JPH0415202B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔1〕 発明の目的 本発明はヘミン又はヘマチンの肌用塗布塗擦
剤：医薬品外用剤、又は医薬部外品、化粧品（以
下、単に肌用化粧品類と呼ぶ）への新規な応用に
関する。 「産業上の利用分野」 本発明によれば、肌を日光から保護し、紅斑炎
症を抑制して、肌の老化防止に役立つ。又、紫外
線による、メラニン色素生成を抑制し、ほんの黒
化防止に役立つ。 「従来の技術」 ヘミン又はヘマチンは、通常、動物由来の血餅
（血液）をもとに誘導（製造）される、ポルフイ
リン系化合物である。その構造上の特徴は、共に
鉄がボルフイリン環と、イオン結合した状態にあ
る。 ヘミンやヘマチンに関する研究は、古くから行
われてきているが、実用的な産業上の利用分野
（有効利用法）についての研究は、ほとんど進ん
でいなかつた。 そこで本発明者らは、ヘミンやヘマチン等、血
液をもとに得られる、各種のポルフイリン系化合
物の有効利用を求め、開発を続けてきた。 例えば下記刊行物において、頭髪用剤への応用
に当つた。具体的には、発毛促進作用、染毛効
果、毛髪に対するウエーブ効果、特にパーマネン
トウエーブ処理における、毛髪の変性、あるいは
損傷による劣化（脱色、艶の低下、パサつき、強
度の低下など）に対して、有効であることを見出
した。又、ヘミンやヘマチンの有する発毛促進作
用、あるいは育毛効果について、その作用機序の
一つを求めてみると、ヘミンやヘマチンには毛根
細胞の酵素活性化能が著明であることが確認さ
れ、この活性化能が、発毛機能に深く係わつてい
ることを示した。 すなわち、ポルフイリン系化合物中にあつて、
ヘミンやヘマチンは、Fe構造中に配位している
特徴があるが、例えばパーオキシダーゼに対する
活性化能は、他のボルフイリン系化合物に比較し
て、著しく強い。又、発毛促進作用についても、
両物質は他のポルフイリン系化合物に比べて、特
に著明であつたこと。そして、パーオキシダーゼ
活性の阻害は、毛の生成を抑制することなどの点
から明らかにした。つまり、頭髪の発育と成長期
には、パーオキシダーゼ等の活性化が必要であ
り、ヘミンやヘマチンの有する発毛促進作用は、
これらの酵素活性化能によつて得られることを示
した。 （公知刊行物） (1) 公開特許公報：昭55−22644 (2) 特許公報：昭59−14003 (3) 特許公報：昭56−4532 (4) 近松義博著：ヘミン誘導体の毛髪（頭髪製
剤）への応用編（その１）p.1〜９昭和51年７
月30日 一丸貿易株式会社発行 「発明が解決すべき課題」 食肉加工における屠殺場にあつて、家畜や家禽
類動物の血液の廃出は、腐敗臭の防止等の対策な
どに費用がかさみ、付加価値の高い有効利用が求
められてきた。とくに、血液中に含まれる血色
素：ヘモグロビン等をもとに血餅、血粉の有効利
用は、食肉類のコスト低減、公害防止上の観点か
らも、新しい利用分野の開発が強く望まれてい
た。 そこで、本発明者らは、このような観点から、
動物由来の血液、とりわけヘモグロビン、血餅か
ら誘導されたポルフイリン系化合物の新しい利用
分野の開発をテーマとなし、その解決策を求めて
きた。 この目的に向かつて本発明者らは、すでに前項
に示すごとく、頭髪剤への応用に成功した。その
後も、ここで得られた、技術的手段と成果をもと
に、さらに引き続き、利用分野の拡大を求めて、
研究を続けてきた。そして今回の課題は、頭髪剤
のみならず、皮膚（肌）への有効利用の可能性を
求めて、鋭意研究に当つたのである。 すなわち、従来、血液由来のFeを配位してな
るポルフイリン系化合物について、これを肌用化
粧品類に用いることについては、極めて少ないの
が現況であつた。その理由について考えてみれ
ば、まず第１点は、肌に対する効能又は効果と、
その投与量（配合量）についての評価、及び皮膚
に対する安全性の確認が、これまでほとんどなさ
れていなかつたことを上げることが出来る。第２
点は、特有の色調を有すること。第３点は、水や
油脂に不溶であること。これらの点が未解決のた
め、化粧水、クリーム、乳液等の肌用化粧品類へ
の利用を妨げていたと考えららる。 したがつて、本発明者らの開発の課題は、肌用
化粧品類に用いて、新しい効能又は効果を求める
こと。これが、開発の第１のステツプであると考
えた。つまり、本発明者らは、種々の血液から誘
導された、ポルフイリン系化合物をもとに、それ
ぞれの物性、作用等、これまでに知られてきた多
くのデータをたたき台となし、肌への有効的な利
用法を求め、その最善の策を求めてきたわけであ
る。 その結果、ヘミン又はヘマチンは、日焼け、紅
斑の生成、メラニン色素の生成を抑制することを
見いだすことが出来た。 すなわち、ヘミンやヘマチンを肌用化粧品類の
処方中に用いれば、その塗布は、日光から肌を保
護し、肌の老化防止に役立ち、そして、メラニン
色素の生成を抑制して、肌の黒化を防止する。 以下に本発明について、実施例、その他、開発
に当つて得られたデータ等をもつて詳記する。 〔2〕 発明の構成 本発明はヘミン又はヘマチンを含有する肌用化
粧品類に特定される。 「製剤化に当つての概要」 ヘミン又はヘマチンを肌用化粧品類の塗布塗
擦形態の製品に用いるに当つては、まず可溶化
法が大きなポイントの一つとなる。本発明者ら
は、すでに前項で示した刊行物中において、頭
髪用剤に用いるに当つて、アルカリ溶液中に溶
解して用いる手段を開示したが、さらに肌への
応用といつた点で、アルカリ剤については、水
酸化ナトリウムを採用した。 すなわち、ヘミンもヘマチンも水や油脂類に
は水溶性であるが、多くのポルフイリン系化合
物は、アルカリ溶液中には少量が溶解し、系中
のPHが８以上にあつて溶解性が高まり、さら
に、溶解後の安定性も向上する。 しかし、化粧品等の製剤におけるPHは、一般
的に弱酸性側で仕上げられることが多い。 そこで、これらの点を考慮して、長期間にわ
たり安定性が保持され、各種のクリームや乳液
等の系中に配合して、安定な可溶化条件を求め
た結果、水酸化ナトリウムを使用することによ
つて、他のアルカリ剤に比べて、溶解後の安定
性が、良好に持続されることからである。 すなわち、ポルフイリン系化合物は、アルカ
リ溶液に可能であるも、系中のPHが酸性となる
にしたがつて、溶解性が低下し、PHが５以下で
は、ほとんど不溶性となつて、経時的に沈殿析
出を生ずる。 肌用化粧品類において、目的となす肌の保護
を期待するとき、例えば日光紅斑（炎症）の緩
和作用を期待するには、微量の配合でよく、処
方中には、ヘミン又はヘマチンとして0.01％以
上、0.03％程度を含有することが望ましい。 ヘミンやヘマチンは、直接的に、その粉末を
処方中の系に添加することも可能であるも、多
くの場合、製剤化後に析出、又は沈殿する。と
くにクリームや乳液中では、黒色斑点状の凝集
がみられる。 このような状態での使用は、当然、期待する
効果も、又、外観的イメージも不良となり、目
的を達成するに至らない。 そこで、本発明者らは、種々の検討を加えて
きた結果、以下に示す方法を採用することにし
た。これによれば、ヘミン又はヘマチンは、そ
の溶液中にあつて、１±0.2％と高含有した溶
解液が得られ、同時に長期間にわたり安定であ
り、容易に肌用化粧品類の処方中に配合でき、
しかも処方中のPH（弱酸性側）でも、安定な製
剤化が可能である。 (1) 可溶化法 ヘミン又はヘマチン10ｇに対して、あらか
じめ0.25％水酸化ナトリウム水溶液中に加え
て溶解する。次にエタノール50ml、及び精製
水を加えて、全量１となす。この際、系中
のPHが6.5〜8.0の範囲にあることがポイント
である。すなわち、系中のPHを6.0〜8.0に調
整し、最終的な濾過を行い、溶解液を製す
る。 上記の方法について、最終的に得られた溶
液の組合せ（組成）としては、次のごとく示
すことが出来る。 (2) 可溶化組成 ヘミン又はヘマチン ……１±0.2％ 0.25％水酸化ナトリウム溶液 ……適量 エタノール ……８±４％ 精製水をもつて、全量100となす。 上記の組合せによるヘミン又はヘマチン溶
液は、肌用化粧品類のみならず、もちろん、
頭髪用の液体、クリーム、乳液等の製品中に
も容易に配合でき、弱酸性側にある処方中に
用いても、配合後の析出沈殿等の発生は、極
めて少ない状態の製品となすことが出来る。 本発明の実施に当つては、上記したごと
く、水酸化ナトリウムをアルカリ剤として使
用したが、これに替えて、例えば、水酸化カ
リウム、その他トリエタノールアミン等の有
機アミン類を用いた、アルカリ溶液中に溶解
してから、処方中に用いることも可能であ
る。しかし、可溶化後の溶液の、安定性の持
続、肌用化粧品類の処方中における安定性、
PH等の影響等を配慮するとき、水酸化ナトリ
ウムの使用は、常に均一な溶解性が保持され
る。次表（第１〜２表）は、前記した可溶
化、又は組合せの決定（選択）に当つて、得
られたデータの一部である。 すなわち、第１表は、ヘマチンについて、
アルカリ剤として水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、トリエタノールアミンを用いた水
溶液中のPHを調整して、その系中に添加した
量（配合％）と、その安定性（析出沈殿の発
生）を経時的に求めてみたときの状態を示
す。 又、第２表は、ヘマチンについて、水酸化
ナトリウムを用いた水溶液中に加え、エタノ
ールの添加量との関係を求めたものである。 その結果、水酸化ナトリウム溶液中におい
て、ヘマチンの溶解性は、第２表に示すごと
く、系中のPHが6.5〜8.0に調整すとき、エタ
ノールの使用（添加）によつて、溶解性の向
上と共に、安定性も良好となることがわかつ
た。つまり、エタノールの使用は、助剤的効
果が得られることである。

【表】

【表】

【表】 (3) 処方化法 ヘマチンとしては、前項で示した溶解液で
あれば、１±0.2％を含む溶液として、これ
を化粧品類の処方中に、配合して用いること
が出来る。又、ヘミンについても、同様の成
績が得られる。ここで化粧料等の処方中に用
いる配合量を示せば、溶解液として0.1〜10
％を配合して用いることが、一つの目安とな
る。 さらに、肌を日光から保護することを目的
とするときは、当然、配合量が高まれば、こ
れによつて、その効果も向上することとなる
が、ヘマチン、ヘミンは、非常に微量の濃度
で、薬理的活性も高く、一方、１％以上を配
合して用いることとなると、製剤化後の商品
の着色性によつて、特有の色調との関係が生
ずる。 したがつて、化粧品類では、治療を目的と
なすものと、さらに予防を主体となすものと
に、大別することが出来るが、この点を配慮
すれば、例えば、製剤化に当つては、予防を
目的とする肌用化粧品類への配合量（添加
量）の目安としては、仕上がつた製品の色調
において、肉眼的にみたとき、特有の色が、
かすかに着いた状態、これが予防のための、
最低限度の必要量となる。 つまり、通常のクリームや乳液の乳白色状
態に仕上げられたものと対比し、淡く着色さ
れている状態となると、肉眼的には溶解液に
して0.1％以上（0.1〜0.8％）を配合すること
によつて、皮膚保護作用が確認されるように
なることから、配合後の着色性についての問
題点は、解消される。 （紅斑抑制作用） 前記したごとく、ヘミン又はヘマチン可溶化法
をもとに得られた溶液（以下、便宜上、原液と述
べる）は、肌用のみならず、もちろん頭髪用の化
粧品類など、外用塗布塗擦の形態にある製品中に
配合し、その配合量が増加するにつれて、肌や毛
髪を日光から保護することが出来る。 次表（第３表）は、ヘミン又はヘマチン原液を
配合後に化粧品のイメージを、色彩的に悪くしな
い範囲において、0.1％及び、0.8％を、日局収載
の親水軟膏の処方中に配合したものについて、紅
斑抑制作用を求めたときの成績結果である。 （試験法及びデータの注解） 第３表におけるデータは、その試験に当つて、
モニター６名（男性３名、女性３名）により行
い、モニターの背部皮膚面に対して、厚地の白色
布に、６ケ所の丸穴（直径３cm）をあけて、貼り
付け、その丸穴部位の皮膚面（１〜６）に、１は
無塗布、２〜６は第３表に示すごとくの処方の親
水軟膏を、充分に塗布した後、紫外線ランプ（東
芝製FL−20SE、及びFL−20BLB使用）を照射
し、無塗布の状態と対比する方法により行つた。
尚、第３表に示す評価判定に当つては、紫外線照
射処置後、48時間の経過後の状態から求めたもの
である。

【表】 （褪色防止作用） 肌や毛髪に対する日光の影響は、紫外線のみな
らず、可視光線の複合下によつて増強される。特
に紅斑症状が急激であるときは、肌のみならず、
毛髪の劣化現象を招き、髪の日焼け（脱色）、艶
の低下、パサツキ（風合いの低下）などの現象が
みられる。 第４表は、ヘマチン又はヘミン原液を、市販の
ヘアクリーム中に添加（配合）して、紫外線ラン
プ（第３表に示す条件の光源下で使用）の照射
（照射距離40cm）により、脱色に対する抑制能を、
美容院で整髪の際に刈り取られた、人毛と対比し
たときのデータである。すなわち、この照射によ
つて約30分間程度を経過すると、肉眼的にも毛髪
の劣化が進み、そして黒髪は褪色傾向（褐色化現
象）が認められるようになるが、あらかじめ、ヘ
マチンやヘミンを含むヘアクリームを塗布したも
のでは、無塗布照射に比べて褪色の抑制、光沢
性、風合い、共に勝る結果が得られる。

【表】 （作用又は効果に対する考察） 日光又は紫外線、あるいは可視光線によつて起
こる、肌や毛髪の日焼け現象には、肉眼的には、
肌に対する初期症状は紅斑の形成、次に黒化現
象、あるいは水泡等の症状を呈する。又、毛髪に
対しては、褪色化、強度（引つ張り強度）の低下
などを呈する。 これに対してヘミンやヘマチンは、前表（第３
〜第４表）に示すごとく、それらの日焼け現象に
対して、抑制することが確認された。 このような効果が、いかなるメカニズム（作用
機序）によつて得られるのか、この点について２
〜３の考察を加えてみる。 まず、その第１点は第１図に示すごとく、ヘミ
ンやヘマチンの紫外線、可視光線に対する吸収能
をあげることが出来る。又、この点について本発
明者はすでに、例えば前記公知刊行物(4)におい
て、日光などによる毛髪の褐色化、毛髪の損傷に
対する防禦剤としての利用を、すでに示唆したと
ころであるが、これを具体的に立証することが出
来たといえる。つまり、その特有の吸収能は、
UV−Ａから可視部にわたり、これがために、肌
や毛髪に対して良い結果を与えたと思われる。す
なわち、ヘミンやヘマチンについて、これまで
に、肌用化粧品類には、全く利用されることはな
かつたが、その理由としては、はじめの項で述べ
たごとく、クリームや乳液に配合すると、その着
色性が欠点として上げられ、したがつて従来、頭
ごなし的にヘミンやヘマチンの肌用化粧品への配
合は、不向きと判定されてきたことにある。 ところが、第３〜４表に示すごとく、外観上、
淡く着色された状態における、わずかの配合量に
あつて、効果が認められることは、肌用化粧品へ
の配合素材として、外観的イメージをダウンさせ
ることなく利用出来ることがわかつたことは、大
きなメリツトであるといえる。 （第１図測定法の注解） ヘミンは水酸化ナトリウム0.05％含有水溶液中
に、5μｇ／mlを添加した溶液、ヘマチン及びヘ
マトポルフイリンについては、ピリジンと氷酢酸
の割合が３：17の混合液中に、5μｇ／mlを添加
した溶液を用いて、分光光度計を用いて測定し
た。 次に、肌用化粧品への応用に当つて、もう一つ
重要なことがらがある。それは、肌や毛髪の老化
現象と、その防止といつた角度からの評価であ
る。肌の老化現象を外観的にみれば、それはシワ
やシミの顔面における増加がある。一方、頭髪で
は白髪化、さらには脱毛の増加をもつて、とらえ
ることが出来るが、最近では生体組織内にあつて
は、これらの現象が、酸化と還元といつた代謝機
能から、再びとらえており、とくにスーパーオキ
サイドデイスムターゼ：SODの発見以来、活性
酸素：O^- ₂等の異常な高まりが、老化現象に深く
関与していることがわかつている。 つまり、肌に対する老化防止のための素材は、
その一つに、生体内組織等において、活性酸素の
放出能と共に、その一方では、異常に生成され
た、過剰の活性酸素に対して、これらを直ちに捕
捉、あるいは除去し、無害な水（H₂O）や酸素
（O₂）に変換することの可能なものが求められる
に至つている。 例えば、肌や毛髪の老化の引き金は、強い引差
しを受けて、これによつて活性酸素の増大をきた
し、さらに、直射日光に長時間に渡つて、暴露さ
れる日が続けば、ときには細胞組織の、癌化の引
き金ともなると、考えられている。 本発明者らは、すでに前項に示す刊行物(1)にお
いて、血液由来の各種ポルフイリン系化合物、あ
るいは植物由来のポルフイリン化合物（クロロフ
イル）等をもとに、カタラーゼやパーオキシダー
ゼ活性化能について求めた。そして、毛髪の生長
期にあつて、これらの酵素活性の賦活能が、重要
に係わる点を指摘したが、まさにこれらの点は、
活性酸素の生成と共に、これを無毒なO₂やH₂O
に変換する作用があることを、酵素活性レベルで
示した。 すなわち、ヘミンやヘマチンは、他のポルフイ
リン系化合物と比較してみるとき、カタラーゼ等
に対する活性化能は、とくに著しく優れているこ
とである。つまり、SODは生体内にあつて、O₂ ^-
を酸素：O₂と共にH₂O₂に変換する酵素である
が、ここで、H₂O₂を無毒化する働きは、カタラ
ーゼである。カタラーゼの活性化によつて、はじ
めて無毒な水：H₂Oと酸素O₂に変換してくれる。 化粧品配合用原料の素材の開発の動向は、肌や
毛髪の老化を防止するための、安全性の高い物質
を求めて、研究が続けられてきた。そして、最近
では、SOD自体を肌や毛髪に対して、直接的に
応用する試みも、いくつか報告されてきている
が、SOD自体は処方中で、急速に失活すること。
このために、充分な応用には至つていない。 このような現況にあつて、ヘミンやヘマチンの
肌用化粧品類への応用は、数少ない活性酸素捕捉
除去剤の一つとしても、とらえることが可能であ
る。 すなわち、第３〜４表において得られた、紅斑
や褪色抑制効果は、光によつて、皮膚組織内に高
まつた活性酸素群、あるいは光によつて分解され
た物質が放出する、活性酸素群に対して、この場
合には、選択的にして即時的にキヤツチし、つま
り、この場合では、カタラーゼの活性化能をもつ
て、これを無毒化、あるいは無毒な物質へと誘導
していると、みることが出来る。これは、ヘミン
やヘマチンの有する、Feを配置した特異的なポ
ルフイリン環構造にあるといえる。 さらに、この特異的な構造によつて、皮膚の紅
斑、あるいは炎症に伴う、皮膚組織蛋白の変性、
つまりヒスタミンやヒスチジン等、アミノ酸基な
どの遊離に対して、ヘミンやヘマチンの有する、
Feを有したポルフイリン環への結合性が、紅斑、
褪色を防ぐことに、つながつたとも推定される。
この点をさらに原点に立つて考えてみれば、例え
ば、血液中のヘモグロビンをもつて説明すること
が出来る。 つまり、生体内における血液中のヘモグロビン
の存在と、その役割について考えてみるとき、ヘ
モグロビンは、生体内へ必要な酸素を運搬する役
割をもつていること。そして、その構造は、蛋
白：グロビンにポルフイリン環（ヘム鉄）が結合
した状態にあること。したがつて、本発明に用い
るヘミンやヘマチンは、そのスタート物質が、ヘ
モグロビンから蛋白：グロビンを切断した状態の
物質であり、手近に蛋白質等のアミノ酸残基があ
れば、容易に結合して、元の物質になろうとする
性能が強い。このことが、紅斑や褪色を抑制する
効果を発揮する、メガニズムの一つとなつている
のではないかと思われる。 次表（第５表）は、ヘミン及びヘマチンの溶液
が有する、H₂O₂の分解能：カタラーゼ様活性能
について測定したときの成績結果である。

【表】 （試験法及びデータの注解） 第５表に関する測定には、ヨウ素滴定法：分解
されたH₂O₂の量に対応して遊離するヨウ素を、
チオ硫酸ナトリウムで逆滴定して、H₂O₂に対す
る分解能を求める方法を採用した。 (1) 検液の調整 カタラーゼ（シグマ社製特級試薬）1/15Ｍリ
ン酸緩衝液に、２mg／10mlで溶解して検液とな
し、さらにポルフイリン系化合物は、1/15Ｍリ
ン酸緩衝液に溶解し、それぞれ所定の濃度によ
り、検液として用いた。 (2) 反応条件 0.05NH₂O₂溶液５ml中に検液を添加し、所
定の時間、20℃恒温槽中で反応させ、
1.0NH₂SO₄2mlにて、反応停止後、1.0％Kl溶
液0.5ml、１％モリブデン酸アンモニア溶液、
デンプン試液２〜３滴を加え、しばらく放置
後、0.05N Na₂S₂O₃溶液で滴定する。 したがつて、第５表の数値は0.05N
Na₂S₂O₃の消費量（ml）を示し、消費量が少な
いほど、カタラーゼ活性能が高いことを表わ
す。 次に本発明者らは、前表（第３〜４表）に示
すごとくの塗布効果に対して、さらに考察を加
えるべく、チロジンにチロジナーゼを反応さ
せ、その系中で生成するメラニン重合体（黒色
メラニン色素の生成能）について求めてみた。
その結果は、次表（第６表）に示すごとくであ
つた。 つまり、本発明者らは前記公知刊行物(1)にお
いて、発毛期の皮膚組織にあつては、パーオキ
シダーゼの活性化能について、生成パープロガ
リンから求めると共に、毛根組織内において
は、チロジナーゼの活性化が促進されることを
指摘した。 一方、今回次表（第６表）において得られた
インビトロにおける成績結果によれば、この系
中では、チロジナーゼの活性化を抑制し、黒色
メラニン重合体の生成を抑制する作用が強いこ
とが確認されたことである。

【表】 （試験法の注解） 第６表に示す試験は、次の条件下で実施した。 (イ) 試薬 Ｌ−Tyrosin溶液…Ｌ−tyrosinを0.3mg／mlに
なるように精製水に溶解、冷暗所に保存す
る。 Mcllvain Buffer…0.1Mクエン酸と0.2Mリン
酸水素二ナトリウムでPH6.8になるように調
整する。 Trrosinase溶液…シグマ社のマツシユルーム
由来のTyrosinase2750unit／mgのものを１
mg秤量し、３mlのMcllvain Bufferに溶解し
て、要時調整して使用。 (ロ) 試験溶液 ヘマチン１％含有溶液（原液） １％アスコルビン酸水溶液 原液＋アスコルビン酸0.1％添加溶液 精製水 各10本の小試験管を１列に並べ、試験管No.２
〜No.10まで精製水１mlずつ分注する。 次に、被検液を最初の試験管（No.１）に３ml
を加え、No.１の試験管から１mlを抜き取り、順
次（No.２〜No.10まで）２倍希釈し、最後のNo.10
から１mlを捨てる。この系列は、１、１：１、
１：２、１：４、１：８、１：16、１：32、
１：64、１：128、１：256の希釈度になつてい
る。 (ハ) 操作法 Ｌ−Tyrosin溶液１ml、Mcllvain Buffer1ml
及び各希釈系列の試料0.9mlを試験管にとり、
37℃の恒温槽にて10分間放置した後、0.1mlの
Tyrosinase溶液を入れてよくかき混ぜた後、
１時間放置し、恒温槽から取り出し、室温で一
夜放置して判定する。さらに１週間後の状態を
もつて、最終判定を行つた。 (ニ) 判定法 試験管の背景又は下部に、白紙を置いて観察
するとき、メラニン重合体（黒色結晶状沈殿
物）を認めるときは＋、認めないときは−とす
る。 尚、第６表中にはヘマチンについて示したが、
ヘミンについても、ほぼ同様の成績が得られた。 すなわち、第６表に示す成績結果からして、ヘ
マチンやヘミンには、ほぼビタミンＣ（アスコル
ビン酸）が有すると同様にして、強いメラニン生
成抑制作用が確認されたことである。又、さらに
系中において、ビタミンＣと併用した場合では、
併用によつて、その作用がさらに増強されること
は認められなかつた。 つまり、従来、多くのメラニン生成抑制能を有
した物質は、ビタミンＣとの共存下においては、
増強される場合が多いわけであるが、この点は従
来の公知なメラニン生成抑制剤とは、やや異なつ
た性質があると考えられた。 さらに、これまでに本発明者らが行つてきた研
究の成果：例えば前記刊行物(1)においては、パー
オキシダーゼの活性化、チロジナーゼの活性化
が、発毛期の毛の生長にともなうことを、毛根皮
膚組織を用いた、生体系における実験成果をもと
に開示した。 この成果をもつてすれば、一見、肌に対して
は、逆にメラニン重合体の生成を高め、肌に対し
てのヘミンやヘマチンの応用は、肌を黒くし、あ
るいはシミを増悪するのないかとも思われ、その
結果、本来の黒色系を有した着色性と共に、毛髪
に対して良いとしても、肌への適応となると、そ
の価値は無いとみなされていたわけである。とこ
ろが、第６表に示す成績結果は、それらの従来の
考え方とは、まつたく異なり、ビタミンＣが有す
ると同様にして、強力なメラニン重合体の抑制作
用があることを見出したことは、前記第３表にお
いて得られた、紅斑抑制作用と密接な係わりがあ
ると共に、ヘミンやヘマチンの作用機序の一つを
解明する手掛かりが得られたと言える。 つまり、本発明者らが行つてきた、これまでの
発毛促進（毛の生長期）における、毛根皮膚組織
における酵素活性化能、さらに第６表における系
中の黒色のメラニン重合体の生成抑制能につい
て、考察を加えてみれば、そのカギは、第２図中
に示すごとく、説明することが出来るのではない
かと思われる。 つまり、毛の生長期にあつては、フエニルアラ
ニンチロジンに至り、この過程でチロジナー
ゼ、ペルオキシダーゼ等の著明な活性化がみられ
る。つまり、ドーパの生成が促進される。このと
き、ヘミンやヘマチンは、その活性化を高め、発
毛促進作用を促すこと。 そして、第６表に示したメラニン生成抑制能に
ついては、ヘミンやヘマチンは、チロジンドー
パドーパミンノルアドレナリンアドレナリ
ンアドレノクロムメラニン重合体の系路にあ
つて、少なくともドーパ以降の酸化物の生成に関
しては、これを特異的に抑制しているの考えられ
る。つまり、系中におけるチロジナーゼの活性化
作用は、チロジンドーパの過程にあり、それ以
降の酸化物の生成については、これを抑制すると
いつた二つの機能を有していると考えられること
である。 このことを、さらに付言すれば、アドレナリン
からメラニン重合体の生成は、活性酸素の放出が
あり、これによつて促進されることが知られてい
るが、ヘミンやヘマチンは、系中にあつて、ドー
パの生成が完了される間までは、チロジナーゼ活
性化を促進し、それ以降は、センサー的な機能を
有し、メラニン色素生成を抑制、そして系中にあ
つて活性酸素生成を抑制、又は促進していると考
えることが出来る。 肌用化粧品への素材としては、日光による肌の
黒化現象をとらえるとき、生体内に存在する、−
SH基化合物の酸化、これにともなう還元力の低
下、Cu⁺⁺の解離によつて、チロジナーゼの活性
化を増大し、その結果、シミを増加させると共
に、その初期過程にみられる紅斑現象は、ドー
パ、あるいはドーパミン、あるいはアドレナリ
ン、ヒスタミン等のカテコールアミン初の増加が
ともなう。化粧品に用いられるシミ防止剤として
代表的な物質であるビタミンＣは、その有する還
元能を利用したものであるが、上述した、生体内
におけるメラニン重合体の生成過程における作用
部位についてみれば、ビタミンＣとアドレナリン
の生成過程における関係としては、ドーパが酸化
されて、ドーパキノンに移行する過程を抑えてい
ることが知られている。又、ビタミンＣはドーパ
に至る間、つまり、チロジンドーパの間の生成
物については、酸化を促進しているこのが知られ
ている。そして、ドーパメラニン重合体の生成
過程では、逆にドーパの酸化を抑制していること
である。さらにビタミンＣは、メラニンを還元メ
ラニンと呼ばれている無色の物質に無色化する作
用、そしてメラニンの膠質状態を、無色水溶性物
質に変化させることが知られているが、ここで、
ヘミンやヘマチンについて、その作用部位を、第
６表に示す成績結果から考えてみると、まさにビ
タミンＣと同様の機能を有していると考えられ
る。但し、色調的には黄色ではなく、黒色系水溶
性を呈する。又、両物質との併用は、黒色系水溶
性を呈する。 したがつて、ヘミンやヘマチンの肌への応用
は、ビタミンＣと同様にしてシミの防止を期待す
るような場合に利用可能であり、同時にビタミン
Ｃとは異なり、紫外部から可視部にわたる光線を
吸収すること。さらに、水の系中にあつて安定性
が良好であることから、肌への利用は望ましいも
のであると考えることが出来る。 （肌に対する安全性の評価） ヘミン又はヘマチンを肌に用いるに当つて、最
終的には、肌に対する安全性の評価（確認）は、
重要となる。すなわち、前記したごとく、各種の
生体内酸素活性能を有する物質は、当然、生理的
活性も多岐にわたるものと推定される。とくに、
皮膚に対する光毒性作用や、光接触アレルギー作
用に関する有無の確認は、効能又は効果と裏腹に
発現されるものが多い。 そこで、前記製剤化法及び使用法に準拠して、
ヘマチンを１％含有する溶液（原液）となし、こ
れをもとに、試験に当つた。その成績結果は、次
表（第７〜８表）に示すごとくであつた。つま
り、原液自体（100％）と共に、さらに精製水を
もつて、原液を50、25％（ｖ／ｖ）に希釈調整し
たものを検体として求めた結果、原液及び50％希
釈液においては、第７表に示すごとく、極めて軽
度の紅斑が、24時間後に確認された例があつた。
しかし、48時間後には完全に消失すること。又、
25％希釈液では、何の異常も認められなかつたこ
と。一方、光接触アレルギーについては、原液自
体において、何ら異常は認められなかつたことが
確認された。 したがつて、肌に対する安全性は、実際に用い
る配合量から考えたとき、とくに問題点はないと
思われた。しかし、万全を期す上では、その使用
に当つては、第７表に示すごとく、原液の25％希
釈溶液では、何ら光毒性作用を示さなかつたこと
から、この数値を処方中の上限の目安とすれば、
肌への安全性は、充分確保されることとなること
がわかつた。

【表】 （試験法注解） 第７表による試験法は、森川らによる動物を用
いた、光毒性試験法（文献所在：親しい毒性試験
と安全性の評価 ソフトサイエンス社刊）に準拠
して実施した。尚、動物種はハートレー系雌性モ
ルモツト（体重420ｇ前後）を使用した。

【表】 （試験法注解） 第８表による試験法は、ビンソン・ボルスリイ
の法（文献所在：J.Soc.Cosmet.Chemisnts
Vol.17、p.123、1966年）に準拠し、併せて
OECD毒性試験指針（文献所在：大森義仁：
OECD化学物質毒性試験指針、化学工業日報社）
を参照して実施した。尚、動物はハートレー系雌
性モルモツト（体重460ｇ前後）を使用した。 尚、原液の急性毒性値は、マウス雌による経口
LD₅₀は、30ml／Kg以上である。皮膚一次刺激作
用は、家兎により実施、又、皮膚累積刺激作用
は、ハートレー系雌性モルモツトを用いて試験を
実施したが、そのいずれも、評価値はゼロ（何ら
反応を示さない）であつた。 したがつて、肌用化粧品への応用に当つては、
その処方中においてヘミン又はヘマチンとして
は、上限0.25％まで配合しても、安全性は確保さ
れることがわかつた。したがつて、例えば治療用
としては、このような高含有製剤を用いることも
可能である。 又、これまでに述べてきた作用機序からすれ
ば、経口投与、あるいは例えばリボゾーム化した
経口投与、あるいは注射剤などの形態において、
老化防止、あるいは肝機能障害、免疫能増強など
の分野への応用が可能であると思われる。例え
ば、現在、ポルフイリン系化合物としては、治療
分野において、プロトポルフイリンのナトリウム
塩が、肝機能の改善剤として用いられているも、
ヘミンやヘマチンの有する酵素活性化能は、選択
性（センサー能）をもつていると考えられ、特に
そのセンサー能からすれば、各種の抗癌剤の使用
による免疫能の低下を防止するのに役立つと考え
られる。又、少なくとも肌に対するシミやシワの
防止、あるいは脱色現象、黒髪の白髪化にとつて
は、外用塗布形態において用いることのみなら
ず、経口的、又は注射的な投与法をもつて、それ
らの治療的効果も有すると推定出来るも、これら
の投与法については、今後の研究成果に期待した
い。 〔3〕 発明の効果 肌の保護を目的とすることをもつて、開発され
た物質は多いが、ヘミンやヘマチンを肌に用いた
具体的な例は、これまで見当らなかつた。 本発明によれば、毛髪のみならず、肌の保護に
役立つ。又、メラニン色素の生成を抑制し、肌の
黒化防止に役立つ。 とくに、直射日光から、肌や毛髪を守り、さら
に、ヒスタミン等の起炎性物質に対しては、これ
をキヤツチして、かゆみを抑制することが可能で
ある。 本発明の効果は、これらの点に集約される。
又、本発明者の目的が食肉加工時に排出される、
血液の有効利用の促進といつた点にあり、この目
的に向かつて、新しい利用分野を切り開くことが
出来たことが大きな効果である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、紫外部及び可視部の吸収能を分光光
度計を用いて測定した吸収曲線である。イはヘミ
ン、ロはヘマチン、ハはプロトポルフイリン。第
２図は、ヘミン又はヘマチン、あるいはヘミン誘
導体の効能又は効果に関して、本発明の考察の項
で述べた点を、図解的に示したものである。第２
図中、Ａで示す部分は、発毛促進（毛の生長期）
における状態を示す。Ｂで示す部分は、日光等紅
斑の抑制、あるいは、その後の肌の黒化抑制作用
について示す。Ｃは、ＡとＢの間の相反する作用
について、ヘミン又はヘマチンが、ドーパ、又は
それと構造類似なドーパミン、ノルアドレナリ
ン、アドレナリンが、一つのセンサーとなつて、
これによつて、Ａ側に働くか、Ｂ側に働くべき
か、コントロールされていることを示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ヘミン又はヘマチンを含有することを特徴と
   する肌用メラニン色素生成抑制剤。