JPH041728B2 - - Google Patents

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JPH041728B2
JPH041728B2 JP62092947A JP9294787A JPH041728B2 JP H041728 B2 JPH041728 B2 JP H041728B2 JP 62092947 A JP62092947 A JP 62092947A JP 9294787 A JP9294787 A JP 9294787A JP H041728 B2 JPH041728 B2 JP H041728B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般的に免疫学的アジユバントに関す
る。一面において、本発明は、抗原に対する免疫
応答性を高め、もつてワクチンにおいて使用され
る免疫学的アジユバント系に関する。他面におい
て、本発明は、生物学的アジユバントと併用され
る脂質エマルジヨン系及び抗原を含有する免疫学
的アジユバント系に関する。本発明は、免疫学的
アジユバントの製造方法及び抗原に対する免疫応
答性を高めるためのその用途にも関する。 本発明以前に、多数の抗原に対する免疫応答
性、特にワクチンに対する免疫応答性を増強する
様々なアジユバント類が文献で報告されてきた。
フロイント完全又は不完全アジユバントは、大半
の他のアジユバントに匹敵する古典的アジユバン
トとして考えられることが知られている。しかし
ながら、それらの反応原性（reactogenicity）は
動物又はヒトにおけるかかるアジユバントの臨床
的使用を妨げている。他の物質、例えば鉱油及び
水酸化アルミニウムはアジユバントとしても使用
されるが、それらは常に欠点を有する。例えば、
油は組織刺激を生じることが知られており、水酸
化アルミニウムは最少限でしか抗体応答性を高め
ることができない。しかも多数の市販アジユバン
トはヒトで代謝されない成分を含有しており、し
たがつてこのことはそれらの使用を極めて制限す
る。更に、現在使用されている大半のアジユバン
トは、ワクチン及びアジユバント系を処方する上
で、時間のかかる操作、及び特定の場合には手間
がかかりかつ高価な装置の使用を必要とすること
から、製造が困難である。 近年、感染と免疫（Infection and
Immunity），第28巻，第３号，第937−943頁，
1980年においてレイノルズ（Reynolds）らによ
り報告されているように、代謝性脂質エマルジヨ
ンのあるアジユバント活性が不活化ウイルスワク
チンにおいて発見された。この研究では、かかる
脂質エマルジヨンアジユバントは不活性ウイルス
抗原に対するいくつかの温血動物種の免疫応答性
を有意に高めることが示唆されている。水性ワク
チン中グリセロール及びレシチンで乳化された高
精製ピーナツ油からなるこの脂質エマルジヨン
は、他の油基質アジユバント以上の利点を有する
ことも示唆されている。例えば、エマルジヨンの
脂質成分は、ヒト又は動物で使用された場合に、
正常な宿主によつて代謝可能であり、しかも緩和
な撹拌により簡単に乳化され、比較的非反応原性
でもある。 アメリカン・ジヤーナル・オブ・ベテリナリ
ー・リサーチ（American Journal of
Veterinary Research），第44巻，第１号，第72
−75頁，1983年では、異なるエマルジヨンアジユ
バントを含有する不活化ウイルスワクチンの比較
が記載されている。この論文において、免疫研究
では鉱油アジユバント類及びレイノルズらの文献
に記載された脂質エマルジヨンアジユバントの有
効性に関して顕著な差違を示すことが明らかにさ
れている。 しかしながら、文献では本発明以前にアジユバ
ントとしての代謝性脂質エマルジヨンの用途を開
示しているものの、免疫応答性を更に増強させ得
るように他の成分と併用された代謝性脂質エマル
ジヨンの用途については開示されていない。 広汎な面において、本発明は免疫学的アジユバ
ント、その製造方法及び抗原に対する免疫応答性
を増強せしめるその用途に関する。 上記のように、本発明は新規免疫学的アジユバ
ント、その精造及びその用途に関する。 本発明の新規免疫学的アジユバントは下記のも
のからなる： １ ａ 代謝性油、 ｂ 低分子量ポリオール、 ｃ レシチン、 を含有する脂質エマルジヨン系（LES）、及び ２ 精製無毒化細菌生物学的アジユバント；但し
精製無毒化エンドトキシン（RDE）、トレハロー
スジミコレート（TDM）、サルモネラ・チフイ
ルムリウム（Salmonella typhimurium）由来タ
ンパク質（STM）等であるが、格別限定されな
い。 本発明の免疫学的アジユバントは、ウイルス、
細菌、真菌又は原生動物の抗原をはじめとする天
然及び合成双方の広汎な抗原に対する免疫応答性
を著しく高めることが見出された。本発明の免疫
学的アジユバント系で使用される抗原において唯
一必要とされることは、それが宿主中で免疫応答
を発見することができ、かつ応答が併用される本
発明のアジユバントにより高められることであ
る。 本発明のアジユバントは、遺伝子工学処理タン
パク質たる抗原及びイン・ビトロ合成ペプチドた
る抗原に対する免疫応答性を高めるためにも使用
される。これら抗原としては、ポリオウイルス、
インフルエンザウイルス、エイズ関連ウイルス、
肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロ
ウイルス、口蹄疫ウイルス、ネコ白血病ウイル
ス、狂犬病ウイルス、感染性ウシ鼻腔気管炎ウイ
ルス、ウシ下痢ウイルス、ニユーカツスル病ウイ
ルス、家禽肝炎ウイルス、豚コレラウイルス、偽
狂犬病ウイルス、マラリアペプチド等に関連した
抗原があるが、これらに格別限定されない。本発
明のアジユバント系は、ジフテリア菌、破傷風
菌、腸毒素原大腸菌及び百日咳菌由来のトキソイ
ドのような天然タンパク質と一緒でも使用され
る。 肺炎双球菌、髄膜炎菌、ヘモフイルス・インフ
ルエンザエ（Hemophilus influenzae）もしくは
直菌類の莱膜由来多糖類、又はグラム腸性菌もし
くはグラム陰性菌双方の細胞壁由来多糖類のよう
な多糖類ワクチンに対する免疫応答性は、アジユ
バント系により高められる。 更に、不活性されたすべてのウイルス、細菌、
真菌又は原生動物からなるワクチンは、本アジユ
バント系においてより高い免疫能を有する。これ
らのものとしては、上記病原体の他に、ミコ細
菌、クロストリジウム菌、腸内バチルス菌、ワク
シニアウイルス等がある。 上記のように脂質エマルジヨン系及び適切な精
製細菌アジユバント双方を含有する本発明のアジ
ユバントは、抗原を補助する上でいずれかの単独
成分よりも有効であることが判明した。事実、両
成分の使用は、各成分の合計有効率よりも優れた
高い効果を発揮する。 しかも、本発明の免疫学的アジユバントに使用
される脂質エマルジヨンは、代謝可能であるとい
う特徴を有しており、したがつて鉱油のような従
来のアジユバントには見られない望ましい性質を
示す。前述のように、鉱油等の非代謝性アジユバ
ントは動物において肉芽腫応答を誘導するため、
ヒトの治療には使用し得ないことが知られてい
る。更に、抗原及び本発明の免疫学的アジユバン
トを含有するワクチンのような組成物の製造コス
トは、従来の油中水型エマルジヨンよりも著しく
低いことも認められた。本発明のアジユバント系
を製造するにはより少ない時間で済むため、更に
節約することもできる。 上述のように、本発明の免疫学的アジユバント
の第一成分は、代謝性油、グリセリン等の低分子
量ポリオール及びレシチンを含有する脂質エマル
ジヨン系（LES）である。実際面では、代謝性油
は好ましくは主にオレイン酸及びリノール酸のジ
グリセリド類及びトリグリセリド類からなる脂肪
油であることが判明した。特に好ましくは、ピー
ナツ油、ヒマワリ種子油、ベニバナ種子油、コー
ン油等の中に含まれ又はそれらから得られたもの
のような脂肪植物油である。オリーブ油、綿実油
又はスクアレンのような他の油類も本発明のアジ
ユバントに使用することができる。このように、
主な基準は、油が代謝可能であつて、エマルジヨ
ン系の他の成分及びアジユバント自体と融和性が
あり、しかも抗原に対する免疫応答を高めるため
に他の成分と併用されても有効であることであ
る。 実際には、広汎なポリオール類が脂質エマルジ
ヨン系において使用することができる。使用され
るポリオール類は、液体であつて代謝性油と混和
可能であり、しかもレシチン成分が溶解し得る低
分子量ポリオールである。適切なポリオール類と
しては、特にエチレングリコール、１，２−プロ
パンジオール、１，３−プロパンジオール、グリ
セリン、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタ
ンジオール、１，２，４−ブタントリオール、
１，５−ペンタンジオール等がある。 上記のように、脂質エマルジヨン系の第三成分
はレシチンである。明細書及び特許請求の範囲の
全体にわたつて用いられる“レシチン”という語
は、下記一般式のリン脂質類をいずれも包含する
意味である： 上記式中、R1及びR2は炭素原子22個以下の脂
肪酸であり、R3はコリンである。これらのリン
脂質は、通常、リン酸コリンエステルに結合する
ステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸又はリ
ノレン酸の脂肪酸のジグリセリド類の混合物であ
る。 代謝性油、ポリオール及びレシチンからなる脂
質エマルジヨン系の３成分は公知物質であり、か
つ市販されている。脂質エマルジヨン系で使用さ
れる３成分は、当然に高度に精製されており、薬
学上許容される等級のものである。 実際面において、脂質エマルジヨン系は代謝性
油約30〜約60重量％、低分子量ポリオール約30〜
約60重量％及びレシチン約１〜約15重量％を含有
するのが好ましいことが判明した。 脂質エマルジヨン系の製造法を説明すると、ま
ず無菌レシチン１部（10ｇ）は棒磁石で撹拌しな
がらホツトプレート上60℃で温和に加熱すること
により白色グリセリン10部（100ｇ）に溶解され
る。使用前に、グリセリンはそれを0.2μmフイル
ターユニツトに通過させることにより無菌化され
る。次いで、グリセリン及びレシチン混合物は無
菌ブレンダーカツプ中に入れられ、0.2μｍフイル
ターで同様に無菌化されたピーナツ油10部（100
ｇ）が中速度で混和しながらグリセリン及びレシ
チン混合物に徐々に加えられる。 免疫学的アジユバントの第二成分は精製無毒化
細菌アジユバントである。特に好ましいのは以下
RDEと称される精製無菌化エンドトキシンであ
り、サルモネラ属のRe変異株から得られる。無
毒化エンドトキシンは、参考のため本明細書に包
含される米国特許第4436728号明細書に記載され
ている他の腸内細菌からも得ることができる。無
毒化エンドトキシンは合成により及び遺伝子工学
技術によつても製造し得る。他の精製無毒化細菌
アジユバントも単独で又はRDEと一緒に使用さ
れ、これらにはトレハロースジミコレート
（TDM）、サルモネラ・チフイムリウム由来タン
パク質（STM）等があるが、格別限定されない。 本発明の免疫学的アジユバント系の製造におい
て、抗原及び第二成分は、無菌塩水中の抗原を同
様に無菌塩水中の精製無毒化エンドトキシンに加
えることにより別々に製造されるが、この場合に
抗原濃度は約１〜約1000μｇ／0.2ml、エンドトキ
シン濃度は約25〜約200μｇ／0.2mlである。 脂質エマルジヨン系、生物学的アジユバント及
び抗原を含有する本発明の免疫学的アジユバント
は、好都合には、まず脂質エマルジヨン系を形成
するために代謝性油、ポリオール及びレシチンを
混合することにより製造される。上記精製無毒化
エンドトキシンは別個に無菌塩水中で調製され、
この塩水中に同様に無菌塩水中の抗原が加えられ
る。次いで、抗原及び精製無毒化エンドトキシン
含有の無菌塩水は脂質エマルジヨン系に加えら
れ、混合物はエマルジヨンが得られるまで攪拌機
又はブレンダー中で混合される。 実際面において、抗原−RDE溶液３容量部が
脂質エマルジヨン系１容量部に加えられ、混合物
は白色乳化液（エマルジヨン）を得るために上記
のように混和される。エマルジヨンを得るための
２成分の混合は、通常２〜５分間で終了する。 免疫学的アジユバントの２成分の最適比は抗原
−RDE塩溶液３容量部対脂質エマルジヨン系１
容量部であるが、抗原−RDE混合物対脂質エマ
ルジヨン系の比は約１：１〜約８：１であつて、
約３：１の比が好ましい。 上記方法により、エマルジヨンが抗原水溶液と
して得られるが、この溶液は抗原の緩徐な放出、
抗原性刺激の持続化、及び無毒化細菌アジユバン
トにより誘導される抗原近くの細胞刺激を生じ
る。活性のこの組合せが、後記実施例の表から
明らかなように、宿主の抗原応答を高める。 上記のように、様々な抗原と混合される本発明
の免疫学的アジユバントは、かかる抗原に対する
免疫応答を高めることから、動物及びヒト双方の
宿主用のワクチンとして使用される。 本発明のアジユバントは、遺電子工学処理タン
パク質たる抗原及びイン・ビトロ合成ペプチドた
る抗原に対する免疫応答性を高めるために使用さ
れる。これらの抗原としては、ポリオウイルス、
インフルエンザウイルス、エイズ関連ウイルス、
肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロ
ウイルス、口蹄疫ウイルス、ネコ白血病ウイル
ス、狂犬病ウイルス、感染性ウシ鼻腔気管炎ウイ
ルス、ウシ下痢ウイルス、ニユーカツスル病ウイ
ルス、家禽肝炎ウイルス、豚コレラウイルス、偽
狂犬病ウイルス、マラリアペプチド等に関連した
抗原があるが、格別限定されない。本発明のアジ
ユバント系は、ジフテリア菌、破傷風邪菌、腸毒
素原大腸菌及び百日咳菌由来のトキソイドのよう
な天然タンパク質と一緒でも使用される。 肺炎双球菌、髄膜炎菌、ヘモフイルス・インフ
ルエンザエもしくは真菌類の莱膜由来多糖類、又
はグラム陽性菌もしくはグラム陰性菌双方の細胞
壁由来多糖類のような多糖類ワクチンに対する免
疫応答性は、アジユバント系で一層高められる。 更に、不活性されたすべてのウイルス、細菌、
真菌又は原生動物からなるワクチンは、本アジユ
バント系においてより高い免疫能を有する。これ
らのものとしては、上記病原体の他に、ミコ細
菌、クロストリジウム菌、腸内バチルス菌、ワク
シニアウイルスその他がある。 実際上は、精製無毒化エンドトキシンは約25〜
約200μｇ／１回投与の濃度で使用され、特に高
い免疫応答性は約100μｇ／１回投与で得られる
ことが判明した。所望であれば、他の成分又は添
加物が本発明のアジユバントと一緒に使用するこ
とができる。 下記例は本発明の実例である。 例 １ 口蹄疫ウイルスペプチド（FMD）単独で、及
び本発明の免疫学的アジユバントと一緒に免疫さ
れたマウスの抗体応答を測定した。６〜８週令
BALB／Ｃマウスに口蹄疫ウイルス合成ペプチ
ド（FMD）を１回皮下注射（0.2ml）した。投与
量は200μｇ／マウスであつた。別の注射では、
FMDはRDE及び／又はLESと併用された。RDE
を100μｇの用量で投与した。LESを１：1v／ｖ
比でFMD水溶液と混合した。混合物を室温で約
２分間撹拌した。マウスから、接種後の様々な時
点で眼窩静脈より採血した。 得られた結果は下記表に記載されている：
【表】 ２成分系免疫学的アジユバントの使用が予想外
かつ驚異的に免疫応答性を高め、その結果抗原性
刺激を著しく持続化させることは、得られたデー
タより明らかである。特に100μｇ用量のRDEが
使用された場合には、更に著しく高い免疫応答性
が観察された。 例 ２ この実験では、BALB／Ｃマウス（マウス６
匹／１群）に下記の皮下注射（0.2ml／動物）を
した：群１，塩水中のデキストラン100μｇ；群
２，塩水中のデキストラン100μｇ＋RDE50μｇ；
群３，等容量のLES中で乳化されデキストラン
100μｇ＋RDE50μｇ；群４；RDE50μｇ＋トレハ
ロースジミコレート（TDM）50μｇの凍結乾燥
エマルジヨン含有バイアル中で乳化されたデキス
トラン100μｇ；群５，抗原なし。 第１回免疫後20日目に、各群のすべてのマウス
は、第１回注射と同様に調製された第２回注射の
投与をうけた。 各血清試料を免疫後の様々な時点で数回採血す
ることにより集めた。 得られた結果は下記表に記載されている。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (1) (a) 代謝性油、 (b) 低分子量ポリオール、 (c) レシチン、 を含有する脂質エマルジヨン系、及び (2) 精製無毒化細菌アジユバント からなる免疫学的アジユバント。 ２ 代謝性油が、主に、オレイン酸及びリノール
    酸のジグリセリド類及びトリグリセリド類からな
    る脂肪油である、特許請求の範囲第１項記載のア
    ジユバント。 ３ 代謝性油が植物油又は動物油である、特許請
    求の範囲第１項又は第２項記載のアジユバント。 ４ 植物油がピーナツ油、ヒマワリ種子油又はベ
    ニバナ種子油である、特許請求の範囲第３項記載
    のアジユバント。 ５ 動物油がスクアレンである、特許請求の範囲
    第３項記載のアジユバント。 ６ 脂質エマルジヨン系が、代謝性油約30〜約60
    重量％、ポリオール約30〜約60重量％及びレシチ
    ン約１〜約15重量％からなる、特許請求の範囲第
    １〜５項のいずれか一項に記載のアジユバント。 ７ 抗原及び下記の免疫学的アジユバントを含有
    してなるワクチン用抗原組成物： (1) (a) 代謝性油、 (b) 低分子量ポリオール、 (c) レシチン、 を含有する脂質エマルジヨン系、及び (2) 精製無毒化細菌アジユバント からなる免疫学的アジユバント。 ８ 抗原及び精製無毒化細菌アジユバントが無菌
    塩溶液中に存在する、特許請求の範囲第７項記載
    のワクチン用抗原組成物。 ９ 無菌塩溶液中の抗原濃度が約５〜約5000μ
    ｇ／mlであり、無菌塩溶液中の精製無毒化細菌ア
    ジユバント濃度が約125〜1000μｇ／mlである、
    特許請求の範囲第８項記載のワクチン用抗原組成
    物。 １０ 脂質エマルジヨン系が代謝性油約30〜約60
    重量％、ポリオール約30〜60重量％及びレシチン
    約１〜約15重量％からなり、しかも、無菌塩溶液
    中の抗原濃度が約５〜約5000μｇ／mlで、無菌塩
    溶液中の精製無毒化細菌アジユバント濃度が約
    125〜1000μｇ／mlである、特許請求の範囲第７
    項記載のワクチン用抗原組成物。 １１ 精製無毒化細菌アジユバントが精製無毒化
    エンドトキシン、トレハロースジミコレート又は
    サルモネラ・チフイムリウム由来タンパク質であ
    る、特許請求の範囲第７〜１０項のいずれか一項
    に記載のワクチン用抗原組成物。 １２ 精製無毒化細菌アジユバントが精製無毒化
    エンドトキシンである、特許請求の範囲第７項記
    載のワクチン用抗原組成物。
JP62092947A 1986-04-15 1987-04-15 免疫学的アジュバント Granted JPS6310736A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/852,120 US4806352A (en) 1986-04-15 1986-04-15 Immunological lipid emulsion adjuvant
US852120 1986-04-15

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Publication Number Publication Date
JPS6310736A JPS6310736A (ja) 1988-01-18
JPH041728B2 true JPH041728B2 (ja) 1992-01-14

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ID=25312542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62092947A Granted JPS6310736A (ja) 1986-04-15 1987-04-15 免疫学的アジュバント

Country Status (9)

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US (1) US4806352A (ja)
JP (1) JPS6310736A (ja)
AU (1) AU574014B2 (ja)
CA (1) CA1300503C (ja)
DE (1) DE3712767A1 (ja)
ES (1) ES2005166A6 (ja)
FR (2) FR2596990B1 (ja)
GB (1) GB2189141B (ja)
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