JPH04197264A - 抗血栓性医療材料の製造方法および抗血栓性医療材料を備えた医療用器具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は抗血栓性材料の製造方法およびこれにより得ら
れた抗血栓性材料により抗血栓性を付与した医療器具に
関する。

〈従来の技術〉 ポリ塩化ビニルは優れた物性とその安価さの故に成形用
材料として広く利用されているか、医療用材料として要
求される抗血栓性に劣り、これを血液と接触するカテー
テル、血液回路、シャントとして用いた場合血栓が形成
され、血流の停止か起こり合併症の原因となる危険性か
ある。

従って血栓が形成されない材料すなわち抗血栓性材料で
ポリ塩化ビニル表面を被覆するか、またはヘパリンなど
の抗凝血剤を表面に結合するなどの試みが種々なされて
いる。　しかし従来のミクロ相分離構造を有する抗血栓
性材料はポリ塩化ビニルとの相溶性がわるいためにひび
割れを生じ易く、曲げ応力のかかった場合は剥離しやす
いうえ、軟質ポリ塩化ビニル表面へのコーティングは可
塑剤のコーティング層への移行により本来のミクロ相分
離構造を与えないため抗血栓性に劣るという欠点がある
。

また、ヘパリン結合材料についてはカチオン界面活性剤
のｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍにイオン結合によってヘパ
リンを結合させる方法などが開示されているが、ヘパリ
ンとの結合が弱いため血液中にヘパリンが急速に放出さ
れるので抗血栓性か急激に失われる。　そこで長期にわ
たって抗血栓性を持たせるためポリマーのマトリックス
中にヘパリンをイオン結合させたヘパリン化親水性ポリ
マー（特開昭５７−１４３５８）か開発され、長期間ヘ
パリン溶出量を一定に保つことができ、長期にわたって
抗血栓性を保持できるようになったが、溶出ヘパリンに
よる異常出血、副作用の懸念がある。

共有結合を形成させて医療材料とヘパリンを結合させる
方法（特開昭５８−１００５３）も開示はされているが
、この方法によればヘパリンの活性部位も共有結合に関
与する可能性かあるため、ヘパリンの抗凝血活性が損な
われて血栓を形成させる可能性があり望ましくな〈発明
が解決しようとする問題点〉 したがって本発明の目的は上述した従来技術の問題点を
解消し、ヘパリンの抗凝血作用により長期にわたり安定
した抗血栓性を保持する抗血栓性材料の製造方法および
これにより得られた抗血栓性材料により抗血栓性を付与
した医療器具を提供することにある。

〈問題を解決するための手段〉 本発明の第１の態様によれば、アミノ基が導入されたポ
リ塩化ビニル系重合体のアミノ基とポリエチレングリコ
ールシダリンゾルエーテルの一方の末端グリシジル基と
を共有結合させた後、他方の末端グリシジル基とヘパリ
ンのアミン基を共有結合させることを特徴とする抗血栓
性医療材料の製造方法が提供される。

本発明の第２の態様によれば、血液と接触する部分を有
する医療用器具において、血液と接触する部分の表面の
少なくとも一部が前記血栓性医療材料で構成されている
ことを特徴とする医療用器具が提供される。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明において抗血栓性医療材料を製造する方法は、ア
ミノ基が導入されたポリ塩化ビニル系重合体のアミノ基
とポリエチレングリコールシダリンゾルエーテルの一方
の末端グリシジル基とを共有結合させた後、他方の末端
グリシジル基とヘパリンのアミノ基を共有結合させるも
のである。　第１図にその概要を示す。

ヘパリンとはエステル状に結合した硫酸を含む多糖類の
一種であり、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の官
能基を有する。

アミン基を有するポリ塩化ビニル系重合体は、ポリ塩化
ビニルと低分子試剤との反応による高分子反応によって
合成することができ、従来公知の技術（大河原　信組、
高分子反応、共立出版、１９７８、など）が使用できる
。

その例としては次式 等で表されるポリ塩化ビニルと低分子試剤との反応があ
る。

アミノ基の導入の割合はＢＯｒｎｏｌ１％以下、好まし
くは０．０５〜４０ｍｏｌ１％、更に好ましくは５〜２
０ｍｏρ％である。　このアミノ基のポリ塩化ビニルへ
の導入の割合は反応条件を変えることにより任意に変え
ることができる。　第２図にその具体例としてポリ塩化
ビニルとアジ化ナトリウムの反応時間とアジド基の導入
率の関係を示す。　これにより任意にアミン基の導入率
を変えたポリ塩化ビニルを合成できる。

このようにしてアミノ基が導入されたポリ塩化ビニル系
重合体のアミノ基とポリエチレングリコールシダリンゾ
ルエーテルの一方の末端グリシジル基とを共有結合させ
るには、第１図に示すように、アミノ基が導入されたポ
リ塩化ビニル系重合体をポリエチレングリコールシダリ
ンゾルエーテルの水溶液に接触させることにより達成さ
れる。

ポリエチレングリコールシダリンゾルエーテルの濃度は
０．０５％〜５．０％、好ましくは０．１％〜３％であ
り、反応温度は２０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜６
０℃である。

反応時間は条件によって異なるが、一般に８時間〜４８
時間、好ましくは１６時間〜３６時間である。

これより反応温度、反応時間を大きくすると、ポリエチ
レングリコールシダリンゾルエーテルの両末端グリシジ
ル基のうち一方の末端グリシジル基がアミノ基が導入さ
れたポリ塩化ビニル系重合体のアミノ基と共有結合する
たけてなく、両末端のグリシジル基がアミノ基が導入さ
れたポリ塩化ビニル系重合体のアミン基と共有結合して
しまったり、グリシジル基の加水分解などの副反応が起
こり、ヘパリンのアミノ基と共有結合できなくなってし
まう可能性があり好ましくない。

本発明において、他方の末端グリシジル基とヘパリンの
アミノ基を共有結合させるには、アミノ基が導入された
ポリ塩化ビニル系重合体のアミノ基とポリエチレングリ
コールシダリンゾルエーテルの一方の末端グリシジル基
とを共有結合させた後、これをヘパリン水溶液と接触さ
せることにより達成される。　ヘパリンはヘパリンのナ
トリウム塩を用いるのが好ましい。

このときのヘパリン濃度は０．０５％を５０％、好まし
くは０．１％〜３％であり、反応温度は２０℃〜８０℃
、好ましくは３０℃〜６０℃である。　反応時間は条件
によって異なるが、一般に１日〜４日間、好ましくは２
日間〜３日間である。　これより反応温度、反応時間を
大きくするとヘパリンの持つ抗凝固活性が失われる可能
性があり好ましくない。

血液と接触する部分を有する医療用器具において、血液
と接触する部分の表面の少なくとも一部が上記の抗血栓
性医療材料から構成されている医療用器具を製造する方
法として、アミノ基が導入されたポリ塩化ビニル系重合
体を他の樹脂・添加剤と共に押しだし、射出成形、また
は溶液からのキャスト成形、適当な凝固浴を用いる湿式
成形等により医療用成形物を得た後、ポリエチレングリ
コールジグリシジルエーテをカップリング剤として共有
結合せしめる方法がある。

これら上記抗血栓性医療材料は成形物基材と相溶性に優
れ、接着性がよく、ひび割れ、剥離の無いヘパリン結合
層を形成することができる。

このようにして得られた抗血栓性医療材料表面は基材医
療成形物の形状・物性を維持しながら長期に安定した抗
血栓性を有し、血管的留置カテーテル、血液回路、血液
濾過器、血漿分離器のような血液と接触するような医療
用具の材料として好適に使用される。

〈実施例〉 以下に実施例によって本発明を説明するが、本発明はこ
れによって限定されるものではない。

（実施例１） １）　アミノ基が導入されたポリ塩化ビニル系重合体の
合成 ポリ塩化ビニル（重合度１１０００）２０をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４００ｍＪ２に溶解し、２０ｇのア
ジ化ナトリウムを添加し、６０℃　２時間反応せしめ、
水に再沈後メタノールで洗浄し、乾燥することによりア
ジド化ポリ塩化ビニルを得た。

このアジド化ポリ塩化ビニル２０ｇをテトラヒドロフラ
ン６６０ｍρに溶解し、水素化リチウムアルミニウム８
ｇを添加し、窒素雰囲気下６０℃、２時間反応せしめ、
反応終了後、水１６０ｍρを徐々に加えて残存する水素
化リチウムアルミニウムを分解し、無機塩を濾過・分離
した。

濾液を濃縮し、希塩酸中で透析することよりアミノ化ポ
リ塩化ビニル塩酸塩を得た。

この重合体の組成は元素分析の結果、塩化ビニルｊｌＬ
位８１　、　６　ｍｏｆＬ％、ビニルアミン単位１８．
４ｍｏＪ２％であった。　また炎光分析、ＩＣＰ発光分
析によりアミノ化ポリ塩化ビニル中にはＬｉが０．２％
以下、Ａｎが１％以下であり、精製が十分おこなわれて
いることがわ力じた。

２）抗血栓性医療材料の製造 １）で得られたアミン基が導入されたポリ塩化ビニル系
重合体をテトラヒドロフランに溶解した５重量％溶液か
らキャスティングにてシート状の成形物を得た。

ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル（数平均
分子量１．ｔｏｏ）ｏ、ｔｏｇを１０ｍＪ２の水に溶解
させ、先に得られたシートを浸漬し、４５℃　２４時間
反応させることによりアミノ基が導入されたポリ塩化ビ
ニル系重合体のアミノ基とポリエチレングリコールシダ
リンゾルエーテルの一方の末端グリシジル基とを共有結
合した。　更に該シートをヘパリンナトリウムを１．０
ｗｔ％含む生理食塩水に浸漬し、４５℃　４日間反応さ
せることにより、他方の末端グリシジル基とヘパリンの
アミノ基を共有結合させた。　２．０ＭのＮａＣβで洗
浄する事により未共有結合ヘパリンを除去、蒸留水洗浄
し、乾燥した。

該シートのヘパリン共有結合層のヘパリンに由来する硫
黄の量をＸ線光電子分光法により測定したところ１．７
５原子ＩｏＯｆ１％であった。

（実施例２） １）抗血栓性医療材料を備えた医療用器具の製造 実施例１の１）で得られたアミノ基が導入されたポリ塩
化ビニル系重合体をテトラヒドロフランの３重量％溶液
とし、軟質ポリ塩化ビニル製のシート（可塑剤ジエチル
へキシルフタレート含有率４５部）の内面及び外面にデ
ィッピングによりコーティングを施した。

ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル（数平均
分子量１．Ｚｏｏ）０．１０ｇをｔｏｍｘの水に溶解さ
せ、先に得られた軟質ポリ塩化ビニルシートを浸漬し、
４５℃　２４時間反応させることによりアミノ基が導入
されたポリ塩化ビニル系重合体のアミノ基とポリエチレ
ングリコールシダリンゾルエーテルの一方の末端グリシ
ジル基とを共有結合した。　更に該シートをヘパリンナ
トリウムを１ｗｔ％含む生理食塩水に浸漬し、４５℃　
４日間反応させることにより、他方の末端グリシジル基
とヘパリンのアミノ基を共有結合させた。　　２．０Ｍ
のＮａＣｎで洗浄する事により未共有結合ヘパリンを除
去、蒸留水洗浄し、乾燥した。

該シートのヘパリン共有結合層のヘパリンに由来する硫
黄の量をＸ線光電子分光法により測定したところ１．２
１原子ｍｏｊ２％であった。

（実施例３） ■）抗血栓性を備えた医療用器具の製造実施例１の１）
で得られたアミノ基が導入されたポリ塩化ビニル系重合
体をテトラヒドロフランの３重量％溶液とし、軟質ポリ
塩化ビニル製のチューブ（内径１．４ｍｍ、長さ２００
ｍｍ）にコーティングを行ない、実施例２と同様の方法
でヘパリンを結合した。

該チューブの抗血栓性をＣｈａｎｄｌｅｒの回転チュー
ブ法（Ａ、　８．　Ｃｈａｎｄｌｅｒ、　Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｙＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、　７．　ｐＨ０
（１９５８））により評価した。　該チューブに兎静脈
から採血した新鮮な血液を注入し、該チューブをシリコ
ンチューブで接続した後、毎分８回転の速度で回転させ
たところ、９０分の回転においても血栓は形成されず閉
塞することはなかった。

また該チューブの抗血栓性を家兎Ａ−Ｖシャント法によ
り評価した。　即ち該チューブで２、家兎頚部勤−静脈
間シヤントを形成し、所定時間ごとに採血し、フィブリ
ノーゲン、血小板数、ＡＴｍ、Ａ　ＰＴＴを測定した。

　第３図にその結果をそれぞれ第３図（ａ）、（ｂ）、
（Ｃ）および（ｄ）として示す。　該チューブによる循
環血液はフィブリノーゲン（第３図（ａ））、ＡＴＩｒ
ｌ活性（第３図（Ｃ））とも高値を維持すると共にＡＰ
ＴＴ（第３図（ｄ））の延長も認められず、凝固系の活
性化が抑制されていることを示した。

（比較例１） 実施例３で用いた軟質ポリ塩化ビニル製のチューブに本
発明の処理を施さず、そのまま実施例３と同様にＣｈａ
ｎｄｌｅｒの回転チューブ法に従い評価したところ６〜
９分の回転で血栓が形成され、閉塞した。

また、該チューブで家兎頚部動−静脈間シヤントを形成
し、所定時間ごとに採血し、フィブリノーゲン、血小板
数、Ａ　Ｔ　Ｈｌ、ＡＰＴＴを測定した。　第３図にそ
の結果をそれぞれ示す。　該チューブによる環境血液は
フィブリノーゲン（第３図（ａ））、ＡＴＩＩ＋活性（
第３図（Ｃ））の低下、凝固因子の欠乏によるＡＰＴＴ
（第３図（ｄ））の延長が肥められ、凝固系が活性化さ
れていることを示した。

〈本発明の効果〉 本発明法により得られる抗血栓性医療材料は、アミノ基
が導入されポリ塩化ビニル系重合体により基材との接着
性に優れ、これに結合したヘパリンの抗凝血活性により
長期にわたって抗血栓性を示し、かつヘパリンの溶出が
ないので異常出血、副作用などがなく、血管内留置カテ
ーテル、血液回路、血液濾過器、血漿分離器などの医療
用器具として好適に使用される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明方法を実施する手順を示す図である。 第２図は、ポリ塩化ビニル重合体にアジド基が導入され
る経時変化を示す図である。 第３図は、実施例および比較例における抗血栓性を示す
図であり、（ａ）はフィブリノーゲンノ、（ｂ）は血小
板数の、（ｃ）はＡ　Ｔ　ＩＩＩの、（ｄ）はＡＰＴＴ
のシャント時間との関係を示す図である。 Ｆ　Ｉ　Ｇ、　２ 時　間（ｈｒ） Ｆ　Ｉ　Ｇ、　３ Ｓｈｕｎｔ　　Ｔｉｍｅ　（ｈｒ） Ｓｈｕｎｔ　　Ｔｉｍｅ（ｈｒ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）アミノ基が導入されたポリ塩化ビニル系重合体の
   アミノ基とポリエチレングリコールシダリンゾルエーテ
   ルの一方の末端グリシジル基とを共有結合させた後、他
   方の末端グリシジル基とヘパリンのアミノ基を共有結合
   させることを特徴とする抗血栓性医療材料の製造方法。
2. （２）血液と接触する部分を有する医療用器具において
   、血液と接触する部分の表面の少なくとも一部が請求項
   １に記載の方法に製造された抗血栓性医療材料で構成さ
   れていることを特徴とする医療用器具。