JPH04173787A - 新規抗ウイルス剤及びその製造方法 - Google Patents
新規抗ウイルス剤及びその製造方法Info
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- JPH04173787A JPH04173787A JP29804790A JP29804790A JPH04173787A JP H04173787 A JPH04173787 A JP H04173787A JP 29804790 A JP29804790 A JP 29804790A JP 29804790 A JP29804790 A JP 29804790A JP H04173787 A JPH04173787 A JP H04173787A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明の目的は、一般式［Ｉ］で示される新規な抗ウィ
ルス剤およびその製造法にある。
ルス剤およびその製造法にある。
（式中Ｘは水素原子あるいはアミン基のいずれかであり
、Ｒは水素原子、または薬理的に許容しうるエステル形
成基、好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾ
イル基、その他のＣ２Ｑまでのアシル基のいずれかであ
る。）〔従来の技術〕 一般式［Ｉ］に示されるような、プリン塩基部にヒドロ
キシアミノ基（−ＮＨＯＨ）を持つ、２′，３′−ジデ
オキシプリンヌクレオシド類及びその合成に関する報告
は知られていない。
、Ｒは水素原子、または薬理的に許容しうるエステル形
成基、好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾ
イル基、その他のＣ２Ｑまでのアシル基のいずれかであ
る。）〔従来の技術〕 一般式［Ｉ］に示されるような、プリン塩基部にヒドロ
キシアミノ基（−ＮＨＯＨ）を持つ、２′，３′−ジデ
オキシプリンヌクレオシド類及びその合成に関する報告
は知られていない。
また、抗ウイルス効果に関する報告も知られていない。
ＨＢＶ （Ｂ型肝炎ウィルス）、ＣＭ■（サイトメガロ
ウィルス）、Ｈ８Ｖ（単純ヘルペスウイルス）などのウ
ィルスは、人に感染して時として重篤な疾病を引き起す
。また、毎年のように大流行をする、インフルエンザも
ウィルスによる病気であり、今やウィルス性疾患は、現
代人にとって大きな社会問題となっている。
ウィルス）、Ｈ８Ｖ（単純ヘルペスウイルス）などのウ
ィルスは、人に感染して時として重篤な疾病を引き起す
。また、毎年のように大流行をする、インフルエンザも
ウィルスによる病気であり、今やウィルス性疾患は、現
代人にとって大きな社会問題となっている。
現在までに知られているウィルス病の中で、最も問題化
しているのが、ＨＩＶ （エイズウィルス）によって引
き起されるＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）である。
しているのが、ＨＩＶ （エイズウィルス）によって引
き起されるＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）である。
ＡＩＤＳは、その治療方法が未だ確立されていないのと
、高い死亡率を持つことから、今や、人類に最も恐れら
れている病の一つである。
、高い死亡率を持つことから、今や、人類に最も恐れら
れている病の一つである。
ＨＩＶに感染した患者の中には、ＨＢ■やＣＭＶおよび
ＨＨＶ−６（ヘルペスウィルスの一種でＡＩＤＳ発病の
関連が指摘されている）に重感染している患者の例も知
られており、この意味からも、ＡＩＤＳは深刻な病であ
る。
ＨＨＶ−６（ヘルペスウィルスの一種でＡＩＤＳ発病の
関連が指摘されている）に重感染している患者の例も知
られており、この意味からも、ＡＩＤＳは深刻な病であ
る。
ＡＩＤＳの完全な治療法はまだ知られていないが、キャ
リアの人々の発症を予防したり、病気進行を遅らせてＡ
ＩＤＳ患者の延命効果をもたらす薬剤は知られている。
リアの人々の発症を予防したり、病気進行を遅らせてＡ
ＩＤＳ患者の延命効果をもたらす薬剤は知られている。
Ａ Ｚ Ｔ （Ｐ＋ｏｃ、 Ｎａ１１． ＾ｃａｄ
、 Ｓｃｉ、 υＳ＾８２゜７θ９６（１９８５）
）は、この様な効果を示す、抗ＨＩＶ剤の一つである。
、 Ｓｃｉ、 υＳ＾８２゜７θ９６（１９８５）
）は、この様な効果を示す、抗ＨＩＶ剤の一つである。
ＡＺＴは現在唯一の認可薬であり、世界中で多く使用さ
れているが、骨髄毒性（Ｎ、 Ｅｎｇ、 ＩＭｃｄ
、 ３１７． １９２（１９８７））などの副作用が
知られている。さらに、ＡＺＴを長期に使用すると、Ｈ
ＩＶのＡＺＴ耐性株が出現することがわかっており（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ２４３． １７１１ｆ１９Ｈ） ） 、
この面からもＡＺＴに変わる次の抗ＨＩＶ剤が待たれて
いる。
れているが、骨髄毒性（Ｎ、 Ｅｎｇ、 ＩＭｃｄ
、 ３１７． １９２（１９８７））などの副作用が
知られている。さらに、ＡＺＴを長期に使用すると、Ｈ
ＩＶのＡＺＴ耐性株が出現することがわかっており（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ２４３． １７１１ｆ１９Ｈ） ） 、
この面からもＡＺＴに変わる次の抗ＨＩＶ剤が待たれて
いる。
本発明の目的は、既存の薬剤に見られる以上のような種
々の欠点を克服する新しい抗ウィルス剤と、その合成方
法を提供することにある。
々の欠点を克服する新しい抗ウィルス剤と、その合成方
法を提供することにある。
本発明は、−綴代［Ｉ］
（式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基、Ｒは水素原子、
またはアセチル基、プロピオニル基。
またはアセチル基、プロピオニル基。
ベンゾイル基、その他のＣ２Ｑまでのアシル基のいずれ
かである。） で示される新規な核酸誘導体が、抗ウィルス作用を有す
ることを見出したことに基づいている。
かである。） で示される新規な核酸誘導体が、抗ウィルス作用を有す
ることを見出したことに基づいている。
本発明は、上記の一般式［Ｉ］で表される、２′，３′
−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少なくとも
一種類を有効成分として含有することを特徴とする、新
規な抗ウィルス剤及びその製造方法に関するものである
。
−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少なくとも
一種類を有効成分として含有することを特徴とする、新
規な抗ウィルス剤及びその製造方法に関するものである
。
本発明において、出発物質として用いられる一般式［ｎ
］で表されるプリン誘導体は、微生物による塩基交換反
応を用いて容易に得ることができる（特願平０１−４６
１８３号）。
］で表されるプリン誘導体は、微生物による塩基交換反
応を用いて容易に得ることができる（特願平０１−４６
１８３号）。
また、固定化した微生物を用いれば、工業的に安価に得
ることができる（特願平ｌ１ｌ−１８１８８５号）。
ることができる（特願平ｌ１ｌ−１８１８８５号）。
以下に、本発明の新規抗ウィルス剤、すなわち、６−ヒ
ドロキシアミノプリン−２′，３′−ジデオキシリボフ
ラノシド類の抗ウィルス作用について説明する。
ドロキシアミノプリン−２′，３′−ジデオキシリボフ
ラノシド類の抗ウィルス作用について説明する。
本発明の新規抗ウィルス剤の持つ抗ウイルス効果は、拮
抗阻害効果とＤＮＡチェーン・ターミネーション効果と
の相乗効果である。
抗阻害効果とＤＮＡチェーン・ターミネーション効果と
の相乗効果である。
これらの効果は、本発明の新規抗ウィルス剤が、２′，
３′−ジデオキシプリンリボフラノシド骨格という特殊
な構造をしていることに由来する。
３′−ジデオキシプリンリボフラノシド骨格という特殊
な構造をしていることに由来する。
すなわち、本発明の新規抗ウィルス剤は、その構造がＤ
ＮＡの成分であるヌクレオシド（特に、２′−デオキシ
アデノシン、２′−デオキシグアノシンなど）に非常に
似ている。
ＮＡの成分であるヌクレオシド（特に、２′−デオキシ
アデノシン、２′−デオキシグアノシンなど）に非常に
似ている。
このため、ライスル由来の酵素に対する親和性が良く、
ライスルの酵素は本来の基質であるＤＮＡ構成核酸（２
′−デオキシアデノシン、２′−デオキシグアノシンな
ど）とまちがって本発明の新規抗ウィルス剤を取込み、
結果的に、ライスルＤＮＡの合成を妨げて（拮抗阻害）
、第１の抗ウイルス効果を示す。
ライスルの酵素は本来の基質であるＤＮＡ構成核酸（２
′−デオキシアデノシン、２′−デオキシグアノシンな
ど）とまちがって本発明の新規抗ウィルス剤を取込み、
結果的に、ライスルＤＮＡの合成を妨げて（拮抗阻害）
、第１の抗ウイルス効果を示す。
また、本発明の新規抗ウィルス剤は、３′の位置に水酸
基が存在しない構造をとっている。このため、−度ウイ
ルスＤＮＡ内に取込まれると、次の核酸が連結すること
ができず、ウィルスのＤＮＡ鎖はここで終結してしまう
。したがって、ウィルスはそれ以上増殖することができ
ずに、死滅してしまう。
基が存在しない構造をとっている。このため、−度ウイ
ルスＤＮＡ内に取込まれると、次の核酸が連結すること
ができず、ウィルスのＤＮＡ鎖はここで終結してしまう
。したがって、ウィルスはそれ以上増殖することができ
ずに、死滅してしまう。
このようにして、本発明の新規抗ウィルス剤は、ＤＮＡ
チェーン・ターミネータ−として働き、第２の抗ウイル
ス効果を示す。
チェーン・ターミネータ−として働き、第２の抗ウイル
ス効果を示す。
幸いなことに、人体の持つ酵素は、ウィルス由来の酵素
よりも格段に高度であるので、人体ＤＮＡやＲＮＡの合
成において、拮抗阻害やチェーン・ターミネーションを
受けない。すなわち、本発明の抗ウィルス剤は人体の酵
素に対しては、基質特異性が非常に弱く、相互作用しな
い。
よりも格段に高度であるので、人体ＤＮＡやＲＮＡの合
成において、拮抗阻害やチェーン・ターミネーションを
受けない。すなわち、本発明の抗ウィルス剤は人体の酵
素に対しては、基質特異性が非常に弱く、相互作用しな
い。
現在、既にＡＩＤＳ治療薬として認可されているＡＺＴ
や、臨床薬であるｄｄＩなどの抗ウイルス効果も、同様
に拮抗阻害とＤＮＡチェーン・ターミネーションの相乗
効果によるとされているが、本発明の新規抗ウィルス剤
（すなわち６−ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−
ジデオキシリボフラノシド類）は、以下に述べるように
、従来知られている薬（ＡＺＴ、ｄｄＩなど）が持ち合
せていない特性と利点を持っている。
や、臨床薬であるｄｄＩなどの抗ウイルス効果も、同様
に拮抗阻害とＤＮＡチェーン・ターミネーションの相乗
効果によるとされているが、本発明の新規抗ウィルス剤
（すなわち６−ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−
ジデオキシリボフラノシド類）は、以下に述べるように
、従来知られている薬（ＡＺＴ、ｄｄＩなど）が持ち合
せていない特性と利点を持っている。
その特性とは、本発明の新規抗ウィルス剤が４種類の互
変異性体に変化できることによる。
変異性体に変化できることによる。
簡単のために、−綴代［Ｉ］
（式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基のいずれかであり
、Ｒは水素原子、またはアセチル基。
、Ｒは水素原子、またはアセチル基。
プロピオニル基、ベンゾイル基、その他のＣ２０までの
アシル基のいずれかである。）で示される化合物のうち
、６−ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−ジデオキ
シリボフラノシド の場合を例にとって説明する。
アシル基のいずれかである。）で示される化合物のうち
、６−ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−ジデオキ
シリボフラノシド の場合を例にとって説明する。
下記に示すように、式（１）で表される、６−ヒドロキ
シアミノプリン−２′，３′−ジデオキシリボフラノシ
ドは、式（２）〜式（５）で表される４種の異性体の形
を安定構造として取り得る（互変異性）。
シアミノプリン−２′，３′−ジデオキシリボフラノシ
ドは、式（２）〜式（５）で表される４種の異性体の形
を安定構造として取り得る（互変異性）。
すなわち、本発明の新規抗ウィルス剤は、この性質のた
めに、抗ウィルス剤として有利となる以下の３つの効果
を持つことができる。
めに、抗ウィルス剤として有利となる以下の３つの効果
を持つことができる。
つまり、一種類の薬剤の投与で四種類の薬剤を投与した
のと同じ効果が期待できる。
のと同じ効果が期待できる。
■ 酵素の代謝経路は、一般に一つの基質に対して、Ｇ
ｎｅ ｐａｓｓＷａ７が基本である。
ｎｅ ｐａｓｓＷａ７が基本である。
例えば、アデノシン、イノシン、グアノシンのリン酸化
代謝は、それぞれ異なった酵素によって行われる。しか
し、本発明の新規抗ウィルス剤は、その互変異性効果に
よりいくつもの酵素に対して基質と成り得る。
代謝は、それぞれ異なった酵素によって行われる。しか
し、本発明の新規抗ウィルス剤は、その互変異性効果に
よりいくつもの酵素に対して基質と成り得る。
■ ４種類の互変異性体は瞬時に変化するの来にくい。
以上述べてきたように、本発明の新規抗ウィルス剤は、
分子内に６−ヒドロキシアミノプリンという特殊な構造
を有するために素早く互変異性ができ、ウィルスの酵素
親和性やウィルス耐性株耐性に優れるという、新しい特
性を持つ抗ウィルス剤である。
分子内に６−ヒドロキシアミノプリンという特殊な構造
を有するために素早く互変異性ができ、ウィルスの酵素
親和性やウィルス耐性株耐性に優れるという、新しい特
性を持つ抗ウィルス剤である。
本発明の新規抗ウィルス剤は、その部分構造に、２′，
３′−ジデオキシリボフラノシド骨格を有するため、特
にＨＩＶ（エイズウィルス）やＲ３Ｖ Ｏり肉腫ウィル
ス）などのレトロウィルスに対して有効であるが、他の
ウィルス、例えばＢ型肝炎ウィルスやヘルペスウィルス
に対しても、有効に作用する。
３′−ジデオキシリボフラノシド骨格を有するため、特
にＨＩＶ（エイズウィルス）やＲ３Ｖ Ｏり肉腫ウィル
ス）などのレトロウィルスに対して有効であるが、他の
ウィルス、例えばＢ型肝炎ウィルスやヘルペスウィルス
に対しても、有効に作用する。
本発明において出発物質として用いられる、６位にハロ
ゲンを有する２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシ
ドは、前出のように微生物による塩基交換反応を用いて
容易に得ることができる（特願平０１−４６１８３号）
。例えば、６−クロログアニンとジデオキシウリジンと
を原料とした場合には、微生物（例えばＥｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ ｃｏｌｉ）を用いて塩基交換反応を行うと、
反応生成物である２′，３′−ジデオキシ−６−クロロ
グアノシンが良好な収率で得られる。また、固定化した
微生物を用いれば、さらに簡単に得ることができる（特
願平０１−１８１８８５号）。
ゲンを有する２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシ
ドは、前出のように微生物による塩基交換反応を用いて
容易に得ることができる（特願平０１−４６１８３号）
。例えば、６−クロログアニンとジデオキシウリジンと
を原料とした場合には、微生物（例えばＥｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ ｃｏｌｉ）を用いて塩基交換反応を行うと、
反応生成物である２′，３′−ジデオキシ−６−クロロ
グアノシンが良好な収率で得られる。また、固定化した
微生物を用いれば、さらに簡単に得ることができる（特
願平０１−１８１８８５号）。
以上のようにして合成した、６位にハロゲンを有する２
′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシドと、適当な有
機溶媒（例えばエタノール）とモノヒドロキシルアミン
とを用いて、本発明の新規抗ウィルス剤は容易に合成す
ることができる。
′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシドと、適当な有
機溶媒（例えばエタノール）とモノヒドロキシルアミン
とを用いて、本発明の新規抗ウィルス剤は容易に合成す
ることができる。
例えば、６−クロロ−２′，３′−ジデオキシプリンリ
ボフラノシドを、モノヒドロキシルアミンを溶解させた
エタノール中に加え、還流条件下に数時間撹拌すると、
６位の塩素とモノヒドロキシルアミンが反応して、目的
物である６−ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−ジ
デオキシリボフラノシドが生成してくる。反応終了後、
反応溶液を室温までもどし、反応溶液と同量以上のエチ
ルエーテル中にブローすると、目的物の白色沈澱が得ら
れる。
ボフラノシドを、モノヒドロキシルアミンを溶解させた
エタノール中に加え、還流条件下に数時間撹拌すると、
６位の塩素とモノヒドロキシルアミンが反応して、目的
物である６−ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−ジ
デオキシリボフラノシドが生成してくる。反応終了後、
反応溶液を室温までもどし、反応溶液と同量以上のエチ
ルエーテル中にブローすると、目的物の白色沈澱が得ら
れる。
以上述べてきたように、本発明の合成方法によれば、容
易に入手可能な原料から簡単な手法によって、本発明に
係わる抗ウィルス剤を合成することができる。
易に入手可能な原料から簡単な手法によって、本発明に
係わる抗ウィルス剤を合成することができる。
以下に実施例に従い、本発明をさらに詳細に説明する。
ただし、下記の実施例は説明のためにのみ示すものであ
って、如何なることがあっても本発明の範囲を制限する
意図は無い。
って、如何なることがあっても本発明の範囲を制限する
意図は無い。
（１）製造例
製造例１
３００ ｍｌのナス型フラスコに、モノヒドロキシアミ
ンの塩酸塩１２．０ｇ （１７３ｍｍｏｌ） 、水酸化
カリウムＩ１．２ ｇ （２０ｍｍｏ Ｉ） 、無水エ
タノール２００ ｍｌを加え、２時間還流する。室温ま
で冷却後、沈澱したＫ（ｌをン濾過により除去し、炉液
を別の３００ ｍｌのナス型フラスコに移す。
ンの塩酸塩１２．０ｇ （１７３ｍｍｏｌ） 、水酸化
カリウムＩ１．２ ｇ （２０ｍｍｏ Ｉ） 、無水エ
タノール２００ ｍｌを加え、２時間還流する。室温ま
で冷却後、沈澱したＫ（ｌをン濾過により除去し、炉液
を別の３００ ｍｌのナス型フラスコに移す。
これに、６−クロロプリン−２’−３’−ジデオキシリ
ボフラノシド１．４５ ｇ （５，７ｍｍａｌｌ を加
え、１０時間還流する。その後室温まで戻し、２時間撹
拌を続ける。
ボフラノシド１．４５ ｇ （５，７ｍｍａｌｌ を加
え、１０時間還流する。その後室温まで戻し、２時間撹
拌を続ける。
反応終了後、エタノールを溜去した後、残渣をエチルエ
ーテル３００ｍ１中で撹拌すると、白い固形分が得られ
てくる。これを減圧過により集め、カラム処理（移動溶
媒 ＣＨＣｌ ３ ：Ｍｅ ０Ｈ＝９ ： １）を行い、
ＵＶ吸収のあるフラクションを集め濃縮すると、無色の
薄片状結晶が得られてくる。この結晶を減圧乾燥（５０
℃、 ０． ｌｍｍＨｇ 、 ｌ０ｈ）して、無色薄
片状結晶の６−ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−
ジデオキシリボフラノシドを得た。収率８６％。
ーテル３００ｍ１中で撹拌すると、白い固形分が得られ
てくる。これを減圧過により集め、カラム処理（移動溶
媒 ＣＨＣｌ ３ ：Ｍｅ ０Ｈ＝９ ： １）を行い、
ＵＶ吸収のあるフラクションを集め濃縮すると、無色の
薄片状結晶が得られてくる。この結晶を減圧乾燥（５０
℃、 ０． ｌｍｍＨｇ 、 ｌ０ｈ）して、無色薄
片状結晶の６−ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−
ジデオキシリボフラノシドを得た。収率８６％。
無色薄片状結晶 融点１１２°Ｃ
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−δ６）；δ１．６６〜２
．６０ （４Ｈ，ｍ、 Ｃ２’ ａｎｄ Ｃ３’−Ｈ）
３、１５〜３．８０ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ５’−Ｈ）３
．８０〜４．３７ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ４’−Ｈ）６．
１１ （ＩＩＩ、 ｌ、 ＣＩ’−Ｈ）７、
Ｈ（ＩＩＬ ｓ、 Ｃ１ｌ −Ｈ）８．１３
（ＩＨ，ｓ、 Ｃ２−Ｈ）６．２５〜８．９５ （
３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ、 Ｃ５’−ＯＨａｎｄＣ６
−ＮＨＯＨ） ＭＳスペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ ； ｍ／ｘ）Ｍ＋１
２５２ （Ｃ＋。ＨＩ３０３ Ｎ、＋１として）Ｒ１値（Ｓｉｌ
ｉｃａ Ｇｅｔ ＨＦ ２５４）０、 ｌ ６ ［ＣＨ
Ｃｌ ３ ／ Ｍ ｅ ＯＨ＝ ９ ／ １ ］０．
４４ ［ＣＨＣＡ！ ３ Ｍｅ ０Ｈ＝４／１コ製
造例２ 合成 ３００ ｍｌのナス型フラスコに、モノヒドロキシアミ
ンの塩酸塩１２．０ ｇ （１７３ｍｍｏｌ） 、水酸
化カリウムＩ １．２ ｇ （２０ｍｍｏ ｌ） 、無
水エタノール２００ ｍｌを加え、２時間還流する。室
温まで冷却後、沈澱したＫＣＩをン濾過により除去し、
炉液を別の３００ ｍｌのナス型フラスコに移す。
．６０ （４Ｈ，ｍ、 Ｃ２’ ａｎｄ Ｃ３’−Ｈ）
３、１５〜３．８０ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ５’−Ｈ）３
．８０〜４．３７ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ４’−Ｈ）６．
１１ （ＩＩＩ、 ｌ、 ＣＩ’−Ｈ）７、
Ｈ（ＩＩＬ ｓ、 Ｃ１ｌ −Ｈ）８．１３
（ＩＨ，ｓ、 Ｃ２−Ｈ）６．２５〜８．９５ （
３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ、 Ｃ５’−ＯＨａｎｄＣ６
−ＮＨＯＨ） ＭＳスペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ ； ｍ／ｘ）Ｍ＋１
２５２ （Ｃ＋。ＨＩ３０３ Ｎ、＋１として）Ｒ１値（Ｓｉｌ
ｉｃａ Ｇｅｔ ＨＦ ２５４）０、 ｌ ６ ［ＣＨ
Ｃｌ ３ ／ Ｍ ｅ ＯＨ＝ ９ ／ １ ］０．
４４ ［ＣＨＣＡ！ ３ Ｍｅ ０Ｈ＝４／１コ製
造例２ 合成 ３００ ｍｌのナス型フラスコに、モノヒドロキシアミ
ンの塩酸塩１２．０ ｇ （１７３ｍｍｏｌ） 、水酸
化カリウムＩ １．２ ｇ （２０ｍｍｏ ｌ） 、無
水エタノール２００ ｍｌを加え、２時間還流する。室
温まで冷却後、沈澱したＫＣＩをン濾過により除去し、
炉液を別の３００ ｍｌのナス型フラスコに移す。
これに、２−アミノ−６−クロロプリン−２’ −３’
−ジデオキシリボフラノシド２．６９ ｇ （１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、１０時間還流する。その後室温まで戻
し、２時間撹拌を続ける。反応終了後、反応液をエチル
エーテル３００ｍ１中にブローすると、白い沈澱が得ら
れてくる。これを減圧 過により集め、エーテルで良く
洗浄し、これを減圧乾燥（５０℃、 ０．ｌｍｍＨｇ
、 ｌ０ｈ） Ｌ、て、白色粉末状の２−アミノ６−
ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−ジデオキシリボ
フラノシドを得た。
−ジデオキシリボフラノシド２．６９ ｇ （１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、１０時間還流する。その後室温まで戻
し、２時間撹拌を続ける。反応終了後、反応液をエチル
エーテル３００ｍ１中にブローすると、白い沈澱が得ら
れてくる。これを減圧 過により集め、エーテルで良く
洗浄し、これを減圧乾燥（５０℃、 ０．ｌｍｍＨｇ
、 ｌ０ｈ） Ｌ、て、白色粉末状の２−アミノ６−
ヒドロキシアミノプリン−２′，３′−ジデオキシリボ
フラノシドを得た。
収率９１％。 白色微結晶 融点１５６℃ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ−δ６）；δ１．７２〜２．６３ （４
Ｈ，ｍ、 Ｃ２’ ａｎｄ Ｃ３’−Ｈ）３．３２〜３
．８０ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ５’−Ｈ）３．８０〜４．３
０ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ４’−Ｈ）５．９７ （ＩＨ
，ｔ、 ｃｌ’−Ｈ）６．６３ （２Ｈ，ｇ、 Ｃ
６−ＮＨ２）７．８７ （Ｉ）Ｉ、 ｓ、 Ｃ
１ｌ −Ｈ）５．０〜８．５ （３Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ、 Ｃ５’−ＯＨａｎｄＣ６−Ｎｌ−１０Ｈ） ＭＳスペクトル（ＦＡＢ −Ｍ Ｓ ； ｍ＃）Ｍ＋１
２６７ （Ｃ＋ｏＨ＋、＋０３Ｎ６＋ｌとして）Ｒ１値（Ｓｉｌ
ｉｃａ Ｇｅｌ ＨＦ ２５４）０．０９ ［ＣＨＣｌ
３ ／Ｍｅ ０Ｈ＝９／１］ＯＪ２ ［ＣＨＣＡ 、
Ｍｅ ０Ｈ＝４／１］（２）抗ウイルス性試験 本発明による代表的化合物の抗ウイルスデータを以下に
示す。化合物番号は、本発明の実施例で製法を例示して
いる前記の実例の番号で示している。
トル（ＤＭＳＯ−δ６）；δ１．７２〜２．６３ （４
Ｈ，ｍ、 Ｃ２’ ａｎｄ Ｃ３’−Ｈ）３．３２〜３
．８０ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ５’−Ｈ）３．８０〜４．３
０ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ４’−Ｈ）５．９７ （ＩＨ
，ｔ、 ｃｌ’−Ｈ）６．６３ （２Ｈ，ｇ、 Ｃ
６−ＮＨ２）７．８７ （Ｉ）Ｉ、 ｓ、 Ｃ
１ｌ −Ｈ）５．０〜８．５ （３Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｓ、 Ｃ５’−ＯＨａｎｄＣ６−Ｎｌ−１０Ｈ） ＭＳスペクトル（ＦＡＢ −Ｍ Ｓ ； ｍ＃）Ｍ＋１
２６７ （Ｃ＋ｏＨ＋、＋０３Ｎ６＋ｌとして）Ｒ１値（Ｓｉｌ
ｉｃａ Ｇｅｌ ＨＦ ２５４）０．０９ ［ＣＨＣｌ
３ ／Ｍｅ ０Ｈ＝９／１］ＯＪ２ ［ＣＨＣＡ 、
Ｍｅ ０Ｈ＝４／１］（２）抗ウイルス性試験 本発明による代表的化合物の抗ウイルスデータを以下に
示す。化合物番号は、本発明の実施例で製法を例示して
いる前記の実例の番号で示している。
試験例１
本発明の、−綴代［Ｉ］で表される化合物の抗ウィルス
作用を、ラウス肉腫ウィルス（ＲＳ Ｖ）を用いて試験
した。
作用を、ラウス肉腫ウィルス（ＲＳ Ｖ）を用いて試験
した。
初代培養細胞（Ｃｈｉｃｈ Ｅｍｂ７ｏ Ｆｉｂ＋ｏｆ
ａｓｔ ）を用いて、約３０分間Ｒ３Ｖ感染させた。そ
して段階的に希釈した試料を添加し、４〜７０後にＲ３
Ｖ感染による細胞の形質転換がどの段階において制御さ
れたかを検鏡により判定した。結果を表１に示した。
ａｓｔ ）を用いて、約３０分間Ｒ３Ｖ感染させた。そ
して段階的に希釈した試料を添加し、４〜７０後にＲ３
Ｖ感染による細胞の形質転換がどの段階において制御さ
れたかを検鏡により判定した。結果を表１に示した。
表１ 本発明の２′，３′−ジデオキシプリンリボフラ
ノシドの抗Ｒ３Ｖ活性 化合物番号 略 称 Ｉ Ｄ５０ （μ
Ｍ） ＥＤ５ｏ （μＭ）１ ６−ＮＨＯＨ−ｄ
ｄＰ ４ ＞５００２ ６−
ＮＨＯＨ−ｄｄＧ ２ ＞２５０
ＥＤ５ｏ ： ５０％細胞毒性濃度 表１に示されるとおり、本発明化合物は優れた抗ウイル
ス効果を示しており、また水に対する溶解性が非常に良
いため、本発明化合物がエイズやＢ型肝炎などのウィル
ス病治療薬として有効であることは明らかである。
ノシドの抗Ｒ３Ｖ活性 化合物番号 略 称 Ｉ Ｄ５０ （μ
Ｍ） ＥＤ５ｏ （μＭ）１ ６−ＮＨＯＨ−ｄ
ｄＰ ４ ＞５００２ ６−
ＮＨＯＨ−ｄｄＧ ２ ＞２５０
ＥＤ５ｏ ： ５０％細胞毒性濃度 表１に示されるとおり、本発明化合物は優れた抗ウイル
ス効果を示しており、また水に対する溶解性が非常に良
いため、本発明化合物がエイズやＢ型肝炎などのウィル
ス病治療薬として有効であることは明らかである。
以上説明したように、この発明によれば、新規で抗ウィ
ルス作用の優れた化合物が提供される。例えば、エイズ
やＢ型肝炎およびヘルペス等のウィルス病治療薬とて極
めて有効である。
ルス作用の優れた化合物が提供される。例えば、エイズ
やＢ型肝炎およびヘルペス等のウィルス病治療薬とて極
めて有効である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基のいずれかであり
、Ｒは水素原子、またはアセチル基、プロピオニル基、
ベンゾイル基、その他の Ｃ２０までのアシル基のいずれかである。）で示される
２′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド類。 （２）２−アミノ−６−ヒドロキシアミノプリン−９−
β−Ｄ−２′，３′−ジデオキシリボフラノシドである
請求項第（１）記載の化合物。 （３）６−ヒドロキシアミノプリン−９−β−Ｄ−２′
，３′−ジデオキシリボフラノシドである請求項（１）
記載の化合物。 （４）下記の式（２）〜式（５）で表される４種の互変
異性の形を安定構造としてとりうる請求項（３）記載の
化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）▲数式、化学
式、表等があります▼（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（４）▲数式、化学
式、表等があります▼（５） （５）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基のいずれかであり
、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒは水素原子、またはアセ
チル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、その他のＣ２
０までのアシル基のいずれかである。） に示すプリン化合物を、有機溶媒中、モノヒドロキシル
アミンで処理することにより、一般式［ I ］に示す２
′，３′−ジデオキシプリンリボヌクレオシド類を生成
させることを特徴とする核酸誘導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ｘは水素原子あるいはアミノ基のいずれかであり
、Ｒは水素原子、またはアセチル基、プロピオニル基、
ベンゾイル基、その他のＣ２０までのアシル基のいずれ
かである。） （６）請求項（５）記載の反応に用いる有機溶媒として
、一般式［II］に示すプリン化合物を完全に溶解でき、
かつ、反応に支障をきたさないメタノール、エタノール
などのアルコール系その他の溶媒を用いることを特徴と
する、一般式［ I ］で表される２′，３′−ジデオキ
シプリンヌクレオシド類の製造法。 （７）請求項（５）記載の反応を行う際に、反応生成物
である一般式［ I ］に示す２′，３′−ジデオキシプ
リンヌクレオシド類が溶解しにくい液体ベンゼン、エチ
ルエーテルその他の液体に、反応終了後の反応液を直接
ブローし、一般式［ I ］に示す２′，３′−ジデオキ
シプリンヌクレオシド類を析出させることを特徴とする
核酸誘導体の製造法。（８）請求項１記載の一般式［
I ］で表される２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオ
シド類のうち、少なくとも一種を有効成分とする抗ウィ
ルス剤。 （９）請求項１記載の一般式［ I ］で表される２′，
３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少なく
とも一種を有効成分とする抗レトロウイルス剤。 （１０）請求項１記載の一般式［ I ］で表される２′
，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少な
くとも一種を有効成分とする後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）の治療薬及び予防薬。 （１１）請求項１記載の一般式［ I ］で表される２′
，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類のうち、少な
くとも一種を有効成分として含む、遺伝子工学上用いら
れる実験用医薬および実験用試薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2298047A JP3059479B2 (ja) | 1990-11-02 | 1990-11-02 | 新規抗ウイルス剤及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2298047A JP3059479B2 (ja) | 1990-11-02 | 1990-11-02 | 新規抗ウイルス剤及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04173787A true JPH04173787A (ja) | 1992-06-22 |
| JP3059479B2 JP3059479B2 (ja) | 2000-07-04 |
Family
ID=17854444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2298047A Expired - Fee Related JP3059479B2 (ja) | 1990-11-02 | 1990-11-02 | 新規抗ウイルス剤及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3059479B2 (ja) |
-
1990
- 1990-11-02 JP JP2298047A patent/JP3059479B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3059479B2 (ja) | 2000-07-04 |
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