JPH0415799B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式： 〔式中〓は単結合または二重結合を表わし、Ｒ
は最高８の炭素原子を有するアシルオキシ基を表
わし、Ｘは塩素原子、ヒドロキシ基または最高８
の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わす。〕
で示される新規6α−メチルコルチコイドに関す
る。 上述の新規6α−メチルコルチコイドはアシル
オキシ基R¹およびR²として、たとえばアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、３−メチルブチリル基、トリメ
チルアセチル基、ヘキサノイル基またはベンゾイ
ル基のような脂肪族、環状脂肪族または芳香族基
を有する事が出来る。 特許請求の範囲第１項記載の6α−メチルコル
チコイドが驚いた事にしばしば局所適用の際、公
知の6α−メチルコルチコイドよりも著しく強く
作用を有する事が見出された。むしろ、この作用
はしばしば、たとえば6α，9α−ジフルオロ−11β
−ヒドロキシ−16α−メチル−21−バレリルオキ
シ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
（＝Nerisona）のようなジフルオロ化された“貴
コルチコイド（Ｅ−delkortikoid）”よりも著し
く強い。 全身性適用の際、この6α−メチルコルチコイ
ドは驚いた事にしばしば相当する公知の6α−メ
チルコルチコイドよりも作用が弱い。 従つて、特許請求の範囲第１項による一般式
の新規6α−メチルコルチコイドは、ガレヌス製
剤において常用の賦形剤と組み合せて接触性皮膚
炎、種々の湿疹、神経性皮膚炎、紅皮症、炎症、
外陰および肛門痒症、酒〓、皮膚性紅疹、乾
癬、扁平およびいぼ状紅苔癬おび類似の皮膚患
の局所治療のために適している。 特定医薬の製造は、常法で、作用物質を適当な
添加物とともに、たとえば溶液、ローシヨン、軟
膏、クリームまたは硬膏のような所望の適用形に
変えることによつて行なわれる。こうして調整さ
れた医薬中では、作用物質濃度は適用形により左
右される。ローシヨンおよび軟膏では、特に
0.001〜１％までの作用物質濃度が使用される。 血管収縮試験を用いてこの化合物の局所作用
を、次のように測定する： この試験は、過去２週間内に局所的コルチコス
テロイド処置を受けていない両性の健康な被験者
各８名で実施する。 被験者の背上の透明層に達するまで角質層を除
去した後（テサフイルム−剥離20〜40回）、組成
物各0.1ｇを、４cm²の区画上に閉鎖包帯をせずに
塗布する。同じ組成物がそれぞれ同じ皮ふ区画上
に適用されるのをさけるために、回転順序で塗布
する。 ４〜８時間後に血管収縮を、検査員により次の
作用度で評価する：１＝完全退色、２＝僅かな残
留紅斑、３＝中程度の紅斑、引きはがされ、未処
置のかつ損傷されてなない皮ふの中央部分の発赤
強度、４＝僅かな白色化を有する紅斑、５＝退色
なし又は紅斑の強化。 個々の評価を平均する。 各々の実験系で、参照物質としてジフルコルト
ロン−２−バレリアナート（＝6α，9α−ジフル
オル−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−21−バ
レリルオキシ−１，４−プレグナジエン−３，20
−ジオン＝DFV）を使用する。 個々の試験系で測定されたDFVと試験物質と
の平均作用度の差Δを測定する。正の偏差Δは好
適であること、負の偏差は、DFVと比べて試験
物質の評価が不適当であることを示している。 次の表中に、被験者を種々の濃度の作用物質を
含有する組成物で処置する際に得られる観祭試験
結果を示す。 全身的な副作用は、次のように実施されるアジ
ユバンス浮腫試験を用いて測定する： 体重130〜150ｇのSPF−ラツテに、炎症巣を得
るために、0.5％ミコバクテリウム・ブチリクム
（Mycobacterium butyrium）懸濁液（米国
Difco社から入手）0.1mlを右後脚に注射する。注
射の前このラツテの後脚体積を測定する。注射の
24時間後に、この後脚体積を、浮腫の程度の測定
のために再度測定する。引続き、ラツテに、種々
の量の試験物質を静脈適用する。更に24時間後
に、この後脚体積を改めて測定する。 得られる後脚体積から、常法で、後脚浮腫の50
％快復を得るために必要である試験物質を測定す
る。 前記の試験で得られた結果を次に挙げる：

【表】

【表】 オン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中〓は単結合または二重結合を表わし、Ｒ
   は最高８の炭素原子を有するアシルオキシ基を表
   わし、Ｘは塩素原子、ヒドロキシ基または最高８
   の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わす］で
   示される新規6α−メチルコルチコイド。 ２ 17α−アセトキシ−9α−クロル−11β，21−
   ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグナ
   ジエン−３，20−ジオンである、特許請求の範囲
   第１項記載の6α−メチルコルチコイド。 ３ 9α−クロル−11β，21−ジヒドロキシ−6α−
   メチル−17α−プロピオニルオキシ−１，４−プ
   レグナジエン−３，20−ジオンである、特許請求
   の範囲第１項記載の6α−メチルコルチコイド。 ４ 21−アセトキシ−9α−クロル−11β−ヒドロ
   キシ−6α−メチル−17α−プロピオニルオキシ−
   ４−プレグネン−３，20−ジオンである、特許請
   求の範囲第１項記載の6α−メチルコルチコイド。 ５ 9α，21−ジクロル−11β−ヒドロキシ−6α−
   メチル−17α−プロピオニルオキシ−１，４−プ
   レグナジエン−３，20−ジオンである、特許請求
   の範囲第１項記載の6α−メチルコルチコイド。 ６ 17α−ベンゾイルオキシ−9α，21−ジクロル
   −11β−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレ
   グナジエン−３，20−ジオンである、特許請求の
   範囲第１項記載の6α−メチルコルチコイド。 ７ 9α−クロル−11β−ヒドロキシ−6α−メチル
   −21−プロピオニルオキシ−17−バレリルオキシ
   −１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の6α−メチルコ
   ルチコイド。 ８ 21−アセトキシ−9α−クロル−11β−ヒドロ
   キシ−6α−メチル−17α−トリメチルアセトキシ
   −４−プレグネン−３，20−ジオンである、特許
   請求の範囲第１項記載の6α−メチルコルチコイ
   ド。 ９ 21−アセトキシ−9α−クロル−11β−ヒドロ
   キシ−6α−メチル−17−トリメチルアセトキシ
   −１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の6α−メチルコ
   ルチコイド。 １０ 21−アセトキシ−9α−クロル−11β−ヒド
   ロキシ−6α−メチル−17−プロピオニルオキシ
   −１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の6α−メチルコ
   ルチコイド。 １１ 21−アセトキシ−17−ブチリルオキシ−
   9α−クロル−11β−ヒドロキシ−6α−メチル−
   １，４−プレグナジエン−３，20−ジオンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の6α−メチルコ
   ルチコイド。 １２ 一般式Ia： ［式中〓は単結合または二重結合を表わし、Ｒ
   は最高８の炭素原子を有するアシルオキシ基を表
   わし、X′は塩素原子または最高８の炭素原子を
   有するアシルオキシ基を表わす］で示される6α
   −メチルコルチコイドの製法において、自体公知
   の方法で一般式： ［式中〓およびＲは上述のものを表わす］で示
   される6α−メチルコルチコイドを21−位でエス
   テル化または塩素化することを特徴とする、6α
   −メチルコルチコイドの製法。 １３ 一般式Ia： ［式中〓は単結合または二重結合を表わし、Ｒ
   は最高８の炭素原子を有するアシルオキシ基を表
   わし、X′は塩素原子または最高８の炭素原子を
   有するアシルオキシ基を表わす］で示される6α
   −メチルコルチコイドの製法において、自体公知
   の方法で一般式： ［式中〓、X′およびＲは上述のものを表わす］
   で示される6α−メチルコルチコイドを11−位で
   トリアルキルシリル化合物でエーテル化するかま
   たは強酸性のモノカルボン酸の誘導体でエステル
   化し、引続き17−位を４−ジメチルアミノピリジ
   ンの存在でカルボン酸クロリドまたは無水カルボ
   ン酸でアシル化し、および11−位の保護基を離脱
   することを特徴とする、6α−メチルコルチコイ
   ドの製法。 １４ 一般式Ia： ［式中〓は単結合または二重結合を表わし、Ｒ
   は最高８の炭素原子を有するアシルオキシ基を表
   わし、X′は塩素原子または最高８の炭素原子を
   有するアシルオキシ基を表わす］で示される6α
   −メチルコルチコイドの製法において、自体公知
   の方法で一般式： ［式中〓、X′およびＲは上述のものを表わす］
   で示される6α−メチルコルチコイドのΔ⁹⁽¹¹⁾−二
   重結合に次亜塩素酸を付加させることを特徴とす
   る6α−メチルコルチコイドの製法。