JPH04200393A - 微生物による光学分割法 - Google Patents
微生物による光学分割法Info
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- JPH04200393A JPH04200393A JP33572290A JP33572290A JPH04200393A JP H04200393 A JPH04200393 A JP H04200393A JP 33572290 A JP33572290 A JP 33572290A JP 33572290 A JP33572290 A JP 33572290A JP H04200393 A JPH04200393 A JP H04200393A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ｃ産業上の利用分野〕
本発明は微生物を利用した光学分割法に関し、更に詳細
には合成抗癌剤として有用であるカンプトテシン誘導体
の重要な合成中間体である次式（１）Ｏ で表わされる（Ｓ）−４−エチル−６，６−（エチレン
ジオキシ）−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ＩＨ
−ピラノ ［３，４−ｆ］インドリジン−３，１０（４
Ｈ）−ジオンを微生物を利用した光学分割により製造す
る方法に関する。
には合成抗癌剤として有用であるカンプトテシン誘導体
の重要な合成中間体である次式（１）Ｏ で表わされる（Ｓ）−４−エチル−６，６−（エチレン
ジオキシ）−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ＩＨ
−ピラノ ［３，４−ｆ］インドリジン−３，１０（４
Ｈ）−ジオンを微生物を利用した光学分割により製造す
る方法に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、
次の式（３） で表わされるカンプトテシン誘導体は、合成抗癌剤とし
て有用であり、その合成中間体として上記化合物（１）
が重要であることが知られている（特開昭６３−１５２
３８２号公報）。かかる化合物（１）の製造法としては
、当該化合物（１）のラセミ体をジアステレオマーに誘
導後分別結晶化による光学分割法（特開昭６３−１５２
３８２号公報）等が知られている。
次の式（３） で表わされるカンプトテシン誘導体は、合成抗癌剤とし
て有用であり、その合成中間体として上記化合物（１）
が重要であることが知られている（特開昭６３−１５２
３８２号公報）。かかる化合物（１）の製造法としては
、当該化合物（１）のラセミ体をジアステレオマーに誘
導後分別結晶化による光学分割法（特開昭６３−１５２
３８２号公報）等が知られている。
しかしながら、これら従来の光学分割法は操作が煩雑で
ある、生成物の収率が低い等の欠点を有し、工業的な製
法としては充分満足できるものではなかった。
ある、生成物の収率が低い等の欠点を有し、工業的な製
法としては充分満足できるものではなかった。
かかる実状において、本発明者らは微生物を利用して化
合物（１）のみを選択的に得るべく種々探索したところ
、バチルス属に属する微生物がラセミ体である下記化合
物（２）の８体にのみ作用してアシル基を除去し、Ｒ体
には作用しないことを見出し、本発明を完成するに到っ
た。
合物（１）のみを選択的に得るべく種々探索したところ
、バチルス属に属する微生物がラセミ体である下記化合
物（２）の８体にのみ作用してアシル基を除去し、Ｒ体
には作用しないことを見出し、本発明を完成するに到っ
た。
本発明は次の反応式によって示される。
（式中、Ｒはアルキル基を示す）
すなわち、一般式（２）で表わされる４−アシルオキシ
−４−エチル−６，６−（エチレンジオキシ）−７，８
−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ 〔３，４−ｆ〕インドリジ
ン−３，１０（４Ｈ）−ジオンのラセミ体に、バチルス
属に属する微生物の菌体、培養物又はこれらの分画物を
作用せしめることを特徴とする化合物（１）の製造法で
ある。
−４−エチル−６，６−（エチレンジオキシ）−７，８
−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ 〔３，４−ｆ〕インドリジ
ン−３，１０（４Ｈ）−ジオンのラセミ体に、バチルス
属に属する微生物の菌体、培養物又はこれらの分画物を
作用せしめることを特徴とする化合物（１）の製造法で
ある。
本発明方法の原料化合物を表わす上記一般式（２）中、
Ｒで示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基等の低級アルキル基が好ましい。
Ｒで示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基等の低級アルキル基が好ましい。
かかる化合物（２）のラセミ体（以下、単に化合物（２
）という）は、例えば特開昭６３−１５２３８２号記載
の方法に従って得られた４−エチル−６，６−（エチレ
ンジオキシ）−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｉ
Ｈ−ピラノ ［３，１−ｆ〕インドリジン−３，１０（
４Ｈ）−ジオンに、脂肪酸無水物、脂肪酸ハライド等の
脂肪酸の反応性誘導体を反応させることにより製造され
る。
）という）は、例えば特開昭６３−１５２３８２号記載
の方法に従って得られた４−エチル−６，６−（エチレ
ンジオキシ）−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｉ
Ｈ−ピラノ ［３，１−ｆ〕インドリジン−３，１０（
４Ｈ）−ジオンに、脂肪酸無水物、脂肪酸ハライド等の
脂肪酸の反応性誘導体を反応させることにより製造され
る。
本発明方法を実施するには、まず化合物（２）を緩衝液
に懸濁し、次いでこれにバチルス属に属する微生物の菌
体、培養物又はこれらの分画物を静かに加えて攪拌すれ
ばよい。
に懸濁し、次いでこれにバチルス属に属する微生物の菌
体、培養物又はこれらの分画物を静かに加えて攪拌すれ
ばよい。
用いられるバチルス属に属する微生物としては、バチル
ス リケニホルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ１ｉｃｈｅｎｉ
ｆｏｒｍｉｓ）、バチルス マイコデス（Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ ｍｙｃｏｉｄｅｓ）等が挙げられる。より具体的
にはバチルス リケニホルミスＮＲＩＣ−１００７（Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ ＮＲＩ
Ｃ−１００７，東京農業大学より入手）、バチルスマイ
コデス ＩＡＭ−１１９０（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｙｃ
ｏｉｄｅｓ ＩＡＭ−１１９０，東京大学応用微生物研
究所より人手）等が挙げられる。これらの微生物の培養
物としては、当該微生物を適当な培地で培養したものを
挙げることができる。上記微生物の分画物としては菌体
又は培養物を水又は適当な緩衝液で抽出したもの；液体
培地で培養を行った場合には培養物の濾液、該抽出液又
は濾液に硫安又はアルコールを加えることにより得られ
る沈澱物；該抽出液又は濾液をゲル濾過、限外濾過、イ
オン交換クロマトグラフィー等を用いて分画したもの；
菌体の破砕物；及び該破砕物を前記の分画方法を用いて
分画したものを挙げることができる。
ス リケニホルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ１ｉｃｈｅｎｉ
ｆｏｒｍｉｓ）、バチルス マイコデス（Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ ｍｙｃｏｉｄｅｓ）等が挙げられる。より具体的
にはバチルス リケニホルミスＮＲＩＣ−１００７（Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ ＮＲＩ
Ｃ−１００７，東京農業大学より入手）、バチルスマイ
コデス ＩＡＭ−１１９０（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｙｃ
ｏｉｄｅｓ ＩＡＭ−１１９０，東京大学応用微生物研
究所より人手）等が挙げられる。これらの微生物の培養
物としては、当該微生物を適当な培地で培養したものを
挙げることができる。上記微生物の分画物としては菌体
又は培養物を水又は適当な緩衝液で抽出したもの；液体
培地で培養を行った場合には培養物の濾液、該抽出液又
は濾液に硫安又はアルコールを加えることにより得られ
る沈澱物；該抽出液又は濾液をゲル濾過、限外濾過、イ
オン交換クロマトグラフィー等を用いて分画したもの；
菌体の破砕物；及び該破砕物を前記の分画方法を用いて
分画したものを挙げることができる。
反応は、通常２０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃、
ｐＨ４〜９好ましくは６〜７で２４〜７２時間程度行わ
れる。反応に使用する化合物（２）の濃度は、０．１〜
１重量％の間で可能であるが通常０．１〜０．２重量％
程度で行うのが望ましい。使用する菌体の量はとくに限
定されないが、目安として原料に対して０．１ないし２
重量倍程度が一般的であるが反応条件によってはこれよ
りも少なくてもよい。反応に用いられる緩衝液としては
、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液等が挙げられる。反応
終了後反応液を濾過、減圧濃縮、カラムクロマトグラフ
ィー、晶析等の通常の精製手段を用いて、化合物（１）
を単離することができる。
ｐＨ４〜９好ましくは６〜７で２４〜７２時間程度行わ
れる。反応に使用する化合物（２）の濃度は、０．１〜
１重量％の間で可能であるが通常０．１〜０．２重量％
程度で行うのが望ましい。使用する菌体の量はとくに限
定されないが、目安として原料に対して０．１ないし２
重量倍程度が一般的であるが反応条件によってはこれよ
りも少なくてもよい。反応に用いられる緩衝液としては
、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液等が挙げられる。反応
終了後反応液を濾過、減圧濃縮、カラムクロマトグラフ
ィー、晶析等の通常の精製手段を用いて、化合物（１）
を単離することができる。
得られた化合物（１）は、例えば特開昭６３−１５２３
８２号公報記載の方法により前記カンプトテシン誘導体
（３）、その他の合成抗癌剤に導くことができる。
８２号公報記載の方法により前記カンプトテシン誘導体
（３）、その他の合成抗癌剤に導くことができる。
本発明の製造法は温和な条件下で反応を行うことができ
、反応における副反応がほとんど無いため目的の化合物
（１）を高純度に製造することができる。従って本発明
の製造法は、化合物（１）の工業的製造方法として優れ
たものである。
、反応における副反応がほとんど無いため目的の化合物
（１）を高純度に製造することができる。従って本発明
の製造法は、化合物（１）の工業的製造方法として優れ
たものである。
以下、本発明を更に実施例により説明するが、本発明は
これにより限定されるものではない。
これにより限定されるものではない。
参考例１
バチルス属に属する微生物は、普通ブイヨン培地（肉エ
キス０．５％、ペプトン１％、食塩０．５％、ｐＨ７、
０）に、前培養菌体を接種し、３０℃で１日培養した。
キス０．５％、ペプトン１％、食塩０．５％、ｐＨ７、
０）に、前培養菌体を接種し、３０℃で１日培養した。
培養後、遠心分離した菌体に生理食塩水を加え、再び遠
心して菌体を得た。これを五酸化リン上にて減圧乾燥し
て乾燥菌体を得た。
心して菌体を得た。これを五酸化リン上にて減圧乾燥し
て乾燥菌体を得た。
参考例２
一ジオン
４−エチル−６，６−（エチレンジオキシ）−７，８−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピラノ［：３．４−
ｆ］インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン３．０７
ｇを塩化メチレン１０ｍｆに懸濁し氷冷攪拌下、ジメチ
ル了ミノピリジン１２４■、無水酢酸１．１３−を加え
室温で４時間放置した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認後
、反応液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコ
ール２０ｍ１から結晶化し濾過した。結晶を冷イソプロ
ピルアルコールで洗浄後乾燥し標記化合物３．４１ｇを
得た。
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピラノ［：３．４−
ｆ］インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン３．０７
ｇを塩化メチレン１０ｍｆに懸濁し氷冷攪拌下、ジメチ
ル了ミノピリジン１２４■、無水酢酸１．１３−を加え
室温で４時間放置した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認後
、反応液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコ
ール２０ｍ１から結晶化し濾過した。結晶を冷イソプロ
ピルアルコールで洗浄後乾燥し標記化合物３．４１ｇを
得た。
ＩＲｖ、。ｃｍ −’ １７４０．１６６０．１６１
０ （Ｃ＝０）ＦＴ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ、中のδ値ｐｐ
ｍ）０、８７ （３）１． ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）２、０
７ （２）１． ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）２、１１ （３Ｈ
，ｓ） ２、４２ （２ｆｌ、 ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）４、 Ｃ１
〜４．３ （６Ｈ，ｍ） ５、３６ （２Ｈ，ＡＢｑｕａｒｔｅｔ、 Ｊ＝１７Ｈ
ｚ、 ４５Ｈｚ＞６、０７ （ｉｔ（、ｓ） 実施例１ ４−アセトキシ−４−エチル−６，６−（エチレンジオ
キシ）−７，８−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ［３，４−ｆ
）インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン１．００ｇ
を０１１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） ５００−に懸
濁し、次いでバチルス マイコデス ＩＡＭ−１１９０
の乾燥菌体１．Ｏｇを加え、３０℃で４８時間攪拌した
。ＨＰＬＣで反応の終了を確認後、反応液を分液（水−
クロロホルム）シ、セライト濾過により菌体を除いた。
０ （Ｃ＝０）ＦＴ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ、中のδ値ｐｐ
ｍ）０、８７ （３）１． ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）２、０
７ （２）１． ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）２、１１ （３Ｈ
，ｓ） ２、４２ （２ｆｌ、 ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）４、 Ｃ１
〜４．３ （６Ｈ，ｍ） ５、３６ （２Ｈ，ＡＢｑｕａｒｔｅｔ、 Ｊ＝１７Ｈ
ｚ、 ４５Ｈｚ＞６、０７ （ｉｔ（、ｓ） 実施例１ ４−アセトキシ−４−エチル−６，６−（エチレンジオ
キシ）−７，８−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ［３，４−ｆ
）インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン１．００ｇ
を０１１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） ５００−に懸
濁し、次いでバチルス マイコデス ＩＡＭ−１１９０
の乾燥菌体１．Ｏｇを加え、３０℃で４８時間攪拌した
。ＨＰＬＣで反応の終了を確認後、反応液を分液（水−
クロロホルム）シ、セライト濾過により菌体を除いた。
有機層を水で洗浄後乾燥し濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−
アセトン）で精製し４２０■の標題化合物と４９４ ｍ
ｇの（Ｒ）−４−アセトキシー４−エチル−６，６−（
エチレンジオキシ）−７，８−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ
［３，４−ｆｌインドリジン−３，１［）（４Ｈ）−ジ
オンを回収した。
アセトン）で精製し４２０■の標題化合物と４９４ ｍ
ｇの（Ｒ）−４−アセトキシー４−エチル−６，６−（
エチレンジオキシ）−７，８−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ
［３，４−ｆｌインドリジン−３，１［）（４Ｈ）−ジ
オンを回収した。
得られた目的化合物の機器分析値は別途合成のそれと完
全に一致し光学純度は、光学異性体分離カラムによる分
析により９６％ｅ、 ｅ、であった。
全に一致し光学純度は、光学異性体分離カラムによる分
析により９６％ｅ、 ｅ、であった。
ＦＴ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，中のδ値ｐｐｍ＞０．９８
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）１、７６ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）２、４１ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）４
、０〜４．３ （６Ｈ，ｍ） ５、３７ （２Ｈ，ＡＢｑｕａｒｔｅｔ、 、ｂ１６Ｈ
ｚ、 ４３Ｈｚ）６、５６ （ＬＨ，５） ＨＰＬＣ条件 カラム： ｔｌＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（信相化工社
製）移動相：２．５％エタノール （含２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６，０）流 速： １．
Ｏｍｊｌ！／ｍｉｎ 波 長： ２５４ｎｍ 実施例２ ４−アセトキシ−４−エチル−６，６−（エチレンジオ
キシ）−７，８−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ（３，４−ｆ
’］インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン１．ＯＯ
ｇを０．１ＭＩＪン酸緩衝液（ｐＨ７，０） ５００−
に懸濁し、次いでバチルス リケニホルミスＮＲＩＣ−
１００７の乾燥菌体２．Ｏｇを加え、３０℃で４８時間
攪拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認後、実施例１と
同様の操作を行い４１５ｍｇの標題化合物と４９８ｍｇ
の（Ｒ）−４−アセトキシ−４−エチル−６，６−（エ
チレンジオキシ）−７，８−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ［
３，４−Ｄインドリジン−３゜１０（４Ｈ）−ジオンを
回収した。
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）１、７６ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）２、４１ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）４
、０〜４．３ （６Ｈ，ｍ） ５、３７ （２Ｈ，ＡＢｑｕａｒｔｅｔ、 、ｂ１６Ｈ
ｚ、 ４３Ｈｚ）６、５６ （ＬＨ，５） ＨＰＬＣ条件 カラム： ｔｌＬＴＲＯＮ ＥＳ−ＯＶＭ（信相化工社
製）移動相：２．５％エタノール （含２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６，０）流 速： １．
Ｏｍｊｌ！／ｍｉｎ 波 長： ２５４ｎｍ 実施例２ ４−アセトキシ−４−エチル−６，６−（エチレンジオ
キシ）−７，８−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ（３，４−ｆ
’］インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン１．ＯＯ
ｇを０．１ＭＩＪン酸緩衝液（ｐＨ７，０） ５００−
に懸濁し、次いでバチルス リケニホルミスＮＲＩＣ−
１００７の乾燥菌体２．Ｏｇを加え、３０℃で４８時間
攪拌した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認後、実施例１と
同様の操作を行い４１５ｍｇの標題化合物と４９８ｍｇ
の（Ｒ）−４−アセトキシ−４−エチル−６，６−（エ
チレンジオキシ）−７，８−ジヒドロ−ＩＨ−ピラノ［
３，４−Ｄインドリジン−３゜１０（４Ｈ）−ジオンを
回収した。
得られた目的化合物の光学純度は、光学異性体分離カラ
ムによる分析により９５％ｅ、 ｅ、であった。
ムによる分析により９５％ｅ、 ｅ、であった。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒはアルキル基を示す） で表わされる４−アシルオキシ−４−エチル−６，６−
（エチレンジオキシ）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラ
ノ〔３，４−ｆ〕インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジ
オンのラセミ体に、バチルス属に属する微生物の菌体、
培養物又はこれらの分画物を作用せしめることを特徴と
する、次式（１）▲数式、化学式、表等があります▼（
１） で表わされる（Ｓ）−４−エチル−６，６−（エチレン
ジオキシ）−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ピラノ〔３，４−ｆ〕インドリジン−３，１０（４Ｈ
）−ジオンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33572290A JP2887524B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 微生物による光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33572290A JP2887524B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 微生物による光学分割法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04200393A true JPH04200393A (ja) | 1992-07-21 |
| JP2887524B2 JP2887524B2 (ja) | 1999-04-26 |
Family
ID=18291739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33572290A Expired - Fee Related JP2887524B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | 微生物による光学分割法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2887524B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0845464A3 (en) * | 1996-10-30 | 1999-06-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
| JP2016513091A (ja) * | 2013-02-05 | 2016-05-12 | フダン ユニバーシティー | （＋）−トリシクロヒドロキシラクトンの製造方法 |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP33572290A patent/JP2887524B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0845464A3 (en) * | 1996-10-30 | 1999-06-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
| EP1236728A3 (en) * | 1996-10-30 | 2002-12-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S-type 2-substituted hydroxy-2-indolinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| EP1528062A3 (en) * | 1996-10-30 | 2007-02-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
| JP2016513091A (ja) * | 2013-02-05 | 2016-05-12 | フダン ユニバーシティー | （＋）−トリシクロヒドロキシラクトンの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2887524B2 (ja) | 1999-04-26 |
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