JPH04154786A - キヌクリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は中枢神経系の病気の治療に有効な新規のキヌク
リジン誘導体又はそれらの塩及びそれらの製造方法に関
する。

（従来の技術） キヌクリジン誘導体としては、例えば、特開昭６１−２
８０４９７号公報に２−置換スピロ（１゜３−オキサチ
オラン−５，３°）キヌクリジンか中枢神経系の病気の
治療に有効である旨開示されている。しかしながらそこ
には、本発明化合物のような、１．３−オキサチオラン
環の２位にシクロアルキルかスピロ結合したスピロ（Ｉ
、３−オキサチオランー５．３”）キヌクリジン誘導体
は記載されていない。

（発明の開示） 本発明は、一般式（１） （式中、ｎは３〜１１の整数である）で表わされるキヌ
クリジン誘導体又はそれらの塩及びそれらの製造方法に
関する。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物には５゜３゛（
スピロ）炭素が不斉炭素であるために、光学異性体（Ｒ
体又は８体）が存在し、本発明化合物には、これら光学
異性体及びラセミ体か包含される。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩としては有機酸又
は無機酸との付加塩か挙げられる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば次のような
方法で製造することかできる。

曲 （式中、ｎは３〜１１の整数である）。

上記反応は通常、溶媒及び酸触媒の存在下で、必要に応
じ脱水剤を加えておこなわれる。

溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ギシレフ、
クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類なとか挙げられる。

酸触媒としては、三弗化ホウ素又はその錯化合物（例え
ばエーテル錯化合物）、パラトルエンスルホン酸のよう
なスルホン酸類なとか挙げられる。

また脱水剤としては、ゼオライ！・なとか挙げられる。

」１記反応の反応温度は通常０〜５０°Ｃであり、反応
時間はＯ，１〜２４時間である。

一般式（１）で表わされる化合物のラセミ体は、光学分
割することにより（＋）体と（−）体に分離することか
できる。例えば光学活性な酒石酸を分割剤とする場合は
、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の（＋）体及び（−
）体の光学活性酒石酸塩とし、それらを各々の溶解度の
差によって分離するか、或いは溶媒中で一方の塩を選択
的に結晶化させて分離する。

得られた光学活性酒石酸塩は、常法により、例えば水酸
化すトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリを加え
て中和すれば、そのフリ一体とすることかできる。

上記の光学分割方法においては、特定の溶媒を使用する
必要がある。溶媒としては、一般式（Ｉ）で表わされる
化合物の（＋）体のしく＋）酒石酸塩と（−）体のしく
＋）酒石酸塩のいずれが一方のみを、或いは（＋）体の
Ｄ（−）酒石酸塩と（−）体のＤ　（−）酒石酸塩のい
ずれが一方のみを選択的に結晶化できるもの、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの
アルコール類か挙げられ、なかでもエタノールが望まし
い。

なお酒石酸は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のラセ
ミ体に対し徐々に滴下するのが望ましい。

光学活性酒石酸塩の結晶化は、反応液を冷却することに
よって促進できる。また結晶析出後加熱還流し、結晶化
した易溶性塩を溶角了させることによって、光学純度を
向上させることができる。

次に本発明化合物の具体的合成例を記載する。

合成例１゜ シクロヘキサン　スピロ−２°−（１，３−オキサチオ
ラン）−５゛　−スピロ−３”−キヌクリシンのラセミ
体、（＋）体の１／２Ｄ（−）酒石酸塩及びそのフリ一
体並びに（−）体の１／２Ｌ　（＋）酒石酸塩及びその
フリー体の合成 （１）３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリ
ジン３４．６ｇ（０，２モル）を含むクロロホルム溶液
に、窒素気流下１８°Ｃでシクロヘキサノン５８．９ｇ
（０，６モル）を滴下した。滴下後３時間２０分同温度
で攪拌した。次いで１９〜２０°Ｃで３．５時間かけて
４７％三弗化ホウ素エーテル錯体１２０．８ｇ（０，４
モル）を滴下し、−夜攪拌した。２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液を１５°Ｃで滴下しアルカリ性にした後、濾過
し分液した。水層をクロロホルムで再抽出し、クロロホ
ルム層を合わせ、水洗した。５％希硫酸で逆抽出し、１
０％水酸化すトリウム水溶液でアルカリ性にした後、ｎ
−ヘキサン１１５ｍ１で４回抽出した。ｎ−へキサン層
を合わせ、芒硝で乾燥後濾過し、ｎ−ヘキサンを留去し
て、シクロヘキサン　スピロ−２′−（１，３−オキサ
チオラン）−５゛　−スピロ−３”−キヌクリジン（ラ
セミ体：化合物Ｎａ　ｌ　）を２０、２７　ｇ得た。

（２）上記ラセミ体（化合物Ｎαｔ）２０．２７ｇをエ
タノール７５ｍｌに溶解し、５０°Ｃに加熱した。

Ｄ（−）酒石酸２．８２　ｇをエタノール７５ｍｊ７に
溶解させ、これを３０分かけて滴下した。滴下後３０分
間加熱還流した後、自然放冷し、析出した結晶を濾過し
て、結晶と結晶母液に分けた。結晶をエタノール５ｍｊ
７で３回洗浄し、さらにエーテル１０ｍｅで２回洗浄後
、真空乾燥し、（＋）シクロヘキ→ノ゛ンスピロー２°
−（１，３−オキサチオラン）−５′−スピロ−３”−
キヌクリジン・１／２Ｄ　（−）酒石酸塩（融点２４２
〜２４４°Ｃ：化合物Ｎα２）８．６５ｇを得た。

この塩を水に溶解し、水酸化すトリウムでアルカリ性に
しだ後ｎ−ヘキサンで抽出し・た。ｎ−ヘキサンを留去
してフリ一体（化合物に３）とし、旋光度を測定したと
ころ、 〔α）　！６＝＋　２６．５　（Ｃ４，７５，ｃｏａｏ
ｕ　）であった。

（３）上記（２）で得られた結晶母液を、水８０ｍ１に
溶解後２０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｆｆでｐｉ
ｌｌに調整し、エーテルｌ　ＯＯｍｆで３回抽出した。

エーテル層を芒硝で乾燥し、濾過後エーテルを留去した
。これをエタノール７５ｍ　ｌに溶解後５０°Ｃに加熱
し、Ｌ（＋）酒石酸２．８２ｇをエタノール７５ｍｌに
溶解した溶液を７５分かけて滴下した。滴下後３０分間
加熱還流し、自然放冷した。析出した結晶を濾取し、エ
タノール３ｍｌで３回、エーテル５ｍｌで２回洗浄し、
真空乾燥して、（−）シクロヘキサン　スピロ−２゜−
（１，３−オキサチオラン）−５°　−スピロ−３”−
キヌクリジン・１／２Ｌ　（＋）酒石酸塩（融点２４４
〜２４７°Ｃ：化合物Ｎα４）９．７６ｇを得た。

この塩を上記（２）と同様の方法でフリ一体（化合物Ｎ
α５）とし、旋光度を測定したところ、〔α）　”＝−
２４，７（Ｃ４，６５，ＣＨ，ＯＨ）であった。またＮ
ＭＲ値及びマススペクトル値は次の通りであった。

螢Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｚｓ）（第１図参照）δ：１．２
５３〜２．０４７ｐｐｍ（シクロヘキシルのＨ，Ｈｄ、
）（ｅ） ２．６８４〜３．３３２ｐｐｍ　（Ｈａ、Ｈｆ。

Ｈｇ） ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’り ６２．６０７ｐｐｍ　（Ｃａ） ８７．８０８ｐｐｍ　（Ｃｃ） ９６．００　ｌｐｐｍ　（Ｃｂ） マススペクトル ｍ／ｅ＝２５３ なお上記ａ　−Ｈの位置は次の通りである。

合成例２゜ （１）前記合成例！（２）と同様にして、（＋）シクロ
ペンタン　スピロ−２’−（１，３−オキサチオラン）
−５゛−スピロ−３”−キヌクリジン・１／２Ｄ　（−
）酒石酸塩（融点２２３〜２２６°Ｃ：化合物Ｎα７）
を得た。

この塩をフリ一体（化合物Ｎα８）とし、旋光度を測定
したところ、 であった。

（２）前記合成例１（３）と同様にして、（−）シクロ
ペンタン　スピロ−２°−（１，３−オキサチオラン）
−５°−スピロ−３“−キヌクリジン・１／２Ｌ　（＋
）酒１石酸塩（融点２２４〜２２６°Ｃ：化合物Ｎα９
）を得た。

この塩をフリ一体（化合物Ｎ［１ｌＯ）とし、旋光度を
測定したところ、 であった。

次に面記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の代表
例を第１表に示す。

第　　１　　表 前記−服代（Ｉ）で表わされる本発明化合物は中枢神経
系活性を有する。すなわち本発明化合物は中枢神経系用
として優れた効果を有するｌ、スカリン作用薬であり、
中枢コリン作用機能を活性化するために使用できる。

従って、本発明化合物は中枢コリン作用機能亢進に成る
程度関連かある障害、例えばアルツハイマータイプの老
人性痴呆症、晩発性運動異常症、ビック病、ハシチント
ン無踏病、ジル・ド・う・トウレット症候群、フレンド
リッヒ失調症、染色体異常症候ＨＴ、なとの治療に利用
することかできる。

試験例！〔１、スカリン結合分析〕 ウィスター系雄性ラット（２５０ｇ〜３５０　ｇ）より
、大脳を摘出し、ラット大脳膜分画を調製した。この膜
分画、本発明化合物及び０．０８ｎＭＬ−（Ｎ−メチル
−３Ｈ）キヌクリジネイル　ベンジレート　メチル　ク
ロライド（以下ＱＮＢと略称する）或いはｌｎＭ　　（
Ｎ−メチル−３Ｈ）ピレンゼピン（以下ピレンゼピンと
略称する）をｐ　Ｈ７，２の５０ｍＭリン酸緩衝液中に
存在させ、それらを２５°Ｃで１時間保温（インキュベ
ーション）し、その後０．　Ｏｌ　９ｃｉエチレンイミ
ン溶液で処理したガラスファイバー紙で濾取した。非特
異的結合量は、１０−’Ｍ硫酸アＩ・ロピン存在下で測
定した。膜分画に結合したＱＮＢ又はピレンゼピンの計
は、液体シンチレーションカウンター法でＲＩ　ｆｆｉ
を測定して求め、結合を５０９６阻害する濃度（ＩＣ６
゜）を算出して第２表の結果を得た。

この結果、いずれの化合物もＱＮＢ及びピレンゼピンに
対する結合を阻害し、特にピレンゼピンに対する結合を
非常に低濃度で阻害した。

第２表 試験例２　〔正常体温に対する影響〕 ｄｄｙ系雄性マウスに各薬剤を経口投与した後、３０分
後及び６０分後の直腸体温を測定し、直腸体温の低下を
調べて第３表の結果を得た。

この結果、いずれの化合物も体温を低下させ、１２スカ
リン活性を有することを確認した。

第３表 試験例３　〔マウス急性毒性〕 ｄｄｙ系雄性マウスを用い、各種投与ルートで薬物を投
与し、投与後３日間の累積死亡率からしＤ５（ｌ値（ｍ
ｇ／ｋｇ）を求めて第４表の結果を得た。

第４表 本発明化合物を前記中枢神経系に関連する病態の治療の
ために投与する場合は、単独或いは薬理的に許容される
担体などと混合して、経口的、非経口的、局所的又は直
腸的な使用に適した製剤組成物、例えば錠剤、粉末包装
剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、坐剤などの形
態で投与される。

経口的使用に適した製剤としては、例えば錠剤、カプセ
ル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固型組成物、
シロップ、懸濁液のような液状組成物などが挙げられる
。

固型組成物は、微結晶セルロース、アラビアゴム、トラ
ガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンのような
バインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロース
のような賦形剤；アルギン酸、コーンスターチ、カルボ
キシメチルセルロースのような崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウム、軽質無水珪酸、コロイド状二酸化ケイ素の
ような潤滑剤：蔗糖脂肪酸エステルのような分散剤；ス
クロースのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メ
チルのようなフレーバー剤；界面活性剤のような各種溶
解補助剤などを含有できる。

液状組成物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、落花生油のような
植物油、レシチンのような乳化剤などのほか、必要に応
じて甘味剤、保存剤、染料、フレーバー剤、溶解補助剤
などを含有でき、これらは乾燥製剤としても提供できる
。

これらの製剤は、有効成分化合物を１〜９５重量９６含
むことか望ましい。

非経口的使用に適した製剤としては、例えば注射剤など
が挙げられる。

注射剤としては、例えば塩の形で通常の注射用水なとに
溶かしてもよいし、医学上許容される油又は液体の混合
物中で、懸濁液又はエマルジョンのような注射可能な形
態にすることかできる。この場合、ベンジルアルコール
のような抗菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、緩
衝液、浸透圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有しても
よい。

この注射剤は、有効成分化合物をＯ，１〜５重量９６含
むことが望ましい。

局所的又は直腸的使用に適した製剤としては、例えば軟
膏、坐剤などが挙げられる。

軟膏は、通常使用される基剤などを添加し、慣用の方法
により調製される。有効成分化合物を０．１〜３０重量
９６含むことか望ましい。

坐剤は、当業惇において周知の製剤用担体、例えばポリ
エチレングリコール、ラノリン、カカオ油脂、脂肪酸ト
リグリセライドなどを含有してもよい。有効成分化合物
を１〜９５重量９６含むことか望ましい。

上記経口的、非経口的、局所的又は直腸的な使用に適し
た製剤組成物は、公知の方法により、患者に投与後、活
性成分か、急速に放出されるように、徐放的に放出され
るように、或いは遅れて放出されるように製剤化するこ
とかできる。

本発明化合物の投与量は、化合物の種類、投与方法、患
者又は被処理動物の状況などに応じて変わることは勿論
であり、一定の条件の下における適量と投与回数は専門
医の判断によって決定されなければならないか、成人１
日当たり、約１ｍｇ〜約１ｇを投与するのか通常であろ
う。

次に本発明化合物を中枢神経系に関連する病態の治療に
用いる場合の具体的製剤例を挙げる。

製剤例１　（錠剤） （１）　　化合物Ｎα４　　　　　　　　　　　２０■
（２）　　乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　
１５０■（３）　　１７１１　　　　粉　　　　　　　
　　　　　　　　　　３０ＩＩＩｇ（４）ステアリン酸
マグネシウム　　　　　６ＩＩＩｇ以上（１１〜（４）
の成分を１錠として、錠剤に成型する。

製剤例２（散剤・細粒剤） 界面活性剤　デカグリーン１−Ｌ（日光ケミカルズ社製
）１５ｍｇを含む５％水溶液中で、化合物Ｎα７　２０
０ｍｇを湿式粉砕し、これにシュガーエステル（ＤＫエ
ステルＦ−１６０：第一工業製薬社製）１８０ｍｇを添
加して凍結乾燥する。

乾燥したものを粉砕し、軽質無水珪酸２５ｍｇと混和し
て、散剤或いは細粒剤とする。

また、これらをカプセルに封入し、カプセル剤とするこ
とも可能である。

製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤） （１）　　化合物Ｎａ４　　　　　　　　　　　　１０
ｍｇ（２）　　澱　　　粉　　　　　　　　　　　　　
　　２００■（３）ステアリン酸マグネシウム　　　　
１０■以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラ
チンカプセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。

製剤例４（注射剤） （１）化合物ＮｃＬ７　　　　　　　　　　　　１ｇ（
２）　　ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　１０ｇ（
３）注射用蒸留水　　全量　　　　　２０〇−以上＋１
１〜（３）の成分を、注射剤の一般的調製法に従って注
射剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物Ｎα５のＮＭＲ（４’ｏｏＭＨｚ＞のス
ペクトルである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは３〜１１の整数である）で表わされるキヌ
   クリジン誘導体又はそれらの塩。２，３−ヒドロキシ−
   ３−メルカプトメチルキヌクリジンと、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは３〜１１の整数である）で表わされる化合
   物とを反応させることを特徴とする、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは前述の通りである）で表わされるキヌクリ
   ジン誘導体又はそれらの塩の製造方法。