JPH04173775A - アニリド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はアニリド誘導体に関し、さらに詳しくはアシル
ーコエンザイムＡ　コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼ（以後ＡＣＡＴと称す）阻害作用を有するアニリ
ド誘導体に関する。

〈従来の技術〉 ＡＣＡＴは脂肪酸アシルーコエンザイムＡとコレステロ
ールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵
素であり、生体内でのコレステロールのエステル化のほ
とんどがＡＣＡＴの作用によってなされていることが知
られている［＾、＾。

５ｐｓｃｔｏｒ　ａｔ　ａｔ、　Ｐｒｏｇ、　Ｌｉｐｉ
ｄ　Ｒ＠ｓ、、第１８巻、第３１−５３頁（１９７９年
）］。

また、実験的に作成したアテローム性動脈硬化巣におい
てはＡＣＡＴ活性の増大が認められることから、アテロ
ーム性動脈硬化巣でのコレステ０−ルエステルの蓄積と
ＡＣＡＴ活性との関連性が指摘されている［Ｓｔ、　Ｃ
１ａｉｒ　ａｔ　ｍｌ、　　Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ、　。

第２７巻、第２Ｎ−２２５頁（１９７０年）、　　Ｓｔ
、Ｃ１ａｉｒ　Ｎ　ｓｌ。

Ｐｒｏｇ、　　Ｃａｒｄｉｏｖｓｓｃ、　　Ｄｉｓ、、
　　第２６巻、第＋０９−１３２頁（１９８３年）、　
　Ｐ、Ｍ、に１ｎｎｕｅｎ　＠ｔ　ｍｌ、　　Ｂｉｏｃ
ｈ＋ｃｉｓｔｒｙ、　　第２１巻、第７３４４−７３５
０頁（１９８８年）］。

一方、食餌由来のコレステロールの吸収に際しては、腸
管内に存在する遊離型のコレステロールが小腸粘膜内に
おいてエステル化された後キロミクロンとしてリンパ管
内に分泌されることが知られており、この際にも小腸粘
膜内に存在するＡＣＡＴによるコレステロールのエステ
ル化が大きく関与していることが知られている［に、　
Ｅ、　５ｕｃｋ　Ｉ　ｉ　ｎｇａｔ　ａｔ、　　Ｊ、Ｌ
ｉｐｔｄ　Ｒａｓ、、　　第２６巻、第６４７−６７１
頁（１９８５年）、　　Ｊ、Ｇ、Ｈｅ１ｄ＊ｒ　ａｔ　
ａｔ、　　Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒａｓ、、　　第３４巻。

篤＋７６−１１１３頁（１９８３年）］。

この様に、ＡＣＡＴ阻害剤は動脈硬化巣に作用してコレ
ステロールエステルの蓄積を抑制することによりアテロ
ーム性動脈硬化の生成、進展を抑制し、また小腸粘膜に
作用してコレステロール吸収を抑制することが考えられ
る。

従来から知られているＡＣＡＴ阻害剤としてはアメリカ
特許第４．６２３．６６２号明細書に開示された置換尿
素誘導体、特開昭６０−４１６５５号および特開昭６３
−２５３０６Ｑ号に開示されたアニリド誘導体等がある
が、それらの作用は未だ充分ではない。

〈発明が解決しようとする課題〉 本発明は、より強力な作用を有する新規なＡＣＡＴ阻害
剤を提供することを目的とする。

く課題を解決するための手段〉 本発明の化合物は、下記式Ｉ １式中、Ｘは炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１
〜４のアルコキシ基を示し、Ｙは水素原子または炭素数
１〜４のアルコキシ基を示し、Ａは炭素数１〜４のアル
キレン基を示し、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアルカ
ノイル基または式％式％ （式中、Ｒ１はフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル
基、キノリル基、１．３−ジオキソラニル基、ベンゾチ
アゾリル基、ベンゾオキサシリル基または１−フェニル
テトラゾリル基を示し、ｋは０または１を示す。）で表
わされる基を示し、ｍはＯ２１または２示し、ｎは０ま
たは１を示す。〕で表されるアニリド誘導体およびその
塩である。

本発明において、アルキル基とは直鎖または分枝鎖状の
アルキル基であり、たとえばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基である。アルコキシ基とは直鎖または分枝状
のアルコキシ基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基である。アルキレン基と
は直鎖または分枝鎖状のアルキレン基であり、たとえば
メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、ジメチルメ
チレン基、テトラメチレン基などである。

式Ｃの化合物のうちｎｘｏの化合物は、たとえば次の方
法で製造することができる。すなわち下記式１１ （式中、Ｘ、ＹおよびＡは前記と同意義であり、Ｈａｔ
はハロゲン原子を示す。）で示されるアニリド誘導体と
下記式 （式中、Ｒは前記と同意義である。）で示されるチオフ
ェノール誘導体を塩基の存在下で反応きせることによっ
て製造することができる。ここで用いられる塩基として
は、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
ｔ−ブトキシカリウム等のフルコキシドのほか、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等が挙
げられる。

また、式ＩＩの化合物の代わりに下記式１１１（式中、
ＸおよびＹは前記と同意義であり、Ｒ２は水素原子また
はメチル基である。）で示されるアニリド誘導体を前記
と同様に反応させることにより、Ａがエチレン基または
プロピレン基である式１の化合物を収率よく得ることが
できる。

式１の化合物のうち硫黄原子が酸化された化合物は、上
記で得られたｍがＯの式１の化合物を反応に不活性な溶
媒中で酸化して得ることができる。

ここで用いられる酸化剤としては、過酸化水素、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、過酢酸等が挙げられ、反応に不活性な
溶媒としては、水、酢酸、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類のほか、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メ
チレン、クロロホルム、アセトン等が挙げられる。

式１の化合物を製造するための別法として下記方法が挙
げられる。すなわち、前記式１１の化合物または式１１
１の化合物と４−メルカプトフェノールを塩基の存在下
で反応させることによって下記式（式中、Ｘ、Ｙおよび
Ａは前記と同意義である。）の化合物を得、続いて塩基
の存在下、式Ｒ−）ｆａｔ（式中、Ｒは前記と同意義で
あり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）で示される化合
物と反応させることによって製造することができる（た
だし、式１１１の化合物を用いた場合、Ａはエチレン基
またはプロピレン基である。）。この反応で用いられる
塩基は前記と同様である。また、硫黄原子の酸化反応も
前記と同様であるが、式ＩＶの化合物を酸化したのち、
以下同様に反応させてもよい。

一方、式１の化合物のうちｎ−１の化合物は、たとえば
前記式１１の化合物または式１１１の化合物とチオ酢酸
カリウム、チオ酢酸ナトリウムまたはチオ酢酸（塩基の
存在下もしくは非存在下）とを反応させて式 （式中、Ｘ、　　ＹおよびＡは前記と同意義である。）
で示される化合物を得、続いてこの化合物のチオエステ
ル部分をエステルを加水分解する通常の方法（たとえば
、含水エタノール中水酸化カリウムと反応させる方法）
で加水分解してチオール休とし、直ちにこれと式 ％式％ （式中、Ｒ１は前記と同意義であり、Ｍａｌはハロゲン
原子である。）で示される化合物とを反応させることに
よって製造することができる。ここで用いられる塩基と
しては、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基が挙げられる。

〈発明の効果〉 本発明の化合物は、ウサギ小腸ミクロソームを用いたＡ
ＣＡＴ阻害試験において有意な活性を示し、さらにコレ
ステロール負荷ラットにおける血清コレステロール低下
試験において強力な血清コレステロールの増加抑制を示
したことから、動脈硬化用剤して有用である。

試験例＋　　［ＡＣＡＴ阻害作用〕 ウサギ小腸ミクロソーム分画は常法に従って調製し、得
られたミクロソーム分画を０．１規定シヨ糖、０．０３
規定エチレンジアミン四酢酸（Ｅ　Ｄ　ＴＡ）および０
．０５規定塩化カリウムを含む０．０４規定燐酸カリウ
ム緩衝液（ｐＨ７，４）に懸濁した。

被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。

１％牛血清アルブミンを含む０．０５規定燐酸緩衝液（
ｐＨ７，４）に上記ウサギ小腸ミクロソーム分画懸濁液
（タンパク質量として２５０μ９）および（１１４Ｃｌ
オレイルコエンザイムＡを加え、さらにこれに各種濃度
の被検薬を加え全量を５００μｍとした。この混合物を
３７℃で６分間インキュベートした後、クロロホルムと
メタノールの混合液（混合比＝２：　＋）を加え反応を
停止した。

攪拌後クロロホルム層を採取し、これを濃縮乾固した。

これにコレステロールオレエートのクロロホルム溶液（
濃度１０　ｍｇ／　ｍｌ）　３０μｍを加え、シリカゲ
ル薄層板（メルク社製　キーゼルゲル＾ｒｔ５７＋５）
にスポットし、ヘキサンと酢酸エチルの混合液（混合比
＝１００：　３）で展開した。

コレステロールオレエートに相当する部分をかきとり、
放射能活性を液体シンチレーションカウンター（アロカ
社製ＬＳＣ−３０００）で測定した。

被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定した
。これらの結果から、下記の式をもちいてＡＣＡＴ活性
の抑制率（％）を求め、ＩＣ５６値を算出した。

ＡＣＡＴ活性抑制率（％）＝ その結果を下記表に示した。表中の化合物番号は後記実
施例に示す化合物番号と同一である。

（注） 表中の記号は以下に示す活性の強さを示す。

＋　：　１０００〜５００ｎＭ ＋＋　　：　　５００−１００ｎＭ ＋＋＋　　：　　　１００〜５０ｎＭ ＋＋＋＋　　：　　　５０〜　ＩＯｎＭＣＬ２７７０８
２： Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（４−ネ
オペンチルフェニル）メチル］−Ｎ−へブチルウレア 試験例２［コレステロール負荷ラットにおける血清コレ
ステロール低下作用］ ３週齢のウィスター系ラット（体重的６０ｇ）６匹を一
群とし、１％コレステロールおよび０．５％コール酸ナ
トリウムを含む高コレステロール食で３日間飼育した。

被検薬は０．２％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム水溶液に懸濁して２０ｍ９／１の濃度に調製した。

高コレステロール食飼育期間中被検薬５ｍｌ／ｋｇを各
群の動物に１日１回、３日間連続で経口投与した。この
動物を被検薬の最終投与後１８時間絶食させた後、エー
テル麻酔下に採血した。血中の血清コレステロール値を
日立７１５０型オートアナライザーを用いて酵素法で測
定した。

対照群として普通食群および高コレステロール負群の動
物にそれぞれ０．２％カルボキシメチルセルロースナト
リウム水溶液５１／ｋｇを３日間連続経口投与し、同様
に血清コレステロール値の測定を行い、以下の式を用い
て抑制率を算出した。

血清コレステロール増加抑制率（％）　＝　　１００　
Ｘ−正常食群の血清コレステロール値 その結果を下記表に示した。表中の化合物番号は実施例
に示す化合物番号と同一である。

（注） 表中の記号は以下に示す活性の強さを示す。

活性の強さ　　　　抑制率 ＋　　：　４ｏ〜６０％ ＋＋　　・　６０〜８０％ ＋＋＋　　　：　　ＳＯ％以上 メリナミド・ Ｎ−（１−フェニルエチル）−リルイン酸アミド 〈実施例〉 以下、実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。

実施例１ Ｎ　−１２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）アセチル
］−２，６−ジイツプロピルアニリン（化合物１）の製
造 ４−メルカプトフェノール（１，２６９）、炭酸カリウ
ム（４，１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１，５９＞および
ジメチルホルムアミド（２０１１１１）の混合物に、Ｎ
−（２−クロロアセチル）−２，６−ジイツプロビルア
ニリン（２，５３ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。

反応混合物を３％塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣を
エーテルで結晶化して標記の化合物（２，９ｇ）を得た
。

融点　１４３〜１４５℃ 実施例２ Ｎ　−１３−（４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピオ
ニル］−２，６−ジイツプロビルアニリン（化合物２）
の製造 Ｎ−アクリロイル−２，６−ジイツプロビルアニリン（
２，３＋９）、４−メルカプトフェノール（１，２６９
１およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物にトリエチ
ルアミン（１１）を加え、室温下１６時間攪拌した。反
応溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝１
・３）に付し、イソプロピルエーテルで結晶化して無色
プリズム品の標記の化合物（１，９９）を得た。

融点　＋４８．５〜１５０℃ 実施例３ Ｎ　−１２−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）アセ
チル］−２，６−ジイツブロビルアニリン（化合物３）
の製造 Ｎ　−１２−（アセチルチオ）アセチルｌ−２，６−ジ
イツブＯビルアニリン（５，８９ｇ）のエタノール（ｉ
ｏｏｍｌ）溶液中にアルゴン雰囲気下室温で１０％水酸
化ナトリウム水溶液を加え、３０分間攪拌シタ後、４−
（ベンジルオキシ）ベンジルクロリド（４，６７ｇ）の
エタノール（５０ｍｌ）懸濁液を加えた。

反応混合物を室温下１時間攪拌した後、３０分間加熱還
流した。熱時濾過により不溶物をとり除いた後放冷し、
析出した無色針状晶を濾取して標記の化合物（７，２８
Ｑ）を得た。

融点　１２４〜１２４．５℃ 実施例４ Ｎ　−［２−（４−ベンジルオキシフェニルスルホニル
）アセチル］−２，６−ジイツブロビルアニリン（化合
物４）の製造 Ｎ　−［２−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）アセ
チル］−２，６−ジイツプロビルアニリン（化合物３）
（４，０８！；］１の塩化メチレン（５０ｅｌ）溶液に
氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸（３，４３９）の塩化メチ
レン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した
。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム液、飽和炭酸水素ナ
トリウム液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル
：塩化メチレン＝１：１０）に付して標記の化合物（３
，７４９）を得た。

融点　１６１〜１６２℃ 同様の反応操作を用いて以下の化合物を得た。

Ｎ　−［２−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）ア
セチル］−２．６−ジイツプＯピルアニリン（化合物５
） 融点　２０１．５〜２０３℃ 実施例５ Ｎ　−１２−＋４−７セトキシベンジルチオ）アセチル
］−２，６−ジイツブロビルアニリン（化合物６）の製
造 Ｎ　−１２−（アセチルチオ）アセチル］−２，６−ジ
イツブロビルアニリン（５，３４ｇ）のエタノール（７
０ｓｌ）溶液に室温下１０％水酸化ナトリウム水溶液（
７、２ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応溶液に４
−アセトキシベンジルプロミド（３，８９６）のエタノ
ール（＋０１）溶液を滴下し、更に１６時間攪拌した。

反応液を減圧留去した後残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して標記の化合物（２，９６９）を得
た。

融点　１６２〜１６６℃ 実施例６ Ｎ　−［２−（４−ヒドロキシベンジルチオ）アセチル
］−２．６−ジイツプＯビルアニリン（化合物７）の製
造 Ｎ　−１２−（アセチルチオ）アセチル］−２，６−ジ
イツブロビルアニリン（８，８９）のエタノール（９０
鵬１）溶液に室温下１０％水酸化ナトリウム水溶液（＋
２＋ｅｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応溶液に４−
アセトキシベンジルプロミド（ａ、ｓ７ｇ）のエタノー
ル（３０ｍｌ）溶液を滴下し１６時間攪拌した後、１０
％水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）を加え２時間攪
拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、３％塩酸水溶液
、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して標記の化合物（６，２９
）を得た。

融点　１８９５〜１９０．５℃ 実施例７ Ｎ−（２−１４−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）
ベンジルチオ］アセチル）−２，６−ジイツプロビルア
ニリン（化合物８）の製造 Ｎ　−１２−（４−ヒドロキシベンジルチオ）アセチル
］−２，６−ジイツブロビルアニリン（化合物７）（２
，１５ｇ）、炭酸カリウム（２，４９ｇ）およびジメチ
ルホルムアミド（Ｔｏｉｌ）の混合物中に２−クロロメ
チルビリジン塩酸塩（１，０８ｇ）のジメチルホルムア
ミド（＋０ｍ１）溶液を滴下し、室温で１６時間攪拌し
た。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で３回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して標記の化
合物（＋、ｓ９ｇ）を得た。

融点　９６〜１００℃ 同様の操作を行い以下の化合物を得た。

Ｎ−（２−［４−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）
フェニルチオｌアセチル）−２，６−ジイツブロビルア
ニリン（化合物９） 融点　１２３〜１２４℃ Ｎ−（２−１４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）
フェニルチオｌアセチル）−２，６−ジイツブロビルア
ニリン（化合物１０） 融点　９５〜９６℃ Ｎ−（２−［４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）
フェニルチオｌアセチル）　−２，６−ジイ゛ノブロビ
ルアニリン（化合物１１） 融点　１１２〜１１３．５℃ Ｎ−（２−＋４−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）
フェニルスルホニルｌアセチル）　−２，６−ジイツプ
Ｏビルアニリン塩酸塩（化合物１２）融点　１１０〜１
２５℃ 実施例８ Ｎ−（２−１４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニ
ルチオｌアセチル）−２，６−ジイツブロビルアニリン
（化合物１３）の製造 ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁した６０％油
性水素化ナトリウム（０，４９１中にＮ−１２−（４−
ヒドロキシフェニルチオ）アセチル］−２，６−ジイツ
ブロピルアニリン（化合物１）（３，４３９）のジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合
物を室温で３０分間攪拌した後、これに２−りＯロビリ
ジン（５，ｅｓｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応
混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で３回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝ｌ：　　Ｉ）に付して標
記の化合物を得た。

融点　１３３〜＋３４．５℃ 同様の操作によって以下の化合物を得た。

Ｎ−（２−メチル−２−１４−（ピリジン−２−イルメ
チルオキシ）フェニルチ第１プロピオニル）−２，４，
６−ドリメトキシアニリン塩酸塩（化合物１４） 融点　１０５〜１０８℃ Ｎ−（２−（４−［（ｉ３−ジオキソラン−２−イル）
メチルオキシｌフェニルチオ）アセチル〕−２，６−ジ
イツブロビルアニリン（化合物１５）融点　９９〜１０
０℃ Ｎ−（２−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェ
ニルチオ）アセチル）−２，６−ジイツブロビルアニリ
ン（化合物１６） 融点　１４４．５〜１４５．５℃ Ｎ−（２−［４−（キノリン−２−イルオキシ）フェニ
ルチオｌアセチル）−２，６−ジイツブロビルアニリン
（化合物１７） 融点　１１５〜１１７℃ Ｎ−（２−ｉ４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ
）フェニルチオｌアセチル）−２，６−ジイツブロビル
アニリン（化合物１８） 融点　１３３〜＋３４．５℃ Ｎ’−（２−（４−［（＋−フェニルテトラゾール−５
−イル）オキシ１フエニルチオ）アセチル〕−２，６−
ジイツブロビルアニリン（化合物１９）融点　１７４〜
１７５℃ Ｎ−（２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキ
シ）フェニルチオｌアセチル）−２，６−ジイツブロビ
ルアニリン（化合物２０） 融点　１１３５〜１１５℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１
   〜４のアルコキシ基を示し、Ｙは水素原子または炭素数
   １〜４のアルコキシ基を示し、Ａは炭素数１〜４のアル
   キレン基を示し、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のアルカ
   ノイル基または式−（ＣＨ＿２）＿ｋ−Ｒ＾１ （式中、Ｒ＾１はフェニル基、ピリジル基、ピリミジニ
   ル基、キノリル基、１，３−ジオキソラニル基、ベンゾ
   チアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基または１−フェニ
   ルテトラゾリル基を示し、ｋは０または１を示す。）で
   表わされる基を示し、ｍは０、１または２示し、ｎは０
   または１を示す。］で表されるアニリド誘導体およびそ
   の塩。