JPH04178372A - 新規なヘキサン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、例えば抗ウィルス薬あるいは制癌剤等の医薬
として期待されるヘキサン誘導体及びその製造法に関す
る。

［従来の技術］ 核酸関連物質には抗ウィルス作用あるいは制癌作用を持
つものか数多く知られており、そのうちいくつかのもの
は有用な医薬品として臨床に供されている。例えば抗ウ
ィルス剤としてはヒタラヒン（Ｍ、　Ｐｒ１ｖａｔ　ｄ
ｅ　Ｇａｒｉｌｈｅ　ａｎｄ　Ｊ、　ｄｅ　Ｒｕｂｂｅ
ｒ、Ｃ。

Ｒ，Ａｃａｄ、　Ｓｏｃ、　Ｄ（Ｐａｒｉｓ）２５９．
２７２５（１９６４））　、アシクロビル（Ｇ、Ｂ、Ｅ
ｌｉｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａ
ｄ、Ｓｃｉ。

ｔＪｓＡ、　７４．５７１６（１９７７））、アシドチ
ミジン（Ｈ，Ｍｉｔｓ−ｕｙａ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｐ
ｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ
、　８２．７０９６（１９８５））等か知られている。

また、制癌剤としては５−フルオロウラシル、シトシン
アラヒノシド等か知られている。

「発明か解決しようとする課題］ しかしなから、上記抗ウィルス薬は適用範囲か狭く、ま
た溶解度、経口吸収性、代謝等の影響により投与方法か
限られる。また、骨髄前等の副作用のため長期投与か困
難である等問題点を多く残している。また、後天性免疫
不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）
等悪性なウィルス病か増加の傾向にあることから、新た
な抗ウィルス薬の開発か望まれている。

また、上記制癌剤についても適用範囲、副作用などに問
題を多・く残している。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、−形式（Ｉ） ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ｒは各々独立して水
素、置換または無置換アシル基、置換または無置換リン
酸基、または保護基である］で表わされるヘキサン誘導
体に関する。

−形式（１）において、Ｂの核酸塩基誘導体としては、
例えば次のような核酸塩基誘導体等か挙げられる。例え
ば式 ［ここで、Ｙは水素、アミノ基、及び塩素、臭素、フッ
素等のハロゲンを示し、Ｚは水素、水酸基および塩素、
臭素、フッ素等のハロゲンを示し、Ｒは一般式（Ｉ）の
Ｒと同じ、Ｒ１はメチル基、エチル基、ブチル基、メト
キシエチル基、ベンジル基等のアルキル基、置換または
無置換アシル基、または置換または無置換リン酸基を示
し、Ｒ２は、水素、メチル基、エチル基、ブチル基、へ
ンシル基等のアルキル基、２−プロモヒニル、２−ヨー
トヒニル等のビニル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロケンを示す］て示される化合物か挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される化合物のうち代表的な化合物に
ついて具体例を以下に示す。

１）（±）−９−（１，６−シヒドコキシー３−ヘキシ
ル）アデニン ２）９−［（３Ｒ）−Ｌ　６−シヒトロキシー３−へキ
シル］アデニン ３）９−　［（３Ｓ）−Ｌ　６−ジヒドロキシ−３−へ
キシル］アデニン ４）（±）−９−（１，６−シヒドロキシー３−ヘキシ
ル）グアニン ５）９−　［（３Ｒ）−１，６−ジヒドロキン−３−ヘ
キシル］グアニン ６）９−　［（３３）−１，６−シヒドロキシー３−へ
キシルコグアニン ７）（±）−９−（１，６−ジヒトロキシー３−ヘキシ
ル）ヒポキサンチン ８）９−二（３Ｒ＞−１，６−ンヒトロキシー３−ヘキ
シル］ヒポキサンチシ ９）９−　Ｅ　（３Ｓ）−１，６−シヒトロキシー３−
ヘキシル：ヒポキサンチン １０）　　（ｆ）　−２−アミノ−９−（１，６−シヒ
トロキソー３−ヘキシル）プリン １１）２−アミノ−９Ｃ（３Ｒ）　　１．６−ジヒトロ
キシー３−ヘキシルコブリン １２）２−アミノ−９−［（３３）−１，６−シヒドロ
キシー３−へキシル］プリン １３）（±）−２−アミノ−９−（１，６−シヒドロキ
シー３−ヘキシル）−６−クロロプリン１４）２−アミ
ノ−９−［（３Ｒ）　−１，ｅ−ジヒドロキシ−３−ヘ
キシル］−６−ｑロロプリン１５）２−アミノ−９−［
（３Ｓ）−１，６−シヒドロキシー３−へキシル］−６
−クロロプリン１６）（±）−２，６−ジアミツー９−
（１，６−シヒドロキシー３−ヘキシル）プリン １７）　２．６−ジアミツー９−　［（３Ｒ）−１，６
−シヒドロキシー３−ヘキシルコブリン １８）　２．６−ジアミツー９−　Ｅ（３ｓ）−Ｌ　６
−ジヒドロキシ−３−ヘキシル］プリン １９）（±）−９−（１，６−ジアセドキンー３−ヘキ
シル）アデニン ２０）　９−　［（３Ｒ）　−１，６−ジアセドキシー
３−ヘキシル］アデニン ２１）　９−　［（３３）　−１，６−シ了セトキシー
３−へキシル］アデニン ２２）（±）−９−（１，６−ジアセドキシー３−ヘキ
シル）グアニン ２３）９−　［（３Ｒ）−１，６−ジアセドキシー３−
へキシルコグアニン ２４）　９−［（３Ｓ）　　１．６−ジアセドキシー３
−へキシルコグアニン ２５）（±）−２−アミノ−９−（１，６−ジヒトロキ
シー３−ヘキシル）−６−ニトキシプリン２６）２−ア
ミノ−９−［（３Ｒ）−１，６−ジヒトロキシー３−ヘ
キシル］−６−ニトキシプリン２７）２−アミノ−９−
［（３Ｓ）−１，６−シヒドロキシー３−ヘキシルコ−
６−エトキシプリン２８）（±）−２−アミノ−９−（
１，６−ジヒトロキシー３−ヘキシル）−６−（２−メ
トキシエトキシ）プリン ２９）２−アミノ−９−［（３Ｒ）−１，６−シヒドロ
キシー３−ヘキシル］−６−（２−メトキシエトキシ）
プリン ３０）２−アミノ−９−［（３Ｓ）−１，６−シヒドロ
キシー３−ヘキシル］−６−（２−メトキシエトキシ）
プリン ３１）（±）−２−アミノ−９−（１，６−ジアセドキ
シー３−ヘキシル）プリン ３２）２−アミノ−９−［（ｓ＃＞−１，６−ジアセド
キシー３−ヘキシルコブリン ３３）２−アミノ−９−［（３Ｓ）−１，６−ジアセド
キシー３−ヘキシルコブリン ３４）（±）−１−（１，６−シヒドロキシー３−へキ
シル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ３５）　　ｌ　−［（３Ｒ）　−１，６−シヒドロキシ
ー３−ヘキシル］−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン ３６）９−　［（３Ｓ）−１，６−シヒドロキシー３−
ヘキシルコ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ３７）（±）−１−（１，６−シヒドロキシー３−ヘキ
シル）−５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン ３８）　１−　［（３Ｒ）−１，６−シヒドロキシー３
−ヘキシル］−５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン ３９）　９−　［（３５）−１，６−シヒドロキシー３
−へキシル］−５−メチル−２，４（１８，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン ４０）（±）　−１−（１，６−シヒドロキシー３−ヘ
キシル）−５−ヨード−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン ４１）　１−　［（３Ｒ）　−１，６−シヒドロキシー
３−へキシルゴー５−ヨード−２，４（ＬＨ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン ４２）９−　［（３Ｓ）−１，６−シヒドロキシー３−
へキシルコー５−ヨード−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン ４０）（±）−１−（１，６−シヒドロキシー３−ヘキ
シル）−５−（２−ブロモビニル）−２，４（ＩＨ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン ４１）１−　［（３Ｒ）−１，６−ジヒドロキシル３−
ヘキシル］−５，−（２−ブロモビニル）−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ４２）９−　［（３Ｓ）−１，６−シヒドロキシー３−
ヘキシル］　−５−（２−ブロモビニル）−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ４３）（±）−４−アミノ−１−（１，６−シヒドロキ
シー３−ヘキシル）−２（１８）−ピリミジノン ４４）４−アミノ−１−［（３Ｒ）　−１，６−シヒド
ロキシー３−ヘキシル］−２（ＩＨ）−ピリミジノン ４５）２−アミノ−９−［（３Ｓ）−１，６−シヒドロ
キシー３−ヘキシル］−２（ＩＨ）−ピリミジノン ４６）（±）−７−（１，６−ジヒドロキシ−３−ヘキ
シル）アデニン ４７）７−　［（３Ｒ）−１，６−シヒドロキシー３−
へキシル］アデニン ４８）　７−［（３Ｓ）　−１，６−シヒドロキシー３
−へキシルコアデニン ４９）（±）−７−（１，６−シヒドロキシー３−ヘキ
シル）グアニン ５０）７−　［（３Ｒ）−１，６−シヒドロキシー３−
へキシルコグアニン ５１）７−［（３Ｓ）−１，６−ジヒトロキシー３−ヘ
キシルコグアニン 本発明化合物の一般式（Ｉ）で表わされる化合１工 物＊−一般式Ｉｔ） ［式中Ｒは各々独立して水素、置換または無置換アシル
基、置換または無置換リン酸基または保護基を示し、Ｘ
は脱離基である］て表される化合物と核酸塩基誘導体と
を反応することにより得られる一般式（ＩＩ［） ［式中Ｂ′と保護されていてもよい核酸塩基誘導体であ
り、Ｒは各々独立して水素、置換または無置換アシル基
、置換または無置換リン酸基、または保護基である］で
表される化合物を得、この化合物に保護基または、容易
に脱離する置換基が存在する場合は、所望によりその保
護基等を適当な脱保護試剤等で除去するか或は他の保護
基で置き換えることにより製造される。

一般式（Ｉ）〜（Ｉ［）に於ける置換アシル基としては
、例えばアミノアセチル基、ジエチルアミノプロビオニ
ル基、ジメチルアミノブチリル基、Ｎ−メチル−１，４
−ジヒドロニコチノイル基等の置換または無置換アミノ
アシル基、例えばヒドロキシアセチル基、ヒドロキンプ
コピオニル基等のヒドロキシアシル基、例えばサクシニ
ル基、クルタリル基、フタロイル基、テレフタロイル基
等のカルボキシル基か置換するアシル基、及びこれら置
換アシル基に更に、保護基か導入されたものを示す。無
置換アシル基としては、例えばホルミル基、プロピオニ
ル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ステアロイル基
、アクリロイル基、プロピオロイル基、ナフトイル基な
とを示す。また、置換リン酸基としては、例えばリン酸
基にリン酸エステル結合を介して一つまたは二つの例え
ばメチル基、エチル基、オクチル基、オクタデシル基等
のアルキル基或は、置換アルキル基か結合しているもの
を示す。ここで置換アルキル基の置換とは、置換アシル
基の置換と同し意味である。また、保護基とは、一般に
保護基として使用されるものなら特に制限なく、エステ
ル型保護基例えば、アセチル基、ベンゾイル基等のアシ
ル基、ジメチルカルバモイル基、ジフェニルカルバモイ
ル基等のカルバモイル基または、エーテル型保護基例え
ば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基等のシリル基または、メトキシメチル基等の
（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ＞　Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、テ
トラヒドロピラニル基、ヘンシル基、４−メトキシエチ
ル基、トリチル基等の一つ以上の置換または無置換フェ
ニル基で置換されたメチル基か挙げられる。一般式（Ｉ
Ｉ）に於ける脱離基（Ｘ）としては、例えば、メタンス
ルホニルオキシ基、Ｉ）−１’ルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホ
ニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンか挙げ
られる。核酸塩基誘導体としては、例えばアデニン、ヒ
ポキサンチン、グアニン、２−アミノ−６−クロロプリ
ン、２−アミノプリン、２，６−ジアミツプリン、２−
アミノ−６−ニトキシプリン、２−アミノ−６−（２−
メトキシエトキシ）プリン等プリン塩基およびシトシン
、ウラシル等ピリミジン塩基が挙げられる。これらの化
合物は保護基を有していてもよい。例えば一般式（ＩＶ
）［式中、Ｙｌは水素または、ＮＨＲを示し、Ｙｌは水
素、ＮＨＲ、または、ＯＲ’を示す。Ｒは一般式（Ｉ＞
のＲと同じ、Ｒ１はベンジル基、ブチル基等Ｃ１〜Ｃ５
の低級アルキル基、メトキシエチル基等の（Ｃ１〜Ｃ５
アルコキシ’）ＣＩ−Ｃ５アルキル基、或はＲを示す］
に示されるような化合物を挙げることができる。

一般式（ｎ）で表わされる化合物と、核酸塩基誘導体、
例えば一般式（ＩＶ）の化合物との反応に於て、一般式
（ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＩＶ）の化合物の使用割
合は、前者１当量に対し後者的０．５〜１０倍当量、好
ましくは約１〜５倍当量程度がよい。又、両者の反応は
、塩基触媒存在下にあるいは無触媒で行なわれる。塩基
触媒としては、例えば炭酸カリウム、水素化リチウム、
水素化ナトリウム等を用い、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等の溶媒中、０
°Ｃから溶媒の還流温度、好ましくは、室温付近から１
７０°Ｃ程度の反応温度で行なわれる。塩基触媒の使用
量は、例えば一般式（ＩＶ）の化合物に対して０から２
倍当量、好ましくは、０．５から１．５倍当量程度、さ
らに好ましくは、０．８から１．２倍当量程度かよい。

又、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の保護基及び容
易に脱離する基（アルキル基を含む）の除去は、その保
護基の違いにより適当な脱保護試剤、或は、脱保護方法
を用いることで達成される。

例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ア
ンモニア等のアルカリ、塩酸、硫酸等の酸、フッ化テト
ラブチルアンモニウム等のフッ素試剤、水素化分解など
が挙げられる。一般式（ＩＦ）で表わされる化合物は、
例えば、反応式（Ｉ）で→　Ｈｏ／νへ／＼／　− （■） ８、。△へへ／“−・“・′−−７°“反応式（Ｉ） ［式中、Ｒ′はメチル、エチル、ブチル基等の低級アル
キル基を示し、Ｒ“はｔ−ブチルジフェニルシリル基を
示し、Ｘは脱離基を表す］に示すような工程で、公知の
化合物（Ｖ）より製造することができる。

例えば、化合物（Ｖ）をメタノールと塩化水素、アンバ
ーリスト−１５、あるいは塩化チオニル等の酸触媒等と
の組み合わせ、まＴこは２．２−ジメトキシプロパンと
ｐ−）／レニンスルホン酸あるい（まアンバーリスト−
１５等の酸触媒との組み合わせて用いる常法のエステル
化により一般式（Ｖ［で表される化合物を得る。ついて
、化合物（ＶＩ）のエステル基を水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ヒス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属錯化合
物を用いて還元することにより化合物（■）を得る。

次に、化合物（■）の水酸基を常法によりｔ−ブチルジ
フェニルシリル基で保護することにより化合物（■）を
得る。化合物（■）をボランついて過酸化水素を用いた
ハイドロボレーション、酸化反応により化合物（ＩＸ）
を得る。化合物（ＩＸ）の水酸基を脱離基に転換した化
合物（］Ｉａ）へ導くことにより一般式（Ｉｎ）で表わ
される化合物が製造される。

［効果］ 本発明により、制癌活性、又は抗ウィルス活性を有する
ことが期待される一般式（Ｉ）で表される化合物か得ら
れた。

［実施例］ 次に、実施例を上げて本発明化合物の製造法について具
体的に説明する。

実施例１゜ （±）−９−（１，６−ジヒトロキシー３−ヘキシル）
グアニン （１）トランス−３−ヘキセレニ酸ジメチルエステルの
製造 トランス−３−ヘキセン二酸（１０，０ｇ　、６９．４
ｍｍｏ１）にｐ−トルエンスルホン酸−水和物（２６４
ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）　、メタノール（５０ｄ）お
よび２，２−ジメトキシプロパン（４３，４ｇ　、４１
７ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１２時間攪拌することに
より反応を終了とする。

反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水を加えて抽出
し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄、ついで無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮ついて減圧乾燥することに
より目的物であるトランス−３−ヘキセンニ酸ジメチル
エステル（１１，７２ｇ、９８．０％）を得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、　　ＣＤＣｌ３．　　ＴＭ
Ｓ）　　６３．１１　　（４Ｈ，ｍ）。

３．７０　　（６Ｈ，ｓ）。

５．７０　　（２Ｈ，ｍ）。

（２）トランス−３−ヘキセン−１，６−ジオールの製
造 水素化アルミニウムリチウム（２，３４ｇ、　６１．７
ｍｍｏ　ｌ　）のエーテル（２００７ｎｌ）懸濁溶液に
、攪拌下、上記（１）で得られたトランス−３−ヘキセ
ンニ酸ジメチルエステルのエーテル（１００ｙｄ）溶液
を、穏やかに還流する程度に約１時間かけて滴下後、３
０〜３５°Ｃで１時間攪拌することにより反応を終了と
する。

反応益を一６０°Ｃに冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶
液（６ｒＩＬｌ）を加えた後、室温に戻し、ろ過助剤お
よび無水硫酸ナトリウムを加えて約１時間攪拌し、ろ過
ついてイソプロパツールで充分に洗浄する。

ろ液および洗液を合して減圧濃縮後、残渣をエーテル（
５０ｒｎｌ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮ついて減圧乾燥することにより目的物であるト
ランス−３−ヘキサン−１，６−ジオール（３，４６ｇ
　、９９．３％）を得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、　ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ）
δ２．２６（４ｔ（、ｍ）。

３、５−３．８（６Ｈ，ｍ）。

５、５１　（２Ｈ，ｍ）。

（３）１．６−ヒス（ｔ−プチルシフェニルンリルオキ
シ）−トランス−３−ヘキセンの製造上記（２）で得ら
れたトランス−３−ヘキセン−１，６−ジオール（３，
４３ｇ　、２９．５ｍｍｏｌ）　、イミダゾール（１０
，２１ｇ　、　１５０ｍｍｏｌ）およびＮ、　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５ｄ）の溶液に、水冷下、ｔ−ブ
チルジフェニルシリルクロライド（１９，９ｇ　、　７
２ｍｍｏ１）を加えた後、室温で一夜攪拌することによ
り反応を終了とする。

反応液を氷、ｎ−ヘキサンおよびエーテルの混合液に注
いた後、室温で１時間攪拌する。有機層を分取し、水つ
いて飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮ついて減圧乾燥することにより残渣（２
１，９ｇ）を得る。

残渣をシリカゲルカラｌ、クロマトグラフィー（ヘキサ
ン用、２−ジクロロエタン＝４　：　ｌ）で精製するこ
とにより目的物である１、６−ヒス（を−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−トランス−３−ヘキセン（１６，
８５ｇ、　９６．２％）を得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨ２ＦＴ、　ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ）
δ１、０３（１８Ｈ，Ｓ）。

２、２４（４Ｈ，ｍ）。

３、６５（４Ｈ，ｔ）。

５、４３（２Ｈ，ｍ）。

７、３−７．７（２０Ｈ，ｍ）。

（４）（±）−１，６−ヒス（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）−３−ヘキサノールの製造上記（３）で得
られた１、６−ヒス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−トランス−３−ヘキセン（３，３５ｇ、　５．６
５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＩ）溶液に
ジメチルサルファイドポラン（０，８０４ｍ１　、８．
５０ｍｍｏ　Ｉ　）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
溶液を室温上滴下後、内温約３０°Ｃて１時間攪拌する
。次に、３規定水酸化ナトリウム水溶液（２，８２ｍ１
．８．４ｍｍｏｌ）を加え、ついて、３０％過酸化水素
水（２，８８ｍｊ　、　２５ｍｍｏ　ｌ）を数分間加え
た後、約３０°Ｃて３０分間、ついて、４０から５０’
Ｃて３０分間攪拌する二とにより反応を終了とする。

反応液を氷およびエーテルの混合液に注ぎ、有機層を分
取し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮ついて減圧乾燥することにより残渣（
３，６０ｇ）を得る。

残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル−４１）で精製することにより目的物であ
る（±）−Ｌ６−ヒス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）−３−ヘキサノール（３，１７ｇ、　９１．８％
）を得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、　ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ）
δ１、０５（１８Ｈ，Ｓ）。

１、５−１．８（６Ｈ，［１１）。

３、４０（ＩＨ，ｄ）。

３、７０（２Ｈ，Ｄ。

３．８−４．０（３Ｈ，ｍ）。

７．３−７．８（２０Ｈ，ｍ）。

（５）（±）−１，６−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）−３−へキシルコメタンスルホナートの製
造 上記（４）で得られた（±）−１，６−ヒス（ｔ−プチ
ルフェニルシリルオキシ）−３−ヘキサノール（３，１
４ｇ、　５．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｒｎＩ！
、２４７ｍｍｏ１）溶液に、水冷下、メタンスルホニル
クロリド（ｌｄ、　１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で
一夜攪拌することにより反応を終了とする。

反応液を氷およびエーテルの混合液に注ぎ、有機層を分
取し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮ついで減圧乾燥することにより残ａ　
（３，５７ｇ）を得る。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
、酢酸エチル＝９・１ついテ４　：　１）で精製するこ
とにより目的物である（±）−１，６−ビス（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）−３−へキシルコメタンス
ルホナート（３，１４ｇ、　８８．７％）を得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＣＤＣｌ３．ＴＭＳ）　　
δ１．０４（９Ｈ，Ｓ）。

１．０６（９Ｈ，ｓ）。

１．５−２．０（６Ｈ，ｍ） ２．９０（３Ｈ，ｓ）。

３．６−３．８（４Ｈ，ｍｌ ４．９６（ＩＨ，ｍ）。

７．３−７．７（２０Ｈ，ｍ）。

（６）（±）−２−アミノ−９−［１，−６−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリオキシ）−３−ヘキシル］−６
−（２−メトキシエトキシ）プリンの製造 ２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プ
リン（３１３，８２ｍｇ、　１．５ｍｍｏｌ）にＮ、　
Ｎ−ジメチルホルムアミド（フイ）および水素化リチウ
ム（１１，５３ｍｇ、　１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１５分間ついて１００°Ｃて１０分間攪拌後、（±
）ｌ、６−ビス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）
−３−ヘキシル−メタンスルホナート（６８９，０７ｍ
ｇ、　１．　Ｏｍｍｏｌ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３ｍＡ’）を加え、１３５°Ｃて約４．５
時間加熱することにより反応を終了とする。

反応液を水冷下、ｐＨ７のリン酸緩衝液（７０ｍ１＞中
に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル層を合
し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮ついて減圧乾燥することにより残渣（０
，７４ｇ）を得る。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム、メタノール＝１９：１）で精製することにより目
的物である（±）−２−アミノ−９−［１，６−ビス（
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヘキシル］
　−６−（２−メトキシエトキシ）プリン（２６０ｍｇ
、　３２．４％）を得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、　ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ）
δ１、０２（１８Ｈ，ｓ）、　　　　　’１、２−１．
６（２Ｈ，ｍ）。

１、８−２．３（４Ｈ，ｍ）。

３、３−３．７（４Ｈ，ｍ）。

３、４５（３Ｈ，ｓ）。

３、８２（２Ｈ，ｔ）。

４、５−４．７（５Ｈ，ｍ、）。

７．２−７．７（２１Ｈ，ｍ）。

（７）（±）−９−（１，６−シヒトロキシー３−ヘキ
シル）グアニンの製造 （±）−２−アミノ−９−［１，６−ビス（１−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）−３−ヘキシル］−６−（２
−メトキシエトキシ）プリン（２２０ｍｇ。

０、２７４ｍｍｏ　ｌ　）およびメタノール（２イ）に
４規定塩化水素／ジオキサン溶液（０，４ｍｌ、　１．
６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌後、減圧濃縮する
。残渣に水（２５ｍＮ）を加え、エーテル（２５ｄ、２
回）で洗浄し、水層を減圧濃縮する。残渣に２規定塩酸
（１０ｎＩ）を加え、１時間還流を行なうことにより反
応を終了とする。

反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ダイヤイオ
ンＨＰ−２０■（三菱化成＠Ｊ）カラムクロマトグラフ
ィー（メタノール濃度勾配法１０→５０％）で精製する
ことにより目的物である（±）−９−（１，６−シヒド
ロキシー３−ヘキシル）グアニン（５２，２ｍｇ、　７
１．２％）を得る。

ＮＭＲ（２０’ＯＭＨｚＦＴ、　ＤＭＳＯ−ｄａ、　Ｔ
ＭＳ）　　δ　：１、０−１．４（２Ｈ，ｍ）。

１、７−２．２（４Ｈ，ｍ）。

３、１−３．６（４Ｈ，ｍ）。

４．３−４．６（３Ｈ，ｍ）。

６、４３（２Ｈ，ｓ）。

７、７１　（ＩＨ，ｓ）。

１０、４−１０．８（ＩＨ，ｂｒ）。

ＦＡＢ　ＭＳ　ＣｚＨ＋７ＮｓＯｓ　　　Ｃａ１ｃｄ、
　　２６７、　２９Ｆｏｕｎｄ　　２６７ 実施例２゜ （±）−９−（１，６−シヒドロキシー３−ヘキシル）
アデニンの製造 （１）（±）−９−［１，６−ビス（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−３−へキシル］アデニンの製造 アデニン（２０２，７１ｍｇ、　１゜５ｍｍｏｌ）にＮ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｊ）および６０％
水素化ナトリウム（５８ｍｇ、　１．４５ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１５分間ついで１００℃で３０分間攪拌後
、実施例１の（５）の方法で得られた（±）−１，６−
ヒス（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヘキ
シル−メタンスルホナート（６８９，０７ｍｇ、　１．
０ｍｍｏｌ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（
３１ｎＩりを加え、１３５°Ｃて約５．５時間加熱する
ことにより反応を終了とする。

以下、実施例１の（６）と同様に反応液を処理すること
により目的物である（±）−９−［１゜６−ビス（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヘキシル］アデ
ニン（３５０ｍｇ、　４８．１％）を得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、　ＣＤＣ１，、ＴＭＳ）　
　δ・１、００（１８Ｈ，Ｓ）。

１、２−１．６（２Ｈ，ｍ）。

１、９−２．４（４Ｈ，ｍ）。

３、３−３．７（４Ｈ，ｍ）。

４、６７（ＩＨ，ｍ）。

５、７２＜２Ｈ，ｓ＞。

７、２−７゜７（２１Ｈ，ｍ）。

８、３０（ＩＨ，Ｓ）。

（２）（±）−９−（１，６−ジヒトロキシー３−ヘキ
シル）アデニンの製造 上記（１）で得られた（±）−９−［１，６−ビス（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３〜ヘキシル］ア
デニン（３３０ｍｇ、　０．４５３ｍｍｏ’ｌ　）およ
びメタノール（４−）に４規定塩化水素／ジオキサン溶
液（１，０ｙｄ）を加え、室温で一夜攪拌後、減圧濃縮
する。残渣に水（２５ｍｌ）を加え、エーテル（２５−
１２回）で洗浄し、水層を減圧濃縮することにより溶存
エーテルを留去し、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、
ダイヤイオンＨＰ−２０■（三菱化成■）カラムクロマ
トグラフィー（メタノール濃度勾配法１０→３０％）で
精製することにより目的物である（±）−９−［１，６
−シヒドロキシー３−ヘキシル］アデニン（１０３，０
ｍｇ、　９０．４％）を得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、　ＤＭＳＯ−ｄｅ、　ＴＭ
Ｓ）δ：１、０−１．４（２Ｈ，ｍ）。

１、８−２．３（４Ｈ，ｍ）。

３、１−３．６（４ｆｉ、　ｍ）。

４、３７（ＩＨ，ｔ）。

４、５１（ＩＨ，ｔ）。

４、６０（ＩＨ，ｍ）。

７．１４（２Ｈ，ｓ）。

８、１］　（ＩＨ，ｓ）。

８．１３（ＩＨ，Ｓ）。

ＦＡＢ　ＭＳ　Ｃ１１０１７Ｎ５０２　　　Ｃａ１ｃｄ
、　　２５１．　２９Ｆｏｕｎｄ　　２５１ 特許出願人　　日本化薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ｒは各々独立して水
   素、置換または無置換アシル基、置換または無置換リン
   酸基、または保護基である］で表されるヘキサン誘導体
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｒは各々独立して水素、置換または無置換アシル
   基、置換または無置換リン酸基、または保護基を示し、
   Ｘは脱離基を示す］で表される化合物と核酸塩基誘導体
   とを反応させることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｂは核酸誘導体塩基であり、Ｒは各々独立して水
   素、置換または無置換アシル基、置換または無置換リン
   酸基、または保護基である］で表される化合物の製造法