JPS5831352B2 - 新規なインド−ル誘導体、その製造方法及び医薬としての使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒはアルキル基を表わし、そしてＺは水素原子
を表わす） の新規なインドール誘導体に関する。

本発明は上記化合物の製造及び医薬としてのその使用に
も関する。

化合物■はその塩基の形態又は有機酸もしくは無機酸と
の付加塩の形態で提供されてもよい。

それらは対応する塩基又は塩の光学異性体又はラセミ混
合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍ１ｘｔｕｒｅｓ ）として
提供されてもよい。

これらの形態はすべて本発明の範囲内にある。

化合物■は構造的にはアポビンカミンに類似しており、
それらの分子はアポビンカミンの５個の環のうち４個（
即ちＡ、Ｂ、Ｃ，Ｅ）を相互に結合させることによって
生成され、アポビンカミンは式 によって表わされる。

それらはカッデスエチルアポビンカミン （ｃｈａｎｏｄｅｓｅｔｈｙｌ ａｐｏｖｉｎｃａｍ
ｉｎｅｓ ） と名付けられる。

それらは本出願人のフランス特許第７６２５８０２号及
び第７７１６５４６号又は１９７７年８月２２日に出願
された米国特許出願第８２６８５７号又は１９７７年８
月１２日に出願された英国特許出願３３８３８／７７に
記載された式 の化合物と同じ骨格を有する。

化合物■及び■と同様に、化合物Ｉは以後記載する興味
ある治療学的特性を有し、更にかかる特性を有する他の
化合物の合成のための価値ある中間体化合物でもある。

化合物Ｉは中でも２及びＲが前記した意味を有する式■
のモノ置換トリブタンと式Ｖ （式Ｖ中、Ｘ及びＹは各々酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ１及びＲ２は各々１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わすか又は−緒になって２個又は３個の炭素原
子を有するアルキリデン鎖を形成するか又はフェニル基
を表わす） のアルデヒド−エステル（別名ニシントン、５ｙｎｔｈ
ｏｎ ）と縮合させることによって製造される。

本発明の一つの特徴に従えば、ピクテットースペングラ
ー（ＰＩＣＴＥ’ｒ−８ＰＥＮＧＬＥＲ）反応の条件下
に化合物■と化合物Ｖとを縮合せしめてテトラヒドロ−
β−カルボリン■を先ず生成せしめ、このものを第２段
階において酸加水分解に付して、この条件下に同時に環
化してカッデスエチルビンカミン■を与える化合物■を
生成せしめ、該カッデスエチルビンカミン■は脱水され
て、後記した本発明の化合物Ｉとなる。

本発明の特徴に従えば、シントン■は、２−ケトゲルタ
ール酸■を引き続いてジエステルＸ、誘導体ＸＩ（式Ｍ
中Ｘ、Ｙ、Ｒ，及びＲ２は前記した意味を有スる）、モ
ノエステル■に転化され、モノエステル■を、所望によ
り、ジボランによってアルコール−エステル■に還元し
次いでアルコール基をピリジニウムクロロメートによっ
て酸化することを包含する方法によりアルデヒド−エス
テルＶに転化することにより、２−ケトゲルタール酸■
から有利に製造することができる。

Ｒ−ＣＨ３、Ｘ、Ｙ＝０、Ｒ１、Ｒ２−ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ
である場合の下記実施例は本発明の詳細な説明するがそ
の範囲を制限するものではない。

（１） ジエステル／ｙタールＸＩ（Ｘ＝Ｙ＝０．Ｒ
＋ ＝Ｒ２＝ ＣＨ３）の製造 ２−ケトゲルタール酸ＩＸ（２６，２ｆ−１７９ｍ１）
をメタノール１００ｒＩＬｌ中に溶解し、濃硫酸２ｍｌ
を加える。

４時間の還流加熱後、メチルオルトホルメー）３０ｍｌ
を加え、４時間還流加熱後反応混合物を水及びクロロホ
ルムで処理する。

未だ少量のケトンを含有する残留物を無水メタノール５
０ｒｆＬ１１ メチルオルトホルメート２５ｗＬｌ及び
Ｒ２ＳＯ４，１ｍｌで処理する。

８時間の還流加熱後、混合物をＮａ２ＣＯ３で飽和した
水５００ＷＬｌ中に注ぎ、２００１ｒＬｌのＣＨＣｌ３
、次いで２Ｘ１００ｍｌのＣＨＣｌ３で抽出する。

有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、沢過し、真空
下に蒸発させる。

残留物を真空下に再蒸留する。

化合物ＸＩ２８．８Ｓ’が透明な液体として得られる。

沸点：１００−１１５℃（約１ｍ７ｆｔ）ＩＲスペクト
ル：２８１０．１７５０．１４３０゜１１００ｃＩｒＬ
’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ ｓ ） ：３．８０ （
ｓ ） ３ Ｒ３，７５（ｓ）３Ｈ： ３．２５（ｓ）
６Ｈ：２−２５ （ｍ ： ＡＡＢＢ’）４Ｈ （２）モノ酸■（Ｘ＝Ｙ＝０．Ｒ，＝Ｒ２＝ＣＨ３）の
製造 ジエステルＸＩ（２８，４Ｐ−１２９ミリモル）をメタ
ノール１２０７７１１及びＨ２Ｏ５０１ｎｌの混合物に
溶解する。

Ｈ２Ｏ２Ｓｍ１中のＮａＯＨ５，１６（１２９ミリモル
ー１当量）の溶液を加え、混合物を室温で４４時間攪拌
する。

次いで混合物を氷酢酸７．７８ｆ（１２９ミ！Ｊモルー
１当量）により中和し、そして酢酸エチル３×１５０１
ｎｌにより抽出する。

有機相を集め、乾燥し、真空下に蒸発させる。

残留物を蒸留により精留する。

出発生成物■２．２ｒ（沸点１１０℃／ １ ｍｍ ）
及び所望ノモノ酸■１８．５Ｐ：（沸点１４０℃１０．
２間）ＩＲスペクトル：３３００，２８３０．１７５０
．１７００．１０６０ｃＩＩＬ ’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）：８．９０（ｓ）Ｉｎ
２．８０（ｓ）３Ｈ１３，２８（ｓ）６Ｈ１２，３０（
ｍ、 ＡＡ’ＢＢ’） ４Ｈ （３）エステル−アルコール■（Ｘ＝Ｙ＝０．Ｒ，＝Ｒ
２＝ ＣＨａ ）の製造 酸■（３，６４Ｐ−１７，６ミリモル）を新たに蒸留し
た無水テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解する。

その溶液に細かく分割したＮａＢＨ４１，５０ｆ（３９
，６ミリモル）を速みやかに加え、５℃に冷却し、ＢＦ
３ エーテラート（６，５ｍｌ、７．４９Ｐ、５２．８
ミ！Ｊモル）を窒素被覆下に維持された溶液に１滴ずつ
加える。

１時間攪拌後、過剰のＢ２Ｈ６を無水テトラヒドロフラ
ン中の氷酢酸溶液により分解する。

反応混合物をブライン３００ｍ１中に注ぎ、２００１ｒ
Ｌｌのクロロホルム、次いで２×１００１ｒＬｌのクロ
ロホルムで抽出する。

抽出溶液をＮａ２ＣＯ３で飽和した溶液１５０１ｎｌで
洗浄し、Ｎａ２ ｓｏ４上で乾燥し、沢過し、ｐ液を真
空下に蒸発させる。

化合物■３．１４ｆが無色の油状物として得られる。

ＩＲスペクトル：３４８０．２８３０．１７４５．１０
０５ＣＩｒＬ ’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ ３） ：３．８０（ｓ）
３Ｈ；３．６０ ｉＪ ＝ ７Ｈ，Ｚ、、２Ｈ７，，３
，３０（ｓ ） ＩＨ：３．２５ （ｓ ） ６Ｈ：
１．９５及び１．５０４Ｈ複雑多重線。

（４）アルデヒドケタール■（Ｒ１−Ｒ２−ＣＨ３、Ｘ
＝Ｙ＝０）の製造 ピリジニウムクロロクロメート７ｒ（３２，６ミリモル
ー２当量）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２１００１ｒＬｌ中の酢
酸ナトリウム２．６７ ｆｌ （３２，６ミリモル）か
ら成る懸濁液を調製する。

該懸濁液を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２５０ＴＬｌ中に
溶解したアルコールＸＩ［Ｉ （３，１４ｆ、 １６．
３ミリモル）を１滴ずつ加える。

０℃で２時間及び室温で２４時間後、クロム塩を無水エ
ーテル２５０ｒｉｔｌによって沈殿させる。

溶液をフロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ ） ４０ ？の
カラムにて濾過する。

固体残留物を２×２５０ｍ１の無水エーテルで洗浄し、
かくして得られた抽出物を上記フロリジルカラムで１過
する。

蒸発後、所望のアルデヒドｖ２．ｉｏｙが得られる。

ＩＲスペクトル：２８４０，２７４０．１７５０゜１７
２０ＣＩｒＬ ’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３）：９．７５（ｂｔ）Ｉ
Ｈ１３，８０（ｓ）３Ｈ，３，２５（ｓ）６Ｈ。

２．１０−２．５０ｍ ４Ｈ （５） テトラヒドロカルボリンＶＩ（Ｚ＝Ｈ，Ｒ＝
ＣＨ３、Ｒ，＝ Ｒ２＝ ＣＨ３、Ｘ＝Ｙ＝Ｏ）アルデ
ヒドケタールＶ（４，７１’）及びＮメチルトリプタミ
ン（式ＩＶ：Ｚ＝Ｈ，Ｒ−ＣＨ３）（４３５ｆ？）を無
水ベンゼン５０１ｒＬｌ中に溶解する。

氷酢酸５ｍｌを加え、混合物を４時間還流加熱する。

通常の処理により残留物９．０６ｒが得られ、このもの
をシリカのカラムで精製する。

溶出剤ＣＨＣｌ３−メタノール９５１５゜純粋ｒ（テト
ラヒドロカルボリンＶＩ ３．９６ Ｓ’カ得られる。

ＩＲスペクトル：３２８０（ＮＨ）、２８４０（ＯＭｅ
）、２８００ （ＮＭｅ ）、１７５０．１４６０．
１２００，１１００．７５０ＣＩｆＬ−１ＨＭＲスペク
トル（ＣＤＣＩ３）：８．２０ １Ｈ１７，０−７，６
０（ｍ ） ４Ｈ，３，７８（ｓ ） ３Ｈ。

３．５０（ｍ）ＩＨ，３，２５（ｓ）３Ｈ１３，２０（
ｓ ） ３Ｈ，２，８０（ｍ） ４Ｈ１２，４５（ｓ）
３Ｈ，１，９０（ｍ）４Ｈ（６） カッデスエチルア
ポビンカミンＩ （Ｒ＝ＣＨ３、Ｚ−Ｈ）の製造 テトラヒドロカルボリンＶｌ（４，５Ｐ）をトリフルオ
ロ酢酸２ＴＬｌを加えたクロロホルム５１ｒｌｌ中に溶
解する。

反応をＮＭＲにより追跡する。５５℃で１６時間及び通
常の処理後、薄層クロマトグラフィーにより均質な極性
の小さい生成物として化合物１３．２ｆが得られる。

ＩＲスペクトル：２９６０．２９００．２８４０．２８
００．１７２０．１６４０１１６２０゜１４６０．１３
００Ｓ １２５０，７４０ＣｒｒＬ ’ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣ１３）ニ ア、６０−７．００ （ｍ ）４Ｈ１ ６，４５（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈｚ）ＩＨ１３，９５
（ｓ）３Ｈ１２，５０（ｓ ） ３Ｈ０（７） カッ
デスエチルアポビンカミンＩ（Ｒ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｚ−
Ｈ）の製造 前記した方法により、Ｒがエチル基を表わす式Ｉの化合
物を製造する。

それは下記の特性を有する： 融点：塩基 １２０−１２１℃ 塩酸塩 １９４−１９５℃ 質量スペクトル：Ｃｌ８Ｈ２ｏＮ２０２に対して計算さ
れた２ ９６Ｍ＋（ｍ／ｅ ） ＩＲスペクトル： ２９６０．２９００．２８４０．２
８００．１７２０．１６４０．１６２０１１４４０．１
３００ＣＩｒＬ−１ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３、δ）ニ ア、６−７．００ （ｍ、 ４Ｈ） ： ６．４５ （ｄｄ、Ｊ＝ ７Ｈ２，３Ｈｚ、ＩＨ）４．
０（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｔ、３Ｈ）本発明は前記生
成物の工業的使用、中でも医薬としての使用に関するも
のである。

式Ｉの化合物は興味ある特性、更に特定的には低酸素症
防止性（ａｎｔｉ −ａｎｏｘｉｃ ） 、向精神性（
ｐ３ｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ）及び酸素飽和性（ｏｘｙ
ｇｅｎａｔｉｎｇ ）を示す製薬学的試験に付した。

急性毒性 本発明の化合物をチャールスリバー系統のマウスに胃内
又は静脈内経路により投与した。

５０％に対する致死量（Ｌ Ｄ５０ ）をＬｉｃｈｔｆ
ｉｅｌｄ及びＷ ｉ ｌ ｃｏｘｏｎの方法（Ｊ 、
Ｐ ｈａｒｍａｃｏ ｔ 、Ｅ ｘｐ 。

Ｔｈｅｒａｐ、１９４６．９６．９９）に従ってグラフ
により決定した。

マウスに対する低圧下酸素欠乏症試験 （Ｈｙｐｏｂａｒｉｃ ａｎｏｘｉａ ｔｅｓｔ
）同じ性の約２０±２１の重量を有するチャールルリハ
ー系統のマウスを各１０匹の三つの詳に配分する。

群１及び２は処理動物、即ち試験すべき物質を受は入れ
た動物より成る。

第３の群は対照動物より戒る。

検査される化合物を実験の３０分前に経口にて投与する
。

動物を約３０秒間、部分真空（１９０ｍｍＨｇ、５．２
５％酸素に対応する）をつくり出すことにより酸素不足
になった大気中に入れる。

マウスの生存時間をクロノメーターで測定する。

この時間は組織の酸素飽和（ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ
） 、更に特定的には脳酸素飽和を高めることができる
薬剤によって増加する。

前記した条件下に、動物の平均生存時間の５０％増加を
与える投与量は５０％有効投与量（Ｅ Ｄ５０と略記）
として表わすことができる。

Ｒがエチルを表わし、Ｚが水素原子を表わす場合の式Ｉ
の化合物に関して得られた結果を下記の表Ｉに示す。

更に、椎骨血流速度（ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｆｌｏｗ
ｒａｔｅ ）の実質的増加がベンドパルビタール、ナ
トリウム（３０■／ｋｐ静脈内）で前もって麻酔された
犬に関して観察された。

更に特定的には、Ｎ−エチルカッデスエチルアポビンカ
ミン５．５■／ｋｙ静脈内の投与量は椎骨流速の５０〜
ｉｏｏ％増加を引き起こす。

血流速度に対するこの効果は選択的であり、大腿血流速
度の増加は無視できる。

それらの治療学的使用のため、本発明の化合物は塩基又
は製薬上許容し得る酸に対する付加塩の形態で与えられ
る。

本発明化合物は、それらが有する低酸素症防止性、さら
に特定的には脳酸素飽和を高める性質からみて、脳循環
不全による老化障害の如き、不充分な脳酸素飽和に関係
のあるすべての障害（脳血管障害）の治療に使用するこ
とができ、脳への血液供給の減少は脳への酸素供給の低
減（低酸素症もしくは酸素欠乏症）に効果的に対応する
。

斯くて、本発明は、脳血管損傷及び老人医学における脳
硬化症（ｂｒａｉｎ ５ｃｌｅｒｏｓｉｓ ） に
起因する挙動障害の処理の如き脳酸素供給改善剤として
用いることができる。

それらの治療学的使用のため、式Ｉの化合物はカプセル
剤、錠剤、ペレット剤、糖剤、カシュー（ｃａｃｈｅｔ
ｓ ）剤、溶液剤又は懸濁剤の形態にて消化経路により
、又は前もってもしくはその場で調製され、活性物質、
塩基又は塩が単位あたり０．５ｍ９〜７００ｍ９の量に
て存在している緩衝化された無菌溶液の非経口的経路に
より投与することができる。

毎日の投与量は疾患により成人１人当り１■乃至５００
■間で変えることができる。

治療に使用するため、本発明の化合物は、場合により他
の活性物質及び製薬上普通に使用される補助剤、希釈剤
、ビヒクル又は担体及び染料、甘味料、保存剤、酸化防
止剤等との混合物として、少なくとも１種の本発明の化
合物を含有する医薬組成物として提供される。

製薬組法又はガレニカル（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ）組法
の調製は、実質的に、１種又はそれ以上の活性物質を、
使用する補助薬と配合することがら戒る通常の方法に従
ってなされる。

本発明の化合物をそれらの酸付加塩の形態で投与する場
合には、製薬上良く知られている製薬上許容し得る酸を
使用することが必要である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 塩基又は有機もしくは無機酸の塩及び所望の光学異
   性体又はラセミ混合物の形態にある一般式（式中、Ｒは
   低級アルキル基を表わし、そして２は水素原子を表わす
   ） のインドール誘導体。 ２ 式（Ｉ）においてＲがメチル基を表わし、２が水素
   原子を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式（Ｉ）においてＲはエチル基を表わし、２は水素
   原子を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 下記式（ＶＩ） （式中、Ｘ及びＹは、各々、酸素又は硫黄原子を表わし
   、 Ｚは水７素原子を表わし、 Ｒは低級アルキル基を表わし、 Ｒ，及びＲ２は、各々、１〜５個の炭素原子を有するア
   ルキル基を表わすか又は−緒になって２個もしくは３個
   の炭素原子を有するアルキリデン鎖を形成し、或いはフ
   ェニル基を表わす） の化合物を酸加水分解に賦し、形成された下記式（） （式中Ｒ及びＺは前記した通りである） のカッデスエチルビンカミンを脱水することを特徴とす
   る塩基又は有機もしくは無機酸の塩及び所望の光学異性
   体又はラセミ混合物の形態にある下記式（Ｉ） （式中、Ｒ及び２は前記した通りである の化合物の製法。 ５ 下記式（Ｉ） ノ （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、そしてＺは水素
   原子を表わす） の少なくとも１種を塩基又は製薬上許容し得る酸付加塩
   の形態にて、有効成分として含有することを特徴とする
   脳酸素供給改善薬剤。 ６ 製薬上普通に使用される補助薬、希釈剤、ビヒクル
   又は担体との混合物であってもよい、単位あたり活性物
   質０．５■〜７００ｍ９を含有する錠剤、カプセル剤又
   は注射可能な溶液剤の形態の特許請求の範囲第５項記載
   の薬剤。