JPH04193826A

JPH04193826A - ジクロフェナクナトリウム含有の経皮吸収型消炎・鎮痛貼布剤

Info

Publication number: JPH04193826A
Application number: JP32062890A
Authority: JP
Inventors: Taiichiro Iwakura; 泰一郎岩倉
Original assignee: SHIROGANE SEIYAKU KK
Current assignee: SHIROGANE SEIYAKU KK
Priority date: 1990-11-27
Filing date: 1990-11-27
Publication date: 1992-07-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（Ａ）　　産業上の利用分野本発明は、消炎・鎮痛貼付剤に関し、特に、有効成分と
してジクロツェナフナ１−リウムを溶解及び一部懸濁し
て基剤中に分散させた経皮吸収型消炎・鎮痛貼付剤に係
わるものである。

（８）従来技術ジクロフェナクナトリウムは、Ｓｏｄｉｕｍ　０−（２
，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏａｎｊｌｉｎｏ−Ｐｈｅｎｙｌ
ａｃｅｔａｔｅまたはＮ−（２，６−ｄｉｃｈｌ、ｏｒ
ｏｐｈｅｎｙｌ）−０−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ　ａｃ
ｅ−ｔｉｃ　ａｃｉｄ、ｓｏｄｉｕｍ　５ａｌｔ（分子
式：す＋　Ｈ／ｌ）　ＣＩ　、１ＮＮａＯユ２分子量：
　３１８．１４）の化学名を有するフェニール酢酸関連
化合物であり、すぐれた非ステロイド性消炎・鎮痛剤で
あり、慢性関節リウマチ、変形性関節症、変形性を椎症
、腰痛症、瞳鞘炎、けい肩腕症候群、神経痛、かぜ症候
群、咽喉頭炎、後陣痛、骨板内炎症、月経困難症、膀胱
炎、前眼部炎症及び手術並びに抜歯後の鎮痛・消炎等に
経口剤又は坐剤として用いられている。また、ジクロフ
ェナクナトリウムの酸は、水にほとんど溶けないが、ジ
クロフェナクナトリウムは、水にやや溶けやすくメタノ
ール、エタノールに溶けやすい性質を持ち、貼付剤等の
保水性基剤内には、容易に溶解して分散することができ
る。しかし、その半面、基剤からの放出性が悪くさらに
放出された薬物は、経皮吸収されずに皮膚組織に蓄積さ
れる性質を持っている。

前記したように、ジクロフェナクナトリウムは、錠剤、
カプセル剤といった経口剤と半割が開発され、その優れ
た薬効によって前記した疾患並びに症状の鎮痛・消炎に
頻繁に用いられている。しかしながら、消化性潰瘍、胃
腸出血等の消化器障害やショック症状（脳内苦悶、冷汗
、呼吸困難、四肢しびれ感、血圧低下、浮腫、発疹、蚤
痒感等）等が生ずることがあり、特に内服では、食欲不
振、悪心・嘔吐、胃痛及び下痢、まれに口内炎、口渇、
便秘、下部腸管障害等の症状が現われることがある。又
、他の医薬品との相互作用（作用の減弱又は増強）新生
児及び乳児の過度の体温低下を起こす可能性もあり、そ
の使用にあたっては、慎重投与を心がける必要があった
。又、経口剤、半割は、−度投与すると副作用発現によ
るその中止及び薬物回収は非常に困難であった。

（Ｃ）　　発明が解決しようとする問題点ジクロフェナ
クナトリウムの的確な効果を保障しかつ経口剤及び受刑
投与によるこれらの副作用発生（特に整形外科領域）の
低減と患者コンプライアンスを改善させる目的で、炎症
局所に薬物を投与し、経皮吸収させることによって、必
要な薬物量を必要なときに、より効率的に集積すること
ができ、さらに投与量の調製がしやすいことを特徴とす
るＴｒａｎｓ”ｄｅｒｍａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
　Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＴＳ）を貼付剤型に取り入れた。

貼付剤は、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチ
ルセル０−スナト１功ム等の種々の水溶性高分子を主体
とした高含水性膏体であり、ジクロフェナクナトリウム
の水に溶ける性質を利用した製剤設剖は容易である。し
かし、溶解度が高いことは、逆に膏体から薬物が出にく
い性質でもあり、皮膚に貼付しても膏体から皮膚に薬物
の分配性つまり放出性が悪い結果となる。

又皮膚は、体外からの物質の流入と体内からの物質の流
出を防止する一種の生理的防御壁である。特に皮膚表層
の角質層の防御壁としての機能性は高い。この皮膚バリ
アーをクリアーすることが、薬物を経皮吸収させ、的確
な薬効を期待する上で必要不可欠である。

さらに、従来の水溶性高分子と保湿剤を主体とした膏体
内ではジクロフェナクナトリウムの安定性が悪く、条件
によって、アルコール体、アルデヒド体、インドリノン
体等が生成する可能性が高く、長期間の品質を保障する
ことは困難である。

（２）発明の構成について（Ａ）　　問題点を解決するための手段本発明は、かか
る従来技術の欠点に鑑み、皮膚に投与ルートを求めたＴ
ＴＳの中でも薬物の局所的徐放性に特徴をもった貼付剤
型を選択し、膏体からの薬物放出性に優れ、かつ放出さ
れた薬物が経皮吸収された後、確実に炎症巣に到達した
後、高い薬効を発揮し、かつ経口剤、半割にみられた消
化管及び直腸への刺懲性及びそれらの薬物が吸収された
後、血液によって全身に分布されることによって生じる
種々の副作用を軽減する消炎鎮痛貼付剤を提供しようと
するものである。

かかる目的に対して鋭意検討した結果、本発明者は、ポ
リアク１シル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スナ）　ＩＪ　’Ｉ　Ａ等の水溶性高分子を主体とした
保沓性基剤にグラフイン、流動パラフィン及び軽質流や
パラフィンのびラフイン類を配介し、Ｑ−メントール、
ハツカ油等の精油成分を添加したジクロフェナクナトリ
ウム貼付剤を開発するに至った。

また、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムからなる保水性基剤に湿潤剤、放出
促進剤、安定化剤としてパラフィン、塗動パラフィン、
軽質流動パラフィン及び水を配合したものからなリ、ジ
クロフェナクナトリウムが０．１〜５重量％配合され、
更に経皮吸収促進剤としてメントール、ハツカ油等の精
油成分が添加されていることを特徴とするジグロフェナ
クナトリウム配合のパップ剤を提供するものである。

ジクロフェナクナトリウムの安定性は、配合基剤成分及
び液性等に大きく影響されるので、基剤処方構成を前も
って考慮する必要がある。

従来の基剤成分の内、保湿剤としての油脂類は、特に安
定性を悪くする為、基剤成分から除去し、膏体の液性は
中性域〜弱アルカリ域（Ｐ′′７〜７．５）に設定する
ことが望ましい。

そこで、ジクロフェナクナトリウム貼付剤の製造にあた
っては、Ｐ″調整剤を用いて上記範囲内の液性になるよ
うに調整し、かつ油脂類を処方除去するとともに、安定
化剤としてパラフィン類を添加することが好ましい。

パラフィン類は、パラフィン、流動パラフィン、軽質流
動パラフィンの内１種〜３種を単独又は組み合せてジク
ロフェナクナトリウムの含量に応じて１〜３０重量％の
範囲で使用することが好ましい。

保水性基剤成分として、保水性や増粘性に優れるという
特性を有するポリアクリル酸ナトリウムを採用するが、
該ポリアクリル酸す１〜リウムは通常０．５〜１０重量
％範囲で使用する。そして更に、これにカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムを０．１〜８重量重量力添力る
ことによって、上記特性をより高めることができるもの
であり、通常、ポリアクリル酸ナトリウム　１　に対し
て、　カルボキシメチルヤル叶スナトリウムを０．１〜
１６、好ましくは、０．３〜８１、非常に好ましくは、
０．５〜２の比率で用いるとよい。

ポリ　アク　リル、酸す　１ヘ　リ　ラム、　カルボキ
シメチルセルロースナトリウム等の水溶性高分子を利用
して膏体内水分合量を２０〜９０重量％程重量含水性貼
付剤を作成することが可能であり、高含水性膏体内での
ジクロフェナクナトリウムの溶解性は問題なく分散可能
であるが、逆に製剤膏体かのジクロフェナクナトリウム
の放出性が悪くなる為、十分なる薬効を期待できないこ
とが予測される。薬剤膏体内にジクロフェナクナトリウ
ムの非溶解性媒体、つまり水とは分離する性質をもつ非
水溶性の物質を使用することが好ましい。そこでパラフ
ィン類を採用し、しかも、比重の異なる３種類のパラフ
ィン類（パラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフ
ィン）を利用してその比重差からジクロフェナクナトリ
ウムを膏体から放出させる性質を得た。その比重（ｄ、
、）は、パラフィン約０．９２、流動パラフィン０．８
６０〜０．８９０、軽質流動パラフィン０．８３０〜０
．８７０であり、その性状としてパラフィンは、無色又
は白色のやや透明な結晶性の塊であり、流動パラフィン
及び軽質流動パラフィンはともに無色で、はとんど蛍光
を発しない透明の油液であり、王者とも、臭い及び味は
ない。固形のパラフィンを製剤処方する場合は５０℃以
上に加熱して溶液状として用いるが流動パラフィン及び
軽質流動パラフィンとの配合比はパラフィン類として薬
剤膏体に対して５〜３０重量％好ましくは、５〜２０％
、膏体内水分に対して、５〜７０重量％、好ましくは３
０〜６０重量％添加することができる。

又、３種のパラフィン配合比をパラフィン：流動パラフ
イン：軽質流動パラフィン（１：２．：１）が比較的製
剤学的に安定的であるが軽質流動パラフィン配合比を高
めることによって、その薬物放出性をコントロールする
ことができる。薬剤を患部に貼付したとき、薬剤膏体か
ら皮膚に放出、分配された薬物は皮膚表面にとどまるこ
となく経皮吸収され、皮下の筋肉組織に移行することが
確実な薬効を期待する上で重要である。

しかし、皮膚組織自体、特に最外層の角質層が薬物の経
皮吸収の防御壁となる可能性が高い。

そこで、放出薬物の経皮吸収性を高める目的でΩ−メン
トール、ハツカ油等の精油成分と非イオン型界面活性剤
Ｔｔｉｅｅｎ類特にＴｗｅｅｎ８０を組み合せることに
よって、相乗的な経皮吸収効果が期待できる。

精油成分は０．１〜５重量％好ましくは、０．５〜３重
量％界面活性は０．１〜５重量％好ましくは、０．３〜
３重量％添加し、両者の配合比は薬物の経皮吸収性に皮
膚の刺激性（安全性）を考慮して１：１〜３：１の配合
が好ましく、両者の添加量は、膏体重量に対して、１〜
６重量％好ましくは］、〜３重重量である。但し膏体的
含有水分に対しては１〜１０重量％の比で添加すること
も可能である。

精油成分及び界面活性剤は皮膚刺激作用とそれ自体薬物
の懸濁溶解作用を有し、ジクロフェナクナトリウムの経
細胞及び細胞間吸収を促進するものであり、両者の併用
により、より高い薬物の経皮吸収性を期待できる。

尚、この他にｐＨ調整剤、防腐剤、キレート剤、乳化剤
、酸化防止剤等を添加してもよい。

（Ｂ）　　実施例ポリアクリル酸ナトリウム　　　　５．０ｇカルボキシ
メチルセルロースナトリウム　　　　　　　　　　　　
　　５．０ｇゼラチン　　　　　　　　　　　　５．０
ｇ酸化チタン　　　　　　　　　　　３．０ｇカオリン
　　　　　　　　　　　　５．０ｇパラフィン　　　　
　　　　　　　　３．０ｇ流動パラフィン　　　　　　
　　　６．０ｇ軽質流動パラフィン　　　　　　　６．
０ｇグリセリン　　　　　　　　　　２０．０　ｇジク
ロフェナクナトリウム　　　　１．ＯｇＱ−メントール
　　　　　　　　　　　１．０　ｇＴｔｙｅｅｎ　８０
　　　　　　　　　　　　　　　］　、Ｏｇ■　　ゼラ
チン、　カルボキシメチルセルσ−スナトリウムを温水
にて溶解する。

■　ポリアクリル酸ナトリウム、酸化チタン、カオリン
を流動パラフィン及び軽質流動パラフィンに加えてよく
混合し分散させる。

■　パラフィンを５０’Ｃ以上に加熱して溶融し、グリ
セリン、０−メントール、Ｔｗｅｅｎ　８０を加えて混
合する。

■　ジクロフェナクナトリウムを精製水に、加熱下にて
溶解する。

■　■に■を加え加温下に均一に撹拌混合する。

■　■に■を加えて加温下に撹拌混合する。

■　■に■を加えて加温下に均一に撹拌、混合し、さら
に残りの精製水を加えて撹拌、混合するとジクロフェナ
クナトリウム貼付剤膏体が得られる。

■　上記膏体を不織布上に１．０００ｇ／ｒｒｒで展延
後、］、０ａｎＸ１４ａｎに裁断してジクロツェナフナ
１−リウム貼付剤が得られる。

以上のようにして得られた本発明品と従来の一前約貼付
剤基剤にジクロフェナクナトリウムを同量（１重量％）
含有した貼付剤を用いて、製剤安定性、膏体粘着性薬物
放出性、経皮吸収性、及び薬効薬理試験を実施し、比較
検討した結果、いずれも本発明品が比較例の薬剤よりも
優れていることが判明した。

実験■　製剤安定性試験実験方法ジクロフェナクナトリウム貼付剤（膏体面積１０ｃｍＸ
１４ｃｍ、膏体重量１４ｇ）を１袋３枚入りの包装品と
し、室温及び４０℃恒温槽に□保管し安定性試験用サン
プルとした。

設定６ケ月後に各サンプルを取り出し、−定の操作法に
て抽出操作後火の条件で風局−般試験法３．液体クロマ
トグラフ法により試験を行い、内標準物質のピーク高さ
に対するジクロフェナクナトリウムのピーク高さ比Ｑｔ
及びＱｓを求めた。各検体数はｎ＝３とした。

採取試料中のジクロフェナクナトリウム（Ｃ１ｙＨｉａ
ＣＱ、ＮＮａ０＊）の量（ｍｇ）＝定量用ジクロフェナ
クナトリウムの量（■）ＸＩｓ内標準溶液：パラオキシ安息香酸エチルのメタノール溶
液（１→４（１００）操作条件検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４　ｎｍ）カ
ラム：内径約４１ｍ１、長さ約３０ｃｍのステンレス管
に１０μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。

カラム温度：室温移動相：メタノール、Ｐ’　５．０の酢酸、酢酸す１ヘ
リウム緩衝液混液（５：４．）流量：　毎分’Ｊ−ｍｎ実験結果結果は表１に示されるように新処方によるジクロフェナ
クナトリウム貼付剤は従来処理品に比較してジクロフェ
ナクナトリウムの安定性に優れたいた。６ケ月室温保存
品では従来処理品が約１０％のジクロフェナクナトリウ
ムの分解によると思われる含量低下が認められ、特に６
ケ月４０℃保存ではその低下は約３０％と顕著であった
。これに対して新処方品は両条件下においてほとんどジ
クロフェナクナトリウムの含量低下は認められなかった
。

表１ジクロフェナクナトリウム貼付剤の安定性試験（主成分
含量試１）＊表示量に対する量（％）各サンプル膏体１００ｇ中には１０００■のジクロフェ
ナクナトリウムが含有するように調整した。

実験■　保持粘着力試験実験方法薬剤を（３ｃｍ　Ｘ　７　ｃｍ）にカットした後ライナ
を除き３名の男性ボランティアの背部に貼付し貼付後１
．３．６及び９時間後に薬剤短辺をつまみ各々プッシュ
プルゲージを用いて、１８０°剥離時の各薬剤の保持粘
着力を求めた。

実験結果結果を第１図に示した。ジクロツェナフナトリウム貼付
剤は従来品に比較して極めて高い初期の保持粘着力を示
し、経時的にその保持力は徐々に減少する傾向を示した
ものの、従来品に比較して常時高い粘着力を維持した。

実験■　薬物放出性試験実験方法薬剤（７ｃｍＸ１０ｃｍ、７．０　ｇ　）のライナーを
剥離し、男性ボランティアの背部に貼付し貼付１２時間
後に薬剤を剥離後）ＩＰＩ、Ｃ法（実験■の条件）によ
り膏体内のジクロフェナクナトリウム残存量を測定し、
貼付前の初期値より間接的にジクロフェナクナトリウム
の放出量を求めた。

同様にして２４時間貼付サンプルについてもその放出量
を求めた。

実験結果結果を第２図に示した。

新処方品及び従来処理品ともに貼付時間に相関した膏体
からの薬物放出性も示したが、前者は後者に比較して１
２時間貼付で約６４倍、２４時間で約２０倍の放出率を
示した。

膏体からの薬物放出量（ｌｄ単位）は新処方品が従来処
理品に比較して１２時間貼付で約１４７倍、２４時間貼
付で約４５倍の放出量を示し、新処方により膏体からの
薬物放出量の極めて高い改善が認められた。

実験■　経皮吸収性試験（組織内濃度の測定）実験方法 ″Ｃ−ジクロフーナクナト・功ム貼付剤（１，０−］６
− ｇ／ｌＢ２μｃｉ／１０ｃＪ）をモルモットの除毛背部
に貼付し、４８時間後に皮膚、筋肉、肝臓および腎臓に
おける組織内放射能をラジオオートグラフィを用いて測
定しジクロフェナクナトリウムに換算して各組織内濃度
を求めた。

実験結果結果を表２に示した。

新処方品及び従来処理品とも薬剤貼付により貼付部皮膚
が最も高い濃度を示し、筋肉白濃度との間に薬物の受動
拡散によると考えられる濃度勾配が認められたが、いず
れも新処方品が従来品に比較して極めて高い組織内濃度
を示した。又非貼付部の皮膚、筋肉ともに貼付部に比べ
て濃度は低くさらに肝臓、腎臓にもジクロフェナクナト
リウムが認められたものの貼付部位に比べて極めて低い
濃度であった。

表２／ダＣツク０フエナクナトリウム貼イ寸剤貼付後の各組織中
ジクロフェナクナトリウム濃度実験■　薬効薬理試験実験方法ラット右後肢に被験薬剤（２，５ｃｍＸ３．５ａｍ、膏
体重量二８００■、ジクロフェナクナトリウム：８■）
を貼付し４時間後に剥離した。次に１％ｃａｒｒａｇｅ
ｅｎｉｎ生理食塩液を同定蔵皮下に０．１ｍ　Ｑ　／ｆ
ｏｏｔ注射した。その後５時間目までｖｏｌ−ｕｍｅｄ
ｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ　Ｂａ５
ｉｌｅ社製）を用いて経時的に同定の容積を測定し、起
炎剤注射前の値から、浮腫率を算定し、無処置対照群に
対する薬剤の浮腫抑制作用を検討した。

実験結果結果を第３図に示したように、新処方品及び従来処方品ともに無処置対照群に対して総
ての測点において有意（Ｐ＜０．０１）な浮腫抑制効果
を示したが特に新処方品はその効果が顕著であり、従来
品に対しても有意（Ｐ＜０．０１）の差を認めた。　　
　　　゛実験■　安全性試験試験方法男性ボランティア２０名の腰部にジクロフェナクナトリ
ウム貼付剤（１０σＸ　１４＞、膏体重量１４ｇ、ジク
ロフェナクナトリウムとして１４０■）を１枚２４時間
貼付し、副作用の発生を問診により調査した。又、同じ
ボランティアにより１４日間のｔｉａｓｈｏｕｔ期間を
経た後、ジクロフェナクナトリウムカプセル剤（２５■
）を２個（５０■）経口投与させ、貼付剤と同様に副作
用の発生を調査した。

試験結果結果を表３に示した。

ジクロフェナクナトリウム貼付剤は、３０例中１例に一
過性の軽度の発生が剥離直後に認ぬれたが重篤な副作用
はまったく認められなかった。

これに対してカプセル剤では３０例中４例（１３，３％
）に経口剤に特有の下痢・軟便・腹痛等の消化器症状及
びめまい、ふらつき等の精神神経症状が数例に認められ
た。

表３ジクロフェナクナトリウム貼付剤の安全性試験傘症状は
重複する但し、貼付剤は１例に貼付局所の軽度の発赤が認められ
たが、１２時間後には消退した。

（３）効果について上記のように、この発明によれば、ジクロフェナクナト
リウムを有効成分として基剤中に分散させて貼付剤とし
たことにより、従来のカプセル剤、錠剤などの経口剤や
生薬の最大の欠点である前記した重篤な副作用の発生を
軽減し、患者コンブラインアンスの改善を計るとともに
、往来の製剤技術では困難とされた薬物の安定性と膏体
からの薬物放出性に加えて経皮吸収性をも高めることが
できるという優れた効果を奏するものである。

又、薬効成分として、ジクロフェナクナトリウムを０．
１〜５重量％とじたことにより、炎症部位、該炎症部位
の皮膚表面からの深度（皮膚、筋肉等の皮下組織）、炎
症の程度によって、確実な消炎鎮痛効果をもたらすこと
が充分に期待できるものである。

保水性基剤成分として、水溶性高分子であるポリアクリ
ル酸ナトリウムを採用したが、これは、ポリアクリル酸
ナトリウムが水分の吸収及び保水性に優れ、かつ増粘性
がでるために、貼付剤の特性である粘着力を保持するこ
とができるためである。　又、　カルボキシメチルセル
トスナトリウムを併用することによって、」１記ポリア
クリル酸ナトリウムの持つ保水性や増粘性算の特性を相
乗的に高めるという効果を奏するものである。

【図面の簡単な説明】

図は本発明の貼付剤と従来品との種々の比較試験図であ
り、第１図は保持粘着力試験図、第２図は薬物放出性試
験図、第３図は薬効薬理試験図である。特許出願人　　白金製薬　株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）非ステロイド性消炎・鎮痛貼付薬ジクロフェナク
ナトリウムを配合することを特徴とする経皮吸収型貼付
剤
（２）ジクロフェナクナトリウムが０．１〜５重量％配
合され更に、ｌ−メントール、ハッカ油等の精油成分に
非イオン型界面活性剤が添加されていることを特徴とす
る請求項第１項記載のジクロフェナクナトリウム配合の
貼付剤
（３）ポリアクリル酸ナトリウム及びカルボキシメチル
セルロースナトリウムからなる保水性基剤に、保湿剤及
び放出促進剤として、パラフィン、流動パラフィン、軽
質流動パラフィン等のパラフィン類が配合されているこ
とを特徴とする請求項第１項記載のジクロフェナクナト
リウム配合の貼付剤