JPH0737388B2

JPH0737388B2 - 腎機能改善剤

Info

Publication number: JPH0737388B2
Application number: JP63025058A
Authority: JP
Inventors: 山口　　勲; 芳明秋本; 拓長尾
Original assignee: 田辺製薬株式会社
Priority date: 1987-02-10
Filing date: 1988-02-04
Publication date: 1995-04-26
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: JPS6419A

Description

【発明の詳細な説明】（技術分野）本発明は新規腎機能改善剤に関する。

（従来技術）２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
もしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩は優れた降圧
作用及び脳・冠血管拡張作用を有することが知られてい
る〔特開昭59-225174号〕。

（発明の構成および効果）本発明は２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキ
シ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オンもしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩（以
下、８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物と略称する）
を有効成分とする腎機能改善剤に関する。

本発明の有効成分である上記８−クロロ−ベンゾチアゼ
ピン化合物は優れた腎機能改善作用を有する。

例えば、ラットの腎動脈を30分間クランプすることによ
り惹起される虚血性ラット急性腎不全およびラット筋肉
内にグリセロールを投与することにより惹起されるグリ
セロール誘発性ラット急性腎不全のいずれの場合も、ヒ
ト急性腎不全と同様、血中尿素窒素値やクレアチニン値
が異常に上昇するが、本発明の有効成分である８−クロ
ロ−ベンゾチアゼピン化合物は、これらの値を顕著に改
善するという優れた効果を奏する。また、脳卒中易発自
然発症高血圧ラット（SHRSP）を食塩含有飼料で飼育し
た場合には、慢性腎不全に類似した腎障害（高窒素血
症）が生じ、腎実質組織の病変（例えば、尿細管萎縮、
糸球体係蹄虚脱・硬化）が認められるが、本発明の有効
成分である８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物を投与
した場合には、これらの腎組織の病変を予防するという
優れた効果を奏するので、かかる効果を有する本発明の
薬剤は腎不全の予防・治療剤として用いることができ
る。

また更に、本発明の８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合
物を自然発症高血圧ラット（SHR）に経口投与した場
合、カリウム排泄には影響せずに、尿量、尿中のナトリ
ウムイオン量および塩素イオン量をいずれも増加して排
泄するという優れた効果を奏するので、本発明の薬剤は
低カリウム血症のおそれなく用いることができる。

本発明の腎機能改善剤は経口投与又は非経口投与のいず
れの方法ででも用いることができる。経口投与で用いる
場合、本発明の８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物
は、そのまま又は経口投与に適した賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤等の医薬担体と共に医薬製剤として使用す
ることができる。このような医薬担体としては、例え
ば、デン粉、ラクトース、グルコース、ゼラチン、ソル
ビット、トラガンド、ポリビニルピロリドン、ショ糖、
とうもろこしデン粉、ポリエチレングリコール、タル
ク、リン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、その
他通常の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を好適に使
用することができる。又、投与剤型は錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、マイクロカプセル剤、座剤の如き固形剤で
あってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液剤であって
もよい。一方、非経口投与で用いる場合、本発明の腎機
能改善剤は注射剤として使用するのが好ましく、このた
めの溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩
水、植物油、プロピレングリコール等を適宜用いること
ができ、さらには安全な溶解補助剤、緩衝剤、安定剤等
を含んでいてもよい。

本発明の有効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼピン
化合物は、遊離塩基としてもあるいはその薬理的に許容
しうる酸付加塩としても用いることができる。薬理的に
許容しうる酸付加塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
の如き無機酸付加塩；シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付
加塩等があげられる。

本発明の腎機能改善剤は、疾患の種類、患者の年令、体
重、症状の程度及び投与経路等によっても異なるが、有
効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼピン化合物の投
与量が通常成人において１日当り、0.05〜100mg/kg、好
ましくは0.1〜30mg/kg、とりわけ好ましくは0.1〜10mg/
kgとなるよう用いるのが適当である。

前記の通り、本発明の腎機能改善剤は、腎不全状態にお
ける血中尿素窒素値やクレアチニン値の異常を顕著に改
善し、また、慢性腎不全における腎実質組織の病変を完
全に予防するので、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎
硬化症、尿細管障害、腎虚血などに起因する腎不全の治
療・予防に用いることができる。

また本発明の腎機能改善剤はカリウム排泄には影響せず
に、尿量、尿中のナトリウムイオン量及び塩素イオン量
を増加させるので、低カリウム血症のおそれなく浮腫、
腎不全などの治療に用いることができる。

尚、本発明の有効成分である８−クロロ−ベンゾチアゼ
ピン化合物は、分子内に２個の不斉炭素原子を有するた
め、２種の立体異性体（即ち、シス及びトランス異性
体）もしくは４種の光学異性体（即ち、（＋）−シス、
（−）−シス、（＋）−トランス及び（−）−トランス
異性体）が存在する。本発明の目的にはこれら異性体及
びその混合物のいずれをも用いることができるが、一般
的には、シス異性体を用いるのが好ましい。

実験例１〔虚血性急性腎不全に対する効果〕〈実験方法〉一夜絶食したSD系雄性ラット（一群11匹）をペントバル
ビタールナトリウム麻酔下に、右腎動静脈を結紮し、左
腎動脈をクレンメで30分間クランプする。このような実
験条件下で惹起される急性腎不全に対する本発明の薬剤
の効果を調べるため、薬剤投与群には、クランプ開始15
分前よりクランプ終了時までの45分間、（＋）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
・マレイン酸塩の生理食塩液を、毎分20μg/kgの速度
で、カテーテルを介して尾静脈から注入した。

一方、対照群（急性腎不全ラットで薬剤無投与のもの）
および健常群（左腎動脈のクランプを行わないもの）に
は、生理食塩液を2.6ml/hrの速度で尾静脈から注入し
た。

ついで、自由摂水、自由摂食下で24時間尿を採取した後
麻酔下に開腹し腹部大動脈より採血し、該血液より分離
した血漿、採取した尿について生化学的検査を行った。

〈結果〉結果は下記第１表に示す通りである。

第１表から明らかなように、対照群では健常群に比べ
て、24時間後の血漿中尿素窒素値および血漿中クレアチ
ニン値が上昇し、糸球体濾過値（クレアチニンクリアラ
ンス）および尿浸透圧は低下している上、尿細管障害を
示すNAG指数およびナトリウム排泄率は増加している
が、薬剤投与群ではこれらの腎機能障害を示す変化を抑
制していることが明らかである。

実験例２〔グリセロール誘発性急性腎不全に対する効果〕〈実験方法〉 24時間絶水したSD系雄性ラット（７週齢、一群４〜５
匹）に、50％グリセロール−生理食塩液を10ml/kgの割
合で大腿部に筋肉内投与する。このような実験条件下で
惹起される急性腎不全に対する本発明の薬剤の効果を調
べるため、薬剤投与群には、このグリセロール投与の３
日前から（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン・マレイン酸塩の水溶液を、10mg
/kg、30mg/kgの投与量となるように毎日一定時刻に経口
投与し、グリセロール投与後も同様に経口投与した。

一方、対照群には検体溶液の代わりに水を経口投与し
た。

グリセロール投与３日後、両群のラットをエーテル麻酔
下に開腹して、腹部大動脈より採血し、該血液より分離
した血清について生化学的検査を行った。

〈結果〉結果は下記第２表に示す通りである。

上記表からは、対照群では急性腎不全に特徴的な血清中
尿素窒素値、クレアチニン値の著明な上昇が認められる
が、薬剤投与群ではこれらの値はいずれも用量依存的に
低下しており、急性腎不全の発症を抑制していることが
明らかである。

実験例３〔慢性腎不全ラットに対する効果〕〈実験方法〉脳卒中易発自然発症高血圧ラット（略称;SHRSP、13週
齢、一群８匹）を８％食塩添加粉末飼料で３週間飼育す
る。このような条件下で惹起される慢性腎不全について
本発明の薬剤の効果を調べるため、薬剤投与群は（＋）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキ
シ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン・マレイン酸塩を1000ppm含む８％食塩添加粉末
飼料で３週間飼育し、対照群は８％食塩添加粉末飼料で
３週間飼育した。

飼育後、エーテル麻酔下に開腹して、腹部大動脈より採
血した後、殺処分した。

採取した血液について生化学的検査を行うと共に、腎臓
の病理組織学的検査を行った。

〈結果〉結果は下記第３表に示す通りである。

尿細管萎縮 △；上皮細胞の染色性低下、管腔の狭窄、基底膜の蛇行
を伴った尿細管が腎割面の30％以上60％未満の領域に認
められるもの。

▲；上記の変化が腎割面の60％以上の領域に認められる
もの。

糸球体係蹄虚脱・硬化 △；係蹄虚脱あるいは硬化を認める糸球体が切片上の総
糸球体のうち、30％以上、60％未満に認められるもの。

▲；上記の変化が60％以上認められるもの。

蛋白円柱 △；蛋白円柱が皮質部に散在性に認められるもの。

▲；蛋白円柱が皮質部に広範囲に認められるもの。

上記表から、対照群では尿細管萎縮、糸球体係蹄虚脱・
硬化や、蛋白尿を表す蛋白円柱などの病理組織学的変化
が顕著であるのに対し、薬剤投与群ではこのような変化
腎病変は認められないことが明らかである。

また、対照群はクレアチニン値が高値であり、臨床的に
は腎不全であることがわかるが、本発明の薬剤投与群に
はこのような現象はみられない。

実験例４〔電解質バランス及び尿量に対する効果〕〈実験方法〉一夜絶食した雄性SHR（体重:335〜415g、一群10匹）
に、生理食塩液2.5ml/100gを経口投与し、１時間後に生
理食塩液にて所定の濃度に調製した（＋）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・マ
レイン酸塩を経口投与した。

一方、対照群には検体溶液の代わりに生理食塩液を、2.
5ml/100g経口投与した。この後直ちに採尿ケージに入
れ、５時間放置し、この間に排泄された尿を採取した。
尿量を測定後、尿中電解質（ナトリウムイオン、カリウ
ムイオン、塩素イオン）濃度を測定し、電解質排泄量を
求めた。

〈結果〉結果は第４表に示す通りである。

第４表から、10mg/kgの薬剤投与群は、対照群に比べ、
尿量を73％、ナトリウムイオン排泄量を96％、塩素イオ
ン排泄量を77％増加させ、カリウムイオン排泄量には影
響せず、尿中のNa/K比を有意に増加させて電解質代謝を
改善していることが明らかである。

実施例１（錠剤）（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・マレイン酸塩 45.0g とうもろこしデン粉 20.1g 乳糖 82.4g ポリビニルピロリドン 3.0g 結晶セルロース 38.0g ステアリン酸マグネシウム 1.5g 合計 190.0g 薬剤、乳糖およびコーンスターチをポリビニルピロリド
ンのアルコール溶液と混合し、湿式造粒法によって混練
造粒後、乾燥して顆粒とする。

ついでステアリン酸マグネシウム、結晶セルロースを加
え、打錠機で直径8mm、重量190mgの錠剤とした。

実施例２（注射剤）（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・マレイン酸塩10gを注射用蒸留水2lに溶
解する。この溶液を孔径0.22μｍのメンブランフィルタ
ーでろ過し、無菌操作にて2mlずつアンプルに分注し、
熔封して注射剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
クロロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンもしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩
を有効成分とする腎機能改善剤。
【請求項２】腎不全予防・治療剤である請求項１記載の
薬剤。