ES2289532T3

ES2289532T3 - Empleo de derivados de difenilmetano como inhibidores de la tirosinasa.

Info

Publication number: ES2289532T3
Application number: ES04741635T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Schmaus; Martina Herrmann; Holger Joppe; Gabriele Vielhaber
Original assignee: Symrise AG
Current assignee: Symrise AG
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2004-05-24
Publication date: 2008-02-01
Anticipated expiration: 2024-05-24
Also published as: WO2004105736A8; WO2004105736A1; JP2006526005A; CN100441174C; EP1633206B1; US20070098655A1; JP4733018B2; KR20060014402A; ATE369755T1; KR101118139B1; ZA200510114B; HK1086169A1; BRPI0410888A; CN1798550A; EP1633206A1; US9655824B2; DE502004004659D1; DE10324566A1

Abstract

Empleo de un compuesto de la fórmula 1 o de una mezcla de substancias, que comprenda uno o varios compuestos de la fórmula 1, en la que: R1 significa - hidrógeno, - metilo, - alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 4 átomos de carbono, - OH o - halógeno, R2 significa - hidrógeno, - metilo o - alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 5 átomos de carbono, R3 significa - metilo o - alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 5 átomos de carbono, y R4 y R5 significan, independientemente entre sí - hidrógeno, - metilo, - alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 5 átomos de carbono, - OH o - halógeno, como inhibidor de la tirosina para el aclarado del cabello y/o como inhibidor del atezamiento en la industria de los artículos comestibles.

Description

Empleo de derivados del difenilmetano como inhibidores de la tirosinasa.

La presente invención se refiere a los empleos de los derivados del difenilmetano de la fórmula I siguiente, como inhibidores de la tirosinasa o bien para la obtención de un agente para el aclarado de la piel y/o para la lucha contra las manchas debidas a la edad,

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en la que:

R1 significa

\bullet: hidrógeno,

\bullet: metilo,

\bullet: alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 4 átomos de carbono,

\bullet: OH o

\bullet: halógeno,

R2 significa

\bullet: hidrógeno,

\bullet: metilo o

\bullet: alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 5 átomos de carbono,

R3 significa

\bullet: metilo o

\bullet: alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 5 átomos de carbono, y

R4 y R5 significan, independientemente entre sí

\bullet: hidrógeno,

\bullet: metilo,

\bullet: OH o

\bullet: halógeno.

Los substituyentes OH, R1, R4 y R5 pueden tomar en este caso respectivamente (tal como se ha indicado gráficamente) cualquier posición sobre el anillo aromático correspondiente (posición orto, meta o para con respecto al puente entre los anillos).

En el sector de la industria cosmética existe una necesidad creciente de agentes para el aclarado de la piel y del cabello así como de agentes para la lucha contra las manchas debidas a la edad. Los productos cosméticos para el aclarado de la piel y del cabello y para luchar contra las manchas debidas a la edad juegan un gran papel en este caso, ante todo en los países asiáticos con población de piel/cabello obscuro, sin embargo los agentes destinados a tales tratamientos cosméticos tienen cada vez mayor significado en la región de Europa central y en USA.

El color de la piel y del cabello de los seres humanos está determinado esencialmente por el número de melanocitos, por la concentración en melanina y por la intensidad de la biosíntesis de la melanina, ejerciendo un influjo significativo sobre el color de la piel y del cabello por un lado factores intrínsecos tales como la herencia genética de un individuo y, por otro lado factores extrínsecos tales como, especialmente, la intensidad y la frecuencia de la exposición a los UV.

Los productos activos aclaradores de la piel actúan, usualmente, sobre el metabolismo y respectivamente sobre el catabolismo de la melanina. Los pigmentos de melanina que están coloreados por regla general de marrón hasta negro se forman en los melanocitos de la piel, son transferidos a los queratinocitos de la piel y provocan la coloración de la piel o del cabello. Las eumelaninas pardo-negras se forman en los mamíferos fundamentalmente a partir de aminoácidos aromáticos, hidroxisubstituidos, tales como la L-tirosina y la L-DOPA, que forman adicionalmente feomelaninas amarillas hasta rojas a partir de las moléculas azufradas (Cosmetics & Toiletries 1996, 111 (5), 43-51). A partir de la L-tisorina se forma, por medio de la tirosinasa, que es un enzima clave, que contiene cobre, la L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), que se transforma, a su vez, con la tirosinasa para dar dopacrom. Éste último se oxida para dar melanina a través de varias etapas catalizadas por diversos enzimas.

Los agentes aclaradores de la piel se utilizan por los motivos más diversos: cuando los melanocitos, formadores de la melanina, no estén homogéneamente distribuidos en la piel de los seres humanos por cualquier motivo, se producen manchas pigmentadas, que son más claras o bien más obscuras que las áreas cutáneas circundantes. Para eliminar este problema, se emplean agentes aclaradores, que ayudan a compensar, al menos en parte, tales manchas pigmentadas. Además, los seres humanos tienen la necesidad de aclarar su color de la piel obscuro por naturaleza o de prevenir la pigmentación de la piel. Para ello se requieren agentes para el aclarado de la piel y del cabello, muy seguros y eficaces. Muchos agentes para el aclarado de la piel y del cabello contienen una cantidad mayor o menor de potentes inhibidores de la tirosinasa. Sin embargo, de este modo se recorre únicamente una posible vía para el aclarado de la piel y del cabello.

Ocasionalmente se emplean, también, substancias absorbedoras de los UV para la protección contra el aumento de la pigmentación de la piel, inducido por la luz UV. Sin embargo esto es un efecto puramente condicionado de manera física y se diferencia por lo tanto del efecto biológico de los agentes para el aclarado de la piel sobre la formación celular de la melanina, que puede demostrarse incluso en ausencia de luz UV. Concretamente, tan solo puede impedirse el atezamiento de la piel, inducido por los UV, por medio de los filtros para los UV, mientras que, por el contrario, con los abrillantadores de la piel de acción biológica, que actúan sobre la biosíntesis de la melanina, puede provocarse también un aclarado de la piel.

En los agentes para el aclarado de la piel y del cabello, usuales en el comercio, se emplean, especialmente, la hidroquinona, los derivados de la hidroquinona tales como por ejemplo la arbutina, la vitamina C, los derivados del ácido ascórbico tales como por ejemplo el palmitato de ascorbilo, el ácido cójico y derivados del ácido cójico tal como por ejemplo el dipalmitato del ácido cójico.

Uno de los agentes para el aclarado de la piel y del cabello más frecuentemente empleado es la hidroquinona. Sin embargo la substancia tiene un efecto citotóxico sobre los melanocitos y tiene un efecto irritante sobre la piel. Por lo tanto ya no se admiten tales preparados para aplicaciones cosméticas por ejemplo en Europa, en Japón y en Sudáfrica. Además, la hidroquinona es muy sensible a la oxidación y únicamente puede ser estabilizada con dificultad en las formulaciones cosméticas.

La vitamina C y los derivados del ácido ascórbico tienen únicamente un efecto insuficiente sobre la piel. Además, éstos no actúan directamente sobre los productos inhibidores de la tirosinasa, sino que reducen los productos intermedios coloreados de la biosíntesis de la melanina.

El ácido cójico (la 5-hidroxi-2-hidroximetil-4-piranona) es un inhibidor de la tirosinasa, que inhibe a través de una quelatización del átomo de cobre del enzima, el efecto catalítico del mismo; éste se emplea en agentes comerciales para el aclarado de la piel y del cabello, pero tiene, sin embargo, un elevado potencial sensibilizante y provoca alergias por contacto.

La publicación US 5,399,785 divulga inhibidores de la actividad de la tirosinasa, que pueden ser empleados en los productos cosméticos para el rostro y como inhibidores de la melanina. Los inhibidores de la forma estructural III representan derivados del resorcinol.

La publicación WO 00/56279 divulga el empleo de derivados del resorcinol como agentes para el aclarado de la piel.

La publicación EP 0 811 595 A1 divulga derivados de hidrocalcona, que son muy eficaces para evitar los depósitos de pigmentos así como para evitar la D-pigmentación de la piel y que, además, son de aplicación segura cuando se emplean sobre la piel y son estables al almacenamiento.

Por lo tanto, en la busca de nuevos agentes con acción aclaradora de la piel y del cabello y/o con actividad contra las manchas debidas a la edad, se ha intentado, en general, encontrar substancias que inhibiesen el enzima tirosinasa con la concentración más baja posible, debiéndose tener en consideración además, que estas substancias, empleadas en productos cosméticos y/o farmacéuticos deben ser también

\bullet: inocuas desde el punto de vista toxicológico,

\bullet: perfectamente compatibles con la piel, especialmente no deben ser sensibilizantes ni irritantes,

\bullet: estables (especialmente en las formulaciones cosméticas y/o farmacéuticas usuales),

\bullet: preferentemente inodoras y

\bullet: de fabricación económica (es decir con empleo de procedimientos usuales y/o a partir de precursores usuales),

además de presentar una elevada actividad con una concentración tan reducida como sea posible.

La busca de substancias (activas) adecuadas, que tuviese una o varias de las propiedades citadas en una magnitud suficiente, está agravada para el técnico en la materia debido a que no existe una clara dependencia entre la estructura química de una substancia, por un lado, y su actividad biológica así como, por otro lado, su estabilidad. Además, no existe ninguna relación previsible entre el efecto aclarador de la piel, la inocuidad toxicológica, la compatibilidad con la piel y/o la estabilidad de los potenciales productos activos. Una condición previa especial para el empleo de una substancia activa en la práctica consiste, además, en su estabilidad frente a las substancias químicas, que encuentran aplicación como productos acompañantes usualmente en los productos cosméticos y frente a la luz.

Por lo tanto, la tarea básica de la presente invención (de conformidad con las exigencias generales, véase precedentemente) consiste en proporcionar un producto activo, (a) que tuviese un buen efecto aclarador de la piel (es decir que por ejemplo tuviese un potente efecto inhibidor de la tirosinasa en sistemas de ensayo in vitro específicos en ausencia de células o celulares, siendo preferentes los sistemas de ensayo in vitro celulares debido a su mejor extrapoloralización a la situación in vivo humana), (b) que pudiese prepararse de forma altamente pura, (c) que fuese inocuo desde el punto de vista dermatológico y toxicológico y (d) que, además, presentase una buena estabilidad frente a los efectos de la luz. Investigaciones propias han demostrado que los derivados del difenilmetano de la fórmula I resuelven esta tarea y, por lo tanto, pueden emplearse preferentemente como agentes inhibidores de la tirosinasa.

Los derivados del difenilmetano, que pueden ser empleados según la invención, tal como, por ejemplo, el estirilresorcinol, descrito a continuación con mayor detalle (fórmula 4; CARN:85-27-8; 4-(1-feniletil)-1,3-dihidroxibenceno), pueden prepararse en este caso, sin problemas, según los procedimientos conocidos por la literatura. Para la realización de los estudios de actividad se prepararon los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 mediante alquilación de Friedel-Crafts según los procedimientos conocidos por la literatura, como los que se han descrito por los autores T. Yamamura et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 68, S.2955-2960; 1995).

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Investigaciones propias han demostrado que los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 y, en este caso, especialmente el estirilresorcinol de la fórmula 4 presentan una actividad inhibidora de la tirosinasa mayor que la del compuesto constituido por el hexilresorcinol empleado, entre otras cosas, en la industria de los artículos comestibles como inhibidor del atezamiento (véase el ejemplo 1, tabla 2: comparación entre el estirilresorcinol (fórmula 4) y el 4-hexilresorcinol: CARN: 136-77-6). Ha sido especialmente sorprendente, además, el hecho de que los compuestos de la fórmula I y, en este caso, especialmente el estirilresorcinol (fórmula 4) tenga una actividad inhibidora de la tirosinasa mayor que la del conocido producto activo, constituido por el ácido cójico, aclarador de la piel y del cabello, con lo cual puede emplearse en los productos cosméticos a una concentración especialmente baja e inocua desde el punto de vista toxicológico y dermatológico; el estirilresorcinol tiene un efecto inhibidor de la tirosinasa mayor que el del ácido cójico, multiplicado por un factor de 215 aproximadamente.

Estudios propios de actividad con el estirilresorcinol preparado sintéticamente según procedimientos conocidos por la literatura (fórmula 4; CARN:85-27-8; 4-(1-feniletil)-1,3-dihidroxibenceno) demuestran por ejemplo que los compuestos de la fórmula 1 (derivados del difenilmetano) así como las mezclas de substancias, que comprenden uno o varios compuestos de la fórmula 1, teniendo los grupos R1 hasta R5 respectivamente el significado anteriormente indicado, tienen un potente efecto inhibidor de la tirosinasa y que, por lo tanto, pueden emplearse de manera excelente como agentes para el aclarado de la piel y como agentes para la lucha contra las manchas debidas a la edad. Debido a su elevada estabilidad frente a la luz pueden encontrar aplicación como aclaradores de la piel como alternativa o como complemento a los productos activos para el aclarado de la piel conocidos (tales como por ejemplo la hidroquinona, la arbutina o el ácido ascórbico) en productos cosméticos y similares. El compuesto de la fórmula 4 y los otros compuestos de la fórmula 1, en los cuales se encuentran los grupos OH en posición meta o para entre sí, son, además, muy estables frente al oxígeno.

La inhibición de la tirosinasa se lleva a cabo regularmente por motivos cosméticos, sin embargo puede tener también un carácter terapéutico en casos excepcionales. Además, los compuestos de la fórmula 1 pueden emplearse también en la industria de los artículos comestibles o en la industria de los aromas como aditivos inhibidores del atezamiento, véase a este respecto más adelante.

Los compuestos de la fórmula 1 se aplicarán, especialmente cuando se utilicen como agentes para el aclarado de la piel y del cabello o como agentes para combatir las manchas debidas a la edad, por regla general de manera tópica en forma de soluciones, de cremas, de lociones, de geles, de aerosoles o similares.

Los campos esenciales de aplicación son, en este caso, las preparaciones cosméticas, especialmente dermatológicas y/o queratinológicas, que (independientemente de la presencia de los compuestos de la fórmula 1) están compuestas de manera usual y sirven para la protección contra la luz cosmética, especialmente dermatológica y/o queratinológica, para el tratamiento, para el cuidado y para la limpieza de la piel y/o del cabello o como producto de maquillaje en la cosmética decorativa. De manera correspondiente, tales preparaciones pueden emplearse, según su constitución, por ejemplo como cremas para la protección de la piel, leches limpiadoras, jabones limpiadores, lociones protectoras contra el sol, cremas nutrientes, cremas para el día o cremas para la noche, desodorantes, antitranspirantes, champú, agentes para el cuidado del cabello, acondicionadores del cabello, coloraciones del cabello y, en este caso, se presentan preferentemente en forma de emulsión, de loción, de leche, de crema, de gel en hidrodispersión, de bálsamo, de aerosol, de espuma de jabón líquido, de jabón en pastilla, de agentes para el cabello, de roll-on, de barra o de maquillaje.

Los derivados del difenilmetano, según la invención, pueden emplearse, además, también en artículos comestibles. Las categorías de productos especialmente preferentes en este caso son, especialmente, aquellos artículos comestibles que tengan tendencia a reacciones espontáneas de atezamiento durante la transformación debido a su contenido de origen natural en compuestos fenólicos bajo el efecto de las polifenoloxidasas presentes de manera endógena. A éstos pertenecen, ante todo, los productos de frutas y verduras, especialmente la manzana, la pera o la patata o los animales de concha tales como especialmente, los camarones, las langostas o las gambas, sin que, naturalmente, deba considerarse que esta enumeración es completa y puede ser ampliada arbitrariamente.

La concentración de los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 en formulaciones (especialmente de aplicación tópica) se encuentra preferentemente en el intervalo comprendido entre un 0,0001 y un 20% en peso, preferentemente en el intervalo comprendido entre un 0,001 y un 5% en peso y, de forma especialmente preferente, en el intervalo comprendido entre un 0,01 y un 1% en peso. El producto activo inhibidor de la tirosinasa puede emplearse en este caso (a) de manera profiláctica o (b) en caso necesario.

La concentración de la cantidad de producto activo a ser aplicada por ejemplo diariamente, es variable y depende del estado fisiológico del voluntario así como de los parámetros específicos del individuo tales como la edad o el peso corporal. Los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 pueden emplearse solos, en forma de mezclas o incluso en combinación con otras substancias inhibidoras de la tirosinasa.

Los compuestos de la fórmula 1 (en la que R1 hasta R5 tienen los significados anteriormente indicados e incluso es válido lo que se ha dicho anteriormente en lo que se refiere a los significados preferentes de R1 hasta R5) pueden emplearse también como parte integrante de agentes cosméticos y de composiciones de productos odorizantes (composiciones perfumantes) y proporcionan, por ejemplo, a un producto acabado perfumado (por ejemplo cosmético) un efecto inhibidor de la tirosinasa. Una composición de producto odorizante especialmente preferente comprende (a) una cantidad sensorialmente activa de un producto odorizante, (b) una cantidad con acción inhibidora de la tirosinasa de uno o varios compuestos de la fórmula 1 (en la que R1 hasta R5 tienen los significados anteriormente indicados) así como, en caso dado, (c) uno o varios excipientes y/o aditivos. Puesto que la proporción de perfume en el producto cosmético acabado frecuentemente se encuentra en el intervalo de un 1% en peso aproximadamente, estará constituido un perfume, que contenga un compuesto de la fórmula 1, preferentemente por aproximadamente un 5 hasta un 50% en peso de uno o varios compuestos de la fórmula 1. Se ha revelado como especialmente ventajoso que las substancias de la fórmula 1 tengan sólo un olor propio débil o que incluso sean inodoras; puesto que esta propiedad los predestina para el empleo en una composición de productos odorizantes.

También en un procedimiento preferente para el tratamiento de la piel cosmético y/o terapéutico y para el tratamiento (combate) de las manchas debidas a la edad, la concentración empleada de las mezclas según la invención, con actividad sinérgica, se encuentra en el intervalo comprendido entre un 0,0001 y un 20% en peso, preferentemente en el intervalo comprendido entre un 0,001 y un 5% en peso y, de forma especialmente preferente, en el intervalo comprendido entre un 0,01 y un 1% en peso, respectivamente referido a la masa total del producto cosmético o farmacéutico, que comprenda la mezcla.

Los derivados del definilmetano de la fórmula 1 pueden emplearse en este caso (a) de manera profiláctica o (b) en caso necesario.

Debe indicarse que el concepto de derivados del difenilmetano en la ámbito del texto presente, en el caso de los derivados de la fórmula 1, que tengan restos fenilo substituidos de manera diferente y en los que simultáneamente R2 y R3 sean diferentes, abarca también los enantiómeros puros con configuración S, los enantiómeros puros con la configuración R así como mezclas arbitrarias de los enantiómeros con la configuración S y con la configuración R. Sin embargo, por motivos comerciales es especialmente ventajoso en este caso el empleo de mezclas de racematos de los derivados del definilmetano correspondientes para el aclarado de la piel y/o para el combate contra las manchas debidas a la edad, puesto que éstos pueden obtenerse por síntesis de una manera especialmente fácil, sin embargo son adecuados también para las finalidades según la invención los enantiómeros puros o las mezclas no racémicas de estos enantiómeros.

Los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, empleados según la invención, pueden incorporarse sin dificultad en las formulaciones cosméticas o dermatológicas usuales tales como, entre otros, aerosoles de bomba, aerosoles con gases a presión, cremas, ungüentos, tinturas, lociones, productos par el cuidado de las uñas (por ejemplo laca para uñas, eliminador de la laca de las uñas, bálsamos para las uñas) y similares. En este caso es posible, también y, en algunos casos, es ventajoso, combinar los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, empleados según la invención con otros productos activos, por ejemplo con otros productos con actividad aclaradora de la piel y del cabello o con actividad contra las manchas debidas a la edad. Las formulaciones cosméticas y/o dermatológicas/queratológicas, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, puede presentar una composición usual por lo demás y sirven para el tratamiento de la piel y/o del cabello en el sentido de un tratamiento dermatológico o bien queratológico o para un tratamiento en el sentido de la cosmética de mantenimiento. Éstos pueden emplearse sin embargo también en productos de maquillaje en la cosmética decorativa.

Las preparaciones cosméticas, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, pueden contener también otros productos activos con actividad aclaradora de la piel. Según la invención pueden emplearse en este caso todos los productos activos aclaradores de la piel, adecuados o usuales para las aplicaciones cosméticas y/o dermatológicas. Ventajosamente los productos activos aclaradores de la piel son, por lo tanto, el ácido cójico (la 5-hidroxi-2-hidroximetil-4-piranona), los derivados del ácido cójico tal como por ejemplo el dipalmitato del ácido cójico, la arbutina, el ácido ascórbico, los derivados del ácido ascórbico, la hidroquinona, los derivados de la hidroquinona, la resorcina, las moléculas azufradas tales como por ejemplo la glutationa o la cisteína, los alfa-hidroxiácidos (por ejemplo el ácido cítrico, el ácido láctico, el ácido málico) y sus derivados, las cicloalcanonas, los metilendioxifenilalcanoles, el vinilguyacol y el etilguyacol, los inhibidores de la síntesis del óxido de nitrógeno tales como por ejemplo la L-nitroarginina y sus derivados, el 2,7-dinitroindazol o la tiocitrulina, los quelatores metálicos (por ejemplo los ácidos \alpha-hidroxigrasos, el ácido palmítico, el ácido fitínico, la lactoferrina, el ácido humínico, el ácido galénico, los extractos de bilis, la bilirrubina, la biliverdina, la EDTA, la EGTA y sus derivados), los flavonoides, los retinoides, la leche de soja, los inhibidores de la serina-proteasa o los ácidos lipónicos u otros productos activos sintéticos o naturales para el tratamiento de la piel y del cabello, pudiéndose emplear estos últimos también en forma de un extracto de plantas, tales como por ejemplo extracto de gayuba, extracto de arroz, extracto de raíz de regaliz o componentes enriquecidos a partir de los mismos tales como la glabridina o la licocalcona A, extracto de artocarpus, extracto de variedades de rumex y de ramulus, extractos de variedades de pinos (Pinus) y extractos de variedades de vitis o derivados del estilbeno enriquecidos a partir de los mismos.

Los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 pueden emplearse en un gran número de casos ventajosamente en combinación con agentes para la conservación. Preferentemente se elegirán en este caso los agentes para la conservación tales como el ácido benzoico, sus ésteres y sus sales, el ácido propiónico y sus sales, el ácido salicílico y sus sales, el ácido 2,4-hexadiénico (ácido sórbico) y sus sales, el formaldehído y el paraformaldehído, el 2-hidroxibifeniléter y sus sales, el N-óxido de la 2-cincsulfidopiridina, los sulfitos y los bisulfitos inorgánicos, el yodato de sodio, el clorobutanolum, el ácido 4-etilmercurio-(II)5-amino-1,3-bis(2-hidroxibenzoico), sus sales y ésteres, el ácido deshidracético, el ácido fórmico, el 1,6-bis(4-amidino-2-bromofenoxi)-n-hexano y sus sales, la sal sódica del ácido etilmercurio-(II)-tioulicílico, el fenilmercurio y sus sales, el ácido 10-undecilénico y sus sales, la 5-amino-1,3-bis(2-etilhexil)-5-metil-hexahidropirimidina, el 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano, el 2-bromo-2-nitro-1.3-propanodiol, el alcohol 2,4-diclorobencílico, la N-(4-clorofenil)-N'-(3,4-diclorofenil)-urea, el 4-cloro-m-cresol, el 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxi-difeniléter, el 4-cloro-3,5-dimetilfenol, la 1,1'-metilen-bis(3-(1-hidroximetil-2,4-dioximidazolidin-5-il)urea), el hidrocloruro de poli-(hexametilendiguanida), el 2-fenoxietanol, la hexametilentetraamina, el cloruro de 1-(3-cloroalil)-3,5,7-triaza-1-azonia-adamantano, la 1(4-clorofenoxi)1(1H-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-2-butanona, la 1,3-bis-(hidroxi-metil)-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindiona, el alcohol bencílico, el Octopirox, el 1,2-dibromo-2,4-dicianobutano, el 2,2'-metilen-bis(6-bromo-4-cloro-fenol), el bromoclorofeno, mezclas de 5-cloro-2-metil-3(2H)-isotiazolinona y de 2-metil-3(2H)isotiazolinona con cloruro de magnesio y con nitrato de magnesio, el 2-bencil-4-clorofenol, la 2-cloroacetamida, la clorohexidina, el acetato de la clorohexidina, el gluconato de la clorohexidina, el hidrocloruro de la clorohexidina, el 1-fenoxi-propan-2-ol, el bromuro y el cloruro del N-alquil(con 12 a 22 átomos de carbono)trimetilamonio, la 4,4-dimetil-1,3-oxazolidina, la N-hidroximetil-N-(1,3-di(hidroximetil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N'-hidroxi-metil-urea, el 1,6-bis(4-amidino-fenoxi)-n-hexano y sus sales, el glutaraldehído, el 5-etil-1-aza-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, el 3-(4-clorofenoxi)-1,2-propanodiol, la hiamina, el cloruro de alquil-(con 8 a 18 átomos de carbono)-dimetil-bencil-amonio, el bromuro de alquil-(con 8 a 18 átomos de carbono)-dimetil-bencilamonio, el sacarinato de alquil-(con 8 a 18 átomos de carbono)-dimetil-bencilamonio, el bencilhemiformal, carbamato de 3-yodo-2-propinil-butilo, el hidroximetil-aminoacetato de sodio o el hidroximetil-aminoacetato de sodio.

En diversos casos puede ser ventajoso también emplear los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 en combinación con substancias que se utilicen preponderantemente para la inhibición del crecimiento de los microorganismos no deseados sobre o en los organismos animales. Por lo tanto son dignos de mención, además de los agentes para la conservación clásicos como otros productos activos junto al gran grupo constituido por los antibióticos clásicos especialmente los productos relevantes para los cosméticos tales como el triclosano, el climbazol, la octoxiglicerina, el Octopirox (la 1-hidroxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2(1H)-piridona, el 2-aminoetanol), el quitosano, el farnesol, el monolaurato de glicerina o combinaciones de las substancias citadas, que se emplean, entre otras cosas, contra el olor de las axilas, contra el olor de los pies o contra la formación de la caspa.

Además, los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 pueden emplearse también en combinación con productos activos inhibidores de la sudoración (antitranspirantes) de forma especialmente ventajosa para la lucha contra el olor corporal. Como productos activos inhibidores de la sudoración se emplearán, ante todo, las sales de aluminio tales como el cloruro de aluminio, el clorhidrato, el nitrato, el sulfato, el acetato, etc. de aluminio. Además puede ser ventajoso también el empleo de compuestos de cinc, de magnesio y de circonio. Para el empleo en antitranspirantes cosméticos y dermatológicos se han acreditado, fundamentalmente, las sales de aluminio y -en cantidades algo menores- las combinaciones de sales de aluminio/sales de circonio. Además se han acreditado los hidroxicloruros de aluminio parcialmente neutralizados y, por lo tanto, con una mejor compatibilidad con la piel pero que no son tan eficaces. Además de las sales de aluminio entran en consideración también otras substancias tales como, por ejemplo, a) substancias precipitadoras de la proteína tales como, entre otros, el formaldehído, el glutaraldehído, los curtientes naturales y sintéticos así como el ácido tricloroacético, que provocan un cierre superficial de las glándulas sudoríparas, b) anestésicos locales (entre otras soluciones diluidas por ejemplo de lidocaína, de prilocaína o mezclas de tales substancias), que desconectan la alimentación simpática de las glándulas sudoríparas mediante el bloqueo de los cordones nerviosos periféricos, c) zeolitas del tipo X, A o Y, que además de provocar la reducción de la secreción del sudor actúan también como adsorbentes para malos olores y d) la botulinustoxina (toxina de la bacteria Chlostridium botulinum), que se emplea también para la hiperhidrosis que es una enfermedad que aumenta la secreción del sudor y cuya actividad está basada en un bloqueo irreversible de la liberación de la substancia transmisora, relevante para la secreción del sudor, constituida por la acetilcolina.

En algunos casos puede ser ventajosa también una combinación con quelatores (metálicos). Los quelatores (metálicos) a ser empleados preferentemente son en este caso, entre otros, los ácidos \alpha-hidroxigrasos, el ácido fitínico, la lactoferrina, los \alpha-hidroxiácidos tales como, entre otros, el ácido cítrico, el ácido láctico y el ácido málico así como los ácidos humínicos, los ácidos galénicos, los extractos de bilis, la bilirrubina, la biliverdina o bien la EDTA, la EGTA y sus derivados.

Para el empleo se aplicarán sobre la piel y/o sobre el cabello en una cantidad suficiente los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, con actividad cosmética y/o dermatológica, en la forma usual para los productos cosméticos y dermatológicos. En este caso ofrecen ventajas las preparaciones cosméticas y dermatológicas, que contengan una mezcla según la invención y que actúen, adicionalmente, como agentes protectores contra el sol. Ventajosamente, estas preparaciones contienen al menos un filtro para los UVA y/o al menos un filtro para los UVB y/o al menos un pigmento inorgánico. Las preparaciones pueden presentarse en este caso en diversas formas, como las que se emplean por ejemplo usualmente para las preparaciones protectoras contra el sol. De este modo pueden representar por ejemplo una solución, una emulsión del tipo agua-en-aceite (W/O) o del tipo aceite-en-agua (O/W), o pueden representar una emulsión múltiple, por ejemplo del tipo agua-en-aceite-en-agua (W/O/W), un gel, una hidrodispersión, una barra sólida o incluso un aerosol.

Tal como se ha indicado pueden combinarse las preparaciones, que contengan los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, de manera especialmente ventajosa son substancias que absorban la irradiación UV, estando comprendida la cantidad total de las substancias filtrantes por ejemplo entre un 0,01% en peso y un 40% en peso, preferentemente entre un 0,1% y un 10% en peso, en particular entre un 1,0 y un 5,0% en peso, referido al peso total de la preparación, para proporcionar preparaciones cosméticas que protejan al cabello o bien a la piel contra la irradiación ultravioleta. Ventajosamente estas preparaciones contienen, al menos, un filtro para los UVA y/o al menos un filtro para los UVB y/o al menos un pigmento inorgánico de tal manera que se alcance un factor de protección contra la luz de, al menos, > 2 (preferentemente > 5). Estas preparaciones, según la invención, pueden presentarse en este caso en diversas formas, como las que se utilizan por ejemplo usualmente para las preparaciones protectoras contra el sol. De este modo, pueden representar, por ejemplo, una solución, una emulsión del tipo agua-en-aceite (W/O) o del tipo aceite-en-agua (O/W), o pueden representar una emulsión múltiple, por ejemplo del tipo agua-en-aceite-en-agua (W/O/W), un gel, una hidrodispersión, una barra sólida o incluso un aerosol.

Cuando las preparaciones según la invención contengan substancias filtrantes de los UVB, éstas podrán ser liposolubles o hidrosolubles. Los filtros para los UVB liposolubles ventajosos son, por ejemplo: los derivados del 3-bencilidenalcanfor, preferentemente el 3-(4-metilbenciliden)alcanfor, el 3-bencilidenalcanfor; los derivados del ácido 4-aminobenzoico, preferentemente el 4-(dimetilamino)-benzoato de (2-etilhexilo), el 4-(dimetilamino)benzoato de amilo; los ésteres del ácido cinámico, preferentemente el 4-metoxicinamato de (2-etilhexilo), el 4-metoxicinamato de isopentilo, los ésteres del ácido salicílico, preferentemente el salicilato de (2-etilhexilo), el salicilato de (4-isopropilbencilo), el salicilato de homomentilo, derivados de la benzofenona, preferentemente la 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, la 2-hidroxi-4-metoxi-4'-metilbenzofenona, la 2,2'-dihidroxi-4-metoxibenzofenona; los ésteres del ácido benzalmalónico, preferentemente el 4-metoxibenzalmalonato de di(2-etilhexilo), la 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etil-1'-hexiloxi)1,3,5-triazina. Los filtros para los UVB hidrosolubles ventajosos son, por ejemplo, las sales del ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico tales como sus sales de sodio, de potasio o su sal de trietanolamonio, así como el propio ácido sulfónico; los derivados del ácido sulfónico tales como las benzofenonas, preferentemente el ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenon-5-sulfánico y sus sales; los derivados del ácido sulfónico del 3-bencilidenalcanfor, tal como por ejemplo el ácido 4-(2-oxo-3-bornilidenmetil)bencenosulfónico, el ácido 2-metil-5-(2-oxo-3-bornilidenmetil)-sulfónico y sus sales así como el 1,4-di(2-oxo-10-sulfo-3-bornilidenmetil)benceno y sus sales (los correspondientes compuestos 10-sulfato, por ejemplo las sales correspondientes de sodio, de potasio o de trietanolamonio), que se denomina también ácido benceno-1,4-di(2-oxo-3-bornilidenmetil-10-sulfónico.

La lista que precede de los filtros citados para los UVB, que pueden ser empleados en combinación con los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, no deberá entenderse, evidentemente, como excluyente. También puede ser ventajoso emplear filtros para los UVA, como los que están contenidos usualmente en las preparaciones cosméticas. Estas substancias están constituidas preferentemente por derivados del dibenzoilmetano, especialmente están constituidas por la 1-(4'-terc.-butilfenil)-3-(4'-metoxifenil)propano-1,3-diona y por la 1-fenil-3-(4'-isopropilfenil)-propano-1,3-diona.

Los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 pueden combinarse en las preparaciones cosméticas ventajosamente con productos auxiliares cosméticos, como los que se utilizan usualmente en tales preparaciones, es decir por ejemplo con: antioxidantes; esencias perfumantes; agentes para impedir la formación de espuma; los colorantes; los pigmentos, que tengan un efecto colorante; los agentes espesantes; las substancias tensioactivas; los emulsionantes; las substancias plastificantes; las substancias humectantes y/o para el mantenimiento de la humedad; las grasas; los aceites; las ceras; otros constituyentes usuales de una formulación cosmética tales como los alcoholes, los polioles, los polímeros, los estabilizantes de la espuma, los electrolitos, los disolventes orgánicos o los derivados de silicona.

Es ventajosa, por regla general, una elevada proporción de substancias de mantenimiento en las formulaciones que contienen derivados del difenilmetano de la fórmula 1 para el tratamiento tópico profiláctico o cosmético. Según una forma preferente de realización, las composiciones contienen una o varias grasas y aceites para el mantenimiento, animales y/o vegetales tales como el aceite de oliva, el aceite de girasol, el aceite de soja refinado, el aceite de palma, el aceite de sésamo, el aceite de colza, el aceite de almendras, el aceite de borraja, el aceite de enotera, el aceite de coco, la manteca de Shea, el aceite de jojoba, el aceite de esperma, el sebo de vaca, el aceite de pezuñas y la manteca de cerdo así como, en caso dado, otros componentes de mantenimiento tales como por ejemplo los alcoholes grasos con 8 hasta 30 átomos de carbono. Los alcoholes grasos pueden ser en este caso saturados o no saturados y respectivamente lineales o ramificados. Pueden emplearse por ejemplo el decanol, el decenol, el octanol, el octenal, el dodecanol, el dodecenol, el octadienol, el decadienol, el dodecadienol, el alcohol oleílico, el alcohol ricinoleico, el alcohol erúcico, el alcohol estearílico, el alcohol isoestearílico, el alcohol cetílico, el alcohol laurílico, el alcohol miristílico, el alcohol araquidílico, el alcohol caprílico, el alcohol caprínico, el alcohol linoleico, el alcohol linolenílico y el alcohol behenílico, así como sus alcoholes de Guerbet, siendo ampliable arbitrariamente la enumeración de otros alcoholes con una estructura emparentada. Los alcoholes grasos proceden preferentemente de ácidos grasos naturales, preparándose usualmente a partir de los ésteres correspondientes de los ácidos grasos mediante reducción. Además pueden emplearse fracciones de alcoholes grasos, que se forman mediante la reducción de las grasas y de los aceites grasos de origen natural tales como, por ejemplo, el sebo de vaca, el aceite de cacahuete, el aceite colza, el aceite de semillas de algodón, el aceite de soja, el aceite de girasol, el aceite de semillas de palma, el aceite de linaza, el aceite de maíz, el aceite de ricino, el aceite de nabo, el aceite de sésamo, la manteca de cacao y la grasa de coco.

A las substancias para el cuidado, que pueden combinarse preferentemente con los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, pertenecen además también

\bullet: las ceramidas, entendiéndose por ceramidas las N-acilesfingosinas (amidas de ácidos grasos de la esfingosina) o análogos sintéticos de tales lípidos (las denominadas pseudo-ceramidas), que mejoran notablemente la capacidad para la retención del agua del estrato corneo,

\bullet: los fosfolípidos, por ejemplo la lecitina de soja, la lecitina de huevo y la cefalina,

\bullet: las vaselinas, los aceites de parafina y de silicona; a éstos últimos pertenecen, entre otros, los dialquilsiloxanos y los alquilarilsiloxanos tales como el dimetilpolisiloxano y el metilfenilpolisiloxano, así como sus derivados alcoxilados y cuaternizados.

A los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 se les pueden añadir, ventajosamente, también hidrolizados de proteína animales y/o vegetales. A este respecto son especialmente ventajosas las fracciones de elastina, de colágeno, de queratina, de lactoalbúmina, de proteína de soja, de proteína de avena, de proteína de guisantes, de proteína de almendras y de proteína de trigo o hidrolizados de proteína correspondientes, así como también sus productos de condensación con ácidos grasos así como los hidrolizados de proteína cuaternizados, siendo preferente el empleo de los hidrolizados de proteína, vegetales.

En tanto en cuanto una preparación cosmética o dermatológica, que contenga los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, represente una solución o una loción, podrán emplearse ventajosamente como disolventes:

\bullet: el agua o las soluciones acuosas,

\bullet: los aceites grasos, las grasas, las ceras y otros cuerpos grasos naturales y sintéticos, preferentemente los ésteres de los ácidos grasos con alcoholes con bajo número de átomos de carbono, por ejemplo con isopropanol, con propilenglicol o con glicerina, o los ésteres de los alcoholes grasos con ácidos alcanoicos con un bajo número de átomos de carbono o con ácidos grasos;

\bullet: los alcoholes, los dioles o los polioles con un bajo número de átomos de carbono, así como sus éteres, preferentemente el etanol, el isopropanol, el propilenglicol, la glicerina, el etilenglicol, el etilenglicolmonoetiléter o el etilenglicolmonobutiléter, el propilenglicolmonometiléter, el propilenglicol-monoetiléter o el propilenglicolmonobutiléter, el dietilenglicolmonometiléter o el dietilenglicolmonoetiléter y productos análogos. Especialmente se emplearán mezclas de los disolventes precedentemente citados. En el caso de los disolventes alcohólicos, el agua puede ser otro componente.

Las preparaciones cosméticas, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, pueden contener también antioxidantes, pudiéndose emplear todos los antioxidantes adecuados o que pueden ser empleados para aplicaciones cosméticas y/o dermatológicas. Ventajosamente se elegirán los antioxidantes del grupo constituido por los aminoácidos (por ejemplo la glicina, la histidina, la tirosina, el triptofano) y sus derivados, los imidazoles (por ejemplo el ácido urocánico) y sus derivados, los péptidos, tales como la D,L-carnosina, la D-carnosina, la L-carnosina y sus derivados (por ejemplo la anserina), los carotinoides, las carotinas (por ejemplo la \alpha-carotina, la \beta-carotina, la licopina) y sus derivados, el ácido upónico y sus derivados (por ejemplo el ácido dihidrolipónico), la aurotioglucosa, el propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo la tiorredoxina, la glutationa, la cisteína, la cistina, la cistamina y sus ésteres de glicosilo, de N-acetilo, de metilo, de etilo, de propilo, de amilo, de butilo y de lauril-laurilo, de palmitoilo, de oleilo, de \gamma-linoleilo, de colesterilo y de glicerilo) así como sus sales, el tiodipropionato de dilaurilo, el tiodipropionato de diestearilo, el ácido tiodipropiónico y sus derivados (los ésteres, los éteres, los péptidos, los lípidos, los nucleótidos, los nucleósidos y las sales) así como los compuestos de sulfoximina (por ejemplo la butioninsulfoximina, la homocisteinsulfoximina, la butioninsulfona, la pentationinsulfoximina, la hexationinsulfoximina, la heptationinsulfoximina) en dosificaciones compatibles, muy pequeñas, además los quelatores (metálicos), por ejemplo los ácidos \alpha-hidroxigrasos, el ácido palmítico, el ácido fitínico, la lactoferrina, los \alpha-hidroxiácidos (por ejemplo el ácido cítrico, el ácido láctico, el ácido málico), el ácido humínico, el ácido cólico, los extractos de bilis, la bilirrubina, la biliverdina, la EDTA, la EGTA y sus derivados, los ácidos grasos no saturados y sus derivados (por ejemplo el ácido \gamma-linolénico, el ácido linoleico, el ácido oleico), el ácido fólico y sus derivados, la ubiquinona y el ubiquinol y sus derivados, la vitamina C y derivados (por ejemplo el palmitato de ascorbilo, el ascorbilfosfato de Mg, el acetato de ascorbilo), los tocoferoles y sus derivados (por ejemplo el acetato de vitamina E), la vitamina A y sus derivados (el palmitato de vitamina A) así como el benzoato de coniferilo de la resina de benjuí, el ácido rutínico y sus derivados, el ácido ferulaico y sus derivados, el butilhidroxitolueno, el butilhidroxianisol, el ácido de resina de nordihidroguayarético, el ácido nordihidroguayarético, la trihidroxibutirofenona, el ácido úrico y sus derivados, la manosa y sus derivados, el cinc y sus derivados (por ejemplo el ZnO, ZnSO_{4}), el selenio y sus derivados (por ejemplo la metionina de selenio), el estilbeno y sus derivados (por ejemplo el óxido de estilbeno, el óxido de trans-estilbeno) así como los derivados de los productos activos citados
(las sales, los ésteres, los éteres, los azúcares, los nucleótidos, los nucleósidos, los péptidos y los lípidos).

Las preparaciones cosméticas, que contienen los derivados del definilmetano de la fórmula 1, pueden contener ventajosamente también vitaminas y precursores de vitaminas, pudiéndose emplear todas las vitaminas y los precursores de las vitaminas adecuados y que pueden ser empleados para aplicaciones cosméticas y/o dermatológicas. Pueden citarse en este caso especialmente las vitaminas y los precursores de vitaminas tales como los tocoferoles, la vitamina A, el ácido niacínico y la amida del ácido niacínico, otras vitaminas del complejo B, especialmente la biotina y la vitamina C, el pantenol y sus derivados, especialmente los ésteres y los éteres del pantenol así como los pantenoles catiónicamente derivados tales como por ejemplo el triacetato de pantenol, el monoetiléter de pantenol y su monoacetato así como los derivados catiónicos del pantenol.

Las preparaciones cosméticas, que contienen preferentemente los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, pueden contener también productos activos inhibidores de la inflamación y/o agentes para aliviar el enrojecimiento y/o el prurito. En este caso pueden emplearse todos los productos activos inhibidores de la inflamación o bien los agentes para el aliviado del enrojecimiento y/o del prurito, adecuados o que puewden ser empleados en las aplicaciones cosméticas y/o dermatológicas. Ventajosamente se emplearán como productos activos inhibidores de la inflamación o bien aliviadores del enrojecimiento y/o del prurito substancias esteroidales inhibidoras de la inflamación del tipo de los corticoesteroides tales como por ejemplo la hidrocortisona, la hidrocortisona, la dexametasona, el fosfato de dexametasona, la metilprednisolona o la cortisona, pudiéndose ampliar la enumeración mediante la adición de otros inhibidores de la inflamación esteroidales. También pueden emplearse inhibidores de la inflamación no esferoidales. A modo de ejemplo deben citarse en este caso los oxicamos tales como el piroxicamo o el tenoxicamo; los salicilatos tales como la aspirina, el Disalcid, el Solprin o el Fendosal; los derivados del ácido acético tales como el Diclofenac, el Fenclofenac, la indometacina, el Sulindac, el Tolmetin, o el Clindanac; los fenamatos tales como el Mefenamic, el Meclofenamic, el Flufenamic o el Niflumic; los derivados del ácido propiónico tales como el ibuprofeno, el naproxeno, el benoxaprofeno o los pirazoles tales como la fenilbutazona, la oxifenilbutazona, la febrazona o la azapropazona. Alternativamente pueden emplearse productos naturales inhibidores de la inflamación o bien calmantes del enrojecimiento y/o del prurito. Pueden emplearse extractos vegetales, especialmente fracciones de extractos vegetales de gran actividad así como las substancias activas altamente puras aisladas a partir de los extractos vegetales. Son especialmente preferentes los extractos, las fracciones y las substancias activas precedentes de manzanilla, de aloe vera, de variedades de commiphora, de variedades de rubia, de vallico, de adelfilla, de avena así como de substancias puras tales como por ejemplo el bisabolol, el apigenin-7-glucósido, el ácido de boswellia, los fitoesteroles, el ácido glicirricínico, la glabridina o la licocalcona A. Las formulaciones, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, pueden contener también mezclas constituidas por dos o por varios productos activos antiinflamatorios.

Son especialmente preferentes para el empleo en el sentido de la invención el bisabolol, el ácido de Boswellia así como los extractos y los productos activos aislados altamente purificados de levadura y de equinacea, siendo especialmente preferentes el \alpha-bisabolol y los extractos y los productos activos aislados, altamente purificados, de avena.

La cantidad de los antiirritantes (uno o varios compuestos) en las preparaciones está preferentemente comprendida entre un 0,0001 y un 20% en peso, de forma especialmente preferente está comprendida entre un 0,0001 y un 10% en peso, especialmente está comprendida entre un 0,001 y un 5% en peso, referido al peso total de la preparación.

Las preparaciones cosméticas, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, pueden contener ventajosamente también reguladores para el mantenimiento de la humedad. Como reguladores para el mantenimiento de la humedad ("humectantes -moisturizer-") encuentran aplicación, por ejemplo, los productos siguientes: el lactato de sodio, la urea, los alcoholes, la sorbita, la glicerina, el propilenglicol, el colágeno, la elastina o el ácido hialurónico, el adipato de diacilo, el petrolatum, la ectoína, el ácido urocánico, la lecitina, el pantenol, el fitantriol, el licopeno, los extractos de algas, las ceramidas, el colesterol, los glicolípidos, el quitosano, el sulfato de condroitina, los poliaminoácidos y los poliaminoazúcares, la lanolina, los ésteres de lanolina, los aminoácidos, los alfa-hidroxiácidos (por ejemplo el ácido cítrico, el ácido láctico, el ácido málico) y sus derivados, los azúcares (por ejemplo el inositol), los ácidos alfa-hidroxi-grasos, los fitoesteroles, los ácidos triterpénicos tales como el ácido botulínico o el ácido ursólico, los extractos de algas.

Las preparaciones cosméticas, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 pueden contener, ventajosamente también, monosacáridos, disacáridos u oligosacáridos tales como por ejemplo la glucosa, la galactosa, la fructosa, la manosa, la D-fructosa y la lactosa.

Las preparaciones cosméticas, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, pueden contener ventajosamente también extractos vegetales, que pueden prepararse usualmente mediante extracción de toda la planta, en algunos casos sin embargo también sólo a partir de las flores y/o de las hojas, de la madera, de la corteza o de las raíces de las plantas. En lo que se refiere a los extractos vegetales, que pueden ser empleados, se hará referencia especialmente a los extractos que se han indicado en la tabla que comienza en la página 44 de la tercera edición de la Guía para la declaración de los componentes de los agentes cosméticos (Leitfaden zur Inhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel), publicada por la Agrupación Industrial para los agentes para el cuidado corporal y para los agentes de lavado, sociedad registrada (Industrieverband Körperpflegemittel und Waschmittel e.V.) (IKW), Frankfurt. Son especialmente ventajosos los extractos de aloe, de hamamelis, de algas, de corteza de roble, de adelfilla rosa, de ortiga, de ortiga muerta, de lúpulo, de manzanilla, de milenrama, de árnica, de caléndula, de raíz trepadora, de sanícula, de espino blanco, de flores de tilo, de almendras, de agujas de abeto, de castaño de Indias, de madera de sándalo, de enhebro, de nuez de coco, de mango, de albaricoque, de naranja, de limón, de lima, de pomelo, de manzana, de té verde, de pepitas de pomelo, de trigo, de avena, de cebada, de salvia, de tomillo, de sérpol, de romero, de abedul, de malva, de marrubio pratense, de corteza de sauce, de gatuna espinosa, de uña de caballo, de malvavisco, de ginseng y de raíz de jengibre. En este caso son especialmente preferentes los extractos de aloe vera, de manzanilla, de algas, de romero, de caléndula, de ginseng, de pepino, de salvia, de ortiga, de flores de tilo, de árnica, y de hamamelis. También pueden emplearse mezclas constituidas por dos o varios extractos vegetales. Como agentes de extracción para la obtención de los citados extractos vegetales pueden emplearse, entre otros, el agua, los alcoholes así como sus mezclas. Entre los alcoholes son preferentes en este caso los alcoholes inferiores tales como el etanol y el isopropanol, así como también los alcoholes polivalentes tales como el etilenglicol, el propilenglicol y el butilenglicol, y concretamente tanto como único agente de extracción así como también en mezclas con agua. Los extractos vegetales pueden emplearse tanto en forma pura como también en forma diluida.

Las preparaciones cosméticas, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, pueden contener también tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y/o anfóteros especialmente cuando deban incorporarse en las preparaciones cuerpos sólidos cristalinos o microcristalinos, por ejemplo micropigmentos inorgánicos. Los tensioactivos son productos anfífilos, que pueden disolver en agua las substancias orgánicas, apolares. Las partes hidrófilas de una molécula tensioactiva están constituidas en este caso, en su mayoría, por grupos funcionales polares, por ejemplo -COO, -OSO_{3}^{2}-, -SO_{3}-, mientras que las partes hidrófobas representan, por regla general, restos hidrocarbonados apolares. Los tensioactivos se clasifican, en general, según el tipo y la carga de la parte de la molécula hidrófila. En este caso pueden distinguirse cuatro grupos:

\bullet: los tensioactivos aniónicos,

\bullet: los tensioactivos catiónicos,

\bullet: los tensioactivos anfóteros y

\bullet: los tensioactivos no iónicos.

Los tensioactivos aniónicos presentan como grupos funcionales, por regla general, grupos carboxilato, sulfato o sulfonato. En solución acuosa éstos forman iones orgánicos cargados negativamente, en medio ácido o neutro. Los tensioactivos catiónicos se caracterizan, casi de manera exclusiva, por la presencia de un grupo de amonio cuaternario. Éstos forman en solución acuosa iones orgánicos cargados positivamente, en medio ácido o neutro. Los tensioactivos anfóteros contienen tanto grupos aniónicos como también grupos catiónicos y se comportan, por lo tanto, en solución acuosa, según el valor del pH, como los tensioactivos aniónicos o como los tensioactivos catiónicos. En medio fuertemente ácido éstos tienen una carga positiva y en medio alcalino tienen una carga negativa. En el intervalo neutro del pH por el contrario son zwitteriónicos. Son típicas para los tensioactivos no iónicos las cadenas de poliéter. Los tensioactivos no iónicos no forman iones en medio acuoso.

A. Tensioactivos aniónicos

Los tensioactivos aniónicos, a ser empleados ventajosamente, son acilaminoácidos (y sus sales), tales como

\bullet: los acilglutamatos, por ejemplo el acilglutamato de sodio, el palmitoilaspartato de di-TEA y el capril/capringlutamato de sodio,

\bullet: los acilpéptidos, por ejemplo la palmitoil-lactoproteína hidrolizada, sodio cocoil-proteína de soja hidrolizada y sodio-/potasio cocoil-colágeno hidrolizado,

\bullet: sarcosinatos, por ejemplo miristoil sarcosina, lauroilsarcosinato de TEA, lauroilsarcosinato de sodio y cocoilsarcosinato de sodio,

\bullet: tauratos, por ejemplo lauroiltaurato de sodio y metilcocoiltaurato de sodio,

\bullet: lactilato de acilo, lactilato de lauroilo, lactilato de caproilo,

\bullet: alaninatos.

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Ácidos carboxílicos y derivados, tales como

\bullet: por ejemplo el ácido láurico, el estearato de aluminio, el alcanolato de magnesio y el undecilenato de cinc,

\bullet: los ésteres de los ácidos carboxílicos, por ejemplo el estearoillactilato de calcio, el citrato de Laureth-6 y el PEG-4 lauroamidocarboxilato de sodio,

\bullet: los éteres de los ácidos carboxílicos, por ejemplo el Laureth-13 carboxilato de sodio y el PEG-6 cocoamida carboxilato de sodio.

Los ésteres del ácido fosfórico y sus sales, tales como por ejemplo el DEA-oleth-10-fosfato y el dilaureth-4 fosfato.

Los ácidos sulfónicos y sus sales, tales como

\bullet: los isotionatos de acilo, por ejemplo el cocoil-isetionato de sodio-/amonio,

\bullet: los sulfonatos de alquilarilo,

\bullet: los sulfonatos de alquilo, por ejemplo el cocomonoglicéridosulfato de sodio, el olefina-sulfonato con 12-14 átomos de carbono de sodio, el laurilsulfoacetato de sodio y el PEG-3 cocoamidosulfato de magnesio,

\bullet: los sulfosuccinatos, por ejemplo el dioctilsulfosuccinato de sodio, el laureth-sulfosuccinato disódico, el laurilsulfosuccinato disódico y el undecilamido MEA-sulfosuccinato disódico

así como

los ésteres del ácido sulfúrico, tales como

\bullet: los étersulfatos de alquilo, por ejemplo el laurethsulfato de sodio, de amonio, de magnesio, de MIPA, de TIPA, el irethsulfato de sodio y el C12-13 parethsulfato de sodio,

\bullet: los sulfatos de alquilo, por ejemplo el laurilsulfato de sodio, de amonio y de TEA.

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B. Tensioactivos catiónicos

Los tensioactivos catiónicos que pueden emplearse preferentemente son

\bullet: las alquilaminas,

\bullet: los alquilimidazoles,

\bullet: las aminas etoxiladas y

\bullet: los tensioactivos cuaternarios.

: RNH_{2}CH_{2}CH_{2}COO (a pH=7)

: RNHCH_{2}CH_{2}COO- B^{+} (a pH=12) B^{+} = cualquier catión, por ejemplo Na^{+}

\bullet: los ésterquats.

Los tensioactivos cuaternarios contienen, al menos, un átomo de N, que está enlazado de manera covalente con 4 grupos alquilo o con 4 grupos arilo. Esto conduce, independientemente del valor del pH, a una carga positiva. Son ventajosas las alquilbetaínas, las alquilamidopropilbetaínas y las alquilamidopropilhidroxi-sulfaínas. Los tensioactivos catiónicos empleados pueden elegirse preferentemente además entre el grupo formado por los compuestos de amonio cuaternario, especialmente los cloruros o los bromuros de benciltrialquil-amonio, tal como, por ejemplo, el cloruro de bencildimetilestearil-amonio, además las sales de alquiltrialquilamonio, por ejemplo el cloruro o el bromuro de cetiltrimetilamonio, el cloruro o el bromuro de alquildimetilhidroxi-etilamonio, el cloruro o el bromuro de dialquildimetilamonio, el sulfato de alquilamidoetiltrimetil-amonio, las sales de alquilpiridinio, por ejemplo el cloruro de laurilpirimidinio o el cloruro de cetilpirimidinio, los derivados de imidazolina y los compuestos con carácter catiónico tales como los óxidos de aminas, por ejemplo los óxidos de alquildimetilamina o los óxidos de alquilaminoetildimetilamina. Ventajosamente deben emplearse, especialmente, las sales de cetiltrimetilamonio.

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C. Tensioactivos anfóteros

Los tensioactivos anfóteros a ser empleados ventajosamente son

\bullet: la acil-/dialquiletilendiamina, por ejemplo el acilanfoacetato de sodio, el acilanfodipropionato disódico, el alquilanfodiacetato disódico, el acilanfohidroxi-propilsulfonato de sodio, el acilanfodiacetato disódico y el acilanfopropionato sódico,

\bullet: los N-alquilaminoácidos, por ejemplo la aminopropilalquilglutamida, el ácido alquilaminopropiónico, el alquilimidodipropionato de sodio y el lauroanfocarboxiglicinato.

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D. Tensioactivos no iónicos

Los tensioactivos no iónicos a ser empleados ventajosamente son

\bullet: los alcoholes,

\bullet: las alcanolamidas, tales como las cocoamidas MEA/DEA/MIPA,

\bullet: los óxidos de amina, como el óxido de cocoamidopropilamina,

\bullet: los ésteres, que se preparan mediante esterificación de ácidos carboxílicos con óxidos de etileno, con glicerina, con sorbitán o con otros alcoholes,

\bullet: los éteres, por ejemplo los alcoholes etoxilados/propoxilados, los ésteres etoxilados/propoxilados, los ésteres de glicerina etoxilados/propoxilados, la colesterina etoxilada/propoxilada, los ésteres de triglicéridos etoxilados/propoxilados, la lanolina etoxilada/propoxilada, los polisiloxanos etoxilados/propoxilados, los éteres de POE propoxilados y los alquilpoliglicósidos tales como el laurilglucósido, el decilglicósido y el cocoglicósido,

\bullet: los ésteres y éteres de la sucrosa,

\bullet: los ésteres de poliglicerina, los ésteres de diglicerina, los ésteres de monoglicerina,

\bullet: los ésteres de metilglucosa, los ésteres de los hidroxiácidos.

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Además, es ventajoso el empleo de una combinación de tensioactivos aniónicos y/o anfóteros con uno o varios tensioactivos no iónicos.

La substancia tensioactiva puede estar presente en una concentración comprendida entre un 1 y un 98% en peso en las preparaciones que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, según la invención, referido al peso total de la preparación.

Las preparaciones cosméticas o dermatológicas, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, según la invención, pueden presentarse en estado de emulsiones.

La fase oleaginosa puede elegirse ventajosamente entre el siguiente grupo de substancias:

\bullet: aceites minerales, ceras minerales,

\bullet: aceites grasos, grasas, ceras y otros cuerpos grasos naturales y sintéticos, preferentemente los ésteres de los ácidos grasos con alcoholes con un bajo número de átomos de carbono, por ejemplo con isopropanol, con propilenglicol o con glicerina, o los ésteres de los alcoholes grasos con ácidos alcanoicos con un bajo número de átomos de carbono o con ácidos grasos;

\bullet: los benzoatos de alquilo;

\bullet: los aceites de silicona tales como el dimetilpolisiloxano, el dietilpolisiloxano, el difenilpolisiloxano así como formas mixtas de los mismos.

Ventajosamente, pueden emplearse (a) ésteres de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 3 y 30 átomos de carbono y alcoholes saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 3 y 30 átomos de carbono (b) ésteres constituidos por ácidos carboxílicos aromáticos y alcoholes saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 3 y 30 átomos de carbono. Los esteroles preferentes son el miristato de isopropilo, el palmitato de isopropilo, el estearato de isopropilo, el oleato de isopropilo, el estearato de n-butilo, el laurato de n-hexilo, el oleato de n-decilo, el estearato de isooctilo, el estearato de isononilo, el isononanoato de isononilo, el palmitato de 2-etilhexilo, el laurato de 2-etilhexilo, el estearato de 2-hexildecilo, el palmitato de 2-octildodecilo, el oleato de oleilo, el erucato de oleilo, el oleato de erucilo, el erucato de erucilo así como las mezclas sintéticas, semisintéticas y naturales de tales ésteres, por ejemplo el aceite de jojoba.

Además, la fase oleaginosa puede elegirse, ventajosamente, entre el grupo formado por los hidrocarburos y las ceras hidrocarbonadas ramificados y no ramificados, de los aceites de silicona, de los dialquiléteres, del grupo de los alcoholes saturados o no saturados, ramificados o no ramificados, así como de los triglicéridos de los ácidos grasos, en concreto el estearato de triglicerina de los ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 8 y 24, especialmente entre 12 y 18 átomos de carbono. Los triglicéridos de los ácidos grasos pueden elegirse ventajosamente del grupo constituido por los aceites sintéticos, semisintéticos y naturales, por ejemplo el aceite de oliva, el aceite de girasol, el aceite de soja, el aceite de cacahuete, el aceite de colza, el aceite de almendras, el aceite de palma, el aceite de coco, el aceite de semillas de palma y similares. También pueden emplearse ventajosamente mezclas arbitrarias de tales componentes oleaginosos y céreos. En algunos casos es ventajoso también emplear ceras, por ejemplo el palmitato de cetilo, como único componente lípido de la fase oleaginosa, ventajosamente se elegirá la fase oleaginosa del grupo constituido por el isoestearato de 2-etilhexilo, el octildodecanol, el isononanoato de isotridecilo, el isoeicosano, el cocoato de 2-etilhexilo, los benzoatos de alquilo con 12 hasta 15 átomos de carbono, el triglicérido del ácido caprílico-caprínico y el dicaprililéter. Son especialmente ventajosas las mezclas constituidas por los benzoatos de alquilo con 12 hasta 15 átomos de carbono y el isoestearato de 2-etilhexilo, las mezclas constituidas por los benzoatos de alquilo con 12 hasta 15 átomos de carbono y el isononanoato de isotridecilo así como las mezclas formadas por los benzoatos de alquilo con 12 hasta 15 átomos de carbono, el isoestearato de 2-etilhexilo y el isononanoato de isotridecilo. También pueden emplearse ventajosamente los hidrocarburos, el aceite de parafina, el escualano y el escualeno. Ventajosamente la fase oleaginosa puede presentar además un contenido en aceites de silicona cíclicos o lineales o puede estar completamente constituida por tales aceites, siendo preferente desde luego emplear, además del aceite de silicona o de los aceites de silicona, un contenido adicional de otros componentes de la fase oleaginosa. Puede emplearse ventajosamente como aceite de silicona la ciclometicona (por ejemplo el decametilciclopentasiloxano). Sin embargo pueden emplearse ventajosamente, también, otros aceites de silicona, por ejemplo el undecametilciclotrisiloxano, el polidimetilsiloxano y el poli(metilfenilsiloxano). Son especialmente ventajosas, además, las mezclas constituidas por ciclometicona y por el isononanoato de isotridecilo así como formadas por la ciclometicona y por el isoestearato de 2-etilhexilo.

La fase acuosa de las preparaciones que se presentan en estado de emulsión, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, puede abarcar, ventajosamente: alcoholes, dioles o polioles con un bajo número de átomos de carbono, así como sus éteres, preferentemente el etanol, el isopropanol, el propilenglicol, la glicerina, el etilenglicol, el etilenglicolmonoetiléter o el etilenglicolmonobutiléter, el propilenglicolmonometiléter, el propilenglicolmonoetiléter o el propilenglicolmonobutiléter, el dietilenglicolmonometiléter o el dietilenglicolmonoetiléter y productos similares, además alcoholes con un bajo número de átomos de carbono, por ejemplo el etanol, el isopropanol, el 1,2-propanodiol, la glicerina así como, especialmente, uno o varios agentes espesantes, que se eligen o que pueden elegirse ventajosamente entre el grupo formado por el dióxido de silicio, los silicatos de aluminio, los polisacáridos o bien sus derivados, por ejemplo el ácido hialurónico, la goma xantano, la hidroxipropilmetilcelulosa, de forma especialmente ventajosa del grupo formado por los poliacrilatos, preferentemente un poliacrilato del grupo de los denominados carbopoles, por ejemplo carbopoles de los tipos 980, 981, 1382, 2984, 5984, respectivamente de manera individual o en combinación.

Las emulsiones, que se presentan en estado de emulsión, que contienen los derivados del difenilmetano de la fórmula 1, según la invención, abarcan ventajosamente uno o varios emulsionantes. Los emulsionantes aceite-en-agua (O/W) pueden elegirse por ejemplo, ventajosamente, entre el grupo de los productos polietoxilados o bien polipropoxilados o bien polietoxilados y polipropoxilados, por ejemplo:

\bullet: los etoxilatos de los alcoholes grasos,

\bullet: los alcoholes de lanolina etoxilados,

\bullet: los polietilenglicoléteres de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH_{2}O-)_{n}-R',

\bullet: los etoxilatos de los ácidos grasos de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-H,

\bullet: los etoxilatos de los ácidos grasos de eterificados de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-R',

\bullet: los etoxilatos de los ácidos grasos esterificados de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-C(O)-R',

\bullet: los ésteres de polietilenglicolglicerina de los ácidos grasos,

\bullet: los ésteres de sorbitán etoxilados,

\bullet: los etoxilatos de colesterina,

\bullet: los triglicéridos etoxilados,

\bullet: los ácidos alquiletercarboxílicos de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-OOH,

: y n significa un número comprendido entre 5 y 30,

\bullet: los ésteres de polioxietilensorbitol de los ácidos grasos,

\bullet: los étersulfatos de alquilo de la fórmula general R-O-(-CH_{2}CH_{2}-O-)_{n}-SO_{3}-H,

\bullet: los propoxilatos de los alcoholes grasos de la fórmula general R-O-(-CH_{2}CH(CH_{3})-O-)_{n}-H,

\bullet: los polipropilenglicoléteres de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-R'

\bullet: los alcoholes de lanolina propoxilados,

\bullet: los propoxilatos de los ácidos grasos eterificados R-COO-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-R',

\bullet: los propoxilatos de ácidos grasos esterificados de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-C(O)-R

\bullet: los propoxilatos de los ácidos grasos de la fórmula general R-COO-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-H,

\bullet: los ésteres de polipropilenglicolglicerina de los ácidos grasos,

\bullet: los ésteres de sorbitán propoxilados,

\bullet: los propoxilatos de colesterina,

\bullet: los triglicéridos propoxilados,

\bullet: los ácidos alquiletercarboxílicos de la fórmula general R-O-(-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-)_{n}-CH_{2}-COOH,

\bullet: los alquilétersulfatos o bien los ácidos en los que están basados estos sulfatos de la fórmula general R-O-(-CH_{2}CH(CH_{3})-O-)_{n}-SO_{3}-H,

\bullet: los etoxilatos/propoxilatos de los alcoholes grasos de la fórmula general R-O-X_{n}-Y_{m}-H,

\bullet: los polipropilenglicoléteres de la fórmula general R-O-X_{n}-Y_{m}-R',

\bullet: los propoxilatos de los ácidos grasos eterificados de la fórmula general R-COO-X_{n}-Y_{m}-R',

\bullet: los etoxilatos/propoxilatos de los ácidos grasos de la fórmula general R-COO-X_{n}-Y_{m}-H.

Según la invención, se elegirán de forma especialmente ventajosa los emulsionantes O/W polietoxilados o bien polipropoxilados o bien polietoxilados y polipropoxilados, empleados, entre el grupo de las substancias con valores HLB comprendidos entre 11 y 18, de forma muy especialmente preferente con valores HLB comprendidos entre 14,5 y 15,5, así como los emulsionantes O/W que presenten restos R y R' saturados. Cuando los emulsionantes O/W presenten restos R y/o R' no saturados, o cuando estén presentes derivados de isoalquilo, el valor HLB preferente de tales emulsionantes podrá tomar, también, valores menores o mayores que los anteriores.

Es ventajoso elegir los etoxilatos de los alcoholes grasos del grupo de los alcoholes estearílicos, los alcoholes cetílicos, los alcoholes cetilestearílicos (alcoholes cetearílicos) etoxilados. Son especialmente preferentes:

el polietilenglicol(13)esteariléter: (Steareth-13),

el polietilenglicol(14)esteariléter: (Steareth-14),

el polietilenglicol(15)esteariléter: (Steareth-15),

el polietilenglicol(16)esteariléter: (Steareth-16),

el polietilenglicol(17)esteariléter: (Steareth-17),

el polietilenglicol-(18)esteariléter: (Steareth-18),

el polietilenglicol(19)esteariléter: (Steareth-19),

el polietilenglicol(20)esteariléter: (Steareth-20),

el polietilenglicol(12)isoesteariléter: (Isosteareth-12),

el polietilenglicol(13)isoesteariléter: (Isosteareth-13),

el polietilenglicol(14)isoesteariléter: (Isosteareth-14),

el polietilenglicol(15)isoesteariléter: (Isosteareth-15),

el polietilenglicol(16)isoesteariléter: (Isosteareth-16),

el polietilenglicol(17)isoesteariléter: (Isosteareth-17),

el polietilenglicol-(18)isoesteariléter: (Isosteareth-18),

el polietilenglicol(19)isoesteariléter: (Isosteareth-19),

el polietilenglicol(20)isoesteariléter: (Isosteareth-20),

el polietilenglicol(13)cetiléter: (Ceteth-13),

el polietilenglicol(14)cetiléter: (Ceteth-14),

el polietilenglicol(15)cetiléter: (Ceteth-15),

el polietilenglicol(16)cetiléter: (Ceteth-16),

el polietilenglicol(17)cetiléter: (Ceteth-17),

el polietilenglicol(18)cetiléter: (Ceteth-18),

el polietilenglicol(19)cetiléter: (Ceteth-19),

el polietilenglicol-(20)cetiléter: (Ceteth-20),

el polietilenglicol(13)isocetiléter: (Isoceteth-13),

el polietilenglicol(14)isocetiléter: (Isoceteth-14),

el polietilenglicol(15)isocetiléter: (Isoceteth-15),

el polietilenglicol(16)isocetiléter: (Isoceteth-16),

el polietilenglicol(17)isocetiléter: (Isoceteth-17),

el polietilenglicol(18)isocetiléter: (Isoceteth-18),

el polietilenglicol(19)isocetiléter: (Isoceteth-19).

el polietilenglicol(20)isocetiléter: (Isoceteth-20),

el polietilenglicol(12)oleiléter: (Oleth-12),

el polietilenglicol(13)oleiléter: (Oleth-13),

el polietilenglicol(14)-oleiléter: (Oleth-14),

el polietilenglicol(15)oleiléter: (Oleth-15),

el polietilenglicol(12)lauriléter: (Laureth-12),

el polietilenglicol(12)isolauriléter: (isolaureth12),

el polietilenglicol(13)cetilesteariléter: (Ceteareth-13),

el polietilenglicol(14)cetilesteariléter: (Ceteareth-14),

el polietilenglicol(15)cetilesteariléter: (Ceteareth-15),

el polietilenglicol(16)cetilesteariléter: (Ceteareth-16),

el polietilenglicol(17)cetilesteariléter: (Ceteareth-17),

el polietilenglicol-(18)cetilesteariléter: (Ceteareth-18),

el polietilenglicol-(19)cetilesteariléter: (Ceteareth-19),

el polietilenglicol(20)cetilesteariléter: (Ceteareth-20).

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Además es ventajoso elegir los etoxilatos de los ácidos grasos entre el siguiente grupo:

el estearato de polietilenglicol(20), el estearato de polietilenglicol(21), el estearato de polietilenglicol-(22), el estearato de polietilenglicol(23), el estearato de polietilenglicol(24), el estearato de polietilenglicol(25), el isoestearato de polietilenglicol(12), el isoestearato de polietilenglicol-(13), el isoestearato de polietilenglicol-(14), el isoestearato de polietilenglicol(15), el isoestearato de polietilenglicol(16), el isoestearato de polietilenglicol(17), el isoestearato de polietilenglicol(18), el isoestearato de polietilenglicol(19), el isoestearato de polietilenglicol(20), el isoestearato de polietilenglicol(21), el isoestearato de polietilenglicol-(22), el isoestearato de polietilenglicol(23), el isoestearato de polietilenglicol(24), el isoestearato de polietilenglicol(25), el oleato de polietilenglicol(12), el oleato de polietilenglicol(13), el oleato de polietilenglicol(14), el oleato de polietilenglicol(15), el oleato de polietilenglicol(16), el oleato de polietilenglicol(17), el oleato de polietilenglicol(18), el oleato de polietilenglicol(19), el oleato de
polietilenglicol(20).

Como ácidos alquiletercarboxílicos etoxilados o bien sus sales puede emplearse, ventajosamente, el Laureth-11-carboxilato de sodio. Como alquilétersulfato puede emplearse ventajosamente el Laureth 1-4 sulfato de sodio. Como derivado de la colesterina etoxilado puede emplearse, ventajosamente, el polietilenglicol(30)colesteriléter. También se ha acreditado el polietilenglicol(25)-sojaesteral.

Como triglicéridos etoxilados pueden emplearse ventajosamente el polietilenglicol(60) Evening Primrose glicéridos (Evening Primrose = enotera).

Además es ventajoso elegir los ésteres de polietilenglicolglicerina de los ácidos grasos entre el grupo formado por el laurato de polietilenglicol(20)glicerilo, el laurato de polietilenglicol(21)glicerilo, el laurato de polietilenglicol(22)glicerilo, el laurato de polietilenglicol(23)glicerilo, el caprato/caprinato de polietilenglicol(6)glicerilo, el oleato de polietilenglicol(20)glicerilo, el isoestearato de polietilenglicol(20)glicerilo, el oleato/cocoato de polietilenglicol(18)glicerilo.

Igualmente es conveniente elegir los ésteres de sorbitán entre el grupo formado por el monolaurato de polietilenglicol(20)sorbitán, el monoestearato de polietilenglicol(20)sorbitán, el monoisoestearato de polietilenglicol(20)sorbitán, el monopalmitato de polietilenglicol(20)sorbitán, el monooleato de polietilenglicol(20)sorbitán.

\newpage

Como emulsionantes W/O ventajosos pueden emplearse: los alcoholes grasos con 3 hasta 30 átomos de carbono, los ésteres de monoglicerina de los ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 8 y 24, especialmente entre 12 y 18 átomos de carbono, los ésteres de diglicerina de los ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 8 y 24, especialmente entre 12 y 18 átomos de carbono, los éteres de monoglicerina de los alcoholes saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 8 y 24, especialmente comprendida entre 12 y 18 átomos de carbono, los éteres de diglicerina de los alcoholes saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 8 y 24, especialmente comprendida entre 12 y 18 átomos de carbono, los ésteres de propilenglicol de los ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 8 y 24, especialmente comprendida entre 12 y 18 átomos de carbono así como los ésteres de sorbitán de los ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o no saturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de la cadena comprendida entre 8 y 24, especialmente comprendida entre 12 y 18 átomos de carbono.

Los emulsionantes W/O especialmente ventajosos son el monoestearato de glicerilo, el monoisoestearato de glicerilo, el monomiristato de glicerilo, el monooleato de glicerilo, el monoestearato de diglicerilo, el monoisoestearato de diglicerilo, el monoestearato de propilenglicol, el monoisoestearato de propilenglicol, el monocaprilato de propilenglicol, el monolaurato de propilenglicol, el monoisoestearato de sorbitán, el monolaurato de sorbitán, el monocaprilato de sorbitán, el monoisooleato de sorbitán, el diestearato de sacarosa, el alcohol cetílico, el alcohol estearílico el alcohol araquidílico, el alcohol behenílico, el alcohol isobehenílico, el alcohol selaquílico, el alcohol quimílico, el polietilenglicol(2)esteariléter(Steareth-2), el monolaurato de glicerilo, el monocaprinato de glicerilo, el monocaprilato de glicerilo.

Las configuraciones preferentes y otros aspectos de la presente invención se desprenden de las reivindicaciones adjuntas y de los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1 Ensayos relativos a la acción inhibidora de la tirosinasa del estirilresorcinol (4)

El descubrimiento de que los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 (en la que R 1-5 puede tener cada uno de los significados anteriormente indicados) pueden ser empleados de una manera excelente como agentes para el aclarado de la piel y para combatir las manchas debidas a la edad, se desprende de las investigaciones siguientes, que han sido llevadas a cabo sobre células de fibrosarcoma 3T3 o en células de melanoma de ratón B16V.

A. Determinación de la citotoxicidad

Se siembran células de fibrosarcoma 3T3 o células de melanoma de ratón B16V en placas para la microtitulación con 96 pocillos en una concentración de 1 x 10^{4} células/pocillo (3T3) y respectivamente de 2 x 10^{4} células/pocillo (B16V). Al cabo de 24 horas de cultivo a 37ºC y con un 5% de CO_{2} en medio DMEM (células 3T3) y respectivamente en medio RPMI (células B16V), enriquecido con un 10% de suero de ternera fetal, se retira el medio. Se añaden diversas concentraciones de las substancias de ensayo, disueltas en medio fresco enriquecido con un 5% de suero de ternera fetal y se incuba durante otras 48 horas. Paralelamente se lleva a cabo una incubación con SDS como patrón en concentraciones de 0,01 mM, de 0,1 mM, de 1 mM y de 10 mM. Tras la incubación se retira el medio y se incuban las células durante 2 horas con MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetoltiazol-2-il]2,5-difenil tetrazolio). Tras la extracción del colorante con SDS acético en DMSO (10 minutos) se mide la absorción (A) a 570 nm.

Se calculan los valores medios y la desviación patrón de los controles, del ensayo en blanco y de las muestras. El valor medio del ensayo en blanco se resta de los valores medios de los controles y de las muestras. La viabilidad de las células se indica en porcentaje con relación a los controles (100%):

Viabilidad (%) = (A_{compuesto \ ensayado}/A_{control}) x 100]

TABLA 1 Citotoxicidad (ensayo MTTILDH, fibroblastos 3T3 y células de melanoma de ratón B16V) - valores IC_{50} e IC_{20} para el estirilresorcinol, para el 4-hexilresorcinol y para el ácido cójico

1

Los ensayos citotoxicológicos muestran que el estirilresorcinol tiene una citotoxicidad proporcionalmente baja, que es aproximadamente comparable con la citotoxicidad del 4-hexilresorcinol, que se emplean, entre otros, también en la química de los artículos comestibles.

B: Valores IC_{50} para el estirilresorcinol (4) en comparación con el ácido cójico y con el 4-hexilresorcinol

Los valores IC_{50} del estirilresorcinol (4), del ácido cójico y del 4-hexilresorcinol se determinaron según las condiciones de ensayo generales descritas a continuación y se han reunido en la tabla 2.

Conducción del ensayo: se siembran células de melanoma de ratón B16V en placas para la microtitulación con 96 pocillos a una concentración de 5 x 10^{3} células/pocillo. Al cabo de 24 horas de cultivo a 37ºC y con un 5% de CO_{2} en medio RPMI, enriquecido con un 10% de suero de ternera fetal, se añaden diversas concentraciones de las substancias de ensayo así como 10 nM de \alpha-MSH (hormona para la estimulación de los \alpha-melanocitos) y se incuba durante 96 horas. La concentración máxima empleada de las substancias de ensayo corresponde a 0,1 veces el valor del valor IC_{20} correspondiente del ensayo de citotoxicidad. Paralelamente se lleva a cabo una incubación con el ácido cójico como substrato a concentraciones de 0,01 mM, de 0,1 mM y de 1 mM. Tras la incubación se combina el medio de cultivo con SDS y con NaOH (concentraciones finales: 1 mM y respectivamente 1M) y se mide la absorción (A) al cabo de 3 horas a 400 nm.

La inhibición de la pigmentación en presencia de los compuestos de ensayo o del ácido cójico se calculó según la siguiente ecuación:

Inhibición de la pigmentación (%) = 100 - [(A_{compuesto \ ensayado}/A_{control}) x 100]

A partir de la inhibición de la pigmentación (%) en una serie de diluciones de los compuestos de ensayo se calcula el valor IC_{50} para cada compuesto de ensayo. Esta es aquella concentración de un compuesto de ensayo con la que se inhibe la pigmentación en un 50%.

TABLA 2 Efecto aclarador (células de melanoma de ratón B16V)-valores IC_{50} para el estirilresorcinol, para el 4-hexilresorcinol y para el ácido cójico

2

Tal como muestra la tabla 2, el estirilresorcinol inhibe a concentraciones muy bajas significativamente la actividad de la tirosinasa y por lo tanto puede emplearse de una manera excelente como agente para el aclarado de la piel y del cabello y para combatir las manchas debidas a la edad. En comparación con el ácido cójico, que es un producto activo frecuentemente empleado ya en los productos cosméticos, para el aclarado de la piel y del cabello o bien para combatir las manchas debidas a la edad, que, sin embargo, no es totalmente inocuo desde el punto de vista toxicológico, muestra el estirilresorcinol según la invención (fórmula 4) una actividad multiplicada aproximadamente por un factor de 215. El estirilresorcinol (fórmula 4) se muestra, frente al 4-hexilresorcinol, con una actividad más de dos veces mayor. La actividad del 4-hexilresorcinol frente a la del ácido cójico es, por lo tanto, aproximadamente aún 87 veces más potente.

Las investigaciones que se han tratado precedentemente muestran claramente que los derivados del difenilmetano de la fórmula 1 (en la que R1 hasta R5 tiene los significados anteriormente indicados y cumpliéndose también lo que se ha indicado precedentemente en lo que se refiere a los significados preferentes de R1 hasta R5) inhiben fuertemente la tirosinasa y, por lo tanto, pueden emplearse de una manera excelente como agentes para el aclarado de la piel y del cabello, para la lucha contra las manchas debidas a la edad y/o como inhibidores del atezamiento en la química de los artículos comestibles.

Claims

1. Empleo de un compuesto de la fórmula 1 o de una mezcla de substancias, que comprenda uno o varios compuestos de la fórmula 1,

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3

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en la que:

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R1 significa

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 4 átomos de carbono,

-: OH o

-: halógeno,

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R2 significa

-: hidrógeno,

-: metilo o

-: alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 5 átomos de carbono,

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R3 significa

-: metilo o

-: alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o no saturado con 2 hasta 5 átomos de carbono, y

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R4 y R5 significan, independientemente entre sí

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno,

como inhibidor de la tirosina para el aclarado del cabello y/o como inhibidor del atezamiento en la industria de los artículos comestibles.

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2. Empleo de un compuesto de la fórmula 1 o de una mezcla de substancias, que comprenda uno o varios compuestos de la fórmula 1,

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4

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en la que:

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R1 significa

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno,

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R2 significa

-: hidrógeno,

-: metilo o

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R3 significa

-: metilo o

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R4 y R5 significan, independientemente entre sí

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno,

para la obtención de un agente para el aclarado de la piel y/o para la lucha contra las manchas debidas a la edad.

3. Empleo del estirilresorcinol según la reivindicación 1 o 2.

\newpage

4. Composición de producto odorizante, que comprende

(a): una cantidad sensorialmente activa de un producto odorizante,

(b): una cantidad con actividad inhibidora de la tirosinasa de uno o varios compuestos de la formula 1

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5

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en la que:

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R1 significa

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno,

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R2 significa

-: hidrógeno,

-: metilo o

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R3 significa

-: metilo o

\vskip1.000000\baselineskip

R4 y R5 significan, independientemente entre sí

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno.

\newpage

5. Preparación cosmética, que comprende

-: uno o varios compuestos para el cuidado y/o para la limpieza de (a) la piel y/o (b) el cabello así como

-: una cantidad con actividad inhibidora de la tirosinasa de uno o varios compuestos de la fórmula 1

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6

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en la que:

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R1 significa

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno,

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R2 significa

-: hidrógeno,

-: metilo o

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R3 significa

-: metilo o

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R4 y R5 significan, independientemente entre sí

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno.

\newpage

6. Producto farmacéutico, que comprende

-: una cantidad con actividad inhibidora de la tirosinasa de uno o varios compuestos de la formula 1

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7

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en la que:

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R1 significa

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno,

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R2 significa

-: hidrógeno,

-: metilo o

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R3 significa

-: metilo o

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R4 y R5 significan, independientemente entre sí

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno.

\newpage

7. Preparación protectora contra el sol, que comprende

-: una cantidad activa de un filtro para los UV, de tal manera que el factor de protección contra la luz de la preparación protectora contra el sol sea > 2, así como

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8

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en la que:

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R1 significa

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno,

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R2 significa

-: hidrógeno,

-: metilo o

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R3 significa

-: metilo o

\vskip1.000000\baselineskip

R4 y R5 significan, independientemente entre sí

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno.

\newpage

8. Empleo de un compuesto de la fórmula 1 o de una mezcla de substancias, que comprenda uno o varios compuestos de la fórmula 1,

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9

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en la que:

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R1 significa

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno,

\vskip1.000000\baselineskip

R2 significa

-: hidrógeno,

-: metilo o

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R3 significa

-: metilo o

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R4 y R5 significan, independientemente entre sí

-: hidrógeno,

-: metilo,

-: OH o

-: halógeno,

para la obtención de un agente (a) contra el atezamiento de la piel y del cabello, (b) para la lucha contra las manchas debidas a la edad y/o (c) para la inhibición del atezamiento no deseado de los artículos comestibles.