JPH0414644B2

JPH0414644B2 -

Info

Publication number: JPH0414644B2
Application number: JP59028414A
Authority: JP
Inventors: Sutosu Peetaa; Raitoruto Matsutoyasu
Original assignee: HAINRITSUHI MATSUKU NATSUKU
Current assignee: HAINRITSUHI MATSUKU NATSUKU
Priority date: 1983-02-18
Filing date: 1984-02-17
Publication date: 1992-03-13
Also published as: EP0116944B1; IL70990A0; DE3460493D1; DE3305690A1; DK74184A; ATE21483T1; EP0116944A1; DK74184D0; JPS59210016A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はグリセリルモノニトレートを含有する
血管拡張用組成物に関する。ラツト、イヌ、ヒトにおけるグリセリルトリニ
トレート（GTN）の薬物速度論的挙動は薬物動
態学的効果と一致しない事が多くの研究者により
示されて来た。種々の動物及びヒトにおける
GTNの静脈内、血しよう中の消失半減期が2.8〜
12.2分と、短時間であるのに、静脈内又は腸内の
効果が、長い持続性を有する事は、薬物動態学的
効果がGTNのみによるものではない事を明示し
ている。この事は、グリセリル−１−ニトレート
（１−GN）及びグリセリル−２−ニトレート
（２−GN）の薬物学的及び薬物速度論的効果を
再検討しなくてはならない事を示している。モノニトレート、１−GN及び２−GNは、
GTNが１度肝臓を通過すると、直ちに発現する
GTNの代謝物である事が知られている。ある研
究者は、GTNが経口投与により血圧低下剤とし
ては不活性であると報告しており、他の研究者は
モノニトレートが、静脈内投与では不活性である
と報告している。それ故、GTNのモノニトレー
トを腸投与しても薬理効果は期待できない。そこで今回、医薬として適当な担体中、グリセ
リル−１−ニトレート又はグリセリル−２−ニト
レートの全組成物重量の約５〜90パーセントの活
性成分を含有する薬剤組成物を経口、静脈内、舌
下投与するとうつ血性心不全、挟心症及び肺高血
圧等に血管拡張作用を及ぼして治療するのに有益
である事を発見した。ここで肺高血圧とは、肺循
環系の高血圧のことであつて、原発性の場合と、
肺疾患、心疾患、例えば肺線維症、僧帽弁狭窄に
続いて起る続発性の場合とがある。うつ血性心不
全、狭心症又は肺高血圧の治療法が、効果的な量
のグリセリル−１−ニトレート又はグリセリル−
２−ニトレートを、経口、静脈内、又は舌下投与
する事を特徴としている事を特許請求の範囲に記
している。活性成分がグリセリル−１−ニトレートの場
合、経口投与で１日に約60〜400mg、静脈内又は
舌下投与で20〜130mgが好適である。グリセリル
−２−ニトレートの場合経口投与で１日に約240
〜2400mg、静脈内又は舌下投与で80〜800mgが好
適である。本出願において、「経口投与」とは、その一般
的な意味を持つ。すなわち投与すべき物を飲み込
む事である。「治療」とはうつ血性心不全、狭心
症及び肺高血圧に用いる場合、症状の治療及び予
防を表わす。モノニトレートの、GTN以上の主
な有利性は、薬物の作用時間である事は明らかで
あろう。麻酔動物（ラツト、イヌ、ウサギ）へ静脈内及
び十二指腸内にGTN及び１−GNを投与した後
の効果を表１、２に示す。静脈投与後の２種の化
合物の血圧降下作用の強さは用いた濃度に依存し
て互いに異る。すなわち、GTNが低濃度であれ
ば効力が短時間で、１−GNを高濃度用いると効
力が長時間となる。イヌ、ウサギに十二指腸内投
与すると、１−GNはGTNよりもわずかに効力
が弱い。ラツトでは、GTNよりも38倍弱い。１
−GNの効力を有する時間は全ての動物でGTN
よりも長くなつた。静脈内投与に比べ、腸内投与ではGTNは、よ
り長い持続時間を有する。 GTNも１−GNも、表３に示す如く、イヌに
舌下投与した場合、種々の持続時間で心収縮期血
圧を降下させる。作用の開始期はGTNが最も速
く（0.4分）、次に１−GNである（2.1分）。１−
GNはGTNよりも長く持続させるためには、高
濃度で効果的である。麻酔ラツトに十二指腸内投与した場合、表４に
示すように、三種の薬物全て、投与量に依存し
て、バソプレシン誘発の冠動脈痙縮を減少させ
る。同じ動物に薬物を予防的に、時間を変えて経
口投与すると、バソプレシンに対し２〜３時間の
持続時間で抗アンギナ効果を生じる。表５。麻酔しないイヌにおいて１−GNを用い比較薬
物動力学的研究を行つたところ（静脈内、経口）、
薬物の58％生物有効性を示した。１−GNの半減
期は3.4時間であり、イヌにおけるこの半減期は
薬物の薬物動態学的血圧降下活性と関連する。麻酔しないイヌに２−GNを静脈内投与後消失
半減期は21時間である。この時間は、麻酔しない
イヌにおける２−GNの16mg／Kg p.o.又は32
mg／Kg p.oの薬物動態学的効果とは、あまり関
連性がない。抗アンギナ効果を有する薬物を検定する場合、
健康動物における効力測定は第１期に行う。この
目的のためには、麻酔ラツトにバソプレシンで誘
発する冠動脈痙縮を用いる方法が好適である。冠
動脈の酸素圧低下は、ST−波の低下又は、初期
においてはＴ−波の増加で表わされる。Ｔ−波を
遮断した３種全てのニトレートはラツトに十二指
腸内投与後、投与量に依存して、ECGを増加さ
せ、GTNが明らかに最強の効果を示した（表
４）。１−GNの血圧降下作用と抗アンギナ効果
が、ラツトに皮内投与後、同濃度で観察される事
から、両効果の間に相関が存在する。他の研究者
はGTN、イソソルバイドジニトレート
（ISDN）、ベラパミル、ニフエジピン及びジピラ
ミドールの作用に関してラツトに静脈内、舌下、
又は経口投与後、ST−波低下と関連づけて検討
した。２種の有機ニトレートは静脈内投与により
ST−波低下を遮断し、ニトログリセリンも舌下
投与後、遮断した。ISDN及び２種のカルシウム
拮抗剤は経口投与後遮断し、ジピリダモールは不
活性であつた。本発明者らによるGTN、１−
GN、２−GNの検定では40mg／動物の経口投与
により、バソプレシン誘発冠動脈痙縮に２〜３時
間効力をあわらした。GTNの効力持続時間は、
ラツトの半減期21〜30分に対応しない。それに比
べラツト血清中の最高GN量は1.5時間後に最高値
となり、2.6時間の半減期で消失して行く。ラツトへニトログリセリンを、十二指腸内投与
し、５分以内で親薬物の血しよう内量は測定され
なかつた。麻酔ラツトへのGTNの十二指腸内投
与により、３倍の投与量で14分の血圧降下作用を
有する事を証明した。それ故ラツトにおけるニト
ログリセリンの、長時間の抗アンギナ効果は、初
期の段階（１時間まで）では、親薬物にのみ起因
し、その後は急速に形成されるその代謝物に起因
しているに違いない。これは、ラツトにおける経
口投与での短い、半減期でも示され、抗アンギナ
効果を得るためには、非常に高濃度が、経口投与
には必要である。GTNの血圧降下作用は動物に
ジヒドロエルゴタミン（DHE）を前もつて静脈
内投与すると、減少する。１−GNの血圧降下作
用はDHEを投与後、十分に減少する。表１〜６及び第１図で示した結果は、以下に示
す方法で得た。麻酔ラツト、ウサギ、イヌにおける血圧への効果オス、メス両方のウサギ（2.5〜3.5Kg体重）、
オス．Sprague−Dawleyラツト（体重350〜450
ｇ）又は雑種犬（体重18−25Kg）をナトリウムペ
ントバルビトンで麻酔する（60mg／Kg i.u.、又
は40mg／Kg、i.p.）。圧力伝達装置（Statham、
DbシリーズP23型）で血圧を測定し、連続的にポ
リグラフ（Schwarzer型、Munich）で記録する
為大腿動脈にカニユーレを挿入する。ECGの誘
導はエカーパルス上の針電極で行い、それにより
心拍数の同時記録も可能である。呼吸は呼吸速度
描写器により記録する。薬物を１％CMCでの懸
濁液として投与するため、十二指腸内にカニユー
レを設置する。薬物投与前および後の収縮期およ
び拡張期血圧の平均値を計算する（ｎ＝５−６）。麻酔しないイヌにおける血圧への効果本研究には雑種犬（体重18−25Kg）を用いる。
麻酔しない動物においては回旋動脈を通して上行
大動脈中に恒久的にカテーテルを導入し、スタサ
ム（Statham）圧力伝達装置と連結して直接血圧
を測定する。20分毎に薬物投与量を増加させる連
続的な静脈内注射（注射を中止し、薬物なしで更
に20分後収縮期圧を測定する）、またはゼラチン
カプセルの形で舌下または経口的に投与する。収
縮期圧の平均値を計算し、収縮期圧の20mmHgの
低下を起こす量である。ED₂₀値を分散および共
分散分析により信頼限界とともに決定する（ｎ＝
４−５）。ラツトにおける抗アンギナ活性本方法はペントバルビタール麻酔オスラツト
（150−200ｇ）における、徐脈により特徴付けら
れる虚血性ECG変化の薬物誘導軽減および
0.5IU／Kgのバソプレシン静脈内投与により誘発
されるＴ波上昇の延長（５−20秒）に基づいてい
る。各々の投与量、各々の時間および化合物に10
匹の動物を使用する。対照動物には１％メチルセ
ルロース（CMC）を経口で投与する。バソプレ
シン静脈内投与１−４時間前に薬物を経口投与す
る。結果は対照動物に対してバソプレシン誘発冠
動脈痙縮のパーセント阻害として表現する。更な
る実験として、バソプレシン静脈内投与２分前に
抗アンギナ薬物を十二指腸内投与した。データの
評価において、用量反応相関の直線性が分散およ
び共分散分析において、信頼限界ｐ＝0.05で確立
された。グリセリン−１−ニトレートの経口投与量は、
変化せずに吸収され、肝臓での第１の通過代謝物
なしに、体循環する。試験した３種の異つた動物
種においてこの薬理学的作用は静脈内または経口
投与後で同一であつた。第１の通過代謝物に進む
ような薬物（GTN）は高い経口投与量を必要と
し、代謝で多くの変化物にかわり易い。 Needlemanおよびその協力者らは（1972）、狭
心症の治療において、長時間作用ニトレートの経
口投与の合理的根拠がない事を主張した。その記
述は、麻酔ラツトがニトレート（ISDN、GTN）
の門脈内注射に反応しない事、およびこれらの薬
物が、非常に低く短い血清濃度しか示さないのに
対し、その代謝物（ISMNs、GDNs、GMNs）
が高濃度であるという観察に基づいている。最
近、異つた実験モデルにおいて、経口で投与した
ISDNおよびそのモノニトレート代謝物または舌
下または経口投与したGTNおよびそのジニトレ
ート代謝物またはモノニトレート代謝物が血液動
態および抗アンギナ効力を持つ事が示される強い
証拠が提出された。結論として、本明細書に示したGTNのニトレ
ートによる薬理データは、人における狭心症の発
作、肺高血圧およびうつ血性心不全の予防および
治療における静脈内、舌下または経口的に投与し
たこの薬物の効力を証明するものである。以下の実施例は例示であり、本特許請求の範囲
を限定するものではない。実施例１グリセリル−１−ニトレート20mg錠組成 mg／錠 (1) グリセリル−１−ニトレートの乳糖中20％研
和物 100.0 (2) 乳糖 200.0 (3) 微晶性セルロース 174.0 (4) ステアリン酸マグネシウム 4.0 (5) タルク 1.6 480.0 (1)、(2)、(3)、(4)および(5)をふるいにかけ、十分
におよび注意深く混合し、適当な打錠機で打錠す
る。実施例２グリセリル−１−ニトレート20mgカプセル組成 mg／カプセル (1) グリセリル−１−ニトレートの乳糖中20％研
和物 100.0 (2) 乳糖 47.5 (3) 微晶性セルロース 80.0 (4) ステアリン酸マグネシウム 2.5 230.0 (1)、(2)、(3)および(4)をふるいにかけ、十分にお
よび注意深く混合し、硬質ゼラチンカプセル（サ
イズ３）の中へ適当なカプセル充填機で充填す
る。実施例３グリセリル−１−ニトレートドロツプ組成ｇ／10ｇ (1) グリセリル−１−ニトレートのソルビトール
中20％研和物 2.0 (2) ｐ−メチルヒドロキシゲンゾエート 0.01 (3) 精製水 7.99 10.0 (2)を熱して(3)に溶解する。続いて(1)をこの溶液
に溶解する。溶液を過し、液はドロツプボト
ルに充填する。実施例４グリセリル−２−ニトレート60mg錠組成 mg／錠 (1) グリセリル−２−ニトレートの乳糖中20％研
和物 300.0 (2) 微晶性セルロース 174.4 (3) ステアリン酸マグネシウム 4.0 (4) タルク 1.6 480.0 (1)、(2)、(3)および(4)をふるいにかけ、十分にお
よび注意深く混合し、適当な打錠機で打錠する。実施例５グリセリル−２−ニトレート40mg舌下錠組成 mg／錠 (1)グリセリル−２−ニトレートのソルビトール中
20％研和物 200.0 (2) ステアリルフマール酸ナトリウム 10.0 210.0 (1)をふるいにかけ、適当な造粒機で顆粒とし、
乾燥チヤンバー中トレイの上で乾燥する。乾燥顆
粒は(2)と十分におよび注意深く混合し、適当な打
錠機で打錠した。実施例６グリセリル−２−ニトレートドロツプ組成ｇ／10ｇ (1) グリセリル−２−ニトレートのソルビトール
中20％研和物 2.0 (2) ｐ−メチルヒドロキシゲンゾエート 0.01 (3) 精製水 7.99 10.0 (2)を熱い(3)に溶解する。続いて(1)をこの溶液に
溶解する。溶液を過し、液はドロツプボトル
に充填する。実施例７グリセリル−１−ニトレート20mg舌下錠組成 mg／錠 (1) グリセリル−１−ニトレートのソルビトール
中20％研和物 100.0 (2) ステアリルフマール酸ナトリウム 5.0 105.0 (1)をふるいにかけ、適当な造粒機で顆粒とな
し、乾燥チヤンバー中、トレイの上で乾燥する。
乾燥顆粒は十分に、注意深く(2)と混合し、適当な
打錠機でプレスして錠剤となす。実施例８グリセリル−１−ニトレート注射溶液組成 mg／ml (1) グリセリル−１−ニトレートのソルビトール
中20％研和物 50.0 (2) ベンジルアルコール 10.0 (3) 注射用水加えて1.0ml (1)および(2)を(3)に溶解する。溶液を過減菌
し、続いてアンプルの中へ充填する。実施例９グリセリル−１−ニトレート坐薬組成 mg／坐薬 (1) グリセリル−１−ニトレートのソルビトール
中20％研和物 150.0 (2) プロピルレート 0.2 (3) 硬化油脂 1849.8 2000.0 (2)を融解物(3)に溶解する。(1)をこの融解物へ懸
濁させ、もし必要ならこの懸濁液をコロイド・ミ
ルに通す。懸濁液は適当な坐薬機を使用してあら
かじめ成形しておいたプラスチツク坐薬容器の中
へ注ぎ、冷却し、容器中で密封をする。

【表】

【表】【図面の簡単な説明】

第１図は麻酔しない雑種犬における平均収縮期
圧に対するＡニトログリセリン（４mg／Kg、経
口、ｎ＝５）；B1，２−GDN（0.5mg／Kg、経口、
ｎ＝４）；C1−GN（４mg／Kg、経口、ｎ＝５）；
およびD2−GN（16または32mg／Kg、経口、ｎ＝
４）の効果の経時的変化を示すグラフである。図
面中＊印は対照群と比べた有意差（ｐ＝0.05）を
表わす。

Claims

【特許請求の範囲】１医薬として適当な担体中、組成物全重量の約
５〜90重量パーセントのグリセリル−１−ニトレ
ート又はグリセリル−２−ニトレートを活性成分
として含有する、経口、静脈内又は舌下投与用の
血管拡張用組成物。２上述活性成分が、グリセリル−１−ニトレー
トである特許請求の範囲第１項の組成物。３上述活性成分が、グリセリル−２−ニトレー
トである特許請求の範囲第１項の組成物。４挟心症、肺高血圧またはうつ血性心不全の治
療に用いる特許請求の範囲第１項の組成物。５経口投与用の特許請求の範囲第１項の組成
物。