた。その結果を表３に示す。

表３ ＣＶ−１１４６４含有製剤の安定性 （含量残存率％） その結果、（Ｂ）製剤は（Ａ）製剤に比較して極めて安
定であり、その溶状が極めて改善された。

［発明の効果］ 本発明により２−Ｏ−Ａ−ＶＣ又はその誘導体が著しく
安定化され、医薬品として製剤の開発か可能になった。

すなわち、本発明により２−Ｏ−Ａ−ＶＣ又はその誘導
体の水溶液中での不安定性が極力抑えられるため、医薬
品として分解による規定含量の低下、溶状の劣化すなわ
ち、薬効の低下を防止することができ、安定化され品質
が保障された製品の開発が可能になる。

さらに、本発明により安定化された２−Ｏ−ＡＶＣ又は
その誘導体の注射液は、使用するまでの貯蔵中に分解、
変質することが殆どないので本発明による医薬注射液を
調製するには、何ら特別 の方法および装置を必要としないという利点も有する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）還元型エン−ジオール基又はチオール基を有する
   還元性化合物を含有することを特徴とする安定化された
   ２−Ｏ−高級アルキルアスコルビン酸又はその誘導体含
   有製剤。
2. （２）シクロデキストリン類を含有することを特徴とす
   る安定化された２−Ｏ−高級アルキルアスコルビン酸又
   はその誘導体含有製剤。
3. （３）シクロデキストリン類を更に含有する請求項（１
   ）記載の製剤。