JPH041758B2 - - Google Patents
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- JPH041758B2 JPH041758B2 JP59022703A JP2270384A JPH041758B2 JP H041758 B2 JPH041758 B2 JP H041758B2 JP 59022703 A JP59022703 A JP 59022703A JP 2270384 A JP2270384 A JP 2270384A JP H041758 B2 JPH041758 B2 JP H041758B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vincristine
- permanganate
- vinblastine
- reaction medium
- dichloromethane
- Prior art date
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ビンブラスチン（vinblastine）の
Ｎ−メチル基の選択的酸化によりビンクリスチン
（vincristine）を得る新しい方法に関する。
Ｎ−メチル基の選択的酸化によりビンクリスチン
（vincristine）を得る新しい方法に関する。
ビンクリスチンは式
（ここでＲはホルミル基を示す）により示され
るビス−インドールアルカロイドである。
るビス−インドールアルカロイドである。
ビンクリスチンは、ガン化学療法において、と
くに急性血白病の治療に用いられる。
くに急性血白病の治療に用いられる。
このアルカロイドは、Catharanthus Roseusの
葉から抽出により主として得られ（米国特許No.
3205220）、それは他のビス−インドールアルカロ
イドとくにビンブラスチンを含んでいる。しかし
ビンブラスチン（、Ｒ＝CH3）はビンクリスチ
ンよりもはるかに高濃度で存在し、従つてビンク
リスチンの半合成のための前駆体として選ばれ
る。
葉から抽出により主として得られ（米国特許No.
3205220）、それは他のビス−インドールアルカロ
イドとくにビンブラスチンを含んでいる。しかし
ビンブラスチン（、Ｒ＝CH3）はビンクリスチ
ンよりもはるかに高濃度で存在し、従つてビンク
リスチンの半合成のための前駆体として選ばれ
る。
ビンブラスチンからビンクリスチンを作る種々
の方法が知られている。特に下記の特許又は特許
出願を挙げることができる： (a) ベルギー国特許793337（Richter Gedeon）：
クロム酸、酢酸及びアセトンの混合物によりビ
ンブラスチンをビンクリスチンへと酸化する方
法を記載する。
の方法が知られている。特に下記の特許又は特許
出願を挙げることができる： (a) ベルギー国特許793337（Richter Gedeon）：
クロム酸、酢酸及びアセトンの混合物によりビ
ンブラスチンをビンクリスチンへと酸化する方
法を記載する。
(b) ベルギー国特許8235260（Richter Gedeon）：
酸化が室温で白金ベースの触媒の存在下でギ酸
中で酸素により行われる。
酸化が室温で白金ベースの触媒の存在下でギ酸
中で酸素により行われる。
(c) ヨーロツパ特許出願18231（Richter
Gedeon）：酸化が酢酸及びたぶんエタノール、
及び水非混和性有機溶剤の存在下でクロム酸又
は重クロム酸アルカリ金属塩により行われる。
Gedeon）：酸化が酢酸及びたぶんエタノール、
及び水非混和性有機溶剤の存在下でクロム酸又
は重クロム酸アルカリ金属塩により行われる。
(d) ヨーロツパ特許出願37289（Eli Lilly）：酸化
が過酸化水素及びアセトニトリルの存在下で過
塩素酸第一鉄により行われる。
が過酸化水素及びアセトニトリルの存在下で過
塩素酸第一鉄により行われる。
さらにヨーロツパ特許出願37290は、テトラヒ
ドロフラン中で硫酸の存在下でNa2Cr2O7で塩基
性ビンブラスチンを酸化する方法を記載する。−
50℃で行われるこの反応は、測定によると80〜92
％の収率を与える。
ドロフラン中で硫酸の存在下でNa2Cr2O7で塩基
性ビンブラスチンを酸化する方法を記載する。−
50℃で行われるこの反応は、測定によると80〜92
％の収率を与える。
観察された収率、及び上述の方法の特徴である
生成物の純度が重大な欠点である。しばしば形成
される副生成物はＮ−デメチルビンブラスチンで
あり、これは次にビンクリスチンを得るために再
ホルミル化しなければならない。
生成物の純度が重大な欠点である。しばしば形成
される副生成物はＮ−デメチルビンブラスチンで
あり、これは次にビンクリスチンを得るために再
ホルミル化しなければならない。
本発明方法は、簡単なやり方で多量にかつ再結
晶又はクロマトグラフイによる追加的精製をほと
んど又は全く必要としない程度の純度でビンクリ
スチンを作ることを可能にする。
晶又はクロマトグラフイによる追加的精製をほと
んど又は全く必要としない程度の純度でビンクリ
スチンを作ることを可能にする。
用いられる酸化剤は、芳香族溶剤又は塩素化有
機溶剤に可溶化された過マンガン酸イオンであ
る。あるいは代りに、過マンガン酸アニオンを樹
脂たとえばアンモニウム基を持つポリスチレン型
のポリマー上に固定したものである。
機溶剤に可溶化された過マンガン酸イオンであ
る。あるいは代りに、過マンガン酸アニオンを樹
脂たとえばアンモニウム基を持つポリスチレン型
のポリマー上に固定したものである。
可溶性は、過マンガン酸カリウムへのクラウン
エーテル型の錯体形成剤の作用により行うことが
できる。
エーテル型の錯体形成剤の作用により行うことが
できる。
過マンガン酸アニオンはまた、有機溶剤とくに
ジクロルメタンのような塩素化有機溶剤に可溶な
対応する第四級ホスホニウム塩又はアンモニウム
塩を作ることによつても可溶化できる。この目的
のためにベンジルトリエチルアンモニウムパーマ
ンガネートが好ましく用いられる。
ジクロルメタンのような塩素化有機溶剤に可溶な
対応する第四級ホスホニウム塩又はアンモニウム
塩を作ることによつても可溶化できる。この目的
のためにベンジルトリエチルアンモニウムパーマ
ンガネートが好ましく用いられる。
過マンガン酸塩の使用によりビンブラスチンか
らビンクリスチンを得ることは、アセトン中で用
いられる過マンガン酸カリウムが分子のベルバナ
ミン（velbanamine）部分のレベルでビンブラス
チンの或る誘導体を酸化する（Kutnev，
Basevich及びWorth，Heterocycles，11、69，
1978）ので、全く予期されないことであつた。ビ
ンドリン部分のＮ−メチル基はそのまま残る。
らビンクリスチンを得ることは、アセトン中で用
いられる過マンガン酸カリウムが分子のベルバナ
ミン（velbanamine）部分のレベルでビンブラス
チンの或る誘導体を酸化する（Kutnev，
Basevich及びWorth，Heterocycles，11、69，
1978）ので、全く予期されないことであつた。ビ
ンドリン部分のＮ−メチル基はそのまま残る。
過マンガン酸塩を用いてビンブラスチン類のビ
ス−インドール骨格上にＮ−CHO基を形成する
ことは、従来全く報告されていない。
ス−インドール骨格上にＮ−CHO基を形成する
ことは、従来全く報告されていない。
本発明の手順の一態様に従えば、ビンブラスチ
ン、好ましくは硫酸塩形のビンブラスチンは酢酸
のような有機酸の存在下で、18−クラウン−６エ
ーテル又は対応するジベンゾ−又はジシクロヘキ
シル誘導体の存在下に塩素化有機溶剤またはトル
エン中に、溶解された過剰の過マンガン酸カリウ
ムによつて処理される。反応は、−40℃〜−75℃
の温度で行われ、有利には薄層クロマトグラフイ
を次に行う。反応時間は一般に５分間〜３時間の
間である。
ン、好ましくは硫酸塩形のビンブラスチンは酢酸
のような有機酸の存在下で、18−クラウン−６エ
ーテル又は対応するジベンゾ−又はジシクロヘキ
シル誘導体の存在下に塩素化有機溶剤またはトル
エン中に、溶解された過剰の過マンガン酸カリウ
ムによつて処理される。反応は、−40℃〜−75℃
の温度で行われ、有利には薄層クロマトグラフイ
を次に行う。反応時間は一般に５分間〜３時間の
間である。
過マンガン酸カリウムは好ましくは、ジクロル
メタンに溶解され、そして酸化反応が−70℃で行
われる。
メタンに溶解され、そして酸化反応が−70℃で行
われる。
過マンガン酸カリウムの溶解度は、大環状ポリ
エーテルたとえば18−クラウン−６エーテル
（１，４，７，10，13，16−ヘキサオキサシクロ
オクタデカン）又は対応するジベンゾ−又はジシ
クロヘキシル誘導体の存在により実際にかなり増
加される。
エーテルたとえば18−クラウン−６エーテル
（１，４，７，10，13，16−ヘキサオキサシクロ
オクタデカン）又は対応するジベンゾ−又はジシ
クロヘキシル誘導体の存在により実際にかなり増
加される。
反応混合物は次に、温和な環元剤による処理及
びアルカリ性化を同時に行われる。この目的のた
めに、重亜硫酸ナトリウムとアンモニアの水溶液
が好ましく用いられる。
びアルカリ性化を同時に行われる。この目的のた
めに、重亜硫酸ナトリウムとアンモニアの水溶液
が好ましく用いられる。
有機相を除去し、水相をメチレンクロライドで
数回抽出する。有機相を集め、減圧下で濃縮し
て、80〜85％の塩基性ビンクリスチンを含む、即
ち90〜95％の収率の残渣を得る。
数回抽出する。有機相を集め、減圧下で濃縮し
て、80〜85％の塩基性ビンクリスチンを含む、即
ち90〜95％の収率の残渣を得る。
あるいは反応媒体を、同時的アルカリ性化を行
うことなく還元後に抽出することができる。酸性
水溶液を次にジクロルメタンで抽出する。この方
法は、反応媒体中に形成されたビンクリスチンの
精製のための最初のプロセスを構成する。
うことなく還元後に抽出することができる。酸性
水溶液を次にジクロルメタンで抽出する。この方
法は、反応媒体中に形成されたビンクリスチンの
精製のための最初のプロセスを構成する。
本発明の別の実施態様に従えば、ビンクリスチ
ンは、過マンガン酸第四級アンモニウム塩の作用
によるビンブラスチンの酸化によつて得られる。
アンモニウムカチオンは好ましくは、ベンジルト
リエチルアンモニウム又はベンジルトリメチルア
ンモニウム基である（たとえばAngew.Chem.，
International Edition，13，170，1974、参照）。
反応は、−60℃でジクロルメタンと氷酢酸の混合
物中で２〜６時間行われる。水性媒体中の温和な
還元剤での処理後に、得られた酸性溶液をジクロ
ルメタンで抽出し、そのうえで有機相を塩基性水
溶液で洗うことによりアルカリ性化し、濃縮す
る。溶媒和したビンクリスチンが90％より高い収
率で単離される。
ンは、過マンガン酸第四級アンモニウム塩の作用
によるビンブラスチンの酸化によつて得られる。
アンモニウムカチオンは好ましくは、ベンジルト
リエチルアンモニウム又はベンジルトリメチルア
ンモニウム基である（たとえばAngew.Chem.，
International Edition，13，170，1974、参照）。
反応は、−60℃でジクロルメタンと氷酢酸の混合
物中で２〜６時間行われる。水性媒体中の温和な
還元剤での処理後に、得られた酸性溶液をジクロ
ルメタンで抽出し、そのうえで有機相を塩基性水
溶液で洗うことによりアルカリ性化し、濃縮す
る。溶媒和したビンクリスチンが90％より高い収
率で単離される。
後者の実施態様が特に経済的であり、また技術
的に有利である。周知のやり方での結晶化、クロ
マトグラフイ分離及び／又は凍結乾燥を、反応粗
成物に対して成功裡に行うことができる。
的に有利である。周知のやり方での結晶化、クロ
マトグラフイ分離及び／又は凍結乾燥を、反応粗
成物に対して成功裡に行うことができる。
多くの場合、このうにして得たビンクリスチン
は直接に、有機又は無機酸の付加塩、好ましくは
薬理学的に許容される塩に転化させることができ
る。この塩は好ましくは硫酸塩であり、これは或
る程度水和されていてもよい。静脈注射できる薬
理学的に許容される液体で希釈したビンクリスチ
ンの調製物を作ることもできる。
は直接に、有機又は無機酸の付加塩、好ましくは
薬理学的に許容される塩に転化させることができ
る。この塩は好ましくは硫酸塩であり、これは或
る程度水和されていてもよい。静脈注射できる薬
理学的に許容される液体で希釈したビンクリスチ
ンの調製物を作ることもできる。
とくにビンクリスチン硫酸塩は、粗製の又はエ
タノールから再結晶（メチレンクロライライドと
無水エタノールの混合物に溶解し、減圧下でメチ
レンクロライドの一部を除き、結晶化する。）し
た塩基性ビンクリスチンの溶液にH2SO4を加え
ることにり得られる。
タノールから再結晶（メチレンクロライライドと
無水エタノールの混合物に溶解し、減圧下でメチ
レンクロライドの一部を除き、結晶化する。）し
た塩基性ビンクリスチンの溶液にH2SO4を加え
ることにり得られる。
このようにして得たビンクリスチン硫酸塩は、
医薬として、とくに注射液として用いるのに十分
な程度の純度を持つ。
医薬として、とくに注射液として用いるのに十分
な程度の純度を持つ。
本発明で述べる酸化法は、ビンドリンとの類似
のＮ−メチル基を持つ他のビス−インドールアル
カロイドにも適用できる。すなわちロイロシジン
（leurosidine）又はデソキシ−4′−ビンブラスチ
ンＡ又はＢを、対応するＮ−ホルミル誘導体に転
化することができる。この方法はまた、抗腫瘍剤
として特に活性なＮ−ホルミルイロシン
（leurosine）を得るために用いることができる。
この新しい製造法は、Ｏ−４位で脱アセチル化さ
れ、ヒドロキシル基が用いられる酸化条件下で不
活性であるようなビンブラスチン型のビス−イン
ドール誘導体にたぶん適用できるであろう。この
方法はとくに、アミノ酸又はペプチドと結合した
ビンブラスチンのＮ−オールミル誘導体、たとえ
ばエチル−Ｎ−ビンブラスチノイル−23−ロイシ
ネートを得るために用いることができる。
のＮ−メチル基を持つ他のビス−インドールアル
カロイドにも適用できる。すなわちロイロシジン
（leurosidine）又はデソキシ−4′−ビンブラスチ
ンＡ又はＢを、対応するＮ−ホルミル誘導体に転
化することができる。この方法はまた、抗腫瘍剤
として特に活性なＮ−ホルミルイロシン
（leurosine）を得るために用いることができる。
この新しい製造法は、Ｏ−４位で脱アセチル化さ
れ、ヒドロキシル基が用いられる酸化条件下で不
活性であるようなビンブラスチン型のビス−イン
ドール誘導体にたぶん適用できるであろう。この
方法はとくに、アミノ酸又はペプチドと結合した
ビンブラスチンのＮ−オールミル誘導体、たとえ
ばエチル−Ｎ−ビンブラスチノイル−23−ロイシ
ネートを得るために用いることができる。
実施例
KMnO4でのVLBの酸化によるビンクリスチン
の形成 330mlのメチレンクロライドと42mlの酢酸中の
2.78ｇのビンブラスチン硫酸塩溶液を、室温で30
分間アルゴンを吹き込んで脱ガスし、次いで−70
℃に冷却する。
の形成 330mlのメチレンクロライドと42mlの酢酸中の
2.78ｇのビンブラスチン硫酸塩溶液を、室温で30
分間アルゴンを吹き込んで脱ガスし、次いで−70
℃に冷却する。
次に125mlのメチレンクロライド及び2.22ｇの
１，４，７，10，13，16−ヘキサオキサシクロオ
クタデカン（18−クラウン−６）中の1.07ｇの
KMnO4の溶液を一滴ずつ加える。反応をTLC
（シリカ板、溶離剤：エーテル80／メタノール20）
で追跡し、制御する。
１，４，７，10，13，16−ヘキサオキサシクロオ
クタデカン（18−クラウン−６）中の1.07ｇの
KMnO4の溶液を一滴ずつ加える。反応をTLC
（シリカ板、溶離剤：エーテル80／メタノール20）
で追跡し、制御する。
次に反応媒体を、重亜硫酸ナトリウム５％水溶
液220mlと14Nアンモニア110mlの冷却し撹拌して
いる混合物（粘稠）中に注ぐ。
液220mlと14Nアンモニア110mlの冷却し撹拌して
いる混合物（粘稠）中に注ぐ。
二酸化マンガンの存在によりたぶん懸濁物とな
つている物を、ケイソウ土で全混合物を過する
ことにより処理する。二つの明澄な相をデカンテ
ーシヨンし、水相をメチレンクロライドで抽出す
る。抽出物を集め、MgSO4で乾燥し、そして蒸
発乾固する（重量2.93ｇ）。
つている物を、ケイソウ土で全混合物を過する
ことにより処理する。二つの明澄な相をデカンテ
ーシヨンし、水相をメチレンクロライドで抽出す
る。抽出物を集め、MgSO4で乾燥し、そして蒸
発乾固する（重量2.93ｇ）。
残渣を分析すると83％の塩基性ビンクリスチン
である。すなわち収率は96％である。
である。すなわち収率は96％である。
塩基性ビンクリスチンはこの残渣をエタノール
から再結晶して得られ、真正の対照試料に対して
同定される（マススペクトル、αD、紫外スペクト
ル、RMN1Hスペクトル）。
から再結晶して得られ、真正の対照試料に対して
同定される（マススペクトル、αD、紫外スペクト
ル、RMN1Hスペクトル）。
硫酸塩
塩基性ビンクリスチンを、CH2Cl2とエタノー
ルの混合物（60：40）に溶解する。無水エタノー
ル中の1.84％H2SO4溶液の添加によりPHを4.00に
調節する。溶剤を減圧蒸留により部分的に除く。
室温で溶液を撹拌することにより硫酸塩がゆつく
りと結晶化する。
ルの混合物（60：40）に溶解する。無水エタノー
ル中の1.84％H2SO4溶液の添加によりPHを4.00に
調節する。溶剤を減圧蒸留により部分的に除く。
室温で溶液を撹拌することにより硫酸塩がゆつく
りと結晶化する。
ベンジルトリエチルアンモニウムパーマンガネ
ートの存在下でのビンブラスチンの酸化によるビ
ンクリスチンの形成。
ートの存在下でのビンブラスチンの酸化によるビ
ンクリスチンの形成。
20ｇのビンブラスチン硫酸塩を、４の丸底フ
ラスコ中の1.6のジクロルメタンに入れる。360
mlの乾燥酢酸を加えると、ビンブラスチンが溶解
される。アルゴン雰囲気下で−60℃に冷却する。
1.6のジクロルメタン中の27.68ｇのベンジルト
リエチルアンモニウムパーマンガネート溶液を作
る。この溶液を、二酸化マンガン沈殿物を除くた
めに紙で過する。酸化溶液を、−60℃を越えな
いように滴下する。添加は３時間かけて行われ
る。
ラスコ中の1.6のジクロルメタンに入れる。360
mlの乾燥酢酸を加えると、ビンブラスチンが溶解
される。アルゴン雰囲気下で−60℃に冷却する。
1.6のジクロルメタン中の27.68ｇのベンジルト
リエチルアンモニウムパーマンガネート溶液を作
る。この溶液を、二酸化マンガン沈殿物を除くた
めに紙で過する。酸化溶液を、−60℃を越えな
いように滴下する。添加は３時間かけて行われ
る。
次に５％重亜硫酸ナトリウム溶液の3.2を、
ペースト状になるまで冷却する。反応媒体を、機
械的に撹拌されている重亜硫酸塩溶液にアルゴン
圧下で入る。室温になるまで放置し、水相をジク
ロルメタンで抽出する（最初3.2、次に３、
次に２で２度）。有機相を集め、80ｇ／の重
炭酸ナトリウム溶液２の添加によりアルカリ性
化する。次に減圧下でジクロルメタンを気化させ
る。粗ビンクリスチン16.47ｇが得られる。室温
で12時間減圧乾燥後に、92％より高い純度のビン
クリスチン15.12ｇが得られる。
ペースト状になるまで冷却する。反応媒体を、機
械的に撹拌されている重亜硫酸塩溶液にアルゴン
圧下で入る。室温になるまで放置し、水相をジク
ロルメタンで抽出する（最初3.2、次に３、
次に２で２度）。有機相を集め、80ｇ／の重
炭酸ナトリウム溶液２の添加によりアルカリ性
化する。次に減圧下でジクロルメタンを気化させ
る。粗ビンクリスチン16.47ｇが得られる。室温
で12時間減圧乾燥後に、92％より高い純度のビン
クリスチン15.12ｇが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ビンブラスチンからビンクリスチン又はその
付加塩を得る方法において、ビンブラスチンをト
ルエン又は塩素化有機溶剤中で酸性媒体存在下に
過マンガン酸イオンにより処理すること、反応媒
体を−40℃と−75℃の間の温度に維持すること、
及び得られた生成物を単離することを特徴とする
方法。 ２ 過マンガン酸イオンが、過マンガン酸カリウ
ムに対する大環状ポリエーテルの作用により可溶
化されている特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 過マンガン酸イオンが、塩素化有機溶媒に可
溶な第四級アンモニウム塩の形で可溶化されてい
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 用いられる酸が酢酸である特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ５ 用いられる溶剤がジクロルメタンである特許
請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一つに記載
の方法。 ６ 反応媒体の温度を約−70℃に維持する特許請
求の範囲第１項〜第５項のいずれか一つに記載の
方法。 ７ アンモニウム塩がベンジルトリエチルアンモ
ニウムパーマンガネートである特許請求の範囲第
３項記載の方法。 ８ 過マンガン酸イオンでの処理後の反応媒体を
重亜硫酸塩水溶液で処理する特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ９ ビンクリスチンの単離前に、重亜硫酸塩溶液
の添加後の水性反応媒体をジクロルメタンで抽出
する特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一
つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU84640A LU84640A1 (fr) | 1983-02-10 | 1983-02-10 | Nouveau procede d'obtention de la vincristine et du sulfate de vincristine |
| LU84640 | 1983-02-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59152390A JPS59152390A (ja) | 1984-08-31 |
| JPH041758B2 true JPH041758B2 (ja) | 1992-01-14 |
Family
ID=19730034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59022703A Granted JPS59152390A (ja) | 1983-02-10 | 1984-02-09 | ビンクリスチン及びビンクリスチン硫酸塩の製造法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117861B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59152390A (ja) |
| AT (1) | ATE31311T1 (ja) |
| DE (1) | DE3468028D1 (ja) |
| ES (1) | ES8506033A1 (ja) |
| HU (1) | HU189817B (ja) |
| IL (1) | IL70998A (ja) |
| LU (1) | LU84640A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA84963B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2582651B1 (fr) * | 1985-06-03 | 1987-08-28 | Pf Medicament | Procede de preparation de vincristine |
| FR2651348B1 (ja) * | 1989-08-04 | 1993-01-22 | Adir | |
| CN101362771B (zh) * | 2008-09-26 | 2010-12-08 | 深圳万乐药业有限公司 | 高纯度硫酸长春新碱的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178706B (en) * | 1979-04-23 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof |
| US4303584A (en) * | 1980-04-02 | 1981-12-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
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