JPS59155368A - 新規なアロイルイミダゾロン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中、ＱおよびＴはそれぞれ酸系原十せたは２価の硫
黄原子であり、 Ｒは水素、低数アルキル、低級アルカノイル、またけベ
ンゾイルであり、 Ｒユは水素または低級アルキルであり、Ａｒはピリジル
、フェニル、ピリル、チェニルまたはフラニルでろシ、
そして Ｘは基シアン、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキ
シカルボニル、アミジノおよびイミダゾール−２−イル
の置り基及びそれらの酸塩基付加塩である〕 の製薬学的に活性である１、３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン類およびそれらの製薬学的に認容で
きる塩類に関するものである。これらの化合物知は心機
能不全の治療における強心剤として有用である。

ここで使用されている「低級アルキル」という語には、
炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル７基
、例えはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルか包含され、メ
チルおよびエチルが好適である。「低級アルカノイル」
という語には、炭素数が２〜４の直鎖および分枝飴状の
アルカノイル基、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−
ブチリルおよびイソブチリル、が包含される。「ピリジ
ル」という飴には、２−１３−および４−ピリジルが包
含され、「フラニル」には２−および３−フラニルが包
含され、「チェニル」には２−および３−チェニルが包
含され、そして「ピリル」には２−および３−（１旦）
−ピリルが包含される。

削記のｒＡｒＪ部分に結合しているｒＸＪ　［換基には
シアノ（−ｃミム）、カルボキサミド（−ＣＯＮＲユＲ
工）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）　、アルコキシカル
ボニル、低級アルカノイル（−ＣＯ低級アルキル）　、
（−ｃ’ｏ。

低級アルキル）、アミジノ（−Ｃ−Ｎｌ２）およびイル
１１ Ｈ 水素または低級アルキルである。

Ｒか水素である式１の化合物類は酸性であり、そして式
２の製薬学的に認容できる塩基付加塩類を製造できる： 〔式中、Ａｒ−Ｘ、Ｑ、ＴおよびＲ１は式１中で定義さ
れており、そしてＭは製薬学的に認容できるアルカリ金
属イオン、例えばナトリウムもしくはカリウムイオン；
アルカリ土類金属イオン、例えばカルシ、ラムもしくは
マグネシウムイオン、遷移金塊イオン、例えば亜鉛もし
くは鉄イオン、または　゛主族今風イオン、例えばアル
ミニウムイオン、である。〕。

一般に、製薬学的に認容できる塩基付加塩類は、水およ
び禅々の親水性溶媒類中に比較的可溶性でありそしてそ
れらの遊離酸形と比べて一般に比較的高い融点を有する
結晶性物質である。

Ａｒ−Ｘがピリジルである式１の化合物類は、無機およ
び有機の内方のｈａとの製薬学的に活性である酸付加塩
類を製造できる。適当な塩類を製造するための代懺的な
無機酸類には、塩酸、臭化水素酸、執酸および燐酸並ひ
に酸金属塩期、例えばオルト燐酸−水素ナトリウムおよ
び硫酸水素カリウム、が包含される。適当な塩類を製造
するための代表的な有＠酸類には、モノ、ジおよびトリ
カルボン酸類が包含される。そのような酸類の代表例は
例えば酢酸、ゲルコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、こはく酸、グルクル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息ｖｍ、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸
およびスルホン酸類、例えばメタンスルボン酸および２
−ヒドロキシェタンスルホン酸、である。そのような塩
類は水利形または実質的に無水形のいずれでも存在でき
る。一般に、これらの化合物類の酸付加塩類は、水およ
び種々の親水性有機溶媒油中に可溶性であシそしてそれ
らの遊離塩基形と比べて一般に高い融点および大きい化
学的安定性を示す結晶性物質である。

本発明の化合物知が１．３−：、ｔヒドロ−４−Ｘ−ヒ
コリノイルー２旦−イミダゾール−２ｙ？７敷１．３−
ジヒドロ−４−Ｘ−ニコチノイル−２Ｈ−イミダゾール
−２−オン類、１．３−ジヒドロ−４−Ｘ−インーコ′
チノイルー２且−イミダゾール−２−オン類、１．３−
ジヒドロ−４−ｘ−ベンゾイル−２旦−イミダゾール−
２−オン類、１．３−：）ヒドロ−４−ｘ−チェノイル
−２旦−イミダゾ−１ルー２−オン類、１．３−ジヒド
ロ−４−ｘ−７ラノイルー２旦−イミダゾール−２−オ
ン類および１．３−ジヒドロ−４−Ｘ−ピロイル−２且
−イミダゾール−２−オン類であることは上記の一般式
１から明らかである。

本発明の好適な化合物類は、ＱおよびＴがそれぞれ酸紫
でちるものである。これらの中で、Ａｒがピリジルまだ
はフェニルであるものが好適な化合物類であり、ピリジ
ルの４−および２−位置の異性体類が好適である。最も
好適なものは４−ピリジルおよびフェニルである。これ
らの中で好適な化合物類は、Ｒが水素でありそしてＲユ
がＨ、メチルまたはエチル、最も好適にはエチル、であ
るものである。これらの化合物用の好適なｘ−を換基は
シアン、カルボキサミドおよびカルボキシである。

一般に、本発明の化合物類は当技術で族知のものと同様
な標準的技術により製造される。本発明の化合？Ｉ類を
製造するための好適な合成法は一般的に、希望する１、
３−：）ヒドロ−４（Ｘ’−Ａｒ）−５Ｒ１２旦−イミ
ダゾール−２−オン（または２−チオン）を製造するだ
めの、好適にはナトリラムもしくはカリウムシアネート
ｔたはチオシアネートを用いる、式３のアミノジケトン
とシアネートまたはチオシアネート塩との反応を包含し
ている。この反応は下記の如く衣わされる：〔式中、Ｘ
′はシアンであり、 Ｒ１、ＡｒおよびＱは前記で定義されている如くであり
、 そしてＭは金属、好適にはカリウムまたはす）　ＩＪウ
ム、である〕。

この反応は１モル当量の適当なアミノジケトンを適当な
溶媒中でデク１ル約５モル当量の、好適には約１モル当
量の、シアネー）ｔたはチオシアネート塩と混合するこ
とにより笑施される。該反応は反応物、溶媒および約０
°Ｃ〜約１００°Ｃの、好適には約８０　’Ｃの、温度
に依存して約５分間ないし約１０時間にわたって行なわ
れる。この反応用の適当な溶媒はす［・反応性溶媒、例
えば水或いは水混和性溶媒、例えば酢酸の如き有機酸；
メタノールもしくはエタノールの如きアルコール；また
けテトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサンの如きエ
ーテル、である。好適には、非水性溶媒を水と混合する
。好適な溶媒は水である。

この反応の生成物は、例えば対応するナトリウムまたは
カリウム塩への転化および二酸化炭素または例えば希塩
酸の如き鉱酸を用いる再沈殿の如き当技術で周知の方法
により単離できる。

ｒＸＪがシアン部分以外である場合には、それらは式４
の化合物から標準的技術により容易に製造される。例え
ば、ニトリルを例えば還流温度に約１２〜２４時間加熱
することによるような標準的条件下で６Ｎ塩酸、硫酸お
よび／まだは他の鉱酸類を用いて加水分解することによ
り、シアン部分をカルボキシル部分に転化することがで
きる。例えばカルボキシ−含有化合物類を酸、例゛えば
３チ塩酸、の存在下で適当なアルコールと共に加熱する
ことによるような標準的フィッシャーエステル化方法に
より、カルボキシル部分をアルコキシカルボニル部分に
転化することができる。該エステル卿をアンモニアまた
は適尚彦アミンの存在下で、好適には圧力ボンベ中でポ
ジ１００〜１５０°Ｃにおいて例工ばベンゼン、トルエ
ン々どの如き溶媒中で、加熱することによりアルコキシ
カルボニル部分を転化して、カルボキサミド−官有化合
物知を製造できる。一方、水蒸気浴上で約５ｔ）〜１０
０°Ｃの温度に加熱することによジニトリルをｇ硫酸を
用いて加水分解して、カルボキサミド部分を製造するこ
ともできる。

Ｘがイミダゾール−２−イルであるような場合には、そ
のような化合物耕はニトリルをエチレンジアミンと共に
約２時ｒ＝コにわたって約１５０〜２００゛Ｃに加熱す
るような縮合反応により製造される。

アミジノ化合物類は対応するニトリル類から製造され、
そこではニトリルはイミノエーテルに転化され、それは
アルコール中で約Ｏ″Ｃ〜室淵の間の温度においてアン
モニアで処理することによりアミジノ部分に転化される
。

ＱおよびＴのそれぞれが酸素原子であり、そしてＲが水
素である式１の化合物類は、式５１ 〔式中、Ｒ１は式１中で定義されている如くである〕の
１，３−ジヒドロ−２旦−イミダゾール−２−オンのフ
リーデル−クラフッアシル化によっても製造できる。ア
シル化剤はアロイルハライド、またばｘ−ｇ換芒れたア
ロイルハライド、特にシアン直換されたアロイルハライ
ド、すなわちシアン基が結合されているかもしくは結合
されてい々いピリドイルクロライド類、ベンゾイルクロ
ライド類、フラノイルクロライド類、チェノイルクロラ
イド姑またはピロイルクロライド類、であることができ
る。

本九明のフリーデル−クラフッ反応は、約１モル描釉−
の適当表イミダゾールー２−オンを適当な溶媒、例えば
石油エーテル類、塩素化された炭イヒ水素、例えば四塩
化炭素、塩化エチレン、１，１，２．２−テトラクロロ
エタン、塩化メチレンもしくはクロロホルム；塩素化さ
れた芳香族、例えば１．２．４−　）　’Ｊ　クロロベ
ンゼンもしくは０−：）クロロベンゼン；二硫化炭素１
またはニトロベンゼン、中で約１モル当量〜朽１０モル
当量の、好適には約３〜６モル当量の、ルイス酸触媒と
予備混合することにより実施される。好適な溶媒は、１
，１．２．２−テトラクロロエタン（テトラクロロエタ
ン）である。

約１モル当量〜約１０モル当魚の、好適には約１モル当
量の、適当なアロイル化合物をイミダゾール−２−オン
、ルイス酸および溶媒の混合物に、好適には滴々添加し
、そして反応は反応物、溶媒絞よび約−７８°Ｃ〜約１
５０°Ｃの、好適には約σ〜約１００°Ｃの、最も好適
には約８５°Ｃの、温度に依存して約局時間〜約１０時
同好ましくは１〜５時間続（ケられる。生成したアロイ
ルイミダゾール−２−オンは反応混合物から適当な当技
術で周知の工程により、好適には反応混合物を水浴まだ
は水で冷却し、その後水性炭酸水素す）　ＩＪウムまた
は他の弱塩基を用いて中和し、そして次に生成物を濾過
または有機溶媒、典型的にはエタノール、を用いる抽出
およびその後の溶媒除去により除去することにより早離
できる。精製は典型的にはシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィによりまたは標準的再結晶化方法による。

ここに記されているフリーデル−クラフッ反応における
使用に逸しているルイス酸触媒は例えば、ブロンステッ
ド酸、例えば燐酸、硫酸、ノーロゲン瞳侠された酢酸類
、例えばクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸、または
金＾ノ・ライド、例えばノ・ロゲン化はう素、塩化亜鉛
、臭化亜鉛、塩化銅、臭化鉄（［１１１、塩化鉄側、塩
化水銀（ｍｌ、塩化水朔（Ｉ＋、臭化アンチモン、塩化
アンチモン、臭化チタン（■）、塩化チタン（ＩＶ　）
、塩化チタン（２）、臭化アルミニウムまたは好適には
塩化アルミニウム、三塩化燐および五塩化燐、である。

Ｔが２価の硫黄原子であることを希望するときには、Ｔ
が酸素原子である式１（または４）の対応するアロイル
イミダゾール−２−オンと当技術で一般的に周知である
方法により五硫化燐Ｐ２Ｓ５と反応させる。この反応は
約１モル当１ｐのＴが酸素原子であるアロイルイミダゾ
ール−２−オンを適当な溶媒と一紹に約１〜約５モル幽
量の、好適には約１モル当ｔ１の、Ｐ２Ｓ５と混合する
ことにより実施できる。この反応は反応物、溶媒および
予り２５°Ｃ〜約１２５°Ｃ１好適には約８０°Ｃ１で
ある温度に依存して、約１〜約１０時間、好適には約５
時１司続けられる。この反応用に適している溶媒は非反
に１、性溶媒、セ１」えはテトラヒドロフライ、ｐ−ジ
オキサン、ベンゼン、トルエンまたはピリジン、である
。好適な溶媒はトルエンである。

布望するときには、イミダゾール−２−オン廿だはイミ
ダゾール−２−チオン環の９累原子の一方または両方を
当技術で周知の方法によりアルキル基で置換することも
できる。該方法はＲが水素である式１の適当な化合物を
不活性溶媒の存在下で塩基及びアルキル化剤と反応させ
る工程を包宮している。この反応用に適している塩基は
例えば水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素
化カルシウム、またはアルコキシド、例えばナトリウム
エトキシド、であることができる。この反応用の適当な
アルキル化剤は例えばアルキルハライド、例えばヨウ化
メチル、または硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、
である。適当な非反応性？ｌｉ＋媒は例えばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ　）またはジメチルスルホキシド（
ＤＭＳ○）である。該反応は灼１分間ないし約１０時間
にわたって続けられ、そして温度は約ｏ°ｃ〜約１ｏｏ
°ｃ、好適には約５°ｃ１である。イミダゾール−２−
オン窒業原子の１個だけがアルキル基で置換されている
ことを布望するときには、適当なアロイルイミダゾール
−２−オンを約１モル尚童〜約１０モル尚おの、好適に
は約１モル当量の、塩基および約１モル描量のアルキル
化剤と反応させる。この工程を使用すると、２独の可能
なモノアルキル化された窒素異性体知が午成する。これ
らの異性体知は従来の当技術の周ガの方法、例えば分別
結晶化、分別蒸留またはクロマトグラフィ、により分離
可能である。イミダシ−ルー２−オン（または２−チオ
ン）環の２個の窒素原子がアルキル化剤換されているこ
とを希望するときには、適当なイミダゾール−２−オン
（または２−チオン）を約２モル商量〜約１０モル当量
の、好適には約２モル当量の、塩基および約２モル当重
〜約１０モル当量の、好適には約２モル当量の、アルキ
ル化剤と反応させる。

希望するときには、イミダゾール−２−オンまだはイミ
ダゾール−２−チオンの窒素原子を適当な当技術で周知
の方法によシアルカッイルベンゾイル基で直換すること
ができる。そのような方法には、Ｒが水素である式１の
イミダゾール−２−オン（または２−チオン）をアシル
レノ・ライド、好適には塩化アシル、例えば塩化アセチ
ル、塩化ｎープロノ々ノイル、塩化イソプロノミノイル
まだは塩化ベンゾイル、と反応させることを仮言してい
る。普通、アシル／Ｓライドを利用するアシル化反応は
例えはトリエチルアミンまたはピリジンの如き酸スポン
ジを使用してノ・ロゲン化水素塩をそれの生成時に除去
する。芒らに、アシルノ・ライドの代わりに対応する酸
無水物を使用することもできる。アシル化反応は一般に
溶媒を加えずに実施されるが非反応性溶媒、例えは石油
エーテル類；基糸化された炭化水素類、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレンもしくは四塩化炭素；二硫化炭素；
エーテル糸溶媒類、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランもしくはｐ−ジオキサン、または芳査族溶媒
知、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン、を用
いて実施することもできる。

該反応は約１時間〜約２０時間好ましくは約５時間にわ
たシ続けられ、そして温度は約Ｏ′Ｃ〜約２００°Ｃ、
好適には約１３５°、であることができる。

本発明のイミダゾール−２−オン類（またはイミダゾー
ル−２−チオン類）のアルカリ金属、アルカリ土類全極
、遷移金楓または主族金属塩基付加塩類は、対応する金
属塩、例えばアルコキシド、例えばナトリ．ウムメトキ
シドもしくはカリウムエトキシド、または水素化物、例
えば水系化カルシウム、から製造できる。これらの反応
は溶媒を用いてまたは用いずに実施できる。適当な溶媒
は例えば、低級アルコール類、例えばメタノール、エタ
ノール、インプロノ々ノール、ｎ−プロパツールもしく
はｎ−ブタノール；またはジメヂルホルムアミド（　Ｄ
ＭＦ　）である。イミダゾール−２−オンおよび塩基は
、反応物および約−７８°〜約１５０°Ｃの、好適には
約σ〜約５°Ｃの、温度に依存して、約１分Ｈないし７
Ｉ！′８Ｊ２４時間、好適には約１時間、にわたって反
応する。

Ａｒがピリジルである式１の化合物類の酸付加塩類は、
一般的方法により、例えば式１の化合物を適当な無徹ま
たは有機酸で処理することによシ、製造できる。例えば
、１〜１０モル当量の酸を−５。

〜８０゛Ｃの温度において、典型的には室温において、
１モル当量の式１の化合物に加え、そして反応を０、１
〜５時間絖ける。これらの反応は溶媒を加えてまたは加
えずに実施できる。適当彦溶媒は例えば、低級アルコー
ル類、例えばメタノール、エタノール、インプロノぐノ
ール、ｎ−ｉロノξノールもしくはｎ−ブタノール；ま
たは水、およびケトン類、例えばアセトン、メチルエチ
ルケトン、でちる。

式３のアミノジケトン類は、弐６： 〔式中、Ｒ１およびＡｒ−Ｘ’は式４中で定義されてい
る如くである〕 の過当なオキシムの還元によシ製造できる。これらのオ
キシム類は当技術で一般的に周知である適当な方法によ
り、例えばエタノール−塩酸の如き一酸性アルコール媒
体中で例えば木炭上のノ々ラジウムの如き適当な貴金属
触媒上で接触的にまたは酢Ｇグ／無水酢酸溶液中で亜鉛
もしくは錫を用いて、還元される。

式６のオキシム類は、適当な当技術で周知の工程によシ
、例えば式７の化合物の酢酸溶液に加えられた助硝酸ナ
トリウムの水溶液の如き式７の適当なジケトンを約０°
Ｃにおいて約１〜５時間にゎたジニトロソ化することに
ょｐ、製造できる。

０　０ 実施例１ ３．３８　Ｆ　（０，０３モル）の１．３−：）ヒドロ
−４−エチル−２旦−イミダゾール−２−オン、１３．
３　ｆ（０，１モル）の無水塩化アルミニウムおよびシ
）罰のニトロベンゼンの接伴されている混合物ｖｃ５．
。

ｆ（０，０３モル）の４−シアノ−ベンゾイルクロライ
ドを加える。混合物を８０°Ｃで６時間攪拌し、次に５
００１の氷上に注ぐ。性成した沈殿をジエチルエーテル
および水で洗浄し、そして５００ｍ＃のエチルアルコー
ルから再結晶化させて、４．７６ｒの標記化合物を与え
ぶ。融点２６９〜２７１°Ｃ０同様な方法で、この実施
例の４−シアノベンゾイルクロライドの代９に等量の ２−シアノイソニコチノイルクロライド、３−シアノイ
ソニコチノイルクロライド、２−シアノニコチノイルク
ロライド、 ５−シアノビコリノイルクロライド、 ３−シアノビコリノイルクロライド、 ６−シアノビコリノイルクロライド、 ５−シアノ−３−チェノイルクロ引イド、５−シアノ−
２−チェノイルクロライド、２−シアノ−３−チェノイ
ルクロライド、３−シアノ−２−ピロイルクロライド、
２−シアノ−３′−ピロイルクロライド、５−シアノ−
２−フラノイルクロライド、５−シアノ−３−フラノイ
ルクロライドを使用し、そして実質的にこの実施例の方
法を繰返すと、下記の化合物類が製造される：４−（２
−シアノインニコチノイル）−５−エチル−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（３−シアノイソニコチノイル）−５−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（２−シフ／ニコチノイル）−５−エチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（５−シアノビコリノイル）−５−エチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（３−シアノビコリノイル）−５−エチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（６−シアノビコリノイル）−５−エチル−１，３
−ジヒドロー２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（５−シアノ−３−チェノイル）−５−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（５−シアノ−２−チェノイル）−５−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（２−シアノ−３−チェノイル）−５−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（３−シアノ−２−ピロイル）−５−エチル−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（２−シアノ−３−ピロイル）−５−エチル−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（５−シアノ−２−７ラノイル）−５−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（５−シアノ−３−フラノイル）−５−エチル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン。

同様に、１．３−ジヒドロ−４−エチル−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オン反応物の代りに１．３−：）ヒドロ−
４−メチル−２且−イミｆゾールー２−オン、１，３−
ジヒドロ−２μｍイミダゾール−２−オンｔたは１．３
−ジヒドロ−４−エチル−２Ｈ−イミダゾール−２−チ
オンを使用し、そして前記の列挙されている反応物類を
用いて実質的にとの実施例の工程を繰返すことにより、
適轟にシアノー置換された１、３−ジヒドロ−２隻−イ
ミダゾール−２−オン類および１，３−ジヒｒロー２旦
−イミダゾールー２〜チオン類が製造される。

４−［（５−’コモ−２−チェニル）カルボニル〕−５
−メチル−１，３−ジヒドロ−２肪−イミダゾール−２
−オン（１０７，０，０３４モル）、シアン化第−銅（
３，Ｏｆ、０．０３４モル）およびジメチルホルムアミ
ド（１５０ｄ）の攪拌されている混合物を４時間還流す
る。生成した混合物を、２００７の塩化第二鉄および５
０ｍＡの濃塩酸の３００虹の水中溶液の中に注ぐ。反応
混合物をｆ１１〜７０°Ｃに２０分間保った後に、層を
分離する。水層をトルエンで抽出し、−緒にした有＝＝
を水で洗浄し、そして乾燥する。溶媒を蒸発させて標記
化合物を与え、それを−、メタノールから再結晶化させ
る。

実施例３ 、本ヱ ｉｏｏ　ｍＪの６Ｎ塩酸に５．Ｏ？　（０，０１９モル
）の４−（４−シアノベンゾイル）−５−プロぎルー１
．３−ジヒドロ−２且−イミダゾール−２−オンを加え
る。混合物を加時間にわたって攪拌しそして還流する。

溶媒を蒸発させて標記化合物を与える。

１ｂＪ様な方法で４−（４−シアノベンゾイル）−５−
プロピル−１，３−ジヒドロ−２旦−イミダゾール−２
−オンの代りに等量の適幽に置換された反応物類を使用
しそして実質的にこの実施例の工程を繰返すことによシ
、下記のものが製造される：４−（４−カルボキシベン
ゾイル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 ４−（２−カルボキシイソニコチノイル）−５−エチル
−１，３−ジヒドロ−２旦−イミダゾール−２−オン、 ４−（３７−カルボキシイソニコチノイル）−５〜ｘ　
チル−１，３−ジヒドロ−２旦−イミダソール−２−オ
ン、 ４−（５−刀ルポキシピコリノイル）−５−エチル−Ｌ
３−：）ヒドロ−２且−イミダゾール−２−オン、 ４−（３−カルボキシ−２−ピロイル）−５−エチル−
１，３−：、’ヒドロー２旦−イミタ゛ゾールー２−オ
ン、 ４−（５−カルボキシ−２−７ラノイル）−５−ニテル
ー１．３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、
など。

実施例４ 一オン ５００ｍｇの無水アルコール中に５７の４−（４−カル
ボキシベンゾイル）−５−エチル−１，３−ジヒドロ−
２見−イミダゾール−２−オンを溶解させる。ゆつくシ
した乾燥塩化水素流を加えながら、混合物を攪拌しそし
て還流する。反応を７時間続け、その後溶森を蒸発させ
そして残渣をアルコールから再結晶化させて標記化合物
を与える。

同様な方法で４−（４−カルボキシベンゾイル）−５−
エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−２−オンの代シに等
量の適当な反応物（すなわち実施例３の生成物）を使用
しそして実質的にこの実施例の方法を珠返すことにより
、下記のものが製造される： ４−　（４−カルボエトキシベンゾイル）−５−メチル
−１，３−：）ヒドロ−２旦−イミダゾール−２Ｈ−２
−オン、 ４−（２−カルボエトキシイソニコチノイル）〜５−エ
チルー１．３−−、’ヒドロ−２旦−イミダソール−２
Ｈ−２−オン、 ４−（３−カルボエトキシインニコチノイル）−５−エ
チル−１，３−ジヒドロ−２払−イミダゾール−２Ｈ−
２−オン、 ４−（５−カルボエトキシベンゾイル）−５〜エチル−
１，３−ジヒドロ−２且−イミダゾール−２Ｈ−２−オ
ン、 ４−（３−カルボエトキシ−２−ピロイル）−５−エチ
ル−１，３−：）ヒドロ−２旦−イミダゾール−２Ｈ−
２−オン、 ４−（５−カルボエトキシ−２−フラノイル）−５−エ
チル−１＋　３　　”ヒドロ−２旦−イミダゾール−２
Ｈ−２−オン など。

実施例５ 一オン １００ｆの濃硫酸に１０２（０，０４４モル）の４−（
４−シアノベンゾイル）−５−メチル−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを加える。

混合物を（イ）°Ｃで５時間攪拌し、冷却し、そして次
に１　ｋｇの氷上に注ぐ。生成した固体を築め、水で洗
浄し、そしてエタノールから再結晶化させて、標記化合
物を与える。

同様な方法で、４−（４−シアノベンゾイル）−５−メ
チル−１，３−デヒドロ−２旦−イミダゾール−２−オ
ンの代りに等量の適当な反応物（すなわち実施例１の方
法の生成物）を使用しそして実質的にこの実施例の方法
を繰返すことにより、下記のものが製造される： ４−（４−カルボキサミドベンゾイル）−５−エチル−
１，３−ジヒドロ−２旦−イミダソール−２−オン、 ４−（２−カルボキサミドイツニコチノイル）−５−エ
チル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダソール−２−オ
ン、 ４−（３−カルボキサミドインニコチノイル）−５−エ
チル−１，３−ジヒドロ−２旦−イミダゾール−２−オ
ン、 ４−（５−カルボキサミトビコリノイル）−５−エチル
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダソール−２−オン、 ４−（３−カルボキサミド−２−ピロイル）−５−エチ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
、 ４−（５−カルホキ・サミドー２−７ラノイル）−５−
エチル−１，３−：）ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２
−オン、 など。

実施例６ 乾燥塩化水系流を５　？　（０，０２２モル）の４−（
４−シアノベンゾイル）−５−メチル−１，３−）ヒド
ロ−２状−イミダゾール−２−オンおよび５ｏＯｄの無
水エタノールの溶液中に、溶層が飽オーＣ，されるまで
通す。醪液ケよく攪拌し、そして氷塩浴で０°Ｃに珠つ
。生成した固体を來め、（−じで乾しする。この固体を
５００ｍｅの無水エタノール中に爬濁させ、そして５０
０罰のアルコール中９％アンモニアで処理する。攪拌を
５時間続け、そして反応混合物から塩化アンモニウム結
晶を濾過する。Ｐ液を蒸発させて、標記の化合物を与え
る。

同様にして４−（４−シアノベンゾイル）−５−メチル
−１，３−：）ヒドロ−２社−２−オンの代りに等量の
適当々反応物（すなわち実施例１により製造できる化合
物）を使用し、そして実質的にこの実施例の方法を繰返
すことにより、下記のものが製造される： ４−（４−アミジノベンゾイル）−５−エチル−１，３
−ジヒドロ−２秩−イミダゾール−２−オン、 ４−（２−アミジノインニコチノイル）−５−エチル−
１，３−’）ヒドロ−２随一イミダゾール−２−オン、 ４−（３−アミジノイソニコチノイル）−５−エチル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 ４−（５−アミジノベンゾイル）−５−エナルー１．３
−’）ヒドロ−２社−イミダゾール−２−オン、 ４−（５−アミジノ−２−ピロイル）−５−エチル−１
，３−ジヒドロ−２扶−イミダゾール−２−オン、 ４−（５−アミジノ−２−７ラノイル）−５−エチル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イｆｌ−ル−２−オン など。

実施例７ ５９　（０，０２２モル）の４−（４−シアノベンゾイ
ル）−５−エチル−１，３−ジヒドロ−２旦−イミダゾ
ール−２−オンおよび１０ｍ１のメタノールの１００　
ｄのテトラヒドロフラン中混合物を５°Ｃにおいて無水
ＨＣ６で飽和されるまで処理する。混合物を５°Ｃに２
２時間保つ。得られた′；４ｉ製のイミノエーテル塩酸
塩を３．１５　ｆ　（０，０３モル）のアミノアセトア
ルデヒドジメチルアセタールおよび１０１のメタノール
の水冷混合物に加えそして１９時間還流し、減圧下で濃
縮して、アミジン塩酸塩を与える。アミジン塩酸塩を濃
Ｈ２ＳＯ４で処理して、標記化合物を与える。

同様にして４−（４−シアノベンゾイル）−５−エチル
−１，３−：）ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
の代りに等量の適当な反応物（すなわち実施例１の方法
により製造できる化合物）を１吏用しそして実質的にこ
の実施例の方法を繰返すことにより、対応する４−４：
４−（３，４−ジヒドロ−ＩＨ−イミダソール−２−１
ル）−アロイル〕−５−アルキル−１，３−：）ヒドロ
−２Ｈ−イミダゾール−２−オンが製造される。

乙 １０７の４−（４−シアノベンゾイル）−５−エチル−
１，３−ジヒドロ−２旦−イミダゾール−２−オンを１
００−のトルエン中にＭ、濁させ、そして２０　ｆ／の
五硫化燐を加えた。混合物を６時間還流しそして溶媒を
蒸発させて標記化合物を生成する。

同様にして実施例１〜７の方法により製造された生成物
類をこの実施例の工程により対応するチオイソニコチノ
イル、チオニコチノイル、チオチェノイル、チオチェノ
イル、チオピロイルおよびチオフラノイル化合物類に転
化させることができる。

実施例９ ２００　ｍｌ　（７）　Ｉ　Ｎ　ＨＣ１中ノ９．８５’
ノ１−７ミ／−１−（４−シアノフェニル）−１，３−
ブタジオンに１４．４Ｍ’のカリウムチオシアネートを
加え、そして生成した溶液を水蒸気浴上で３０分間暖め
、次に冷−却する。標記化合物をアルコールから再結晶
化させる。

実施例１０ ヱヱ トルエンおよび五倫）゛化燐中の１０７の１，３−ジヒ
ドロ−４−エチル−５−（４−シアノベンゾイル）−２
旦−イミダゾール−２−チオンを還流温度に５時間加熱
する。溶媒を蒸発させて標記化合物を与える。

実施例１〜７の方法により製造できる化合物類のチオ同
族体類の製造も実施例８〜１０の工程の使用により同様
にして実施できる。

一般式１の化合物知は、欝血性心麻痺、後方心不全、前
方心不全、左心室心不全もしくは右心室心不全などの心
機能不全の処置において、または強心剤を用いる心臓機
能の強化を必要とする他の症状の治療において使用でき
る。

強心剤としての式１の化合物類の有効性は、モングレル
大（いずれかの性別）に試験化合物（０，０１〜１０　
’Ｖ　／ｋｇ）を適当な賦形薬中で静脈内、腹腔内、十
二指腸内または胃内投与することによシ測定できる。試
験犬に麻酔をかけ、そして適当な動脈（例えは大腿また
は総頚動脈）および静脈（例えは大腿または外頚静脈）
を単離し、動脈圧力を記録するための０．１係ヘパリン
−Ｎａが充填されているポリエチレンカテーテルを導入
１−そしてそれぞれに化合物全投与することにより準備
する。中央肪のところで胸骨を分離することによりまた
は第五肋間における切開により胸部を開き、そして心臓
を支えるために心膜離被架を形成する。ワルトンープロ
ディ緊張計を右または左心室に縫合して心ｍ収縮力を監
視する。心臓血液搏出量から冠状鹿流量を引いたものを
測定するために、電磁流量探針を上行大動脈の根元のま
わりに置くことができる。心網に浴流する血液にナトリ
ウムペンドパルビタール（２０〜４０■／ｋｌ？）を投
与しその後１〜２■／ユ／分を持続注入することにより
またはプロプラナロール塩酸塩（４■／に９）を投与し
その後ｏ、１８′Ｉｎｇ／ｋｇ／分を持続注入すること
により、心不全を引き起こす。これらの心機能抑制剤の
投与後に、右動脈血圧は劇的に高まり、そして心ξ蔵面
液搏出量はひどく抑制される。試験化合物によるこれら
の効果の逆転が強心剤活性を示している。

該化合物類は希望する効果を得るために種々の方法で投
与できる。該化合物知は単独でまたは製薬学的調剤の形
で経口的にまたは非経口的に、すなわち静脈内もしくは
筋肉内に、治療しようとする患者に投与できる。化合物
の投与量は患者、心機能不全の程度および投与形態によ
り変化するであろう。

経口的またはｌｒｉ口的投与用には化合物の強心剤有効
量は約０．０１■／ゆの患者体重／日〜約５００＃Ｉｆ
／ｋｌｌＦの患者体１／日、そして好適には約０　、１
０■／ｋｇの患者体重／日〜約２００■／ｋｇの患者体
重７日、である。

経口的投与用には、単位服用量は例えば１．０〜７５０
ｍ９の活性成分、好適には約１０〜２５０７Ｉ１ｇの活
性成分、を含有できる。非経口的投与用く−には単位投
与量は例えば５〜５００　ｍｌｉの、好適には約１０〜
２５０ｍｇの、活性成分を含有できる。化合物の繰返し
の毎日の投与が望ましく、そしてそれは患者の症状およ
び投与形態に依存するであろう。

ここで使用されている患者という語は、温血動物類、例
えば鳥類、例えば鶏および七面鳥、並びに補乳動物類、
例えば霊長類、人間、羊、馬、生滅の雌牛および雄牛、
豚、犬、猫、ねずみおよびはつかねずみ、を意味する。

経口的投与用には、該化合物、類へ固体または液体の調
剤類、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、粉剤、
溶液、懸濁液もしくは乳化液、に調合できる。固体の単
位投与蓋形はカプセルであることができ、それは例えば
潤滑剤並びに不活性充填剤、例えば乳糖、蔗糖およびコ
ーンスターチ、を含有している一般的なゼラチン型であ
ることができる。他の態様では一般式１の化合物を、結
合剤、化工ばアラビアゴム、コーンスターチまたはゼラ
チン、崩壊剤、例えばばれいしょでんぷんまたはアルギ
ン酸、および浪ｊ滑剤、例えばステアリン酸またはステ
アリン酸マグネシウム、と組み合わされている一般的な
錠剤ベース、例えば乳糖、蔗糖およびコーンスターチ、
と共に錠剤にすることができる。

非経口的投与用には、該化合物類は次面活性剤および他
の製薬学的に許容できる仁薬を添加しであるかもしくは
添加していない例えば水、アルコール類、油類および他
の計容できる有機溶媒類の如き殺菌性液体であることの
できる表薬学的和体を有する生理学的に認容できる希釈
剤中の該化合物の溶液または懸濁液の注射投与形で投与
できる。

これらの調剤中で使用できる油の例は、石油、動物、植
物または合成諒のもの、例えは南京豆油、大豆油および
鉱油、である。一般に、水、食塩水、水性デキストロー
スおよび関連している糖溶液、エタノールおよびグリコ
ール類、例えばプロピレンクリコールもしくはポリエチ
レングリコール、または２−ピロリドンが、特に注射溶
液相の、好適な液体担体である。

該化合物知は活性成分の持続的放出を可能にするような
方法に調合できる蓄積物注射または移植物調剤の形で投
与することもできる。活性成分をペレットまたは小円筒
形に圧縮しそして蓄積物注射もしくは移植物として皮下
にまたは筋肉内に移桓することもできる。移植物は不活
性物質類、例えは生物分解性重合体類または合成シリコ
ーン類、ν１」工はタウ−コーニング・コーポレーショ
ン製のシリコーンゴムでらるシラスティック（８ｉ１ａ
ｓｔｉｃ　）、全１更用できる。

、’（Ｃ０７Ｄ　４０１１０６ ２１３１００ ２３３／’００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３，１０６ ２０７′″００ ２３３、／’００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５・０６ ２３３　’００ ３０７・□００） （ＣＯ７Ｄ４０９０６ ３３００ ３３３．００　） 優先権主張　■１９８３年１２月２１日■）米国（ＵＳ
）箕５６２７５８ ３発　明　者　スクネットラー・リチャード・ニー アメリカ合衆国４５２４２　オハイオ 州シンシナチ・フォーレスト・ 々゛じ／・ドライブ９８７４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、ＱおよびＴはそれぞれ酸素丑たば２価の研黄原
   子であり、 Ｒは水系、低級アルカノイル、またはベンゾイルであシ
   、 Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ａｒはフェニル
   、ピリジル、ピリルおよびナエニル、並ひにフラニルで
   あり、そして Ｘは基シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキ
   シカルボニル、アミジノおよびイミダゾール−２−イル
   のに＝基である〕 の化合物、およびそれの製薬学的にｉｎｙできる塩類。 ２、ＱおよびＴが酸系である、釉許請求の齢、囲第１項
   記戦の化合物。 ３、　　Ａｒがフェニルである、特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ４、両方のＲ基か水系である、特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ５、Ｒ１がエチルである、特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ６、Ｒユがメチルである、特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ７、　　ｘがシアンである、特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ８、　　Ｘがカルボキシである、特許請求のＷ市囲第２
   項記諏の化合物。 ９、Ｘがカルボキサミドである、特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 １０、　　谷Ｒが水系であシ、Ｒ１がエチルであり、Ａ
   ｒかフェニルであり、すなわち該化合物が４−（４−カ
   ルボキシベンゾイル）−５−エチル−１，３−ジヒドロ
   −２旦−イミダゾール−２−オンであるような、特許請
   求の範囲第８項記載の化合物。 １１、各Ｒが水素であり、Ｒユがエチルであり、Ａｒが
   フェニルであり、すなわち該化合物が４−（４−カルボ
   キサミドベンゾイル）−５−エチル−１，３−−ｊヒド
   ロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンであるような、％訂
   請求のわ囲第９項記載の化合物。 １２、　　Ａｒがフェニルであり、Ｘがシアンであり、
   すなわち該化合物が４−（４−シアノベンゾイル）−５
   −エチル−１，３−ジヒドロ−２秋−イミダゾール−２
   −オンであるような、特許請求の範囲第７項記載の化合
   物。 １３、心機能不全患者に投与すべき強心剤肩効量の 式 〔式中、ＱおよびＴはそれぞれ酸素または２価の硫黄原
   子であり、 Ｒは水素、低級アルカノイル、またはベンゾイルであり
   、 Ｒユは水素または低級アルキルであり、Ａｒはフェニル
   、ピリジル、ピリルおよびチェニル、並びにフラニルで
   あり、そして 又は基シアン、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキ
   シカルボニル、アミジノおよびイミダゾール−２−イル
   の置換基である〕 の化合物、’ＬＦＪ家それの製薬学的に許容できる塩類
   を含有する該疾患の治療を必要とする患者の治療剤。