JPH0414665B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 〔式中、ＱおよびＴはそれぞれ酸素原子であり、 Ｒは水素であり、 R₁は低級アルキルであり、 ArはＸ−置換フエニル、であり、そして Ｘは基シアノ、カルボキシ、カルボキサミドの
置換基及びそれらの酸塩基付加塩である〕 の製薬学的に活性である１，３−ジヒドロ−2H
−イミダゾール−２−オン類およびそれらの製薬
学的に認容できる塩類に関するものである。これ
らの化合物類は心機能不全の治療における強心剤
として有用である。 ここで使用されている「低級アルキル」という
語には、炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状
のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよ
び七−ブチルが包含され、メチルおよびエチルが
好適である。前記の「Ar」部分に結合している
「Ｘ」置換基にはシアノ（−Ｃ≡Ｎ）、カルボキサ
ミド（−CONR₁R₁）、カルボキシル（−COOH）
が包含される。R₁は水素または低級アルキルで
ある。 Ｒが水素である式１の化合物類は酸性であり、
そして式２の製薬学的に認容できる塩基付加塩類
を製造できる： 〔式中、Ar−Ｘ、Ｑ、ＴおよびR₁は式１中で定
義されており、そしてＭは製薬学的に認容できる
アルカリ金属イオン、例えばナトリウムもしくは
カリウムイオン；アルカリ土類金属イオン、例え
ばカルシウムもしくはマグネシウムイオン、遷移
金属イオン、例えば亜鉛もしくは鉄イオン、また
は主族金属イオン、例えばアルミニウムイオン、
である。〕。 一般に、製薬学的に認容できる塩基付加塩類
は、水および種々の親水性溶媒類中に比較的可溶
性でありそしてそれらの遊離酸形と比べて一般に
比較的高い融点を有する結晶性物質である。 本発明の化合物類が１，３−ジヒドロ−４−Ｘ
−ベンゾイル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン類
であることは上記の一般式１から明らかである。 本発明の好適な化合物類は、R₁がメチルまた
はエチル、最も好適にはエチル、であるものであ
る。これらの化合物用の好適なＸ−置換基はシア
ノ、カルボキサミドおよびカルボキシである。 一般に、本発明の化合物類は当技術で周知のも
のと同様な標準的技術により製造される。本発明
の化合物類を製造するための好適な合成法は一般
的に、希望する１，３−ジヒドロ−４−（X′−
Ar）−５−R₁−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
（または２−チオン）を製造するための、好適に
はナトリウムもしくはカリウムシアネートまたは
チオシアネートを用いる、式３のアミノジケトン
とシアネートまたはチオシアネート塩との反応を
包含している。この反応は下記の如く表わされ
る： 〔式中、X′はシアノであり、 R₁、ArおよびＱは前記で定義されている如く
であり、 そしてＭは金属、好適にはカリウムまたはナト
リウム、である。〕 この反応は１モル当量の適当なアミノジケトン
を適当な溶媒中で約１〜約５モル当量の、好適に
は約１モル当量の、シアネートまたはチオシアネ
ート塩と混合することにより実施される。該反応
は反応物、溶媒および約０℃〜約100℃の、好適
には約80℃の、温度に依存して約５分間ないし約
10時間にわたつて行なわれる。この反応用の適当
な溶媒は非反応性溶媒、例えば水或いは水混和性
溶媒、例えば酢酸の如き有機酸；メタノールもし
くはエタノールの如きアルコール；またはテトラ
ヒドロフランもしくはｐ−ジオキサンの如きエー
テル、である。好適には、非水性溶媒を水と混合
する。好適な溶媒は水である。 この反応の生成物は、例えば対応するナトリウ
ムまたはカリウム塩への転化および二酸化炭素ま
たは例えば希塩酸の如き鉱酸を用いる再沈澱の如
き当技術で周知の方法により単離できる。 「Ｘ」がシアノ部分以外である場合には、それ
らは式４の化合物から標準的技術により容易に製
造される。例えば、ニトリルを例えば還流温度に
約12〜24時間加熱することによるような標準的条
件下で6N塩酸、硫酸および／または他の鉱酸類
を用いて加水分解することにより、シアノ部分を
カルボキシル部分に転化することができる。例え
ばカルボキシ−含化合物類を酸、例えば３％塩
酸、の存在下で適当なアルコールと共に加熱する
ことによるような標準的フイツシヤーエステル化
方法により、カルボキシル部分をアルコキシカル
ボニル部分に転化することができる。該エステル
類をアンモニアまたは適当なアミンの存在下で、
好適には圧力ボンベ中で約100〜150℃において例
えばベンゼン、トルエンなどの如き溶媒中で、加
熱することによりアルコキシカルボニル部分を転
化して、カルボキサミド−含有化合物類を製造で
きる。一方、水蒸気浴上で約50〜100℃の温度に
加熱することによりニトリルを濃硫酸を用いて加
初分解して、カルボキサミド部分を製造すること
もできる。 式１の化合物類は、式５ 〔式中、R₁は式１中で定義されている如くであ
る〕の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−
２−オンのフリーデル−クラフツアシル化によつ
ても製造できる。アシル化剤はアロイルハライ
ド、またはＸ−置換されたアロイルハライド、特
にシアノ置換されたアロイルハライド、すなわち
シアノ基が結合されているかもしくは結合されて
いないピリドイルクロライド酸、ベンゾイルクロ
ライド類、フラノイルクロライド類、チエノイル
クロライド類またはピロイルクロライド類、であ
ることができる。 本発明のフリーデル−クラフツ反応は、約１モ
ル当量の適当なイミダゾール−２−オンを適当な
溶媒、例えば石油エーテル類、塩素化された炭化
水素、例えば四塩化炭素、塩化エチレン、１，
１，２，２−テトラクロロエタン、塩化メチンレ
ンもしくはクロロホルム；塩素化された芳香族、
例えば１，２，４−トリクロロベンゼンもしくは
ｏ−ジクロロベンゼン；二硫化炭素；またはニト
ロベンゼン、中で約１モル当量〜約10モル当量
の、好適には約３〜６モル当量の、ルイス酸触媒
と予備混合することにより実施される。好適な溶
媒は、１，１，２，２−テトラクロロエタン（テ
トラクロロエタン）である。約１モル当量〜約10
モル当量の、好適には約１モル当量の、適当なア
ロイル化合物をイミダゾール−２−オン、ルイス
酸および溶媒の混合物に、好適には滴々添加し、
そして反応は反応物、溶媒および約−78℃〜約
150℃の、好適には約0°〜約100℃の、最も好適に
は約85℃の、温度に依存して約1/2時間〜約10時
間好ましくは１〜５時間続けられる。生成したア
ロイルイミダゾール−２−オンは反応混合物から
適当な当技術で周知の工程により、好適には反応
混合物を氷浴または水で冷却し、その後水性炭酸
水素ナトリウムまたは他の弱塩基を用いて中和
し、そして次に生成物を過または有機溶媒、典
型的にはエタノール、を用いる抽出およびその後
の溶媒除去により除去することにより単離でき
る。精製は典型的にはシリカゲル上でのクロマト
グラフイによりまたは標準的結晶化方法による。 ここに記されているフリーデル−クラフツ反応
における使用に適しているルイス酸触媒は例え
ば、ブロンステツド酸、例えば燐酸、硫酸、ハロ
ゲン置換された酢酸類、例えばクロロ酢酸もしく
はトリフルオロ酢酸、または金属ハライド、例え
ばハロゲン化ほう素、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化
銅、臭化鉄（）、塩化鉄（）、塩化水銀（）、
塩化水銀（）、臭化アンチモン、塩化アンチモ
ン、臭化チタン（）、塩化チタン（）、塩化チ
タン（）、臭化アルミニウムまたは好適には塩
化アルミニウム、三塩化燐および五塩化燐、であ
る。 Ｔが２価の硫黄原子であることを希望するとき
には、Ｔが酸素原子である式１（または４）の対
応するアロイルイミダゾール−２−オンと当技術
で一般的に周知である方法により五硫化燐P₂S₅
と反応させる。この反応は約１モル当量のＴが酸
素原子であるアロイルイミダゾール−２−オンを
適当な溶媒と一緒に約１〜約５モル当量の、好適
には約１モル当量のP₂S₅と混合することにより
実施できる。この反応は反応物、溶媒および約25
℃〜約125℃、好適には約80℃、である温度に依
存して、約１〜約10時間、好適には約５時間続け
られる。この反応用に適している溶媒は非反応性
溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエンまたはピリジン、であ
る。好適な溶媒はトルエンである。 希望するときには、イミダゾール−２−オンま
たはイミダゾール−２−チオン環の窒素原子の一
方または両方を当技術で周知の方法によりアルキ
ル基で置換することもできる。該方法はＲが水素
である式１の適当な化合物を不活性溶媒の存在下
で塩基及びアルキル化剤と反応させる工程を包含
している。この反応用に適している塩基は例えば
水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素
化カルシウム、またはアルコキシド、例えばナト
リウムエトキシド、であることができる。この反
応用の適当なアルキル化剤は例えばアルキルハラ
イド、例えばヨウ化メチル、または硫酸ジアルキ
ル、例えば硫酸ジメチル、である。適当な非反応
性溶媒は例えばジメチルホルムアミド（DMF）
またはジメチルスルホキシド（DMSO）である。
該反応は約１分間ないし約10時間にわたつて続け
られ、そして温度は約０℃〜約100℃、好適には
約25℃、である。イミダゾール−２−オン窒素原
子の１個だけがアルキル基で置換されていること
を希望するときには、適当なアロイルイミダゾー
ル−２−オンを約１モル当量〜約10モル当量の、
好適には約１モル当量の、塩基および約１モル当
量のアルキル化剤と反応させる。この工程を使用
すると、２種の可能なモノアルキル化された窒素
異性体鎖が生成する。これらの異性体類は従来の
当技術の周知の方法、例えば分別結晶化、分別蒸
留またはクロマトグラフイ、により分離可能であ
る。イミダゾール−２−オン（または２−チオ
ン）環の２個の窒素原子がアルキル置換されてい
ることを希望するときには、適当なイミダゾール
−２−オン（または２−チオン）を約２モル当量
〜約10モル当量の、好適には約２モル当量の、塩
基および約２モル当量〜約10当量の、好適には約
２モル当量の、アルキル化剤と反応させる。 希望するときには、イミダゾール−２−オンま
たはイミダゾール−２−チオンの窒素原子を適当
な当技術で周知の方法によりアルカノイルまたは
ベンゾイル基で置換することができる。そのよう
な方法には、Ｒが水素である式１のイミダゾール
−２−オン（または２−チオン）をアシルハライ
ド、好適には塩化アシル、例えば塩化アセチル、
塩化ｎ−プロパノイル、塩化イソプロパノイルま
たは塩化ベンゾイル、と反応させることを包含し
ている。普通、アシルハライドを利用するアシル
化反応は例えばトリエチルアミンまたはピリジン
の如き酸スポンジを使用してハロゲン化水素塩を
それの生成時に除去する。さらに、アシルハライ
ドの代わりに対応する酸無水物を使用することも
できる。アシル化反応は一般に溶媒を加えずに実
施されるが非反応性溶媒、例えば石油エーテル
類；塩素化された炭化水素類、例えばクロロホル
ム、塩化メチレンもしくは四塩化炭素；二硫化炭
素；エーテル計溶媒類、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサ
ン、または芳香族溶媒類、例えばベンゼン、トル
エンもしくはキシレン、を用いて実施することも
できる。該反応は約１時間〜約20時間好ましくは
約５時間にわたり続けられ、そして温度は約０℃
〜約200℃、好適には約135°、であることができ
る。 本発明のイミダゾール−２−オン類（またはイ
ミダゾール−２−チオン類）のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、遷移金属または主族金属塩基付
加塩類は、対応する金属塩、例えばアルコキシ
ド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウ
ムエトキシド、または水素化物、例えば水素化カ
ルシウム、から製造できる。これらの反応は溶媒
を用いてまたは用いずに実施できる。適当な溶媒
は例えば、低級アルコール類、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパ
ノールもしくはｎ−ブタノール；またはジメチル
ホルムアミド（DMF）である。イミダゾール−
２−オンおよび塩基は、反応物および約−78°〜
約150℃の、好適には約0°〜約25℃の、温度に依
存して、約１分間ないし約24時間、好適には約１
時間、にわたつて反応する。 式３のアミノジケトン類は、式６： 〔式中、R₁およびAr−X′は式４中で定義されて
いる如くである〕 の適当なオキシムの還元により製造できる。これ
らのオキシム類は当技術で一般的に周知である適
当な方法により、例えばエタノール−塩酸の如き
酸性アルコール媒体中で例えば木炭上のパラジウ
ムの如き適当な貴金属触媒上で接触的にまたは酢
酸／無水酢酸溶液中で亜鉛もしくは錫を用いて、
還元される。 式６のオキシム類は、適当な当技術での周知の
工程により、例えば式７の化合物の酢酸溶液に加
えられた亜硝酸ナトリウムの水溶液の如き式７の
適当なジケトンを約０℃において約１〜５時間に
わたりニトロソ化することにより、製造できる。 実施例 １ ４−（４−シアノベンゾイル）−５−エチル−
１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−
オン 3.38ｇ（0.03モル）の１，３−ジヒドロ−４−
エチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、13.3ｇ
（0.1モル）の無水塩化アルミニウムおよび50mlの
ニトロベンゼンの撹拌されている混合物に5.0ｇ
（0.03モル）の４−シアノ−ベンゾイルクロライ
ドを加える。混合物を80℃で６時間撹拌し、次に
500ｇの氷上に注ぐ。生成した沈澱をジエチルエ
ーテルおよび水で洗浄し、そして500mlのエチル
アルコールから最結晶化させて、4.76ｇの標記化
合物を与える。融点269〜271℃。 同様に、１，３−ジヒドロ−４−エチル−２Ｈ
−イミダゾール−２−オン反応物の代りに１，３
−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−イミダゾール−
２−オン、を使用し、そして前記の列拳されてい
る反応物類を用いて実質的にこの実施例の工程を
繰返すことにより、適当にシアノ−置換された
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オ
ン類が製造される。 実施例 ２ ４−（４−カルボキシベンゾイル）−５−プロピ
ル−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−
２−オン 100mlの6N塩酸に5.0ｇ（0.019モル）の４−（４
−シアノベンゾイル）−５−プロピル−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを加え
る。混合物を20時間にわつて撹拌しそして還流す
る。溶媒を蒸発させて標記化合物を与える。 同様な方法で４−（４−シアノベンゾイル）−５
−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オンの代りに当量の適当に置換された
反応物類を使用しそして実質的にこの実施例の工
程を繰返すことにより、下記のものが製造され
る： ４−（４−カルボキシベンゾイル）−５−メチル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−
オン、 ４−（４−カルボキシベンゾイル）−５−エチル
−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−
オン （融点＞330℃分解）。 実施例 ３ ４−（４−カルボキサミドベンゾイル）−５−メ
チル−１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール
−２−オン 100ｇの濃硫酸に10ｇ（0.044モル）の４−（４
−シアノベンゾイル）−５−メチル−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを加え
る。混合物を60℃で５時間撹拌し、冷却し、そし
て次に１Kgの氷上に注ぐ。生成した固体を集め、
水で洗浄し、そしてエタノールから再結晶化させ
て、標記化合物を与える。融点＞300℃分解。 同様な方法で、４−（４−シアノベンゾイル）−
５−メチル−１，３−デヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オンの代りに等量の適当な反応物（す
なわち実施例１の方法の生成物）を使用しそして
実質的にこの実施例の方法を繰返すことにより、
下記のものが製造される： ４−（４−カルボキサミドベンゾイル）−５−エ
チル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−
２−オン。融点297〜299℃分解。 ４−（２−カルボキサミドイソニコチノイル）−
５−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オン、 ４−（３−カルボキサミドイソニコチノイル）−
５−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オン、 ４−（５−カルボキサミドピコリノイル）−５−
エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール
−２−オン、 ４−（３−カルボキサミド−２−ピロイル）−５
−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オン、 ４−（５−カルボキサミド−２−フラノイル）−
５−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オン、 など。 一般式１の化合物類は、欝血性心麻痺、後方心
不全、前方心不全、左心室心不全もしくは右心室
心不全などの心機能不全の処置において、または
強心剤を用いる心臓機能の強化を必要とする他の
症状の治療において使用できる。 強心剤としての式１の化合物類の有効性は、モ
ングレル犬（いずれかの性別）に試験化合物
（0.01〜10mg／Kg）を適当な賦形薬中で静脈内、
腹腔内、十二指腸内または胃内投与することによ
り測定できる。試験犬に麻酔をかけ、そして適当
な動脈（例えば大腿または総頚動脈）および静脈
（例えば大腿または外頚動脈）を単離し、動脈圧
力を記録するための0.1％へパリン−Naが充填さ
れているポリエチレンカテーテルを導入しそして
それぞれに化合物に投与することにより準備す
る。中央線のところで胸骨を分離することにより
または第五肋間における切開により胸部を開き、
そして心臓を支えるために心膜離被架を形成す
る。ワルトン−プロデイ緊張計を右または左心室
に縫合して心筋収縮力を監視する。心臓血液搏出
量から冠状血統量を引いたものを測定するため
に、電磁流量深針を上行大動脈の根元のまわりに
置くことができる。心臓に潅流する血液にナトリ
ウムペントバルビタール（20〜40mg／Kg）を投与
しその後１〜２mg／Kg／分を持続注入することに
よりまたはプロプラナロール塩酸塩（４mg／Kg）
を投与しその後0.18mg／Kg／分を持続注入するこ
とにより、心不全を引き起こす。これらの心機能
抑制剤の投与後に、右動脈血圧は劇的に高まり、
そして心臓血液搏出量はひどく抑制される。試験
化合物によるこれらの効果の逆転が強心剤活性を
示している。 本発明の化合物と、式においてR₁が−CH₃
であり、Ｘを−SCH₃に置き換えた対照化合物
（エノキシモン）との、変力作用の持続と変力作
用の強さの比較を以下の表にまとめる。

【表】

【表】 該化合物類は希望する効果を得るために種々の
方法で投与できる。該化合物類は単独でまたは製
薬学的調剤の形で経口的にまたは非経口的に、す
なわち静脈内もしくは筋肉内に、治療しようとす
る患者に投与できる。化合物の投与量は患者、心
機能不全の程度および投与形態により変化するで
あろう。 経口的または非経口的投与用には化合物の強心
剤有効量は約0.01mg／Kgの患者体重／日〜約500
mg／Kgの患者体重／日、そして好適には約0.10
mg／Kgの患者体重／日〜約200mg／Kgの患者体
重／日、である。 経口的投与用には、単位服用量は例えば1.0〜
780mlの活性成分、好適には約10〜250mgの活性成
分、を含有できる。非経口的投与用には単位投与
量は例えば５〜500mgの、好適には約10〜250mg
の、活性成分を含有できる。化合物の繰返しの毎
日の投与が望ましく、そしてそれは患者の症状お
よび投与形態に依存するであろう。 ここで使用されている患者という語は、混血動
物類、例えば鳥類、例えば鶏および七面鳥、並び
に哺乳動物類、例えば霊長類、人間、羊、馬、牛
属の雌牛および雄牛、豚、犬、猫、ねずみおよび
はつかねずみ、を意味する。 経口的投与用には、該化合物類は固体または液
体の調剤類、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、粉剤、溶液、懸濁液もしくは乳化液、に調
合できる。固体の単位投与量形はカプセルである
ことができ、それは例えば潤滑剤並びに不活性充
填剤、例えば乳糖、庶糖およびコーンスターチ、
を含有している一般的なゼラチン型であることが
できる。他の態様では一般式１の化合物を、結合
剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチまたは
ゼラチン、崩壊剤、例えばばれいしよでんぷんま
たはアルギン酸、および潤滑剤、例えばステアリ
ン酸またはステアリン酸マグネシウム、と組み合
わされている一般的な錠剤ベース、例えば乳糖、
庶糖およびコーンスターチ、と共に錠剤にするこ
とができる。 非経口的投与用には、該化合物類は表面活性剤
および他の製薬学的に許容できる左薬を添加して
あるかもしくは添加していない例えば水、アルコ
ール類、油類および他の許容できる有機溶媒類の
如き殺菌性液体であることのできる製薬学的担体
を有する生理学的に認容できる希釈剤中の該化合
物の溶液または懸濁液の注射投与形で投与でき
る。これらの調剤中で使用できる油の例は、石
油、動物、植物または合成源のもの、例えば南京
豆油、大豆油および鉱油、である。一般に、水、
食塩水、水性デキストロースおよび関連している
糖溶液、エタノールおよびグリコール類、例えば
プロピレングリコールもしくはポリエチレングリ
コール、または２−ピロリドンが、特に注射溶液
用の、好適な液体担体である。 該化合物類は活性成分の持続的放出を可能にす
るような方法に調合できる蓄積物注射または移植
物調整の形で投与することもできる。活性成分を
ペレツトまたは小円筒形に圧縮しそして蓄積物注
射もしくは移植物として皮下にまたは筋肉内に移
植することもできる。移植物は不活性物質類、例
えば生物分解性重合体類または合成シリコーン
類、例えばダウ−コーニング・コーポレーシヨン
製のシリコーンゴムであるシラステイツク
（Silastic）、を使用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R₁は低級アルキルであり、ArはＸ置換
   フエニルであり、そしてＸはシアノ、カルボキ
   シ、及びカルボキサミドの置換基である〕の化合
   物、およびそれの製薬学的に許容できる塩類。 ２ R₁がエチルである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ R₁がメチルである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４ Ｘがシアノである、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５ Ｘがカルボキシである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６ Ｘがカルボキサミドである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ７ R₁がエチルであり、すなわち該化合物が４
   −（４−カルボキシベンゾイル）−５−エチル−
   １，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オ
   ンである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８ R₁がエチルであり、すなわち該化合物が４
   −（４−カルボキサミドベンゾイル）−５−エチル
   −１，３−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−
   オンであるような、特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 ９ Ｘがシアノであり、すなわち該化合物が４−
   （４−シアノベンゾイル）−５−エチル−１，３−
   ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オンである
   ような、特許請求の範囲第４項記載の化合物。