JPH04210948A - 新規抗ウイルス性ペプチド - Google Patents

新規抗ウイルス性ペプチド

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JPH04210948A
JPH04210948A JP3011621A JP1162191A JPH04210948A JP H04210948 A JPH04210948 A JP H04210948A JP 3011621 A JP3011621 A JP 3011621A JP 1162191 A JP1162191 A JP 1162191A JP H04210948 A JPH04210948 A JP H04210948A
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JP
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carbon atoms
formula
mmol
amino
chain
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JP3011621A
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English (en)
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Klaus-Peter Voges
クラウス−ペーター・フオゲス
Dieter Haebich
デイーター・ヘビツヒ
Jutta Hansen
ユツタ・ハンゼン
Arnold Dr Paessens
アルノルト・ペセンス
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規ペプチド、その製造法、及
びその薬剤としての、特にヒトの医学及び獣医学におけ
る利用に関する。 ［０００２］　ＧＢ−Ａ　２，２０３，７４０及びＥＰ
　３３７，７１４に、パヒト免疫不全ウィルス”　　（
ＨＩＶ）に対する抗ウィルス活性を有するペプチドにつ
き記載されている。 ［０００３］さらにＥＰ−Ａ２１８４，５５０に２−ア
ミノ２−メチルプロピオン酸（ＡＩＢ）が酸素架橋を経
て隣接アミノ酸基と結合したレニン−阻害ペプチドにつ
き記載されている。 ［０００４］本発明は、一般式（Ｉ） ［０００５］
【化５】 （Ｉ＞ ［式中 Ｗ−はアミノ保護基であるか、又は −次式の基であり、 ［０００６］
【化６】 ここで Ｒ３−は水素、炭素数が８までの直鎖又は分枝鎖状アル
キル、あるいはこれもハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
、トリフルオロメチル、又は炭素数が８までの直鎖又は
分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されていて
もよい、炭素数が６−１０のアリールであり、Ａ。 Ｂ、　Ｄ、　Ｅ及びＬは同−又は異なり直接結合である
か、又は 次式のラジカル ［０００７］
【化７】 ここで ｍ　−は１又は２の数である であるか、又は −次式の基であり、 ［０００８］
【化８】 ここで ｐ−は０，１又は２の数であり、 Ｒ４−は水素、炭素数が８までの直鎖又は分枝鎖状アル
キル、又はフェニルであり、 Ｒ５−は、炭素数が３−８のシクロアルキル又は炭素数
が６−１０のアリールであるか、又は水素であるか、又
は任意に炭素数が３−８のシクロアルキルにより、ある
いはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が８個ま
でのアルコキシ又は基−ＮＲ６Ｒ７により置換された炭
素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよい
か、あるいは対応する一ＮＨ官能基が任意に炭素数が６
個までのアルキル又はアミノ保護基により保護された５
−又は６−員の窒素含有複素環により任意に置換されて
いてもよいか、あるいは任意に炭素数が６個までのアル
キルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、又
は式−ＮＲ６Ｒ７あるいはＲ８−０にこでＲ６及びＲ７
は同−又は異なり、水素、炭素数が８個までの直鎖又は
分枝状アルキル、又はフェニルであり、Ｒ８はヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、炭素数が６個までのアルキルオ
キシ、又は上述の−ＮＲ６Ｒ７基である で置換されていてもよい炭素数が８個までの直鎖又は分
枝状アルキルであり Ｄ−又はＬ−型、あるいはり、　Ｌ−異性体混合物、こ
のましくはＬ−型で存在し、 Ｒ１及びＲ２は同−又は異なり −炭素数が３−８のシクロアルキル −任意に炭素数が３−８のシクロアルキルにより、又は
これも、ハロゲン、シアノ、及びニトロから成る群より
選んだ同−又は異なる置換基又は式−〇Ｒ９ここでＲ９
−は水素又は典型的ヒドロキシル保護基であるにより１
−３箇所置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリ
ールにより置換されていてもよい炭素数が１０個までの
直鎖又は分枝状アルキル又はアルケニルであり、 Ｙ−は式−ＮＨＲＩＯの基であり、 ここで、ＲＩＯは炭素数が３−８のシクロアルキルであ
るか又は −任意にピリジル又はフェニルにより置換されていても
よい炭素数が８個までの直鎖又は分枝状アルキルである
］で表される新規ペプチド及び生理学的に許容できるそ
れらの塩に関する。 ［０００９］本発明に関する限り、アミノ保護基はペプ
チドの化学において通常使用されるアミノ保護基である
。
【００１０】それに含まれる好ましいものは：ベンジル
オキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、３．　４．　５−トリメトキシベンジル
オキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロヘキソキシカル
ボニル、１゜１−ジメチルエトキシカルボニル、アダマ
ンチルカルボニル、フタロイル、２．　２．　２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２．　２．　２−トリクロ
ロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルオキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシ
カルボニル、フルオレニル９−メトキシカルボニル、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−ク
ロロアセチル、２−ブロモアセチル、２．　２．　２−
トリフルオロアセチル、２゜２．２−トリクロロアセチ
ル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベ
ンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソ
バレロイル、又はベンジルオキシメチレンである。 ［００１１］本発明において、ヒドロキシル保護基は例
えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソ
プロピルシリル、ｔｅｒｔ、ブチル−ジメチルシリル、
ｔｅｒｔ、ブチル−ジフェニルシリル、２−ニトロベン
ジル、トリフルオロメトキシ、ベンジル（Ｂｚ　１）　
、ｔｅｒｔ。 ブチル（Ｂｕ）　、２．　２．　２−トリクロロエチル
（Ｔｒｅ）、４−ピコリル　エーテル（Ｐｉｃ）、アセ
チル（Ａｃ）、又は４−トルエンスルホニルである。 ［００１２］本発明の一般式（Ｉ）の化合物は数個の不
整炭素を有する。それらは互いに独立してＤ−又はＬ型
で存在することができる。本発明には異性体混合物又は
ラセミ形と同様に光学的対掌体も含まれる。基Ａ。 Ｂ、　Ｄ、　Ｌ及びＭは互いに独立して光学的に純粋な
型で存在するのが好ましく、Ｌ−型が好ましい。 ［００１３］一般式Ｘａ
【００１４】
【化９】 ＣＸａ） は、互いに独立してＲ−又はＳ−立体配置で存在し得る
３個の不整炭素（１，３及び４）を有する。この基はＩ
Ｒ，３Ｓ、４Ｓ−立体配置、ＩＲ，３Ｒ，４Ｓ−立体配
置、Ｉｓ、３Ｒ，４Ｓ−立体配置、又はＩＳ、　　３Ｓ
、　４Ｓ−立体配置で存在するのが好ましい。特にＩＳ
、３Ｓ、４Ｓ−立体配置が好ましい。 ［００１５］本発明の一般式（Ｉ）の化合物はその塩の
形態で存在することもできる。無機又は有機の酸又は塩
基との塩が可能である。酸付加生成物として好ましいも
のには、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、りん
酸との塩、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グ
リコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、アジピン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、乳酸、
アスコルビン酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸
、ニコチン酸、イソニコチン酸などのカルボン酸、又は
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン
酸、あるいはナフタレンジスルホン酸などのスルホン酸
との塩が含まれる。 ［００１６］一般式（Ｉ）の化合物で好ましいのは、［
式中 Ｗ−は上記のアミノ保護基のひとつ、好ましくはｔｅｒ
ｔ、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はベンジル
オキシカルボニル（Ｚ）であるか、又は次式の基であり
、 ［００１７］
【化１０】 ここで Ｒ３−は水素、炭素数が６個までの直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル、あるいはこれもフッ素、塩素、臭素又は炭素数
が６個までの直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシ
により置換されていてもよいフェニルでありＡ、　Ｂ、
　Ｄ、　Ｅ及びＬは同−又は異なり直接結合であるか、
又は プロリンであるか、又は 次式の基であり、 ［００１８］
【化１１】 ここで ｐ　はＯ又は１の数であり、 Ｒ４−は水素、又は炭素数が６個までの直鎖又は分枝鎖
状アルキルあるいはフェニルであり　、Ｒ５−はシクロ
ペンチル又はシクロヘキシル、あるいは水素又はフェニ
ルであるか、 任意にヒドロキシル、ＨＯ−ＣＯ−１又はＨ２ＮＣＯ−
により置換されていてもよいか、あるいはこれもそれぞ
れフッ素、塩素、ニトロ又は炭素数が６個までのアルコ
キシに置換され得るシクロヘキシル、又はナフチルある
いはフェニルにより置換された、あるいは対応するーＮ
Ｈ官能基が任意に炭素数が４個までのアルキル又はアミ
ノ保護基により保護されたインドリル、イミダゾリル、
ピリジル、トリアゾリル又はピラゾリルにより置換され
た、炭素数が６個までの直鎖又は分枝鎖状アルキルであ
り、 そのＤ−又はＬ−型、あるいはり、　Ｌ−異性体混合物
、好ましくはＬ−型で存在し、Ｒ１及びＲ２は同−又は
異なり シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル
であるか、又は 任意にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はこれもフッ素
、塩素、臭素、シアノ及びニトロから成る群より選んだ
同−又は異なる置換基、あるいは式−〇Ｒ９ここで Ｒ９−は水素、ｔｅｒｔ、ブチル又はベンジルであるの
基により１又は２箇所置換されていてもよいフェニルに
より置換されていてもよい炭素数が８個までの直鎖又は
分枝鎖状アルキル又はアルケニルであり、 Ｙ−は式−ＮＨＲｌｏの基であり、 ここでＲ１０は任意にシクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、フェニル又はピリジルにより置換さ
れていてもよい炭素数が６個までの直鎖又は分枝鎖状ア
ルキルである］の化合物、及びそれらの生理学的に許容
できる塩である。 ［００１９］一般式（Ｉ）の化合物として特に好ましい
のは、 ［式中 Ｗ−はアミノ保護基Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はベンジルオキ
シカルボニルであるか又は 次式の基であり ［００２０１
【化１２］ ここでＲ３は水素、炭素数が４個までの直鎖又は分枝鎖
状アルキルでありＡ、　Ｂ、　Ｄ、　Ｅ及びＬは同−又
は異なり −直接結合であるか又は −　プロリンであるか又は −次式の基であり ［００２１］ 【化１３】 ここでｐ　は０又は１の数であり Ｒ４−は水素又はメチルであり Ｒ５−はシクロペンチルであるか又は 任意にヒドロキシル、ＨＯ−ＣＯ−又はＨ２Ｎ　　ＣＯ
−により置換されていてもよいか、あるいはそれぞれフ
ッ素、塩素又は炭素数が４個までのアルコキシにより置
換されていてもよいシクロキシル又はナフチル又はフェ
ニルにより置換された、あるいはＮＨ官能基が任意にメ
チル、ベンジルオキシメチレン又はｔ−ブチルオキシカ
ルボニル（Ｂｏｃ）により保護されたイミダゾリル、ト
リアゾリル、ピリジル又はピラゾリルにより置換された
炭素数が４個までの直鎖又は分枝鎖状アルキルであり、 そのＤ−又はＬ−型、あるいはり、　Ｌ−異性体混合物
、好ましくはＬ−型で存在し、Ｒ１及びＲ２は同−又は
異なり −　シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシ
ルであるか又は −任意にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル又は式−０Ｒ９ここでＲ９は水素、ｔｅｒｔ、ブチ
ル又はベンジルであるにより置換されたフェニルにより
置換されていてもよい炭素数が６個までの直鎖又は分枝
鎖状アルキル又はアルケニルであり Ｙ−は式−ＮＨＲｌｏの基であり ここでＲ１０は任意にシクロプロピル、シクロヘキシル
、フェニル又はピリジルにより置換されていてもよい炭
素数が４個までの直鎖又は分枝鎖状アルキルである］の
化合物、及び生理学的に許容できるその塩である。 ［００２２］さらに一般式（Ｉ）の化合物の製造法にお
いて、一般式（ＩＩ） ［００２３］
【化１４】 （ＩＩ） ［式中Ｒ１，Ｒ２，Ｌ及びＹは上記と同義でありＴ−は
上記のアミノ保護基のひとつ、好ましくはベンジルオキ
シカルボニルである］の化合物を、不活性溶媒中で還元
、開環して式（Ｉ　Ｉ　Ｉ） ［００２４］
【化１５】 （ＩＩＩ） ［式中Ｒ１，Ｒ２、Ｌ及びＹは上記と同義である］　の
アミノアルコールを得、続いて式（ＩＶ）［００２５］
【化１６】 （ＩＶ） ［式中 Ｔ”−は上記のＴと同義であり、それと同−又は異なっ
ており Ｅ”−は上記のＥと同義であるが、直接結合ではない］
　の化合物を用いて通常の方法で縮合し、次の段階で最
初に保護基Ｔ゛を除去して化合物を再び脱保護し、一般
式（Ｖ） ［００２６］
【化１７】 （Ｖ） ［式中Ｔｌ＋　　は上記のＴと同義であり、それと同−
又は異なる］　の化合物と、場合によっては通常の方法
でカルボン酸を活性化して反応させて一般式（Ｉ　ａ）
［００２７］
【化１８】 （Ｉａ） ［式中Ｔ”、　Ｅ、　Ｒ１，Ｌ及びＹは上記と同義であ
る］の化合物を得るか、又は上記の式（ＩＶ）の化合物
との反応に類似して最初にアミノ酸基Ｂ及びＤを導入し
、活性化及び脱保護を行い、最終段階で式（ＶＩ）［０
０２８］
【化１９】 （ＶＩ） ［式中Ａは上記と同義でありＴ”′は上記のＴと同義で
あり、それと同−又は異なる］　の化合物と反応させる
ことを特徴とする方法を見いだした。 ［００２９］本発明の方法は以下の式により例示するこ
とができる：
【００３０】
【化２０】 Ｚ−ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル すべての段階に適した溶媒は、反応条件下で変化しない
通常の不活性溶媒である。好ましいものとしては、ジエ
チル　エーテル、グリコール　モノ−又はジメチル　エ
テル、ジオキサン、又はテトラヒドロフランを例とする
エーテル、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、シ
クロヘキサン又は鉱油留分などの炭化水素、あるいはメ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸エチル、
ピリジン、アセトニトリル、トリエチルアミン、又はピ
コリンが含まれる。上述の溶媒の混合物の使用も可能で
ある。
【００３１】還元にはメタノール及び酢酸エチルが特に
好ましい。 ［００３２］一般式（ＩＩ）の化合物の還元は、例えば
パラジウム　ヒドロキシド、又はパラジウム／カーボン
などの通常の触媒、好ましくはパラジウム／カーボンを
使用して、あるいはこれまでに公知の方法による接触的
水素移行反応により［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４１．
３４６９　（１９８５）、３４６３　（１９８５）、　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８７，５３　　参照１行う。 ［００３３］触媒は、一般式（ＩＩ）の化合物１モル当
たり０．０１−０．５モル、好ましくは０．　０２−０
゜０５モルの量で加える。 ［００３４］還元は、４０℃−１６０℃、好ましくは８
０℃−１００℃の範囲の温度で行う。 ［００３５］還元は、常圧下、及び高圧又は減圧下（例
えば０．５−５バール）のどちらでも行うことができ、
常圧が好ましい。 ［００３６］一般式（ＩＩ）の化合物はこれまでに公知
であるか、又は通常の方法で製造できる［ＥＰ−Ａ　　
２１４３、７４６参照］。 ［００３７］一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物はこれまで
に公知である［例えば、ＥＰ−Ａ２２３６，７３４．　
ＵＳ　４，７５８，５８４、　ＥＰ−Ａ２１４３，７４
６参照］。 ［００３８］一般式（ＩＶ）の化合物はこれまでに公知
であるか、又は通常の方法で製造できる［Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ　。 Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ、５ｙｎｔｈｅｓｅ　ｖｏｎ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｎＩＩ（Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｉ
Ｉ）、第４版２巻　１５／１゜１５　／　２　、　Ｇｅ
ｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ　　参照］。 ［００３９］一般式（ＩＶ）の化合物との反応、及びア
ミノ酸基Ａ、　Ｂ、　Ｄ及びＬの導入は一般に、活性型
であることもできる遊離のカルボキシル基を有する１個
又はそれ以上のアミノ酸基を含む適当なフラグメントと
、場合によっては活性型のアミノ基を有する１個又はそ
れ以上のアミノ酸基を含む相補的フラグメントを反応さ
せ、上記の一般式を持つ所望のペプチドが製造できるま
で適当なフラグメントを用いて任意にこの方法を繰り返
し、その後任意に保護基を除去するか、又は他の保護基
と交換することにより行う。 ［００４０１各ペプチド　カップリングに使用する助剤
は縮合剤が好ましく、特にカルボキシル基が活性型で無
水物として存在する時は塩基であることも可能である。 この場合、Ｎ、　Ｎ”−ジエチル−、Ｎ、　Ｎ”−ジプ
ロピル−２及びＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）　−Ｎ
’エチルカルボジイミド　ヒドロクロリド、Ｎ−シクロ
へキシル−Ｎ”−（２−モルホリノエチル）−カルボジ
イミド　メト−ｐ−トルエンスルホネートを例とするカ
ルボジイミド、又はカルボニルジイミダゾールなどのカ
ルボニル化合物、あるいは２−エチル−５−フェニル１
．２−オキサシリウム−３−サルフェート、又は２ｔｅ
ｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムへルク
ロレートなどの１，２−オキサシリウム化合物、あるい
は２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、あるいはプ
ロパンホスホン酸無水物、あるいはイソブチル　クロロ
ホルメート、又はベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（
ジメチルアミノ）ホスホニウム　へキサフルオロホスフ
ェート、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ま
しい。 ［００４１１さらに、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、又は炭酸水素ナトリウム、あるいは炭酸水素カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、又はトリエチルアミン
、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、又は
Ｎ−メチルモルホリンを例とするトルアルキルアミンな
どの有機塩基も使用できる。トリエチルアミンが好まし
い。 ［００４２］助剤及び塩基は各場合、一般式（ＩＶ）又
は（Ｖ）の化合物１モルに対して１．０モル−３，０モ
ル、好ましくは１．　０−１．　２モルの量で使用する
。ペプチド　カップリングは０℃−１００℃、好ましく
は１０−５０℃の温度にて、及び常圧で行う。 ［００４３］反応は、常圧下、及び高圧又は減圧下（例
えば０．５−５バール）のどちらでも行うことができ、
常圧が好ましい。 ［００４４］各ペプチド結合からのそれぞれの保護基の
除去は、これまでに公知の方法で酸性又は塩基性条件下
、あるいは例えばテトラヒドロフラン、又はジオキサン
などのエーテル又はメタノール、エタノール、あるいは
イソプロパツールなどのアルコールのような有機溶媒中
でＰｄ／Ｃを用いた接触還元により行う［Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　＆５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１；
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ、　Ｇ、Ｃ，
Ｂａｒｒｅｔｔ、Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄＨａｌｌ、　
Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８５　　参
照］。 ［００４５］一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は公知
であるか、又は通常の方法で製造できる。 ［００４６］驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は
レトロウィルスに対して非常に強い作用を有することが
わかった。これは、ＨＩＶ−特異性プロチアーゼ酵素試
験で証明される。 ［００４７１以下に示す実施例の結果は、以下の参照文
献に記述されたＨＩＶ　　試験法により決定した［Ｈａ
ｎｓｅｎ、　Ｊ、、　Ｂ１１１ｉｃｈ、　Ｓ、、　５ｃ
ｈｕｌｚｅ、　Ｔ、、５ｕｋｒｏ、　Ｔ、、及びＷｏｅ
ｌｌｉｎｇ、　Ｋ、　（１９８８）、　ＥＭＢＯＪｏｕ
ｒｎａｌ、巻７．　Ｎｏ、６．　ｐｐ、１７８５−１７
９１　　参照］　：精製したＨＩＶプロテアーゼを、Ｇ
ａｇ前駆体タンパク質の分裂部位を模造し、生体内のＨ
Ｉ■プロテアーゼの分裂部位を示す合成ペプチドで培養
した。得られた合成ペプチドの分裂生成物を逆相高性能
液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて分
析した。示したＩ　Ｃｓｏ値は、上記試験条件でプロテ
アーゼ活性の５０％阻害を起こす基質濃度に関連する。 ［００４８］ 実施例番号　　　　　ＩＣ６゜（ＲＰ−ＨＰＬＣ）Ｉ　
　　　　　　　　　　　５ｘｌＯ−７ＭＩＩ　　　　　
　　　　　　５ｘｌＯ−８ＭＩ　Ｉ　Ｉ　　　　　　　
　　　５ｘｌＯ−９ＭＩＶ　　　　　　　　　　　　１
０−’ＭＶ　　　　　　　　　　　５ｘｌＯ−８ＭｖＩ
ａ　　　　　　　　　　１０−９ＭＶＩｂ　　　　　　
　　　　　１０−９ＭＶＩＩａ　　　　　　　　　　１
０−９ＭＩＶ　　　　　　　　　　　　　　１０−７Ｍ
Ｖ５ｘ　１０−８ＭＶＩ　ａ　　　　　　　　　　　　
　１０−”ＭＶＩｂ　　　１０−９ＭＶＩＩａ　　　　
　　　　　　１０−９Ｍさらに本発明の化合物は、採取
したばかりのヒトの抹消血リンパ球（ＰＢＬ’　ｓ）に
関するＨＩＶ−Ｉ感染細胞培養において有力な抗ウィル
ス活性を示す。ＨＩＶ−試験は基本的にＰａｕｗｅｌｓ
　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　２０，３０９（１９８
８）　　に記載の方法に従って行った。 ［００４９］ 実施例番号　　　　　　　　■Ｃｓｏ　＊　（μｇ／ｍ
　ｌ　）ＶＩａ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，
４０ＶＩｂ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０９
ＶＩＩａ　　　　　　　　　　　　　　　１．００ＶＩ
Ｉｂ　　　　　　　　　　　　　　３．００＊　Ｉ　Ｃ
３Ｆ１＝５０％阻阻害塵 本発明の化合物は、レトロウィルスに起因する異常の治
療及び防御のためのヒト及び獣医学的医薬品における有
益な活性化合物である。 ［００５０１ヒトの医学における適応範囲として挙げる
ことのできる例は： １、）ヒトのレトロウィルス感染の治療又は防御。 （００５１１２，）ＨＩＶ　　Ｉ　　（ヒトの免疫不全
ウィルス；以前はＨＴＬＶ　　ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれ
ていた）及びＨＩＶ　　ＩＩ　　（ＡＩＤＳ）に起因す
る病気、及びそれに伴うＡＲＣ（ＡＩＤＳ−関連コンプ
レックス）及びＬＡＳ　（リンパ節症候群）などの段階
、及び又このウィルスに起因する免疫不全及び脳症の治
療又は防御。 ［００５２］　３．）ＨＴＬＶ　　Ｉ又はＨＴＬＶ　　
ＩＩの感染の治療あるいは防御。 ［００５３］　４．　）ＡＩＤＳ−保菌状態（ＡＩＤＳ
−伝搬状態）の治療又は防御。 ［００５４］獣医学における適応の例として挙げること
のできる例は： ａ）マエジービスナ（Ｍａｅｄｉ−ｖｉｓｎａ）　（羊
、及びやぎ）ｂ）進行性ニューモニア（ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａ）ウィルス（ＰＰＶ）　　（羊、及びやぎ） Ｃ）やぎのアルスリチス　エンセファリチス　ウィルス
（ａｒｔｈｒｉｔｉｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ　ｖｉ
ｒｕｓ）　（羊、及びやぎ）ｄ）ツブオーゲルヅイーク
ト　ウィルス（Ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅ　ｖｉｒｕ
ｓ）　（羊） ｅ）感染性貧血症ウィルス（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　ａ
ｎａｅｍｉａ　ｖｉｒｕｓ）　　（馬） ｆ）ネコ白血病ウィルス（ｆｅｌｉｎｅ　ｌｅｕｋａｅ
ｍｉａ　ｖｉｒｕｓ）に起因する感染 ｇ）ネコ免疫不全ウィルスに起因する感染による感染症
である。 ［００５５］　ヒトの医学においては適応範囲中、上述
の２．３及び４項が好ましい。 ［００５６］本発明は、式（Ｉ）の化合物を１種類かそ
れ以上含む薬剤、又は非−毒性で不活性な、製薬上適し
た賦形剤と共に１種類かそれ以上の式（Ｉ）の化合物か
ら成る薬剤、及びそのような薬剤の製造法も含む。 ［００５７］式（Ｉ）の活性化合物は、上記薬剤中全混
合物重量に対して０．　１−９９．　５、好ましくは０
．　５−９５％の濃度で存在しなければならない。 ［００５８］上記薬剤は式（Ｉ）の化合物の他にさらに
製薬上活性な化合物を含むことができる。 ［００５９］上記薬剤は通常の公知の方法、例えば１種
類又は複数の活性化合物を１種類又は複数の賦形剤と混
合することにより製造することができる。 ［００６０１一般に式（Ｉ）の活性化合物を体重１ｋｇ
当たり合計的０．５−約５００ｍｇ、好ましくは５−１
００ｍｇを２４時間毎に、必要ならば数回の投薬にわけ
て施薬するのが、ヒト及び獣医学両方において望ましい
結果を得るために有利であることがわかった。各投薬量
中には、体重１ｋｇ当たり１−８０、特に１−３０ｍｇ
の量の活性化合物を含むのが好ましい。しかし述べた投
薬量は、特に治療するべきものの種類や体重、病気の特
性や重さ、薬剤の製造や施薬の方法、及び施薬の期間や
間隔により変えることが必要である。 ［００６１］
【実施例の項のための付録】
■、使用した薄層系のリスト Ｉ　ａ　　　　ＣＨ２ＣＩ２／　ＣＨ３０Ｈ９０：　１
０Ｉ　ｂ　　　　ＣＨ２ＣＩ２／　ＣＨ３０Ｈ９５：　
５Ｉ　ＣＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ８５：　１５ＩＩ　
　　　ＣＨ２Ｃｌ２ Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ　　ＣＨ２ＣＩ２　／　ＣＨ３０Ｈ／　
ＣＨ３Ｃ０ＯＨ／Ｈ２０６５：２５：３：４ Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ　　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ／Ｈ２０
６５：　２５　：　４ＩＶ　　　　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ
３０Ｈ／ＣＨ３ＣＯ０Ｈ９０：　１０　：　０．１■　
　　　石油エーテル（沸点６０−９０℃）／ジエチル　
エーテル■＝１ ■■　　　トルエン／酢酸エチル　　　　　　　　　　
　　　　　　　４：ＩＶＩＩ　　　トルエン／酢酸エチ
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　６：ＩＶＩＩＩ
　　）−ルエン／酢酸エチル　　　　　　　　　　　　
　　　　　２：ＩＩＸ　　　　ヘキサン／酢酸エチル　
　　　　　　　　　　　　　　　　４：１１１、アミノ
酸 一般に、アミノ酸の略号の前にＬ又はＤを置き、ラセミ
形の場合はり、　Ｌ−を置くことにより立体配置の指示
を行い、簡単のためし一アミノ酸の場合は立体配置の指
示を省略することができるので、Ｄ−型又はり。 合物の場合のみ明白な指示がなされる。 ［００６２］ Ａｌａ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−アラニンＡ
ｒｇ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−アルギニンＡ
ｓｎ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−アスパラギン
Ａｓｐ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−アスパラギ
ン酸Ｃｙｓ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−シス
ティンＧｌｎ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−グ
ルタミンＧｌｕ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−
グルタミン酸ｃｔｙ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ
−グリシンＨｉｓ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−
ヒスチジン１１ｅ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−
イソロイシンＬｅｕ　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｌ−ロイシンＬｙｓ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ
−リジンＰｈｅ　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−フ
ェニルアラニンＳｅｒ　　　　　　　　　　　　　　Ｌ
−セリンＩ　Ｉ　１．活性化剤 ＨＯＢＴ　　　　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールＨＯ８Ｕ　　　　　　　　Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＭｏｒ
ｐｏ−ＣＤＩ　　　Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’　−（２
−モルホリノエチル）−カルボジイミド　メト−ｐ−ト
ルエンスルホネートＢＯＰ　　　　　　　　　ベンゾト
リアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム　へキサフルオロホスフェートＩＶ、保護剤（ヒド
ロキシル、アミノ）Ｂｚｌ　　　　　　　　　ベンジル ｔ　Ｂ　ｕ　　　　　　　　　ｔｅｒｔ、ブチルＢ　ｏ
　ｃ　　　　　　　　　ｔｅｒｔ、ブチルカルボニルＺ
　　　　　　　　　　ベンジルオキシカルボニルＦｍｏ
ｃ　　　　　　　　９−フルオレニルメトキシカルボニ
ルＡＭＰ　　　　　　　　　２−アミノメチルピリジン
ＡＥＰ　　　　　　　　　２−アミノエチルピリジンＲ
ＯＭ　　　　　　　　　ベンジルオキシメチレン出発化
合物 ［００６３］
【実施例１１　Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２
（Ｓ）−アミノ−３−シクロへキシルプロピオン酸［０
０６４］ 【化２１】 ２９０ｇ（１，７モル）の２−アミノ−３−シクロへキ
シルプロピオン酸を３７５ｍ１の４Ｎ　　ＮａＯＨに溶
解する。水を加えて溶液を２１とし、５００ｍ１のジオ
キサンを加える。ｐＨ１０で一定に保ち、２５５ｍｌ（
１，７モル）のベンジルオキシカルボニルクロリドを滴
下する。８時間後、溶液をジエチルエーテルを用いて２
回抽出し、ＩＮ　塩酸を用いてｐＨ２の酸性にする。 各２００ｍ１の酢酸エチルを用いて生成物を３回抽出す
る。有機抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮後、５ｇの標題化合物を得る。 ［００６５］ ＴＬＣ：Ｒ（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ）　＝０．　８１　（ＴＤ
Ｍ）　＊ＭＳ　（ＥＩ）：３０５ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４（３０５，
３７４）ＴＤＭ＝Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’、Ｎ’、−テトラメ
チル−４，４−ジアミノジフェニルメタン ［００６６］
【実施例２】メチル−Ｎ−メチル−［２−（Ｓ）　−（
ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−シクロへキ
シルプロピオニル］ヒドロキサメート ［００６７］
【化２２】 ３０５ｇ（１モル）の実施例１の化合物、及び１０７゜
２ｇ　（１，１モル）のＮ、　Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン　ヒドロクロリドを２０００ｍ１のジクロロメ
タン中に溶解し、０℃にて７２５ｍ１（６モル）のＮ−
メチルピペリジンを加える。−２０℃にて、５９０ｍ１
（１，２モル）のｎ−プロピルリン酸　無水物を滴下す
る。室温で１２時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を
酢酸エチルを用いて重炭酸ナトリウム溶液に対し分配す
る。有機相を硫酸水素カリウムで１回、塩化ナトリウム
溶液で２回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
した後２４０ｇ　（理論値の６９％）の標題化合物を得
る。 ［００６８］ ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｂ）＝０．６７　（ＴＤＭ）ＭＳ　（Ｄ
ＣＩ）：　３４９ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２０４　（３４
８，２１）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．
７−１．８（ｍ、　　１３Ｈ）　　；３．　１　　（ｓ
、　　３Ｈ）　　；３．　７　　（ｓ、　　３Ｈ）；４
．５５　　（ｔ、ＬＨ）；　５．Ｏ（ｓ、２Ｈ）；７．
３　（ｍ、５Ｈ）；　７．５５　（ｄ、ＬＨ）ｐｐｍ［
００６９］
【実施例３］　２　（Ｓ）　−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−３−シクロへキシルプロパナール［００
７０１ 【化２３］ ２３０ｇ　（０，６６モル）の実施例２の化合物を窒素
下で１０１００Ｏの乾燥ジエチルエーテル中に溶解し、
ジエチルエーテル中のリチウム　アルミニウムハイドラ
シトのＩＮ溶液を０℃にて滴下する。滴下が完結したら
その後混合物を０℃にて４５分間撹拌し、硫酸水素カリ
ウムの５％溶液で注意深く酸性化する。水相を分離し、
ジエチルエーテルを用いて逆抽出する。有機相を合わせ
、０．５Ｍの硫酸水素カリウム溶液で３回、炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液で３回、及び塩化ナトリウム溶液で２
回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した後、１
９３ｇの標題化合物を少し不純な状態で得る。化合物は
一２０℃で保存しなければならず、可能なら即座に次の
反応を行う。 （００７１１ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｂ）＝０．３６　　（ＴＤ
Ｍ、　　２．４−ジニトロフェニルヒドラジン）ＭＳ　
（ＥＩ）：２８９ ＩＲ＝１７１０．２８５０，２９００ｃｒｒｒ’実験式
（ＭＷ）　　：　Ｃｌ７Ｈ２３ＮＯ３（２８９，１８）
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ＝９．　５　　（ｓ、
　　ＩＨ）ｐｐｍ ［００７２］ 【実施例４】２”　（Ｓ）　−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−３”−ブテニル−シクロヘキサン［００
７３］
【化２４】 ２７４．６ｇ　（０，６６モル）のＩｎ５ｔａｎｔ　　
Ｙｌｉｄ　　を５００ｍ１の無水テトラヒドロフラン中
で３０分間撹拌する。１９０．８６ｇ　（０，６６モル
）の実施例３の化合物を４００ｍ１の無水テトラヒドロ
フランに溶解し、水冷しなからイリドの懸濁液に滴下す
る。その後混合物を室温で１２時間撹拌する。懸濁液を
１００ｍ１の氷の上に注ぎ、石油エーテル（沸点６０−
９０℃）を用いて４回抽出する。有機相を塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した後、１９
０ｇの標題化合物を得る。 ［００７４］ ＴＬＣ：Ｒ（Ｉ　Ｉ）　＝０．４９　（ＴＤＭ、　　ｌ
２）ＴＬＣ：Ｒ（Ｉａ）＝０．９３ Ｍ５　（ＤＣＩ）：　２８８ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ２（２８７，
１９）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．　８
−１．　８（ｍ、　　１３Ｈ）　　；　４．　０５　（
ｔ、　　ＬＨ）　　；　５．　　Ｏ（ｄ＋ｍ、　　４Ｈ
）　　；　５．　７　（ｍ、　　ＬＨ）　　；　７．　
３　（ｍ、　　５＋ＬＨ）ｐｐｍ ［００７５］
【実施例５及び実施例６］　２　（Ｒ）　−（１（Ｓ）
　−［１−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−シ
クロへキシルローエチル）−オキシラン（実施例５）２
　（Ｓ）　−（１（Ｓ）　−［１−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−シクロへキシルローエチル）−オ
キシラン（実施例６） ［００７６］ 【化２５】 １８９．５５ｇ　（０，６６モル）の実施例４の化合物
を６００ｍ１のジクロロメタン中に溶解し、２２７．７
９ｇ　（１，３２モル）の３−クロロペルオキシ安息香
酸を０℃にて分けて加える。１２時間撹拌した後、溶液
を硫酸ナトリウム飽和溶液で３回、及び炭酸ナトリウム
飽和溶液で３回洗浄する。乾燥濃縮後、２７８．３ｇの
油状生成物を得る。粗生成物をシリカゲル　クロマトグ
ラフィー［カラム　３０ｘｌＯｃｍ、石油エーテル（沸
点６０−９０℃）；ジエチルエーテル（２：　１）　］
にかける。第１留分には３−クロロ安息香酸が含まれる
。第２留分て５２．０４ｇの標題化合物を得る。 ［００７７］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｖ）＝０．５３Ｍ５　（Ｄ
ＣＩ）：　３０４ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ３（３０３，
２）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：δ＝０．　８−１．９
　（ｍ、　　１３Ｈ）　　；２．　５５　（ｔ、　　Ｉ
Ｈ）　　；２．　７　（６，ＩＨ）　　；２、　９５　
　（ｓ、　　ＩＨ）　　；４．　０　　（ｑ、　　ＬＨ
）　　；４．　７（Ｄ、　　ＬＨ）　　；　５．　１　
　（ｓ、　　２Ｈ）　　；　７．　３　　（ｍ、　　５
Ｈ）ｐｐｍ ３６．８２ｇの標題化合物（実施例６）がカラム　クロ
マトグラフィーの第３留分として得られる。 ［００７８］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｖ）＝０．４５Ｍ５　（Ｄ
ＣＩ）：　３０４ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃ１ｓ　Ｈ２ｓ　Ｎ　Ｏ３［０
０７９］
【実施例７］　３　（Ｓ）　−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−４−シクロへキシル−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−１−ヨードブタン ［００８０１ 【化２６］ ５２．０４ｇ　（１７２ミリモル）の実施例５の化合物
を４００ｍ１のアセトニトリルに溶解し、２５．８２ｇ
（１７２ミリモル）のヨー化ナトリウムを０℃にて加え
る。２２．３ｍｌ　　（１７２ミリモル）のトリメチル
クロロシランを０℃にて３０分かけて滴下する。その後
混合物を０℃にて１時間撹拌する。懸濁液を１０１００
Ｏの氷水に注ぎ、各２００ｍ１のジエチルエーテルを用
いて３回抽出する。有機相を０．１モルのチオサルフェ
ート溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物（６６，８ｇの油
状）をフラッシュ　カラム　クロマトグラフィーにかけ
る（２０ｘｌＯｃｍ、ジクロロメタン）、０−８ｉ（Ｃ
Ｈ３）３誘導体が副生成物として得られ、これはフッ化
カリウム水溶液で処理することにより分裂して標題化合
物を与える。 ［００８１］　５７．５ｇの無色油状生成物を得る。 ［００８２］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｂ）＝０．６０ＴＬＣ：
Ｒ（ＶＩ）＝０．４９ Ｍ５　（ＥＩ）：４３１ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃｌ８Ｈ２６ＮＯ３Ｉ　　（４
３１，１）［００８３］ 【実施例８】３−ベンジルオキシカルボニル−４（Ｓ）
−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｓ）
−ヨードメチルーオキサゾリジン ［００８４］
【化２７】 ５７．６ｇ　（１１３ミリモル）の実施例７の化合物を
２３０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解する。２００
ｍｇ（１，１６ミリモル）のパラ−トルエンスルホン酸
を加えた後、１９．２ｇ　（２６６ミリモル）の２−メ
トキシプロペンを滴下し、溶液を１２時間８０℃に加熱
する。冷却後、残留物を石油エーテル（沸点６０−９０
℃）及びジクロロメタンの１＝１混合物中に取り上げ、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて３回フラッシュク
ロマトグラフィーにかける［シリカゲル　４００　ｇ。 石油エーテル（沸点６０−９０℃）ニジクロロメタン（
１：　１）　］。５４．７ｇの白色固体を得る。 ［００８５］ ＴＬＣ：Ｒ（ＩＸ）＝０．５３　（ＴＤＭ、Ｉ２）融点
：ワックスを含む ＭＳ　（ＦＡＢ）＝４７２ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ２＋Ｈ３ｏＮＯ３Ｉ　　（４７１
，３８）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．　
８−１．８（ｍ、　　１３Ｈ）　　；　１．３　　（ｓ
、　　３Ｈ）　　；　１．４　（ｓ、　　３Ｈ）　　；
　３．３　　（ｔ、　　ＬＨ）　　；　３．　４５　　
（ｔ、　　ＬＨ）　　；３、　９５　（ｍ、　　ＩＨ）
　　；４．　０５　（ｍ、　　ＩＨ）　　；　５．　１
（９，２Ｈ）　　；　７．　３　（ｍ、　　５Ｈ）　ｐ
ｐｍ［００８６］
【実施例９】３−ベンゾイルオキシカルボニル−４（Ｓ
）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｓ
）−［１’　−（２”、２“−ビスメトキシカルボニル
）エチル］オキサゾリジン ［００８７１
【化２８］ １１．９６ｍ１　　（１０４，４ミリモル）のマロン酸
ジメチルを窒素下、１６０ｍ１の乾燥ジメトキシメタン
中で撹拌し、３．１３ｇ　（１０４，４ミリモル）の水
素化ナトリウム（純度８０％）を加える。室温で１０分
後、４１、　１ｇ　（８７ミリモル）の実施例８の化合
物を加える。還流下（１４０℃）１２時間後、混合物を
冷却し、過剰の水素化物をＩＮ　クエン酸を用いて抑制
する。濃縮した後、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、
水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する
。３８゜２ｇの油状生成物を得る。シリカゲル　クロマ
トグラフィー（トルエン／酢酸エチル　１００：Ｏ→５
０：５０）により。第２留分て２７．６４ｇの標題化合
物を得る。第１留分て３ｇの出発物質を回収する。 ［００８８］　ＴＬＣ：Ｒ（ＶＩ　Ｉ）＝０．４８ＴＬ
Ｃ：Ｒ（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）　＝０．　３ＭＳ　（ＤＣＩ）
＝４７６．２ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ７（４７５，２６
）【００８９】
【実施例１０】３−ベンジルオキシカルボニル−４（Ｓ
）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｓ
）−［１’　−（２”、２゛−ビスメトキシカルボニル
−３′−メチル）−ブチル］オキサゾリジン［００９０
１
【化２９］ １．８７ｇ　（６２，５ミリモル）の水素化ナトリウム
（純度８０％）を窒素下で１００ｍ１の乾燥テトラヒド
ロフラン中に懸濁させる。５０ｍ１のテトラヒドロフラ
ンに溶解した２７ｇ　（５６，８ミリモル）の実施例９
の化合物をこの懸濁液に滴下する。還流温度にて２０分
たった後、５６．８１ｍ１　　（５６８ミリモル）のイ
ソプロピルヨーダイトを滴下する。溶液を還流下で１２
時間加熱する。冷却後、酸性を呈するまでＩＮ　クエン
酸と撹拌し、溶媒を酢酸エチルで置換する。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮した後、粗生成物をシリカゲル　
カラム上で精製する［石油エーテル（沸点６０−９０℃
）ニジエチル　エーテル（１：　１）　］。２５．９４
ｇの淡黄色油状生成物を得る。 ［００９１１ＴＬＣ：Ｒ（ＶＩ　Ｉ）＝０．５９ＴＬＣ
：Ｒ（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）＝０．４８Ｍ５　（ＤＣＩ）　＝
５１８ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ７（５１７，２８
）［００９２］ 【実施例１１】３−ベンジルオキシカルボニル−４（Ｓ
）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｓ
）　−［１”−（２”−カルボキシ−３”−メチル）ブ
チル］オキサゾリジン ［００９３］
【化３０】 ２５．９ｇ　（５０，１ミリモル）の実施例１０の化合
物を２００ｍ１のメタノールに溶解し、１５０．２ｍ１
（３００，４ミリモル）の２Ｎ　　ＮａＯＨを加え、混
合物を還流下で９６時間加熱する。冷却濃縮後、残留物
を水中に取り上げ、ジエチル　エーテルで３回抽出し、
ｐＨ２の酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出する。酢
酸エチル相を中性になるまで洗浄し、乾燥濃縮する。２
１．３ｇの白色泡状生成物を得る。 ［００９４］　ＴＬＣ：Ｒ（ＩＶ）＝０．７９Ｍ５　（
ＦＡＢ）＝４４４ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ２ｅＨ３９ＮＯ５（４４５，６）
［００９５］
【実施例１２】３−ベンジルオキシカルボニル−４（Ｓ
）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｓ
）　−（１”−［２”−（カルボニル−（Ｓ）−イソロ
イレニル−２−ピリジルメチルアミジル）−３”−メチ
ルコブチル）オキサゾリジン ［００９６］
【化３１】 ８ｇ（１８ミリモル）の実施例１１の化合物及び３．６
３ｇ（１９ミリモル）のＨＯＢＴを５０ｍ１のジクロロ
メタン中に溶解し、０℃に冷却する。３．　９２ｇ　（
１９ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミドを３
０ｍ１のジクロロメタン中に溶解して加える。０℃で１
時間経た後、ジシクロへキシルウレアが沈澱する。 ［００９７］　５．８８ｇ　（２０ミリモル）のＳ−イ
ソロイレニル−２−ピリジルメチルアミドジヒドロクロ
リドを５０ｍ１のジクロロメタン中に溶解し、５．４６
ｍ１（４５ミリモル）のＮ−メチルピペリジンを加える
。１時間撹拌した後、白色懸濁液を上記懸濁液に加え、
混合物を２４時間撹拌する。反応を１００μｍの氷酢酸
を加えて止め、溶媒を真空中で除去する。残留物全体を
０℃にて酢酸エチルと共に撹拌し、ウレアを吸引により
濾別し洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、１２ｇの
黄色油状生成物を得、それをシリカゲル　クロマトグラ
フィにかける［ＣＨ２Ｃ１２／メタノール（９５：５）
］。 １０ｇの標題化合物を得る。 ［００９８］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉａ）＝０．６３Ｍ５　（
ＦＡＢ）＝６４９ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ５ｓＨｓｅＮ４０ｓ　（６４８，
４）［００９９］
【実施例１３】Ｎａ−（１−［５−（Ｓ）シクロへキシ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシメチル）−エチル］ヘキサノ
イル）−（Ｓ）レニル−２−ピリジルメチルアミド ［０１００］
【化３２】 アミノ−６ ２−（１ イソロイ ７ｇ　（１０，８ミリモル）の実施例１８の化合物を１
２０ｍ１のメタノール及び１０ｍ１の氷酢酸に溶解し、
パラジウム担持活性炭２００ｍｇを加える。Ｈ２の気流
を溶液中に１０時間通じ、その後セライトを通して吸引
濾過し、５０ｍ１の硫酸水素カリウムを加える。蒸留に
よりメタノールを除去し、残留物を８０ｍ１の水で希釈
し、酢酸エチルを用いて２回抽出する。水相を２Ｎ　　
ＮａＯＨによりｐＨ１０とし、酢酸エチルを用いて３回
抽出する。有機相を乾燥濃縮後、３．２ｇのワックス状
固体を得る。 ［０１０１］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉ　Ｉ　Ｉａ）＝０．８０
Ｍ５　（ＦＡＢ）＝４７５ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ２７Ｈ４ｅＮ４０ｓ　（４７４，
３）［０１０２］
【実施例１４】Ｎａ−（Ｎａ−［Ｎａ−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）−（Ｓ）−アスパラギニル］
１−　［５−（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エチル］ヘキ
サノイル）　−（Ｓ）−イソロイレニル−２−ピリジル
メチルアミド ［０１０３］
【化３３】 ２５５ｍｇ　（１，１ミリモル）のＮａ−１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアスパラギンを５ｍｌのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、１１０μｌ　　（１ミリモル
）のＮ−メチルピペリジンを加える。−２０℃に冷却後
、１３６ｍｇ（１ミリモル）のイソブチル　クロロホル
メートを加える。１５分の予備活性化の後、５ｍｌのジ
メチルホルムアミド及び１１０μｍのＮ−メチルピペリ
ジンに溶解した４７４ｍｇ（１ミリモル）の実施例１３
の化合物をゆっくり加える。室温にて３時間撹拌した後
、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えて反応を抑制し、
混合液を濃縮する。残留物を酢酸エチル中に取り上げ、
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回、塩化ナトリウム溶
液で２回洗浄し、乾燥濃縮する。ＨＰＬＣにかけた後（
３０％アセトニトリトリ６０％アセトニトリル、０．０
５％ＴＦＡ）　、１０ｍｇの所望の化合物を得る。 ［０１０４］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉ　Ｉ　Ｉａ）＝０．９０
Ｍ５　（ＦＡＢ）＝６８９ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ３ｅＨｅｏＮｓＯ７（６８８，３
）［０１０５］
【実施例１５】Ｎａ−（Ｎａ−［Ｎａ−フェニルメトキ
シカルボニル−（Ｓ）−アスパラギニル］　−１−［５
−（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４−（Ｓ）−
ヒドロキシ−２−（１−メチル）エチル］−ヘキサノイ
ル）　−（Ｓ）−イソロイレニル−２−ピリジルメチル
アミド ［０１０６］
【化３４】 ７８１ｍｇ　（２，９３ミリモル）のＮａ−フェニルメ
トキシカルボニル−（Ｓ）−アスパラギンを２０ｍ１の
ジメチルホルムアミドに溶解し、４５１ｍｇ　（２，９
３ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加
える。−１０℃に冷却後、１．２４ｇ（２，９３ミリモ
ル）のＮ−シクロへキシル−Ｎ“−（２−モルホリノエ
チル）−カルボジイミド　メトーｐ−トルエンスルホネ
）　（ｍｏｒｐｈｏ−ＣＤＩ）を加える。１．２６ｇ（
２，ロアミリモル）の実施例１３の化合物を１０ｍ１の
ジメチルホルムアミドに溶解し、３５５μｍ　　（２，
９３ミリモル）のＮ−メチルピペリジンを加え、この溶
液を上述の溶液に滴下する。混合液を室温にて１２時間
撹拌し、濃縮し、残留物を水、その後酢酸エチルで希釈
する。６６０ｍｇの標題化合物を得る。 ［０１０７］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｃ）＝０．５実験式（Ｍ
Ｗ）　＝Ｃ３９ＨｓｓＮｅＯ７（７２２，９）［０１０
８］
【実施例１６】Ｎａ−（Ｎａ−［（Ｓ）−アスパラギニ
ル］　−１−［５−（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシ
ル４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エチル
］−ヘキサノイル）　−（Ｓ）−イソロイレニル−２ピ
リジルメチルアミド ［０１０９］
【化３５】 ６６０ｍｇ　（０，９１４ミリモル）の実施例１５の化
合物を５０ｍ１のメタノールに溶解し、１００ｍｇの水
酸化パラジウムを加える。Ｈ２を６時間通じた後、セラ
イトを通して吸引濾過し、濃縮する。６００ｍｇの標題
化合物を得る。 ［０１１０１ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｃ）＝０．４４Ｍ５　（Ｆ
ＡＢ）＝５８９ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ３＋Ｈｓ２ＮｅＯ５（５８８，８
）
【０１１１】
【実施例１７】Ｎａ−（Ｎａ−（Ｎａ−（Ｎａ−フェニ
ルメトキシカルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニニル）
−（Ｓ）−アスパラギニル）　−１−［５−（Ｓ）−ア
ミノ−６−シクロへキシル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−
２−（１−メチル）エチル］−ヘキサノイル）　−（Ｓ
）　−イソロイシニルーピリジルメチルアミド［０１１
２］
【化３６】 ３４１、ｍｇ　（１，１５ミリモル）のＮ−フェニルメ
トキシカルボニー（Ｓ）−フェニルアラニン、１１７．
５ｍｇ　（１，１４ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、４８３．７ｍｇ　（１，１４２ミリモル
）のｍｏｒｐｈｏ−ＣＤＩ、５３７ｍｇ　（０，９１ミ
リモル）の実施例１６の化合物及び１３８μｌのＮ−メ
チルピペリジンを実施例１５の方法に従って反応させる
。５４０ｍｇが得られる。 ［０１１３］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｃ）＝０．５８実験式（
ＭＷ）　＝Ｃ４ｓＨｅ７Ｎ７０ｓ　（８７０，１）［０
１１４］
【実施例１８】Ｎａ−（Ｎａ−［Ｎａ−（（Ｓ）−フェ
ニルアラニニル’）　−（Ｓ）−アスパラギニル］−１
−［５−（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４−（
Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エチル］−ヘキ
サノイル）　−（Ｓ）−イソロイレニル−２−ピリジル
メチルアミド ［０１１５］
【化３７】 ５４０ｍｇ　（６２，１ミリモル）の実施例１７の化合
物を５０ｍ１のメタノールに溶解し、１００ｍｇの水酸
化パラジウムを加える。室温にて６時間水素化した後、
溶液を濾層上で吸引濾過し、続いて熱メタノールで２回
洗浄する。シリカゲル　カラムクロマトグラフィー［１
００％ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ（９３
：　７）］にかけた後、３７１ｍｇの標題化合物を得る
。 ［０１１６］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｃ）＝０．５８Ｍ５　（
ＦＡＢ＋Ｌ）＝７４２ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ４ｏＨｓ＋Ｎ７０ｓ　（７３５，
４）［０１１７］
【実施例１９】Ｎａ−（Ｎａ−（Ｎａ−［Ｎａ−（１゜
１−ジメチルエトキシカルボニル’）　−（Ｓ）−フェ
ニルアラニニル］　−（Ｓ）−アスパラギニル）−１−
［５−（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４−（Ｓ
）−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エチル］−ヘキサ
ノイル）　−（Ｓ）−イソロイレニル−２−ピリジルメ
チルアミド ［０１１８］
【化３８】 ３７ｍｇ　（０，０４４ミリモル）の実施例１８の化合
物を５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、３０ｍｇ
（０，１４ミリモル）のビス（１，１−ジメチルエチル
）ピロカーボネートを加える。数滴のトリエチルアミン
を用いて、溶液をアルカリ性にする。室温で２時間経た
後、溶液を濃縮しジエチルエーテルを用いて粉砕する。 １０ｍｇの標題化合物を得る。 ［０１１９］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉ　Ｉ　Ｉｂ）＝０．７０
Ｍ５　（ＦＡＢ）＝８３６ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ４ｓＨ６９Ｎ７０ｓ　（８３５，
４）［０１２０］
【実施例２０】Ｎａ−（Ｎａ−（Ｎａ−（Ｎａ−［Ｎａ
−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル’）　−（Ｓ
）セリル］　−（Ｓ）−フェニルアラニニル）　−（Ｓ
）−アスパラギニル）　−１−［５−（Ｓ）−アミノ−
６−シクロへキシル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（
１−メチル）エチル］ヘキサノイル）　−（Ｓ）−イソ
ロイレニル−２−ピリジルメチルアミド ［０１２１］
【化３９】 ４０ｍｇ（１９２ｇモル）のＮａ−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニル）　−（Ｓ）−七リン、３１．１ｍ
ｇ（２００ｇモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、８５ｍｇ　（２００ｇモル）のｍｏｒｐｈｏ−ＣＤ
Ｉ及び１２０ｎｇ　（１６０ｇモル）の実施例１８の化
合物を８ｍｌのジメチルホルムアミド中で、実施例１５
の方法に従い反応させ、標題化合物を得る。 ［０１２２］収量：１３０ｍｇ ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｃ）＝０．６３ Ｍ５　（ＦＡＢ）＝９２３ ＭＳ　（ＦＡＢ＋Ｌｉ）：　９２９ Ｍ５　（ＦＡＢ＋Ｎａ）：　９４５ 実験式（ＭＷ）　＝Ｃ４ｓＨ７４ＮｓＯ＋ｏ　（９２３
，１）［０１２３］
【実施例２１】 Ｂｏｃ−ＡｉＢ−ｐｈｅ　　Ｖａｌ　　ＯＣＨ３１４０
ｍｌの無水ジクロロメタン中の１０．１７ｇ（５０，０
ミリモル）の２−　（１，１−ジメチルエトキシカルボ
ニル）アミノ−２−メチル−プロピオン酸、及び７．０
９ｇ　（５２，５ミリモル）（７）ＨＯＢＴ（７）溶液
を０℃に冷却し、撹拌しながら１０．８３ｇ　（５２，
５ミリモル）のＤＣＣを加えた。冷却浴を除去し、混合
液を室温で３０分間撹拌した。その後再び０℃に冷却し
、１４０ｍ１のジクロロメタン中の１７．４７ｇ　（５
５，５ミリモル）のＨＣｌ−ＨＰｈｅ　　Ｖａｌ　　Ｏ
ＣＨ３及び１３．７５ｍ１　　（１２５，０ミリモル）
のＮ−メチルモルホリンの溶液を加え、その後混合液を
解凍水浴中で１５時間撹拌した。沈澱したウレアを濾別
し、濾液を２Ｘ１００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液及び１０
０ｍ１の水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を
真空中で蒸発させ、粗生成物を２７０ｇのシリカゲル　
クロマトグラフィーにかけ（トリエン：酢酸エチル　３
：２）、２０．０ｇの標題化合物を無色の泡状で得た。 （０１２４］　ＴＬＣ：Ｒ＝０．３８　（トルエン：酢
酸エチル　１：１） ＭＳ　（ＤＣＩ、ＮＨ３）ｍ／ｚ＝４６４　（Ｍ＋Ｈ）
実験式（ＭＷ）　＝Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３０ｓ　（４６３，
５８）［０１２５］ ［実施例２２］　Ｂｏｃ−ＡｉＢ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｏ
Ｈ５５ｍｌの水に溶解した２、３５ｇ　（５６，０ミリ
モル）の水酸化リチウム水和物の溶液を、１０ｍ１のＴ
ＨＥに溶解した１３．０ｇ　（２８，０ミリモル）の実
施例２１の化合物の溶液に加え、混合液を０℃にて３時
間撹拌した。 ［０１２６］その後反応混合液を６０ｍ１の水、４０ｇ
の氷及び１００ｍ１の酢酸エチルの混合物中に注ぎ、Ｉ
Ｎ　塩酸を用いてｐＨ３に調節する。有機相を分離し、
水相を５０ｍ１の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で
蒸発させ、残留物を１０ｍ１のエーテル及び３０ｍ１の
ｎ−プロパンで処理し、１０．　３ｇ　（理論値の８２
％）の標題化合物を無色の結晶で得た。 ［０１２７］融点＝１５７℃ ＨＰＬＣ純度：〉９６％ ＴＬＣ：Ｒ＝０．４４　（アセトニトリル：水＝９＝１
） ＭＳ　　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝３５０　　（Ｍ＋Ｈ）　　
、４７２（Ｍ＋Ｎａ） 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３０６　（４４
９，５５）［０１２８］ ［実施例２３］　Ｂｏｃ−ＡｉＢ−Ｖａｌ　−０ＣＨ３
実施例２１に記載のとうりにして、１０．　１７ｇ　（
５０．０ミリモル）の２−　（１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル）アミノ−２−メチル−プロピオン酸及び
９゜１９ｇ　（５５，５ミリモル）のＨＣＩ−Ｈ−Ｖａ
ｌ−ＯＣＨ３からの粗生成物を３００ｇのシリカゲル　
クロマトグラフィーにかけた後（トリエン：酢酸エチル
　１：１）、１０．３ｇ　（７９％）の標題化合物を無
色の結晶で得た。 ［０１２９］融点＝１０８℃ ＴＬＣ：Ｒ＝０．４３　（）ルエン：酢酸エチル　１：
１） ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝３１７　（Ｍ＋Ｈ）実験式（
ＭＷ）　　：　Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２０５　（３１６，４０
）
【０１３０】 ［実施例２４］　Ｂｏｃ−ＡｉＢ−Ｖａｌ−ＯＨ５、０
ｇ　（１５，８ミリモル）の実施例２３の化合物から実
施例２２に記載のとうりにして、４．　０ｇ　（８４％
）の標題化合物を無色粉末で得た。 ［０１３１］融点：１６２℃ ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、５　（アセトニトリル：水　９：１）
ＭＳ　　（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ＝３０９　　（Ｍ＋Ｌｉ）
　　、６１７（２Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）＊実験式（ＭＷ）　
　：　ＣＩ　４　Ｈ２ｅ　Ｎ２０ｓ　（３０２，３８） ［０１３２］
【実施例２５】 Ｂｏｃ−ＡｉＢ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＣＨ３実
施例２１に記載の方法に従い、１０４ｍｇ（０，５１ミ
リモル）の２−　（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−アミノ−２−メチル−プロピオン酸及び２２６ｍ
ｇ　（０，５６ミリモル）のＨＣｌ−Ｈ−８ｅｒ−Ｐｈ
ｅ−Ｖａ　１−ＯＣＨ３からの粗生成物を４０ｇのシリ
カゲル　クロマトグラフィーにかけた後（トルエン：酢
酸エチル　１　：　９）　、２０３ｍｇ　（７２％）の
標題化合物を淡色の粉末として得た。 ［０１３３］融点＝８２℃から（分解）ＴＬＣ：Ｒ＝０
．２４　（酢酸エチル）ＭＳ　　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝５
５１　　（Ｍ＋Ｈ）　　　５７３（Ｍ＋Ｎａ） 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃ２７Ｈ４２Ｎ４０８　（５５
０，６６）
【０１３４】
【実施例２６】 Ｂｏｃ−ＡｉＢ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＨ実施例
２２に記載の方法に従い、２．　８０２ｇ　（５，１０
ミリモル）の実施例２５の化合物から、２．３１１ｇ（
８４％）の標題化合物を淡色の粉末として得た。 ［０１３５］融点＝１３７℃から（分解）ＴＬＣ：Ｒ＝
Ｑ、３１　　（アセトニトリル：水　９：１） ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝５４３　　（Ｍ＋Ｌｉ）　　
、５５９（Ｍ＋２Ｌｉ） 実験式（ＭＷ）　　：Ｃ２６Ｈ４ＯＮ４０８　（５３６
，６４）［０１３６］
【実施例２７】 Ｂｏｃ−ＡｉＢ−３ｅｒ−Ｐｈｅ　　０ＣＨａ実施例２
１に記載の方法に従い、２．　０３ｇ　（１０゜０ミリ
モル）の２−　（１，１−ジメチルエトキシカルボニル
）−アミノ−２−メチル−プロピオン酸及び３．３５ｇ
　（１１，１ミリモル）のＨＣｌ−Ｈ−８ｅｒ−Ｐｈｅ
　　ＯＣＨ３からの粗生成物を１００ｇのシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけた後（酢酸エチル）、３．９２
ｇの標題化合物を無色の結晶で得た。 ［０１３７］融点＝１２３℃−１２５℃ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ
、３１　（酢酸エチル）ＭＳ　（ＤＣＩ　、　ＮＨ３）
　ｍ／　ｚ　＝４５２　（Ｍ＋Ｈ）実験式（ＭＷ）　　
：　Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３０７　（４５１，５３）［０１３
８］ ［実施例２８］　Ｂｏｃ−ＡｉＢ−８ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｈ実施例２２に記載の方法に従い、３．　９０ｇ　（８
，６４ミリモル）の実施例２７の化合物から２．　３５
ｇ　（６２％）の標題化合物を淡色泡状で得た。 ［０１３９］ ＴＬＣ：Ｒ＝０．２５　　（アセトニトリル：水　９：
１） ＭＳ　　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝４３８　　（Ｍ＋Ｈ）　　
、４６０（Ｍ＋Ｎａ） 実験式（ＭＷ）　　：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３０７　（４３７
，５０）
【０１４０】
【実施例２９】 Ｂｏｃ−ＡｉＢ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３実施例２１
に記載の方法に従い、５．　６ｇ　（２７，６ミリモル
）の２−　（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−
アミノ−２−メチル−プロピオン酸及び７．８ｇ（２４
，９ミリモル）のＨＣＩ−Ｈ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｐｈ　ｅＯ
ＣＨ３からの粗生成物を２５０ｇのシリカゲル　クロマ
トグラフィーにかけた後（酢酸エチル）８．４５　（１
８，３ミリモル）の標題化合物を無色結晶で得た。 ［０１４１］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉ　Ｉ　Ｉａ）＝０．８７
Ｍ５　（Ｅ　Ｉ）　ｍ／Ｚ＝４６２　（Ｍ＋Ｈ）実験式
（ＭＷ）　　：　Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３０６　（４６１，５
６）［０１４２］ ［実施例３０］　Ｂｏｃ−ＡｉＢ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｈ実施例２２に記載の方法に従い、８．４ｇ　（１８，
２ミリモル）の実施例２９の化合物から８．　０ｇ　（
１７，９ミリモル）の標題化合物を淡色泡状で得た。 ［０１４３］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉａ）＝０．６ＭＳ　（Ｆ
ＡＢ）ｍ／Ｚ＝４４８　（Ｍ＋Ｈ）実験式（ＭＷ）　　
：　Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３０６　（４４７，５３）［０１４
４］
【実施例３１】Ｎα−（Ｎδ−［Ｎα−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−π−ベンジ
ルオキシメチル−（Ｓ）−ヒスチジル］−１−［５（Ｓ
）−アミノ−６−シクロへキシル−４−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２−（１−メチル）エチル］−ヘキサノイル）　
−（Ｓ）−イソロイレニル−２−ピリジルメチルアミド ［０１４５］
【化４０】 標題化合物は、１．８２ｇ　（４，６８ミリモル）のＢ
。 ｃ−Ｎａ−メチル−Ｎπ−Ｂｏｍ−（Ｓ）−ヒスチジン
及び実施例１３の化合物から出発して、実施例１４の方
法に従って得られた。 ［０１４６］粗生成物を１００ｇのシリカゲル　クロマ
トグラフィーにかけた後の収量：３．　０９ｇ　（３，
６５ミリモル） ＴＬＣ（Ｉ　Ｉ　Ｉｂ）　＝０．　６２Ｍ５　（ＥＩ）
ｍ／Ｚ＝８４６　（Ｍ＋Ｈ）実験式（ＭＷ）　　：Ｃ４
７Ｈ７１Ｎ７０７　（８４５，５３）［０１４７］
【実施例３２】Ｎａ−（Ｎａ−［Ｎａ−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）−Ｎａ−メチル−（Ｓ）−ヒ
スチジル］　−１−［５−（Ｓ）−アミノ−６−シクロ
へキシル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１−メチル
）エチル］−ヘキサノイル）　−（Ｓ）−イソロイレニ
ル−２−ピリジルメチルアミド ［０１４８］
【化４１】 ３、　０ｇ　（３，５５ミリモル）の実施例３１の化合
物を５０ｍ１のメタノールに溶解する。４．５３ｇ　（
７２ミリモル）のアンモニウム　ホルメート、１．５ｇ
のパラジウム担持活性炭素及び３００μｍ　（３，１ミ
リモル）のトリエチルアミンを加えた後、混合物を１２
時間還流する。吸引濾過後、溶媒を蒸発させ、粗生成物
をジクロロメタン／水から抽出する。有機層を集め、炭
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、２．　２ｇ　（３
ミリモル）の淡黄色の結晶を得る。 ［０１４９］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉａ）＝０．３４Ｍ５　（
ＦＡＢ）ｍ／Ｚ＝７２６　（Ｍ＋Ｈ）実験式（ＭＷ）　
　：　Ｃ３９Ｈ６３Ｎ７０６　（７２５，４５）［０１
５０］
【実施例３３】Ｎａ−（Ｎａ−［Ｎａ−メチル−（Ｓ）
−ヒスチジル］　−１−［５−（Ｓ）−アミノ−６−シ
クロへキシル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１−メ
チル）エチル］−ヘキサノイル）　−（Ｓ）−イソロイ
レニル−２−ピリジルメチルアミド ［０１５１］
【化４２】 １、　８ｇ　（２，４８ミリモル）の実施例３２の化合
物を実施例１６に従って脱保護し、精製し、１．４ｇ　
（２゜０ミリモル）の標題化合物を得た。 ［０１５２］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉ　Ｉ　Ｉｂ）＝０．４４
Ｍ５　（ＦＡＢ）　ｍ／Ｚ＝６２６　（Ｍ＋Ｈ）実験式
（ＭＷ）　　：　Ｃ３４Ｈ５５Ｎ７０４　ｘ　２ＨＣ１
（６９８゜３） 賑潰例（一般式■） ［０１５３］
【実施例Ｉｌ　Ｎａ−（Ｎａ−（Ｎａ−（１−［２−（
１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−メ
チルプロピオン酸）　−（Ｓ）−アスパラギニル）−１
−［５−（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４−（
Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エチル］−ヘキ
サノイル）　−（Ｓ）−イソロイレニル−２−ピリジル
メチルアミド ［０１５４］ 【化４３】 ７４．５ｍｇ　（３６７μモル）の２−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピオ
ン酸及び５８．３５ｍｇ　（３８３μモル）の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールを５ｍｌのジメチルホルムア
ミドに溶解し、１６２ｍｇ　（３８３ｕモル）のｍｏｒ
ｐｈ。 −ＣＤＩを一１０℃にて加える。１８０ｍｇ　（３０６
ｇモル）の実施例１６の化合物の溶液及び４６．３μｌ
のＮ−メチルピペリジン（３８３μモル）を５ｍｌのジ
メチルホルムアミドに溶解する。両溶液を合わせ、実施
例１５と同様にしてカップリング及び仕上げをする。１
５０ｍｇの標題化合物を得る。 ［０１５５］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉ　Ｉ　Ｉｂ）＝０．７４
Ｍ５　（ＦＡＢ＋Ｌｉ）＝７８０ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃ４０Ｈ６７Ｎ７０８　（７７
４，０）［０１５６］
【実施例ＩＩＩＮα−（Ｎａ−（Ｎａ−（Ｎａ−（１−
［２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ
−２−メチル］プロパノイル）　−（Ｓ）−フェニルア
ラニニル）　−（Ｓ）−アスパラギニル）−１−［５−
（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４−（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２−（１−メチル）エチルヨーヘキサノイル
）　−（Ｓ）−イソロイレニル−２−ピリジルメチルア
ミド ［０１５７］ 【化４４】 ４０ｍｇ（１９２μモル）の２−　（１，１−ジメチル
エトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピオン酸
、３１．１ｍｇ　（２００μモル）の１−ヒドロキシベ
ンシトリアール、１２０ｍｇ（１６０μモル）の実施例
１８の化合物及び８４．７ｍｇ　（２００μモル）のｍ
ｏｒｐｈｏ−ＣＤＩを９ｍｌのジメチルホルムアミド中
で実施例１５の方法に従って反応させ、標題化合物を得
る。１６０ｍｇ得られる。 ［０１５８］　ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｃ）＝０．６５Ｍ５　　
（ＦＡＢ＋Ｌｉ）＝９２７ ＭＳ　　（ＦＡＢ＋Ｎａ）＝９４３ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃ４９Ｈ７６Ｎ８０９　（９２
１，２）［０１５９］
【実施例Ｉ　Ｉ　Ｉ】Ｎａ−（Ｎａ−（Ｎａ−（Ｎａ−
（Ｎａ−（１−［２−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニル）アミノ−２−メチル］プロパノイル）　−（Ｓ
）−セリル）　−（Ｓ）−フェニルアラニニル）　−（
Ｓ）−アスパラギニル）　−１−［５−（Ｓ）−アミノ
−６−シクロへキシル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−
（１−メチル）エチルヨーヘキサノイル）　−（Ｓ）−
イソロイレニル−２−ピリジルメチルアミド
【０１６０】
【化４５】 ５５．７ｍｇ　（１９２μモル）のＮａ　−［２−（１
，１ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−メチル
プロパノイル］−３−セリン、３１．１ｍｇ　（２００
μモル）の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、８４
．７ｍｇ（２００μモル）のｍｏｒｐｈｏ−ＣＤＩ及び
１００ｍｇ（１００μモル）の実施例１８の化合物を９
ｍｌのジメチルホルムアミド中で実施例１５の方法に従
って反応させ、標題化合物を得る。 ［０１６１１収量：　１５０ｍｇ ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｃ）＝０．５４ Ｍ５　（ＦＡＢ）＝１００８ ＭＳ　（ＦＡＢ＋Ｎａ）　＝１０３０ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃ５２Ｈ８１Ｎ９０１１　（１
００８，３）［０１６２］
【実施例ＩＶＩＮα−（Ｎａ−（１−［２−（１，１−
ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−メチル］プ
ロパノイル）　−１−［５−（Ｓ）−アミノ−６−シク
ロへキシル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（１−メチ
ル）エチル］ヘキサノイル）　−（Ｓ）−イソロイレニ
ル−２−ピリジルメチルアミド ［０１６３］ 【化４６】 １ｍｌの無水ジクロロメタン中の４３．　５ｍｇ　（０
，２１４ミリモル）の２−　（１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル）アミノ−２−メチルプロピオン酸及び３
３．２ｍｇ　（０，２４６ミリモル）のＨＯＢＴの溶液
を０℃に冷却し、撹拌しながら４８ｍｇ　（０，２３２
ミリモル）のＤＣＣを加えた。約５分後、１ｍｌのジク
ロロメタンに溶解した１０９．４ｍｇ　（０，２０ミリ
モル）の実施例１３の化合物及び７７μｌ　　（０，７
０ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを加え、冷却浴を
除去し、混合液をその後室温で１８時間撹拌した。沈澱
ウレアを濾別し、濾液を真空中で濃縮し、１５ｇのシリ
カゲル　クロマトグラフィーにかけた（酢酸エチル）。 ６７ｍｇ（５１％）の標題化合物を無色の結晶のジアス
テレオマー混合物として得た。 ［０１６４］融点＝１２７−８℃ ＴＬＣ：Ｒ＝Ｑ、１９　（酢酸エチル）ＭＳ　（ＦＡＢ
）ｍ／Ｅ＝６６０　（Ｍ＋Ｈ）実験式（ＭＷ）　　：　
Ｃ３６Ｈ６１Ｎ５０６　（６５９，９２）表１ 実施例ＩＶの方法に従い、実施例１３の化合物及び適し
た酸（出発化合物）から以下の生成物を得た：［０１６
５］
【化４７】 ［０１６６］
【表１】 □−−−ｖ□□−「−１□−ｒｌ−−□−１□−−−−
−□□−−−副一一−−□実験　　　Ｒ収率　ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）　　Ｒ，、／溶離剤　　　出発物質の番号　　　
　　　　　　　　　（％）　　ｍ／ｅ（Ｍ”■）゛（比
）　　　　　実施例→−■□−一−−一一一一一一「＝
■−□□□□−ｖ−−−−−晶一□□１１−一■ｉ−−
−−−−−−「−−Ｖ　　　　Ｂｏｃ−＾１Ｂ−Ｖａｔ
　　　　　　　４８　　　７５９　　０．１５（酢酸１
ｆ／し）　”　　２４ＶＩａ　　　Ｂｏｃ−＾１Ｂ−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ　　　　　２８　　　９０６　　０．２９
（Ｔａ）非極性”　　　　２２ｂ　　　　Ｂｏｃ−Ａｉ
Ｂ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ　　　　　　　１２　　　　　９０
６　　　０．２６（Ｉａ）極性ゝＶＩＩｉ　　Ｂｏｃ−
八１Ｂ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ４ａｌ　　　１２　　　　！３
９３　　０．２３（Ｉａ）非極性　　　２６ｂ　　Ｂｏ
ａ−＾１Ｂ−Ｓｅｐ−円＋ｅ−Ｖａｌ　　　１１　　　
９９３　　０．１９（Ｉａ）極性ＶＩＩＩａ　　Ｂｏｃ
−ＡｉＢ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ　　　　　２ａ　　　　９１
２　　０．２０（ｌａ）非極性　　　２８ｂ　　Ｂｏｃ
−八１Ｂ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ　　　　　　　　　９１２　
　０．１？（Ｉａ）極性−一□−ｖ−一−□−−１１□
□−「１−ｖ□□１−−１ｒ□□■−１−−ｖ■ｒ−ａ
ｐｒ″ジアステレオマーの混合物 ゝ　純粋なジアステレオマー ［０１６７］
【実施例ＩＸＩＮα−（Ｎδ−（Ｎα−（Ｎα−（Ｎα
（１−［２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
アミノ−２−メチル］プロパノイル）　−（Ｓ）−プロ
リル）　−（Ｓ）−フェニルアラニニル）　−（Ｓ）　
−Ｎα−メチル−ヒスチジル）　−１−［５−（Ｓ）−
アミノ６−シクロへキシル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ（
１−メチル）エチル］−ヘキサノイル）　−（Ｓ）ソロ
イシニルー２−ピリジルメチルアミド［０１６８］ 【化４８】 イ 標題化合物を、実施例３０の化合物（酸）及び実施例３
３の化合物（アミノ化合物）の反応により、実施例ＩＶ
に記載の方法で得た。 ［０１６９］収率：２６％ ＴＬＣ：Ｒ（Ｉｃ）＝０．７８ Ｍ５　（ＦＡＢ）　＝１０５ 実験式（ＭＷ）　　：　Ｃ５７Ｈ８６ＮＩ００９　（１
０５４，６５）［０１７０］
【実施例Ｘｌ　Ｎα−（Ｎδ−（Ｎα−（Ｎα−（Ｎα
−（１−［２−アセチルアミノ−２−メチル］プロパノ
イル）　−（Ｓ）−プロリル）　−（Ｓ）−フェニルア
ラニニル）　−（Ｓ）−Ｎα−メチル−ヒスチジル）−
１−［５−（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４−
（Ｓ）　−ヒドロキシ−２−（１−メチル）エチル］ヘ
キサノイル）　−（Ｓ）−イソロインニル−２−ピリジ
ルメチルアミド ［０１７１１ 【化４９］ １３５ｍｇ　（０，９３ミリモル）の２−アセチルアミ
ノ２−メチルプロピオン酸を５ｍｌのアセトニトリル及
び１ｍｌのＤＭＦに溶解する。酸を４１２ｍｇ（０，９
３ミリモル）のＢＯＰにより予備活性化する。５００ｍ
ｇ（０，６２ミリモル）の実施例３３の化合物を３ｍｌ
のアセトニトリルに溶解し、７５μｌ　　（０，６２ミ
リモル）のＮ−メチルピペリジンを加える。３０分後、
２溶液を合わせ、２時間反応させる。溶媒を蒸発させた
後、残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムに分配し
た。 有機層を続けて炭酸水素ナトリウム溶液、及びブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。 ［０１７２］分取ＨＰＬＣＤｙｎａｍａｘ　　ＲＰ−１
８ｘ、１０％→９０％アセトニトリル、により１６５ｍ
ｇの白色羽毛状の親液性物質を得た。 ［０１７３］　ＨＰＬＣ：　　（Ｄｅｌｔａｐａｋ　　
７μ、１００Ａ）１５分で１０％→９０％アセトニトリ
ル：Ｒ＝１０．８分 ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ＝７５３　（Ｍ＋Ｈ）実験式
（ＭＷ）　　：　Ｃ４０Ｈ６４Ｎ８０６　（７５３，０
０）本明細書は説明のために示したものであり制限のた
めではないこと、及び本発明の精神及び範囲から逸脱す
ることなく種々の修正及び変更が可能であることを評価
されたい。 ［０１７４］本発明の主たる特徴及び態様は以下のとう
りである。 ［０１７５］１．一般式（Ｉ） ［０１７６］ 【化５０】 （Ｉ） ［式中 Ｗ−はアミノ保護基であるか、又は −次式の基であり、 ［０１７７］
【化５１】 ここでＲ３−は水素、炭素数が８までの直鎖又は分枝鎖
状アルキル、あるいはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
、トリフルオロメチル、又は炭素数が８までの直鎖又は
分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより置換されていて
もよい、炭素数が６−１０のアリールであり、Ａ。 Ｂ、　Ｄ、　Ｅ及びＬは同−又は異なり一　直接結合で
あるか、又は −次式のラジカル ［０１７８］
【化５２】 ここで ｍ　−は１又は２の数である であるか、又は −次式の基であり、 ［０１７９］
【化５３】 ここで ｐ−は０，１又は２の数であり、 Ｒ４−は水素、炭素数が８までの直鎖又は分枝鎖状アル
キル、又はフェニルであり、 Ｒ５−は、炭素数が３−８のシクロアルキル又は炭素数
が６−１０のアリールであるか、又は水素であるか、又
は任意に炭素数が３−８のシクロアルキルにより、ある
いはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が８個ま
でのアルコキシ又は基−ＮＲ６Ｒ７により置換されてい
てもよい炭素数が６−１０のアリルにより置換された、
あるいは対応する一ＮＨ官能基が任意に炭素数が６個ま
でのアルキル又はアミノ保護基により保護された５−又
は６−員の窒素含有複素環により任意に置換されていて
もよい、あるいは任意に炭素数が６個までのアルキルチ
オ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、又は式−
ＮＲ６Ｒ７あるいはＲ”−０Ｃ−ここでＲ６及びＲ７は
同−又は異なり、水素、炭素数が８個までの直鎖又は分
枝状アルキル、又はフェニルであり、Ｒ８はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ、炭素数が６個までのアルキルオキ
シ、又は上述の−ＮＲ６Ｒ７基であるで置換された炭素
数が８個までの直鎖又は分枝状アルキルでありＤ−又は
Ｌ−型、あるいはり、　Ｌ−異性体混合物、このましく
はＬ−型で存在し、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なり −炭素数が３−８のシクロアルキル −任意に炭素数が３−８のシクロアルキルにより、又は
これも、ハロゲン、シアノ、及びニトロから成る群より
選んだ同−又は異なる置換基又は式−ＯＲ９ここでＲ９
−は水素又は典型的ヒドロキシル保護基であるにより１
−３箇所置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリ
ールにより置換されていてもよい炭素数が１０個までの
直鎖又は分枝状アルキル又はアルケニルであり、 Ｙ−は式−ＮＨＲＩＯの基であり、 ここで、Ｒ１０は炭素数が３−８のシクロアルキルであ
るか又は 一任意にピリジル又はフェニルにより置換されていても
よい炭素数が８個までの直鎖又は分枝状アルキルである
］で表される新規ペプチド及び生理学的に許容できるそ
れらの塩。 ［０１８０１２，第１項に記載の一般式（Ｉ）のペプチ
ドにおいて ［式中 Ｗ−は上記のアミノ保護基のひとつ、好ましくはｔｅｒ
ｔ、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はベンジル
オキシカルボニル（Ｚ）であるか、又は−次式の基であ
り、
【０１８１】
【化５４】 ここで Ｒ３−は水素、炭素数が６個までの直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル、あるいはこれもフッ素、塩素、臭素又は炭素数
が６個までの直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシ
により置換され得るフェニルでありＡ、　Ｂ、　Ｄ、　
Ｅ及びＬは同−又は異なり −直接結合であるか、又は −プロリンであるか、又は −次式の基であり、 ［０１８２］
【化５５】 ここで ｐ　　は０又は１の数であり、 Ｒ４−は水素、又は炭素数が６個までの直鎖又は分枝鎖
状アルキルあるいはフェニルであり　、Ｒ５−はシクロ
ペンチル又はシクロヘキシル、あるいは水素又はフェニ
ルであるか、任意にヒドロキシル、ＨＯ−ＣＯ−１又は
Ｈ２Ｎ　　Ｃｏ−により置換されていてもよいか、ある
いはそれぞれフッ素、塩素、ニトロ又は炭素数が６個ま
でのアルコキシに置換されていてもよいシクロヘキシル
、又はナフチルあるいはフェニルにより置換された、あ
るいは対応する一ＮＨ官能基が任意に炭素数が４個まで
のアルキル又はアミノ保護基により保護されたインドリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル又はピラゾ
リルにより置換された、炭素数が６個までの直鎖又は分
枝鎖状アルキルであり、 そのＤ−又はＬ−型、あるいはり、　Ｌ−異性体混合物
、好ましくはＬ−型で存在し、Ｒ１及びＲ２は同−又は
異なり −　シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキ
シルであるか、又は −任意にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はフッ素、塩
素、臭素、シアノ及びニトロから成る群より選んだ同−
又は異なる置換基、あるいは式−ＯＲ”ここでＲ９−は
水素、ｔｅｒｔ、ブチル又はベンジルであるの基により
１又は２箇所置換されたフェニルにより置換されていて
もよい炭素数が８個までの直鎖又は分枝鎖状アルキル又
はアルケニルであり、Ｙ−は式−ＮＨＲｌｏの基であり
、 ここでＲＩＯは任意にシクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、フェニル又はピリジルにより置換さ
れていてもよい炭素数が６個までの直鎖又は分枝鎖状ア
ルキルである］の化合物、及びそれらの生理学的に許容
できる塩。 ［０１８３］３．第１項に記載の一般式（Ｉ）のペプチ
ドにおいて ［式中 Ｗ−はアミノ保護基Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はベンジルオキ
シカルボニルであるか又は −次式の基であり ［０１８４］
【化５６】 ここでＲ３は水素、炭素数が４個までの直鎖又は分枝鎖
状アルキルでありＡ、　Ｂ、　Ｄ、　Ｅ及びＬは同−又
は異なり −直接結合であるか又は −プロリンであるか又は −次式の基であり ［０１８５］
【化５７】 ここで ｐ　　は０又は１の数であり Ｒ４−は水素又はメチルであり Ｒ５−はシクロペンチルであるか又は、任意にヒドロキ
シル、ＨＯ−ＣＯ−又はＨ２Ｎ　　ＣＯ−により置換さ
れていてもよいか、あるいはシクロヘキシル又はそれぞ
れフッ素、塩素又は炭素数が４個までのアルコキシによ
り置換されたナフチル又はフェニルにより置換されてい
てもよいか、あるいはＮＨ官能基が任意にメチル、ベン
ジルオキシメチレン又はｔ−ブチルオキシカルボニル（
Ｂｏｃ）により保護されたイミダゾリル、トリアゾリル
、ピリジル又はピラゾリルにより置換されていてもよい
炭素数が４個までの直鎖又は分枝鎖状アルキルであり、 そのＤ−又はＬ−型、あるいはり、　Ｌ−異性体混合物
、好ましくはＬ−型で存在し、Ｒ１及びＲ２は同−又は
異なり シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで
あるか又は 任意にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル又は式−０Ｒ９ここでＲ９は水素、ｔｅｒｔ、ブチル
又はベンジルであるにより置換されたフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が６個までの直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はアルケニルであり Ｙ−は式−ＮＨＲｌｏの基であり ここでＲ１０は任意にシクロプロピル、シクロヘキシル
、フェニル又はピリジルにより置換されていてもよい炭
素数が４個までの直鎖又は分枝鎖状アルキルである］の
化合物、及び生理学的に許容できるその塩。 ［０１８６］４．第１−３項に記載の化合物の製造法に
おいて、一般式（ＩＩ） ［０１８７］
【化５８】 （ＩＩ） ［式中Ｒ１，Ｒ２，Ｌ及びＹは上記と同義でありＴ−は
上記のアミノ保護基のひとつ、好ましくはベンジルオキ
シカルボニルである］の化合物を、不活性溶媒中で還元
、開環して式（Ｉ　Ｉ　Ｉ） ［０１８８］
【化５９】 （ＩＩＩ） ［式中ＲＩ、　Ｒ２、Ｌ及びＹは上記と同義である］　
のアミノアルコールを得、続いて式（ＩＶ）［０１８９
］
【化６０】 Ｔ’　−Ｅ“−ＯＨ（ＩＶ） ［式中 Ｔ’−は上記のＴと同義であり、それと同−又は異なっ
ており Ｅ”−は上記のＥと同義であるが、直接結合ではない］
　の化合物を用いて通常の方法で縮合し、次の段階で最
初に保護基Ｔ゛を除去して化合物を再び脱保護し、一般
式（Ｖ） ［０１９０］
【化６１】 （Ｖ） ［式中 Ｔｌ＋　　は上記のＴと同義であり、それと同−又は異
なる］　の化合物と、場合によっては通常の方法でカル
ボン酸を活性化して反応させて一般式（Ｉ　ａ）［０１
９１］
【化６２】 （Ｉ　ａ　） ［式中Ｔ”、　Ｅ、　Ｒ’、　Ｌ及びＹは上記と同義で
ある］の化合物を得るか、又は上記の式（ＩＶ）の化合
物との反応に類似して最初にアミノ酸基Ｂ及びＤを導入
し、活性化及び脱保護を行い、最終段階で式（ＶＩ）［
０１９２］
【化６３】 （ＶＩ） ［式中Ａは上記と同義でありＴ″′は上記のＴと同義で
あり、それと同−又は異なる］　の化合物と反応させる
ことを特徴とする方法。 ［０１９３］５．第１−３項に記載の化合物を少なくと
も１種類含む薬剤。 ［０１９４］６．第１−３項に記載の化合物の病気の防
除における利用。
【化６４】
【化６５】 （７２）発明者 ユツタ・ハンゼン

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｉ） ［式中 Ｗ−はアミノ保護基であるか、又は −次式の基であり、 【化２］ ここで Ｒ３−は水素、炭素数が８までの直鎖又は分枝鎖状アル
    キル、あるいはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、又は炭素数が８までの直鎖又は分枝鎖
    状アルキル又はアルコキシにより置換されてもよい、炭
    素数が６−１０のアリールであり、Ａ、　Ｂ、　Ｄ、　
    Ｅ及びＬは同−又は異なり 直接結合であるか、又は 次式のラジカル 【化３】 ここで ｍ　−は１又は２の数である であるか、又は −次式の基であり、 【化４】 ここで ｐ−は０，１又は２の数であり、 Ｒ４−は水素、炭素数が８までの直鎖又は分枝鎖状アル
    キル、又はフェニルであり、 Ｒ５−は、炭素数が３−８のシクロアルキル又は炭素数
    が６−１０のアリールであるか、又は水素であるか、又
    は任意に炭素数が３−８のシクロアルキルにより、ある
    いはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が８個ま
    でのアルコキシ又は基−ＮＲ６Ｒ７により置換された炭
    素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよい
    か、あるいは対応する一ＮＨ官能基が任意に炭素数が６
    個までのアルキル又はアミノ保護基により保護された５
    −又は６−員の窒素含有複素環により任意に置換されて
    いてもよいか、あるいは任意に炭素数が６個までのアル
    キルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、又
    は式−ＮＲ６Ｒ７あるいはＲ８−ＱにこでＲ６及びＲ７
    は同−又は異なり、水素、炭素数が８個までの直鎖又は
    分枝状アルキル、又はフェニルであり、Ｒ８はヒドロキ
    シル、ベンジルオキシ、炭素数が６個までのアルキルオ
    キシ、又は上述の−ＮＲ６Ｒ７基であるで置換されてい
    てもよい炭素数が８個までの直鎖又は分枝状アルキルで
    あり Ｄ−又はＬ−型、あるいはり、　Ｌ−異性体混合物、こ
    のましくはＬ−型で存在し、Ｒ１及びＲ２は同−又は異
    なり炭素数が３−８のシクロアルキル 任意に炭素数が３−８のシクロアルキルにより、又はこ
    れも、ハロゲン、シアノ、及びニトロから成る群より選
    んだ同−又は異なる置換基又は式−〇Ｒ９ここでＲ９−
    は水素又は典型的ヒドロキシル保護基であるにより１−
    ３箇所置換され得る、炭素数が６１０のアリールにより
    置換された炭素数が１０個までの直鎖又は分枝状アルキ
    ル又はアルケニルであり、Ｙ−は式−ＮＨＲＩＯの基で
    あり、 ここで、Ｒ１０は炭素数が３−８のシクロアルキルであ
    るか又は 任意にピリジル又はフェニルにより置換された炭素数が
    ８個までの直鎖又は分校状アルキルである］で表される
    新規ペプチド及び生理学的に許容できるそれらの塩。
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