JPH04193831A

JPH04193831A - 腟坐剤

Info

Publication number: JPH04193831A
Application number: JP32028290A
Authority: JP
Inventors: Takanori Sakai; 酒井　孝範; Yoshiko Adachi; 安達　佳子; Tsuneo Kawashima; 川島　恒男; Norio Awata; 粟田　則男
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1990-11-22
Filing date: 1990-11-22
Publication date: 1992-07-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、腟坐剤に関する。さらに詳しくは、デヒドロ
エピアンドロステロンサルフェート（以下、ＤＨＡＳと
略記する）の薬学的に許容される塩、ヒドロキシカルボ
ン酸および水酸基価５０以下のハードフアットよりなる
腟坐剤に関す　　　□る。

［従来の技術］ＤＨＡＳの薬学的に許容される塩は、妊娠末期に於ける
子宮頸管熟化不全の熱化促進作用および子宮筋のオキシ
トシン感受性増強作用を有しており、臨床に於いてはそ
のナトリウム塩を含有する注射剤が分娩準備状態を改善
させる薬剤として賞月されている。

一方、簡便な投与形態として、Ｉ）ＨＡＳの薬学的に許
容される塩と水酸基価５０以下のハードファツトよりな
る保存安定性に優れた腟坐剤か特開昭６３−１０４９２
４号に開示されている。

また、ＤＨＡＳの薬学的に許容される塩と水酸基価５０
以下のハードファツトにアミノ酸を添加して調製した腟
坐剤は、Ｄ　Ｍ　Ａ　、５の吸収性がより良好となり、
かつ保存安定性にも優れることが特開平２−１９３９２
５号に開示されている。

［発明か解決しようとする課題］木発明者等は、アミノ酸以外にＤＨＡＳの経膣吸収性を
より良好ならしめる化合物を見い出し、経膣吸収性に優
れたＤＨＡＳの腟坐剤を提供するべく検討を行った。即
ち、本発明の目的はＤＨＡＳを効率よく吸収せしめる腟
坐剤を提供することにある。

［課題を解決するための手段］種々検討の結果、本発明者等は、ＤＨＡＳの薬学的に許
容される塩と水酸基価５０以下のハードファツトにヒド
ロキシカルボン酸を添加して調製した腟坐剤が、ＤＨＡ
Ｓの吸収性に優れることを見い出し本発明を完成した。

本発明に使用するＤＨＡＳの薬学的に許容される塩とし
ては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネ
シウム塩等の金属塩あるいはアンモニウム塩等を挙げる
ことができる。

本発明に使用するヒドロキシカルボン酸とは、１分子内
に少なくとも１個のカルボキシル基と少なくとも１個の
水酸基とを持つ脂肪族あるいは芳香族ヒドロキシカルボ
ン酸であり、好ましくは炭素数２〜６の脂肪族ヒドロキ
シカルボン酸あるいは炭素数７〜９の芳香族ヒドロキシ
カルボン酸である。好ましい脂肪族ヒドロキシカルボン
酸としては、グリコール酸、乳酸、ヒドロアクリル酸、
α−オキシ酪酸、グリセリン酸、タルトロン酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸等が、又好ましい芳香族ヒドロキ
シカルボン酸としてはサリチル酸、ｍ−オキシ安息香酸
、ｐ−オキシ安息香酸、没食子酸、マンデル酸、トロバ
酸等が挙げられ、特に好ましいものとして、クエン酸、
Ｌ−酒石酸、Ｌ−乳酸が挙げられる。また、ヒドロキシ
カルボン酸の中には立体異性体を有するものが存在する
が、本発明では、これらすべての立体異性体を包含する
。なお、本発明にはこれらヒドロキシカルボン酸の２種
以上を混合して用いることも出来る。

本発明の腟坐剤には基剤として水酸基価５０以下のハー
ドファツトを用いる。ハードファツトとは、各構成脂肪
酸が、炭素数８〜１８の直鎖飽和脂肪酸であるグリセリ
ドの混合物のことであり、それは例えば、マーチンディ
ル　ザ　エクストラフアーマコピア（Ｍａｒｔｉｎｄａ
ｌｅ　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｐｅｉ
ａ　２８版、１０６７頁、Ｌｏｎｄｏｎ　Ｔｈｅ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕ−ｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ　１９８２年
発行　参照）および日本薬局方性医薬品成分規格（厚生
省薬務局審査第二課監修、日本薬局方性医薬品成分規格
、１９８６．１２３９頁、昭和６１年ｌＯ月１日、薬業
時報社発行　参照）に記載されている。本発明にはこれ
らハードファツトのうち特に水酸基価が５０以下のハー
ドファツトを用いる。水酸基価が５０以下のハードファ
ツトは、例えばウイテプゾール＠Ｈ−５、ウィテブゾー
ル＠Ｈ−１５、ウイテブゾール＠Ｈ−３５（以上、Ｄｙ
ｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　Ｃｏ、製）あるいはニラサン
　ファーマゾール＠Ｂ−１１５（日本油脂株式会社製）
等の商品名で市販されている。

本発明の腟坐剤は、水酸基価５０以下のハードフアット
を加熱融解し、これにＤＨＡＳの薬学的に許容される塩
とヒドロキシカルボン酸とを均一に混合した後、この一
定量ずつを型に注入し、冷却して製造する。

ＤＨＡＳの薬学的に許容される塩は、その平均粒子径が
３〜２０μｍの結晶状粉末として用いるのが好ましい。

ヒドロキシカルボン酸の使用量は、ＤＨＡＳの薬学的に
許容される塩の１重量部に対し、通常０．１〜３重量部
であり、好ましくは０．２〜２重量部である。そして室
温で固体状態を呈するヒドロキシカルボン酸では、その
平均粒子径が５〜１５０μｍの微粉末を用いるのが好ま
しい。

水酸基価５０以下のハードファツトの使用量は、ＤＨＡ
Ｓの薬学的に許容される塩の１重量部に対して通常１〜
２０重量部である。

本発明の腟坐剤は、妊娠３７〜３９週の妊婦に通常１日
当り１〜３回投与され、１回当りの投与量は、ＤＨＡＳ
の薬学的に許容される塩として１００〜１５００ｍｇで
ある。

［発明の効果］本発明の腟坐剤は、ヒドロキシカルボン酸を含有しない
腟坐剤、または水酸基を持たない脂肪族カルボン酸を含
有する腟坐剤にくらべ、ＤＨＡＳの経膣吸収性に優れる
（後記試験例１参照）。

なお、本発明の腟坐剤はアミノ酸を含有した腟坐剤に比
べてもＤＨＡＳの経膣吸収性に優れている。

以下に本発明の腟坐剤の有用性を示す試験例を示す。

〔試験例１〕吸収性試験ｌ、検体ラットに投与するために直径１．６ｍｍの円柱状に成型
する以外は、後記実施例１〜実施例５あるいは比較例１
〜比較例２の場合と同様にして、実施例１〜実施例５あ
るいは比較例１〜比較例２とそれぞれ同一組成の下記の
腟坐剤を調製して用いた。

・腟坐剤Ａ（実施例１と同一組成の腟坐剤）・腟坐剤Ｂ
（実施例２と同一組成の腟坐剤）・腟坐剤Ｃ（実施例３
と同一組成の腟坐剤）・腟坐剤Ｄ（実施例４と同一組成
の腟坐剤）・腟坐剤Ｅ（実施例５と同一組成の腟坐剤）
・比較腟坐剤Ｘ（比較例１と同一組成の腟坐剤）・比較腟坐剤Ｙ（比較例２と同一組成の腟坐剤）２、使用動物平均体重２２０ｇの妊娠末期のＷｊｓｔａｒ系雌性ラッ
ト（初妊娠、１３週齢、１群５匹）３、試験方法１６時間絶食した妊娠ラットの腟内に、体重１ｋｇ当た
りＤＨＡＳナトリウム塩として４ｍｇ相当量の検体を投
与した後、シアノアクリレート系接着剤（アロンアルフ
ァ■、東亜合成化学工業株式会社製）で腟口部を接着し
薬剤の油出を防止した。なお、投与後４時間目より給餌
した。投与直前、投与後１．２．３．４．６および８時
間目に頚静脈カニユーレより採血を行ない、ヘパソン処
理した後に遠心分離（１１００００ｒｐ、５分間）し、
得られた血漿中のＤＨＡＳ濃度を測定した。血漿中ＤＨ
ＡＳ濃度の測定は、ＤＨＡＳ測定用ラジオイムノア・ン
セイキ・ント（”５ｒ−ｏＨＥ八−５ＵＬＦＡＴＥ　Ｒ
ＡＤＩＯ−ＩＭＭＵＮＯ八５ＳＡＹへ　ＫＩＴ、　　Ｃ
ｏｄｅ：　　ＥＲ−６６０，Ｂａｘｔｅｒ　　Ｄａｄｅ
八Ｇ製へを用い、該キットに添付されたカタログ（カタ
ログＮｏ、　ＦＯ７２４６／１）および使用説明書に記
載の方法に従って行なった。そして、各採血時に於ける
血漿中のＤＨＡＳ濃度より血漿中濃度−時間曲線下面積
（Ａ　Ｕ　Ｃａ−ａｈ）を求めた。

４、試験結果各投与群毎の平均値を第１表に示す。

第１表 ”　ＤＨＡＳナトリウム塩に対する重量比このように、
ヒドロキシカルボン酸を含有する本発明の腟坐剤を投与
すると、ＤＨＡＳの腟からの吸収性は、ヒドロキシカル
ボン酸を含有しない比較腟坐剤Ｘ、および水酸基を持た
ない脂肪族カルボン酸を含有する比較腟坐剤Ｙに比へて
優れている。

［実施例］以下に実施例および比較例を記載する。

実施例１ハードフアット（ウィテブゾール■１（−１５゜Ｄｙｎ
ａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　Ｃｏ、製）２６ａ、３ｇをステ
ンレス製ビーカーに入れ、４０〜５５℃に加温して融解
させ、これにＤＨＡＳナトリウム塩・２水和物（平均粒
子径６μｍ）４３．７ｇ、およびクエン酸（平均粒子径
２１μｍ）１０．０ｇを加えて攪拌し、均一に混合した
。この混合物を、３７〜５５℃に保ちながら、１．６ｇ
ずつ紡錘鋳型に充填してから冷却し、１個当りにＤＨＡ
Ｓナトリウム塩２００ｍｇとクエン酸５０ｍｇとを含有
する腟坐剤を得た。

実施例２ハードフアットＤｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　Ｃｏ　　製）２５６．３
ｇをステンレス製ビーカーに入れ、４０〜５５℃に加温
して融解させ、これにＤＨＡＳナトリウム塩・２永和物
（平均粒子径６μｍ）４３．７ｇ、およびクエン酸（平
均粒子径２１μｍ　）２０．０ｇを加えて攪拌し、均一
に混合した。この混合物を、３７〜５５℃に保ちながら
、１，６ｇずつ紡錘鋳型に充填してから冷却し、１個当
りにＤＨＡＳナトリウム塩２００ｍｇとクエン酸１００
ｍｇとを含有する腟坐剤を得た。

実施例３ハードファツト（ウィテブゾール＠Ｈ−１５゜Ｄｙｎａ
ｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　Ｃｏ、製）の使用量を１９６．３
ｇクエン酸の使用量をａｏ、Ｏｇとする以外は実施例１
の場合と同様にして、１個当りにＤＨＡＳナトリウム塩
２００ｍｇとクエン酸４００ｍｇとを含有する腟坐剤を
得た。

実施例４〜５クエン酸のかわりにし一酒石酸（平均粒子径７７μｍ）
あるいはし−乳酸（液状）を用いる以外は、実施例２の
場合と同様にして、それぞれ、１個当りにＤＨＡＳナト
リウム塩２０’Ｏ’ｍｇとＬ−酒石酸１００ｍｇとを含
有する腟坐剤（実施例４の腟坐剤）および１個当りにＤ
ＨＡＳナトリウム塩２００ｍｇとＬ−乳酸１００ｍｇと
を含有する腟坐剤（実施例５の腟坐剤）を得た。

比較例１ハードファツト（ウィテプゾール■Ｈ−１５゜Ｄｙｎａ
ｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　Ｃｏ、製）２７６．３ｇを４０〜
５５℃に加温して融解させ、これにＤＨＡＳナトリウム
塩・２永和物（平均粒子径６μｍ）４３．７ｇを加えて
攪拌し、均一に混合した。この混合物を３７〜３８℃・
に保ちながら、１．６ｇずつ紡錘鋳型に充填してから冷
却し、１個当りにＤＨＡＳナトリウム塩２００ｍｇを含
有する腟坐剤を得た。

比較例２ハードファツト（ウィテブゾール＠Ｈ−１５゜Ｄｙｎａ
ｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　Ｇｏ、製）２５６．３ｇをステン
レス製ビーカーに入れ、４０〜５５℃に加温して融解さ
せ、これにＤＨＡＳナトリウム塩・２水和物（平均粒子
径６μｍ　）４３．７ｇ　、およびｎ−吉草酸（液状）
２０．０ｇを加えて攪拌し、均一に混合した。この混合
物を、３７〜５５℃に保ちながら、１．６ｇずつ紡錘鋳
型に充填してから冷却し、１個当りにＤＨＡＳナトリウ
ム塩２００ｍｇとｎ−吉草酸１００ｍｇとを含有する腟
坐剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）デヒドロエピアンドロステロンサルフェートの薬
学的に許容される塩、ヒドロキシカルボン酸および水酸
基価５０以下のハードフアットよりなる腟坐剤。
（２）ヒドロキシカルボン酸が炭素数２〜６の脂肪族ヒ
ドロキシカルボン酸あるいは炭素数７〜９の芳香族ヒド
ロキシカルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の腟
坐剤。
（３）ヒドロキシカルボン酸がクエン酸、Ｌ−酒石酸又
はＬ−乳酸のいずれかである特許請求の範囲第１項記載
の腟坐剤。