JPH04178336A - 脊髄外傷治療用セロトニン拮抗薬 - Google Patents
脊髄外傷治療用セロトニン拮抗薬Info
- Publication number
- JPH04178336A JPH04178336A JP26369290A JP26369290A JPH04178336A JP H04178336 A JPH04178336 A JP H04178336A JP 26369290 A JP26369290 A JP 26369290A JP 26369290 A JP26369290 A JP 26369290A JP H04178336 A JPH04178336 A JP H04178336A
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- Japan
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- serotonin
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- dibenz
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、脊髄外傷を治療するために治療有効量のセロ
トニン拮抗薬を哺乳類に投与する脊髄外傷の治療方法、
及び、脊髄外傷治療用医薬を調製するためのセロトニン
拮抗薬の使用に係る。
トニン拮抗薬を哺乳類に投与する脊髄外傷の治療方法、
及び、脊髄外傷治療用医薬を調製するためのセロトニン
拮抗薬の使用に係る。
セロトニン拮抗薬が脊髄または脳の虚血の治療に有効で
あることは公知であるが（例えば、Ｊ。
あることは公知であるが（例えば、Ｊ。
Ｚｉｖｉｎ ＆ Ｊ、 Ｖｅｎｄｉｔｔｏ、 Ｎｅｕｒ
ｏｌｏｇｙ、 ３４．４６！？−４７４（１９８４）；
Ｈ，Ｎａｋａｙａｍａ、 Ｍ、 Ｄ、 Ｇｉｎｓ
ｂｅｒｇ ＆ Ｉｆ、 Ｄ。
ｏｌｏｇｙ、 ３４．４６！？−４７４（１９８４）；
Ｈ，Ｎａｋａｙａｍａ、 Ｍ、 Ｄ、 Ｇｉｎｓ
ｂｅｒｇ ＆ Ｉｆ、 Ｄ。
Ｄｉｅｔｒｉｃｈ、 Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、 ３８
． １６６７〜１６７３（１９８８）；ＬＤ、Ｄｉｅｔ
ｒｉｃｈ、Ｒ，Ｂｕｓｔｏ ＆ Ｍ、Ｄ、［ｌ＋ｉ
ｎｓｂｅｒｇ、Ｐｈａ−ｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃ
ｅｒｅｂｒａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ １９８８．Ｋｒｉ
ｅｇト５ｔｅｉｎ Ｊ、ｅｄ、、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、
Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ Ｆｌ、、ｐｐ３１１〜３１
６（１９８９））、この種の化合物が脊髄外傷にも有効
であると教示されたことはない。
． １６６７〜１６７３（１９８８）；ＬＤ、Ｄｉｅｔ
ｒｉｃｈ、Ｒ，Ｂｕｓｔｏ ＆ Ｍ、Ｄ、［ｌ＋ｉ
ｎｓｂｅｒｇ、Ｐｈａ−ｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃ
ｅｒｅｂｒａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ １９８８．Ｋｒｉ
ｅｇト５ｔｅｉｎ Ｊ、ｅｄ、、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、
Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ Ｆｌ、、ｐｐ３１１〜３１
６（１９８９））、この種の化合物が脊髄外傷にも有効
であると教示されたことはない。
意外にも、セロトニン拮抗薬、即ち５ＨＴ、Ａ、５ＨＴ
Ｉ Ｂ、５）ＩＴ、。、５ｔ（Ｔｌｏ、５ＦＩＴ２も
しくは５ａ丁、またはその組み合わせ、特に拮抗薬５Ｈ
Ｔ２または５ＨＴ、Ａが脊髄外傷後の神経損傷の回復に
有効であることが知見された 。 Ｔ、 ［；ｏｔｏ
ｈ（Ｎｉｃｈｉｄａｉ Ｉｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ
、 ４０．（１２）。
Ｉ Ｂ、５）ＩＴ、。、５ｔ（Ｔｌｏ、５ＦＩＴ２も
しくは５ａ丁、またはその組み合わせ、特に拮抗薬５Ｈ
Ｔ２または５ＨＴ、Ａが脊髄外傷後の神経損傷の回復に
有効であることが知見された 。 Ｔ、 ［；ｏｔｏ
ｈ（Ｎｉｃｈｉｄａｉ Ｉｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ
、 ４０．（１２）。
１９８１、１３０５〜１３２２）によって、セロトニン
形成の拮抗物質であるセミカルバジドが脊髄の腫脹及び
代謝をコントロールできないことが指摘されているだけ
に、かかる結果はいっそう注目に値する。
形成の拮抗物質であるセミカルバジドが脊髄の腫脹及び
代謝をコントロールできないことが指摘されているだけ
に、かかる結果はいっそう注目に値する。
また、メチセルシトが、実験的に負傷させたウサギまた
はイヌの病変の臨床的回復を促進できないことも報告さ
れている（Ｌ Ｈ，Ｈｅ１１ｉｔｔ ＆ １． ＭＴｕ
ｒｎｂｕｌｌ、 Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ、 ５ｕｒ
Ｆｌｅｒｙ、 １５． １７９〜１８５（１９７２）
）。
はイヌの病変の臨床的回復を促進できないことも報告さ
れている（Ｌ Ｈ，Ｈｅ１１ｉｔｔ ＆ １． ＭＴｕ
ｒｎｂｕｌｌ、 Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ、 ５ｕｒ
Ｆｌｅｒｙ、 １５． １７９〜１８５（１９７２）
）。
脊髄外傷の治療に有効な好ましい化合物は、ミアンセリ
ン（ｗ＋１ａｎｓｅｒｉｎ）、ミルタザピン（＋ａｉｒ
ｔａｚａｐｉｎｅ）、セチブチリン（ｓｅｔ ｉｐｔ
ｉ Ｉ １ｎｅ））、プロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇ
ｕｒｉｄｅ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ＞
、ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）、メスレルギ
ン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、ブスピロン（ｂｕｓｐ
ｉｒｏｎｅ）、 ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、 チアスビロン（ｔｉａｓｐｉｒｏｎｅ）、イブサビロン
（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）、リスピリドン（ｒｉｓｐｉ
ｒｉｄｏｎｅ）、６．７，８．９−テトラヒドロ−７−
メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ。
ン（ｗ＋１ａｎｓｅｒｉｎ）、ミルタザピン（＋ａｉｒ
ｔａｚａｐｉｎｅ）、セチブチリン（ｓｅｔ ｉｐｔ
ｉ Ｉ １ｎｅ））、プロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇ
ｕｒｉｄｅ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ＞
、ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）、メスレルギ
ン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、ブスピロン（ｂｕｓｐ
ｉｒｏｎｅ）、 ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、 チアスビロン（ｔｉａｓｐｉｒｏｎｅ）、イブサビロン
（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）、リスピリドン（ｒｉｓｐｉ
ｒｉｄｏｎｅ）、６．７，８．９−テトラヒドロ−７−
メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ。
ｉ］［１，６］オキサゼシン、
３−クロロ−６，７〜ジヒドロ−Ｎ−メチル−５Ｈ−ジ
ベンズ［ｂ。
ベンズ［ｂ。
ｇ］オキソシン−６−アミン、及び、
トランス−５−クロロ−２，３，３ａＪ２ｂ−テトラヒ
ドロ−２−メチル−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６．７］
オキセピノ−［４，５−ｅ］ビロール のごとき拮抗薬５ＨＴ２または５ＨＴ、Ａまたは医薬上
許容されるその塩である。
ドロ−２−メチル−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６．７］
オキセピノ−［４，５−ｅ］ビロール のごとき拮抗薬５ＨＴ２または５ＨＴ、Ａまたは医薬上
許容されるその塩である。
特に好ましいセロトニン拮抗薬は、ミアンセリン、セチ
プチリン、ミルタザビン、６，７，８．９−テトラヒド
ロ−７−メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｉ］［１，６］
オキサゼシン、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−Ｎ−メ
チル−５トジベンズ［ｂ、ｇ］オキソシン−６−アミン
、及び、トランス−５−りＯＤ−２，３，３ａ、１２ｂ
−テトラヒドロ−２−メチル−ＩＨ−ジベンズ［２，３
：６．７］オキセピノ−［４，５−ｅ］ピロールから成
るグループまたは医薬上許容されるその塩から選択され
、最も好ましいものはミアンセリンまたは医薬上許容さ
れるその塩である。
プチリン、ミルタザビン、６，７，８．９−テトラヒド
ロ−７−メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ、ｉ］［１，６］
オキサゼシン、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−Ｎ−メ
チル−５トジベンズ［ｂ、ｇ］オキソシン−６−アミン
、及び、トランス−５−りＯＤ−２，３，３ａ、１２ｂ
−テトラヒドロ−２−メチル−ＩＨ−ジベンズ［２，３
：６．７］オキセピノ−［４，５−ｅ］ピロールから成
るグループまたは医薬上許容されるその塩から選択され
、最も好ましいものはミアンセリンまたは医薬上許容さ
れるその塩である。
本発明の実施例を以下に説明する。
ラットの胸索に５０ｇｅ−の挫傷を与え、１５分後にｌ
ｘｇ／ｋｇのミアンセリンｌ（Ｃ’ｌを一回注射（ｂｏ
ｌｕｓ ｉｒ＋ｊｅｃ−ｔｉｏｎ）で静注（賦形剤：水
）すると、２週間後の神経転帰（ｏｕｔｃｏｍｅ）が著
しく改良された。
ｘｇ／ｋｇのミアンセリンｌ（Ｃ’ｌを一回注射（ｂｏ
ｌｕｓ ｉｒ＋ｊｅｃ−ｔｉｏｎ）で静注（賦形剤：水
）すると、２週間後の神経転帰（ｏｕｔｃｏｍｅ）が著
しく改良された。
平均的なミアンセリン処宜動物は、角度４９°以上の傾
斜ボード上で歩行可能であり姿勢維持も可能であった。
斜ボード上で歩行可能であり姿勢維持も可能であった。
賦形剤で処置した対照動物は角度４２゜以上の傾斜面上
で歩行不能であり姿勢維持も不能であった。脊髄組織の
死後分析によれば、賦形剤処置動物に比較してミアンセ
リン処置動物では、長経路、神経伝達物質代謝及び中枢
灰白質が保存されていることが判明した。ミアンセリン
はまた、脊髄への血管炎症性物質の浸潤も緩和した。
で歩行不能であり姿勢維持も不能であった。脊髄組織の
死後分析によれば、賦形剤処置動物に比較してミアンセ
リン処置動物では、長経路、神経伝達物質代謝及び中枢
灰白質が保存されていることが判明した。ミアンセリン
はまた、脊髄への血管炎症性物質の浸潤も緩和した。
ミアンセリンは投与量５〜１０ｘｇ／ｋｇでなく投与量
１ｘｇ／ｋｇで最適効果を与えた。投与量をさらに増加
させると肺に有害である。ケタンセリンの場合は投与量
０．１ａｇ７ｋｇの静注投与で最適効果が得られる。
１ｘｇ／ｋｇで最適効果を与えた。投与量をさらに増加
させると肺に有害である。ケタンセリンの場合は投与量
０．１ａｇ７ｋｇの静注投与で最適効果が得られる。
脊髄外傷の治療におけるセロトニン拮抗薬の効果を、下
肢の各々に関する以下のごとき修正Ｔａｒ−１ｏｖニユ
ーロスコアで表現できる。
肢の各々に関する以下のごとき修正Ｔａｒ−１ｏｖニユ
ーロスコアで表現できる。
０＝下肢の完全対麻痺、
１＝自発運動不能、下肢をつまむと反応、２−自発運動
可能、起立不能、 ３＝体重支持可能、広い平坦表面上で歩行不能、４＝広
い平坦表面上で歩行可能、 ５＝広い平坦表面上で歩行可能、幅１．８ｃｍの棚上で
体重支持可能、 ６＝棚上で歩行可能６ ミアンセリン処置動物（ｌｘｙ／ｋＦＩ＞は平均ニュー
ロスコア８．１を示した。賦形剤処置した対照動物は平
均ニューロスコア５．５であった。更に、両下肢の歩行
能力を回復した動物の割合は、ミアンセリン処置動物で
は６９％であったが、賦形剤処置した対照動物では２５
％にすぎなかった。ミアンセリン処置動物が傾斜ボード
上で姿勢を維持する能力を示したことは、ミアンセリン
が下肢の強さ及び平衡感覚を改良したことを証明する。
可能、起立不能、 ３＝体重支持可能、広い平坦表面上で歩行不能、４＝広
い平坦表面上で歩行可能、 ５＝広い平坦表面上で歩行可能、幅１．８ｃｍの棚上で
体重支持可能、 ６＝棚上で歩行可能６ ミアンセリン処置動物（ｌｘｙ／ｋＦＩ＞は平均ニュー
ロスコア８．１を示した。賦形剤処置した対照動物は平
均ニューロスコア５．５であった。更に、両下肢の歩行
能力を回復した動物の割合は、ミアンセリン処置動物で
は６９％であったが、賦形剤処置した対照動物では２５
％にすぎなかった。ミアンセリン処置動物が傾斜ボード
上で姿勢を維持する能力を示したことは、ミアンセリン
が下肢の強さ及び平衡感覚を改良したことを証明する。
脊髄外傷治療におけるミアンセリンの有利な効果を更に
、を鎖中の死後セロトニン濃度に基づく転帰の客観的測
定によって証明した。挫傷部位の下方の脊髄組織の５１
切片中のセロトニン量（Ｔｌｌ）を上方のセロトニン量
（Ｔ９）で除算した比の値が、延髄から脊髄に下る長経
路縫線−脊髄繊維の残存を示す量的指数である。この比
の値は正常動物では約１．６であるが、両下肢の歩行能
力を回復した負傷ラットでは処置にかかわりなく約０．
８である。
、を鎖中の死後セロトニン濃度に基づく転帰の客観的測
定によって証明した。挫傷部位の下方の脊髄組織の５１
切片中のセロトニン量（Ｔｌｌ）を上方のセロトニン量
（Ｔ９）で除算した比の値が、延髄から脊髄に下る長経
路縫線−脊髄繊維の残存を示す量的指数である。この比
の値は正常動物では約１．６であるが、両下肢の歩行能
力を回復した負傷ラットでは処置にかかわりなく約０．
８である。
ｌｚｇ／ｋｆのミアンセリンを与えたラットもこの値を
示した。殺す前に下肢の不全麻痺または完全麻痺を示し
ていた動物ではこの比の値が約０．４であった。賦形剤
処置グループもこの値を示した。賦形剤と比較すると、
ミアンセリンは結局、注射ｔｉｉ１５分間の感覚伝導の
回復傾向に関与したと考えられる。
示した。殺す前に下肢の不全麻痺または完全麻痺を示し
ていた動物ではこの比の値が約０．４であった。賦形剤
処置グループもこの値を示した。賦形剤と比較すると、
ミアンセリンは結局、注射ｔｉｉ１５分間の感覚伝導の
回復傾向に関与したと考えられる。
本発明の化合物は経小腸または非経口のいずれで投与さ
れてもよく、ヒトの好ましい日用量は体重１ｋｌ？当た
り０．００１〜１０１ｇである。化合物を適当な医薬用
補助薬と混合し、圧縮して火剤、錠剤のごとき固体射影
にするか、またはカプセル剤または坐薬剤の形態に加工
する。好ましくは、化合物を医薬上適当な液体及び任意
にバッファ、安定剤、溶媒助剤、助溶媒、賦形剤などの
補助薬と混合することによって、化合物を溶液、懸濁液
または乳濁液の形態の注射剤または注入剤にする。水性
製剤の調製方法は公知である。内服用の溶液、乳濁液、
懸濁液の調製方法はＣｈａｓｅ他、旺１旺堕亡ＬＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｅａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ、 ｐｐ、
１４３８〜１４６２（１６ｅｄ。
れてもよく、ヒトの好ましい日用量は体重１ｋｌ？当た
り０．００１〜１０１ｇである。化合物を適当な医薬用
補助薬と混合し、圧縮して火剤、錠剤のごとき固体射影
にするか、またはカプセル剤または坐薬剤の形態に加工
する。好ましくは、化合物を医薬上適当な液体及び任意
にバッファ、安定剤、溶媒助剤、助溶媒、賦形剤などの
補助薬と混合することによって、化合物を溶液、懸濁液
または乳濁液の形態の注射剤または注入剤にする。水性
製剤の調製方法は公知である。内服用の溶液、乳濁液、
懸濁液の調製方法はＣｈａｓｅ他、旺１旺堕亡ＬＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｅａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ、 ｐｐ、
１４３８〜１４６２（１６ｅｄ。
１９８０、 Ｈａｃｋ Ｐｕｂｌ、 Ｃｏ、 ｏｆ Ｅ
ａｓｔｏｎ、 Ｐ＾、ＵＳ＾）に記載されている。この
文献の該当ページの記載内容は本明細書に含まれるもの
とする。非経口製剤及び静注用混和物は同じ文献の１４
６３〜１４９７ページに記載されている。これらのペー
ジの記載内容も本明細書に含腋れるものとする。
ａｓｔｏｎ、 Ｐ＾、ＵＳ＾）に記載されている。この
文献の該当ページの記載内容は本明細書に含まれるもの
とする。非経口製剤及び静注用混和物は同じ文献の１４
６３〜１４９７ページに記載されている。これらのペー
ジの記載内容も本明細書に含腋れるものとする。
以下の実施例はいくつかの適当な注射液剤の調製を示す
。
。
３．０Ｈ／ｍｌのミアンセリンＨＣＩの溶液を調製した
。
。
溶液のｐＩｌをクエン酸で４に調整し、０．２２μのフ
ィルターで濾過して溶液を滅菌した。溶液の調製中は無
菌法を使用した。溶液１ｚ１あたり０．５ｍｇのし一メ
チオニン濃度を得るために十分なし一メチオニンを溶液
に添加した。
ィルターで濾過して溶液を滅菌した。溶液の調製中は無
菌法を使用した。溶液１ｚ１あたり０．５ｍｇのし一メ
チオニン濃度を得るために十分なし一メチオニンを溶液
に添加した。
３．７７ｚｇｈｌのセチプチリンＨＩＪを含有する溶液
を調製した。溶液のｐｕをクエン酸で４に調整し、０．
２２μのフィルターで沢過して溶液を滅菌した。実験中
は無菌法を使用した。溶液１ｉ１あたり０．５ｚｇのＬ
−メチオニン濃度を得るために十分なし一メチオニンを
溶液に添加した。
を調製した。溶液のｐｕをクエン酸で４に調整し、０．
２２μのフィルターで沢過して溶液を滅菌した。実験中
は無菌法を使用した。溶液１ｉ１あたり０．５ｚｇのＬ
−メチオニン濃度を得るために十分なし一メチオニンを
溶液に添加した。
３ＪＩｇ／１１１のミルタザビンＨＣ４Ｊの水溶液を調
製した。
製した。
溶液をクエン酸でｐＨ４にＩ！衝した。更に、血液と等
張にするために十分なＮａＣ１を溶液に含有させた。
張にするために十分なＮａＣ１を溶液に含有させた。
Claims (7)
- （１）脊髄外傷を治療するために治療有効量のセロトニ
ン拮抗薬を哺乳類に投与することを特徴とする脊髄外傷
の治療方法。 - （２）セロトニン拮抗薬が５ＨＴ＿２拮抗薬であること
を特徴とする請求項１に記載の方法。 - （３）セロトニン拮抗薬が５ＨＴ＿１＿Ａ拮抗薬である
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - （４）セロトニン拮抗薬を非経口投与することを特徴と
する請求項１に記載の方法。 - （５）セロトニン拮抗薬が、ミアンセリン、セチプチリ
ン、ミルタザピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−７
−メチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｉ］［１，６］オキサ
ゼシン、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−Ｎ−メチル−
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｇ］オキソシン−６−アミン及び
トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラ
ヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７
］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロールから成るグルー
プまたは医薬上許容されるその塩から選択されることを
特徴とする請求項１に記載の方法。 - （６）セロトニン拮抗薬がミアンセリンまたは医薬上許
容されるその塩であることを特徴とする請求項５に記載
の方法。 - （７）脊髄外傷治療用医薬を調製するためのセロトニン
拮抗薬の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26369290A JPH04178336A (ja) | 1990-10-01 | 1990-10-01 | 脊髄外傷治療用セロトニン拮抗薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26369290A JPH04178336A (ja) | 1990-10-01 | 1990-10-01 | 脊髄外傷治療用セロトニン拮抗薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04178336A true JPH04178336A (ja) | 1992-06-25 |
Family
ID=17393013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26369290A Pending JPH04178336A (ja) | 1990-10-01 | 1990-10-01 | 脊髄外傷治療用セロトニン拮抗薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04178336A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997035577A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-10-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedy for spinal injury |
-
1990
- 1990-10-01 JP JP26369290A patent/JPH04178336A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997035577A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-10-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedy for spinal injury |
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