JPH0789988A - 抗ウイルス活性を示す新規なバリン含有疑似ペプチド類 - Google Patents

抗ウイルス活性を示す新規なバリン含有疑似ペプチド類

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JPH0789988A
JPH0789988A JP6240861A JP24086194A JPH0789988A JP H0789988 A JPH0789988 A JP H0789988A JP 6240861 A JP6240861 A JP 6240861A JP 24086194 A JP24086194 A JP 24086194A JP H0789988 A JPH0789988 A JP H0789988A
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デイーター・ヘビヒ
Thomas J Schulze
トーマス−ヨアヒム・シユルツエ
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ユルゲン・レーフシユレガー
Jutta Hansen
ユツタ・ハンゼン
Rainer Dipl Chem Dr Neumann
ライナー・ノイマン
Gert Dr Streissle
ゲルト・シユトライスレ
Arnold Dr Paessens
アルノルト・ペセンス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗ウイルス活性を示す新規なバリン含有疑似
ペプチド類を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 〔例えば、（２Ｓ）−［Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎｇ−（４−メチル−フェニルスルホニル）−Ｓ
−アルギニル−（Ｓ）−Ｎ−メチル−バリニル］アミノ
−Ｓ−フェニルプロパン−１−オール〕で表されるバリ
ン含有置換疑似ペプチド類、それらの製造方法、並びに
特にサイトメガロウイルス類に対する抗ウイルス剤とし
てのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、抗ウイルス活性を示す新規なバ
リン含有疑似ペプチド類（ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ）、それらの製造方法、並びに特にサイトメガロウイ
ルス類に対する抗ウイルス剤としてのそれらの使用に関
する。
【０００２】出版物であるＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４
４、１０１９（１９９１）およびＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ ３、２５３（１９９３）、並びに特許出願ＷＯ
９２／２２５７０の中に、ＨＩＶプロテアーゼおよびピ
コルナウイルスプロテアーゼの阻害剤であるペプチドア
ルデヒド類が記述されている。更に、セリンプロテアー
ゼ類の阻害剤であるペプチドアルデヒド類が記述されて
いる［米国特許第５ １５３ １７６号；ヨーロッパ特
許出願公開第５１６ ８７７号］。
【０００３】種々のヌクレオシドおよびヌクレオチド類
似物、アントラキノン誘導体、コバルト錯体、マクロラ
イド類およびアシルペプチド類（ヨーロッパ特許出願公
開第４８８ ０４１号）は、抗サイトメガロウイルス活
性を示すことが知られている種類の化合物である。
【０００４】本発明は、ここに、抗ウイルス活性を示す
新規なバリン含有置換疑似ペプチド類に関係しており、
これらは、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化８】
【０００６】［式中、ａは、数２または３を表し、ｂ
は、数０または１を表し、Ｒ1は、水素を表すか、或は
アミノ保護基を表すか、或は式Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−、Ｒ
10−（ＣＨ2）c−ＣＯ−、Ｒ11−（ＣＨ2）d−Ｏ−ＣＯ
で表される基を表すか、或は式−ＳＯ2−Ｒ12で表され
る基を表し、ここで、Ｒ8は、３から６個の炭素原子を
有するシクロアルキルを表すか、或は任意にヒドロキシ
ル、４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、または３から６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルでか、またはそれ自身がカルボキシル、シア
ノ、ヒドロキシル、ハロゲン、５個以下の炭素原子を有
するパーハロゲノアルキルでか、または各場合共６個の
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル、アル
コキシまたはアルコキシカルボニルで同一もしくは異な
る様式により２回以下置換されていてもよい６から１０
個の炭素原子を有するアリールで、置換されていてもよ
い１８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すか、或はアルキルは任意に式−ＣＯ2Ｒ13で
表される基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ13は、
水素を表すか、或は任意にフェニルで置換されていても
よい各場合共８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルまたはアルケニルを表し、或はＲ8は、任
意にカルボキシル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
シアノ、５個以下の炭素原子を有するパーハロゲノアル
キルでか、またはそれ自身が６個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルコキシで置換されている各場合
共６個の以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシ
ル、アルコキシ、ビニルアルコキシカルボニルまたはア
ルコキシカルボニルで同一もしくは異なる様式により３
回以下置換されていてもよい６から１０個の炭素原子を
有するアリールを表すか、或は式
【０００７】
【化９】
【０００８】で表されるアミノ酸基を表し、ここで、Ｒ
14およびＲ15は、同一もしくは異なり、水素またはメチ
ルを表すか、或はＲ14およびＲ15は、一緒になって、５
員もしくは６員の飽和炭素環状環を形成しているか、或
はＲ14は、水素またはメチルを表し、そしてＲ15は、３
から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６
から１０個の炭素原子を有するアリール、または水素を
表すか、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表し、ここで、このアルキルは、任意に
メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプトまたはグアニジ
ルでか、或は式−ＮＲ17Ｒ18またはＲ19−ＯＣ−で表さ
れる基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ17およびＲ
18は、互いに独立して、水素、８個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキル、またはフェニルを表
し、そしてＲ19は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、６
個以下の炭素原子を有するアルコキシ、または上に挙げ
た基−ＮＲ17Ｒ18を表し、Ｒ16は、任意にヒドロキシル
でか、または６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルコキシで置換されていてもよい８個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は
カルボキシル、アリルオキシカルボニル、８個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニ
ル、またはベンジルオキシカルボニルを表し、或は、こ
のアルキルは、任意に、３から８個の炭素原子を有する
シクロアルキルでか、或はそれ自身がヒドロキシル、ハ
ロゲン、ニトロ、８個以下の炭素原子を有するアルコキ
シでか、または基−ＮＲ17Ｒ18で置換されていてもよい
６から１０個の炭素原子を有するアリールで、置換され
ていてもよく、ここで、Ｒ17およびＲ18は、上述した意
味を有し、或は、このアルキルは、任意に、相当する−
ＮＨ−官能が任意に６個以下の炭素原子を有するアルキ
ルでか或はアミノ保護基で保護されていてもよい５員か
ら６員の窒素含有複素環またはインドリルで置換されて
いてもよく、或は、Ｒ8は、式
【０００９】
【化１０】
【００１０】で表される基を表し、ここで、Ｌは、フェ
ニルまたはピリジルを表し、Ｒ9は、水素、６個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、またはア
ミノ保護基を表し、Ｒ10は、８個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は各場合共６
から１０個の炭素原子を有するアリールオキシまたはア
リールを表すか、或はインドリル、キノリル、キノキサ
リニル、イソキノリルを表すか、或は環がカルボキシ
ル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニト
ロ、メチルアミノ、５個以下の炭素原子を有するパーハ
ロゲノアルキルでか、または各場合共６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコ
キシまたはアルコキシカルボニルで同一もしくは異なる
様式により３回以下置換されていてもよいＳ、Ｎまたは
Ｏを含む群からのヘテロ原子を３個以下有する５員から
７員の飽和もしくは不飽和複素環を表すか、或は、アリ
ールはまた任意に、それ自身がフェニルで置換されてい
てもよいＳ、ＮまたはＯを含む群からのヘテロ原子を３
個以下有する５員から７員の飽和もしくは不飽和複素環
で置換されていてもよく、或は、Ｒ10は、式
【００１１】
【化１１】
【００１２】で表される基を表し、ここで、Ｌ’は、上
述したＬの意味を有しており、そして後者と同じか或は
異なっており、Ｒ20は、フェニルまたはナフチルを表
し、ｃは、数０、１、２または３を表し、ｄは、数０、
１、２または３を表し、Ｒ11は、上述したＲ10の意味を
有しており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
12は、任意にメチルまたはメトキシで同一もしくは異な
る様式により４回以下置換されていてもよいメチル、フ
ェニルまたはナフチルを表すか、或は式
【００１３】
【化１２】
【００１４】で表される基を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およ
びＲ6は、同一もしくは異なり、水素、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は
アミノ保護基を表し、Ｒ4は、水素、ニトロ、アミノ保
護基、または式−ＳＯ2Ｒ21で表される基を表し、ここ
で、Ｒ21は、上述したＲ12の意味を有しており、そして
後者と同じか或は異なっており、Ｒ7は、ホルミルまた
はカルボキシルを表すか、或は８個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表すか、
或は式−ＣＨ2−ＯＲ22または−ＣＨ（ＯＲ23）2で表さ
れる基を表し、ここで、Ｒ22およびＲ23は、同一もしく
は異なり、水素、６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキル、またはヒドロキシル保護基を表す
が、但し、ａが数２を表す場合、ｂは数１を表しそして
Ｒ5は水素を表し、Ｒ1が、式Ｒ8−ＮＨ−ＣＯ−で表さ
れる基を表さなくてもよいことを条件とする］で表され
るもの、およびそれらの塩類である。
【００１５】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合
物はまたそれらの塩類の形態でも存在し得る。本明細書
では一般的様式で有機および無機の塩基または酸類との
塩類が挙げられ得る。
【００１６】付加させ得る酸類には、好適には水素化ハ
ロゲン酸類、例えばフッ化水素酸、塩酸および臭化水素
酸、特にフッ化水素酸および塩酸、加うるに、燐酸、硝
酸、硫酸、単官能および二官能のカルボン酸およびヒド
ロキシカルボン酸類、例えば酢酸、マレイン酸、マロン
酸、しゅう酸、グルコン酸、こはく酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸および乳酸な
ど、並びにスルホン酸類、例えばｐ−トルエンスルホン
酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸または樟脳スルホ
ン酸などが含まれる。
【００１７】同様に、生理学的に無害な塩類は、遊離カ
ルボキシル基を有する本発明に従う化合物の金属または
アンモニウム塩類であってもよい。特に好適なものは、
例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカル
シウム塩など、並びにアンモニアまたは有機アミン類、
例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アル
ギニン、リジンまたはエチレンジアミンなどから誘導さ
れるアンモニウム塩類である。
【００１８】上述した定義の範囲内において、ヒドロキ
シル保護基は、一般に、ｔ−ブトキシジフェニルシリ
ル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリメチル
シリルエトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシ
カルボニル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル−オキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ホルミ
ル、アセチル、トリクロロアセチル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メ
チルチオメチル、メトキシエトキシメチル、［２−（ト
リメチルシリル）エトキシ］メチル、２−（メチルチオ
メトキシ）エトキシカルボニル、ベンゾイル、４−メチ
ルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオロベ
ンゾイル、４−クロロベンゾイルまたは４−メトキシベ
ンゾイルを含む群からの保護基を表す。アセチル、ベン
ゾイル、ベンジルまたはメチルベンジルが好適である。
【００１９】本発明の範囲内において、アミノ保護基
は、ペプチド化学で通常に用いられるアミノ保護基であ
る。
【００２０】これらには、好適にはベンジルオキシカル
ボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキ
シカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、
３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、
シクロヘキシルオキシカルボニル、１，１−ジメチルエ
トキシカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル、メンチ
ルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニト
ロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシ
カルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバ
ロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、
２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリ
クロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタル
イミド、イソバレロイル、またはベンジルオキシメチレ
ン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジルま
たは４−ニトロフェニルが含まれる。
【００２１】一般に、複素環は、ヘテロ原子として酸
素、硫黄および／または窒素原子を３個以下含んでいて
もよい５員から７員、好適には５員から６員の飽和もし
くは不飽和環を表す。１個の酸素原子、１個の硫黄原子
および／または３個以下の窒素原子を有する５員および
６員環が好適である。下記のものが特に好適であるとし
て挙げられる：ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリ
ミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラゾリルまたは
モルホリニル。
【００２２】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合
物は、一般式（ＩＩ）
【００２３】
【化１３】
【００２４】で表される化合物として、少なくとも３個
の不斉炭素原子（＊）を示している。これらは、互いに
独立して、Ｄ形態またはＬ形態およびＲ配置またはＳ配
置として存在し得る。本発明は、光学対掌体、並びに異
性体混合物またはラセミ体を包含している。
【００２５】本発明に従う一般式（Ｉ）で表される化合
物は、立体異性体形態、例えば互いに像と鏡像として関
係している（エナンチオマー類）または関係していない
（ジアステレオマー類）としてか、或はジアステレオマ
ー混合物として存在し得る。本発明は、対掌体、ラセミ
形態、ジアステレオマー混合物および純粋な異性体に関
係している。ラセミ形態は、ジアステレオマー混合物と
同様、公知様式で分離されて、立体異性体的に均一な構
成成分を生じ得る。
【００２６】立体異性体的に均一な化合物への分離は、
例えば、ジアステレオマーのエステル類およびアミド類
をクロマトグラフィーでラセミ体分離させるか、或は光
学活性を示す相上で行われる。ジアステレオマー塩の晶
析を行うことも可能である。
【００２７】ａが、数２または３を表し、ｂが、数０ま
たは１を表し、Ｒ1が、水素、ｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９
−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）を表す
か、或は式Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−、Ｒ10−（ＣＨ2）c−Ｃ
Ｏ−、Ｒ11−（ＣＨ2）d−Ｏ−ＣＯで表される基を表す
か、或は式−ＳＯ2−Ｒ12で表される基を表し、ここ
で、Ｒ8が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表
すか、或は任意にヒドロキシル、メトキシ、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルでか、または
それ自身がカルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、フッ
素、塩素、臭素、４個以下の炭素原子を有するパーハロ
ゲノアルキルでか、または各場合共４個の以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アシル、アルコキシまたは
アルコキシカルボニルで同一もしくは異なる様式により
２回以下置換されていてもよいフェニルで、置換されて
いてもよい１６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表すか、或はアルキルは任意に式−ＣＯ
2Ｒ13で表される基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ13が、水素を表すか、或は任意にフェニルで置換され
ていてもよい各場合共６個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルまたはアルケニルを表し、或はＲ
8が、任意にカルボキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭
素、ヒドロキシル、シアノ、４個以下の炭素原子を有す
るパーハロゲノアルキルでか、またはそれ自身が６個以
下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシで置
換されている各場合共５個の以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アシル、アルコキシ、ビニルアルコキシ
カルボニルまたはアルコキシカルボニルで、同一もしく
は異なる様式により３回以下置換されていてもよいフェ
ニルまたはナフチルを表すか、或は式
【００２８】
【化１４】
【００２９】で表されるアミノ酸基を表し、ここで、Ｒ
14およびＲ15が、同一もしくは異なり、水素またはメチ
ルを表すか、或はＲ14およびＲ15が、一緒になって、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成している
か、或はＲ14が、水素またはメチルを表し、そしてＲ15
が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニルまたは水素を表すか、或は６個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、ここ
で、このアルキルは、任意にメチルチオ、ヒドロキシ
ル、メルカプトまたはグアニジルでか、或は式−ＮＲ17
Ｒ18またはＲ19−ＯＣ−で表される基で置換されていて
もよく、ここで、Ｒ17およびＲ18が、互いに独立して、
水素、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、またはフェニルを表し、そしてＲ19が、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシ、６個以下の炭素原子を有する
アルコキシ、または上に挙げた基−ＮＲ17Ｒ18を表し、
或は、このアルキルは、任意に、シクロプロピル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルでか、或はそれ自身が
ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、８個以下
の炭素原子を有するアルコキシでか、または基−ＮＲ17
Ｒ18で置換されていてもよいフェニルで、置換されてい
てもよく、ここで、Ｒ17およびＲ18が、上述した意味を
有し、或は、このアルキルは、任意に、相当する−ＮＨ
−官能が任意に６個以下の炭素原子を有するアルキルで
か或はアミノ保護基で保護されていてもよいイミダゾリ
ルまたはインドリルで置換されていてもよく、Ｒ16が、
任意にヒドロキシルでか、または４個以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アルコキシで置換されていても
よい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すか、或はカルボキシル、アリルオキシカルボ
ニル、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニル
を表し、或はＲ8が、式
【００３０】
【化１５】
【００３１】で表される基を表し、ここで、Ｌが、フェ
ニルまたはピリジルを表し、Ｒ9が、水素、４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、ｔ−ブト
キシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボ
ニル（Ｚ）を表し、Ｒ10が、６個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキル、フェノキシ、フェニル、
ナフチル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イ
ソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、トリ
アゾリルまたはイミダゾリルを表し、ここで、これらの
環は、任意にニトロ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキ
シル、フッ素、塩素、臭素、４個以下の炭素原子を有す
るパーハロゲノアルキルでか、または各場合共４個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシ
ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルで、同一も
しくは異なる様式により３回以下置換されていてもよ
く、或は、フェニルが、任意にピリジルまたはトリアゾ
リルで置換されていてもよく、ここで、この後者が今度
はフェニルで置換されていてもよく、或は、Ｒ10が、式
【００３２】
【化１６】
【００３３】で表される基を表し、ここで、Ｌ’が、上
述したＬの意味を有しており、そして後者と同じか或は
異なっており、Ｒ20が、フェニルまたはナフチルを表
し、ｃが、数０、１、２または３を表し、ｄが、数０、
１または２を表し、Ｒ11が、上述したＲ10の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
12が、任意にメチルまたはメトキシで同一もしくは異な
る様式により４回以下置換されていてもよいメチルまた
はフェニルを表すか、或は式
【００３４】
【化１７】
【００３５】で表される基を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およ
びＲ6が、同一もしくは異なり、Ｂｏｃ、水素、メチ
ル、エチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブチ
ルを表し、Ｒ4が、水素、ニトロ、ベンジルオキシカル
ボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルを表すか、或は式
−ＳＯ2Ｒ21で表される基を表し、ここで、Ｒ21が、上
述したＲ12の意味を有しており、そして後者と同じか或
は異なっており、Ｒ7が、ホルミルまたはカルボキシル
を表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシカルボニルを表すか、或は式−ＣＨ2
−ＯＲ22または−ＣＨ（ＯＲ23）2で表される基を表
し、ここで、Ｒ22およびＲ23が、同一もしくは異なり、
水素、４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、アセチルまたはベンジルを表すが、但し、ａが
数２を表す場合、ｂが数１を表しそしてＲ5が水素を表
し、Ｒ1が、式Ｒ8−ＮＨ−ＣＯ−で表される基を表さな
くてもよいことを条件とする、一般式（Ｉ）で表される
化合物およびそれらの塩類が好適である。
【００３６】ａが、数２または３を表し、ｂが、数０ま
たは１を表し、Ｒ1が、水素、ｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）を表
すか、或は式Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−、Ｒ10−（ＣＨ2）c−
ＣＯ−、Ｒ11−（ＣＨ2）d−Ｏ−ＣＯで表される基を表
すか、或は式−ＳＯ2−Ｒ12で表される基を表し、ここ
で、Ｒ8が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表
すか、或は任意にヒドロキシル、メトキシ、フッ素、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロヘキ
シルまたはフェニルで置換されていてもよい１４個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、
ここで、これは任意に式−ＣＯ2Ｒ13で表される基で置
換されていてもよく、ここで、Ｒ13が、水素を表すか、
或は各場合共４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルまたはアルケニル、またはベンジルを表
し、或は、Ｒ8が、任意にカルボキシル、フッ素、ヒド
ロキシル、シアノ、トリフルオロメチルまたはアミノで
か、またはそれ自身が４個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルコキシで置換されている各場合共４個
の以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル、ア
ルコキシ、ビニルアルコキシカルボニルまたはアルコキ
シカルボニルで、同一もしくは異なる様式により２回以
下置換されていてもよいフェニルを表すか、或は式
【００３７】
【化１８】
【００３８】で表されるアミノ酸基を表し、ここで、Ｒ
14およびＲ15が、同一もしくは異なり、水素またはメチ
ルを表すか、或はＲ14およびＲ15が、一緒になって、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成している
か、或はＲ14が、水素またはメチルを表し、そしてＲ15
が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニルまたは水素を表すか、或は６個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、ここ
で、このアルキルは、任意にメチルチオ、ヒドロキシ
ル、メルカプトまたはグアニジルでか、或は式−ＮＲ17
Ｒ18またはＲ19−ＯＣ−で表される基で置換されていて
もよく、ここで、Ｒ17およびＲ18が、互いに独立して、
水素、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、またはフェニルを表し、そしてＲ19が、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシ、４個以下の炭素原子を有する
アルコキシ、または上に挙げた基−ＮＲ17Ｒ18を表し、
或は、このアルキルは、任意に、シクロプロピル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルでか、或はそれ自身が
ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、６個以下
の炭素原子を有するアルコキシでか、または基−ＮＲ17
Ｒ18で置換されていてもよいフェニルで、置換されてい
てもよく、ここで、Ｒ17およびＲ18が、上述した意味を
有し、或は、このアルキルは、任意に、相当する−ＮＨ
−官能が任意に４個以下の炭素原子を有するアルキル、
ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ルで保護されていてもよいイミダゾリルまたはインドリ
ルで置換されていてもよく、Ｒ16が、任意にヒドロキシ
ルでか、または３個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシで置換されていてもよい４個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或
はカルボキシル、アリルオキシカルボニル、４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニ
ル、またはベンジルオキシカルボニルを表し、或はＲ8
が、式
【００３９】
【化１９】
【００４０】で表される基を表し、ここで、Ｌが、フェ
ニルまたはピリジルを表し、Ｒ9が、水素、メチル、エ
チル、またはｔ−ブチルを表し、Ｒ10が、６個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、フェノキ
シ、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、キノ
キサリニル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジル、トリアゾリルまたはイミダゾリルを表し、こ
こで、これらの環は、任意にニトロ、カルボキシル、シ
アノ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、４個以下の
炭素原子を有するパーハロゲノアルキルでか、または各
場合共４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルで、同一もしくは異なる様式により３回以下置換され
ていてもよく、或は、フェニルが、任意にピリジルまた
はトリアゾリルで置換されていてもよく、ここで、これ
らは今度はフェニルで置換されていてもよく、或は、Ｒ
10が、式
【００４１】
【化２０】
【００４２】で表される基を表し、ここで、Ｌ’が、上
述したＬの意味を有しており、そして後者と同じか或は
異なっており、Ｒ20が、フェニルまたはナフチルを表
し、ｃが、数０、１、２または３を表し、ｄが、数０、
１または２を表し、Ｒ11が、上述したＲ10の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
12が、任意にメチルまたはメトキシで同一もしくは異な
る様式により４回以下置換されていてもよいメチルまた
はフェニルを表すか、或は式
【００４３】
【化２１】
【００４４】で表される基を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およ
びＲ6が、同一もしくは異なり、Ｂｏｃ、水素、メチ
ル、エチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブチ
ルを表し、Ｒ4が、水素、ニトロ、ベンジルオキシカル
ボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルを表すか、或は式
−ＳＯ2Ｒ21で表される基を表し、ここで、Ｒ21が、上
述したＲ12の意味を有しており、そして後者と同じか或
は異なっており、Ｒ7が、ホルミルまたはカルボキシル
を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシカルボニルを表すか、或は式−ＣＨ2
−ＯＲ22または−ＣＨ（ＯＲ23）2で表される基を表
し、ここで、Ｒ22およびＲ23が、同一もしくは異なり、
水素、３個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、またはベンジルを表すが、但し、ａが数２を表
す場合、ｂが数１を表しそしてＲ5が水素を表し、Ｒ
1が、式Ｒ8−ＮＨ−ＣＯ−で表される基を表さなくても
よいことを条件とする、一般式（Ｉ）で表される化合物
およびそれらの塩類が特に好適である。
【００４５】加うるに、本発明に従う一般式（Ｉ）で表
される化合物の製造方法も見いだし、この方法は、一般
式（ＩＩＩ）
【００４６】
【化２２】
【００４７】［式中、ａ、ｂ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およ
びＲ7は、上述した意味を有し、そしてＲ4’は、上述し
たＲ4の意味を有するが、水素を表さない］で表される
化合物を、［Ａ］Ｒ1が式Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−で表され
る基を表す場合、最初に、一般式（ＩＶ） Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＩＶ） ［式中、Ｒ8は、上述した意味を有する］で表される化
合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させること
により、一般式（Ｖ）
【００４８】
【化２３】
【００４９】［式中、ａ、ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ
6、Ｒ7およびＲ8は、上述した意味を有する］で表され
る化合物に変化させるか、或は［Ｂ］Ｒ1≠Ｒ8−ＮＨ−
ＣＯ−の場合、ペプチド化学に通常の方法に従い、一般
式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩ）また
は（ＶＩＩ） Ｖ−ＣＯ−Ｗ （ＶＩ） または Ｘ−ＳＯ2−Ｒ12 （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ12は、上述した意味を有し、Ｖは、上に挙げ
た基Ｒ10−（ＣＨ2）cまたはＲ11−（ＣＨ2）d−Ｏ−の
意味の範囲を包含しており、そしてＷおよびＸは、同一
もしくは異なり、ヒドロキシルを表すか、或は典型的な
カルボン酸活性化基、例えば塩素などを表す］で表され
る化合物と、不活性有機溶媒中、塩基および助剤の存在
下で反応させ、そして、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ9
≠Ｈの場合、この後任意に、通常方法に従うアルキル化
を行い、そして、Ｒ7＝ＣＨ2−ＯＨの場合、一般式
（Ｖ）（Ｒ7＝ＣＯＯＣＨ3）で表される化合物を、通常
方法に従って、好適にはナトリウムボロハイドライドと
反応させ、そしてＲ7＝ＣＨＯの場合、一般式（Ｖ）で
表される化合物に、ヒドロキシメチル化合物（Ｒ7＝Ｃ
Ｈ2−ＯＨ）から出発した酸化を受けさせ、基Ｒ4’に応
じて、例えばフッ化水素酸またはトリフルオロ酢酸と反
応させてＲ4＝Ｈにし、そしてアミノ保護基（Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4’、Ｒ5およびＲ6）の場合、ペプチド化
学に通常の方法に従ってこれを除去し、そして酸類の場
合、これらのエステルの加水分解を行う、ことによって
特徴付けられる。
【００５０】本発明に従う方法は、例として、下記の図
式（図式１−３）で示され得る：
【００５１】
【化２４】
【００５２】
【化２５】
【００５３】試薬： ａ）ジオキサン中４ＮのＨＣｌ；室温で３０分間。
【００５４】ｂ）Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ、
ＨＯＢＴ、ＤＣＣ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温で２時間。
【００５５】ｃ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｈ
ＯＢＴ、ＤＣＣ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ；室温で１時間。
【００５６】ｄ）２，６−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2ＯＣＯ
Ｃｌ、ジオキサン、水、ｐＨ９−１０、室温で２時間。
【００５７】ｅ）ＰｙｒｘＳＯ3、ＮＥｔ3、ＤＭＳＯ、
室温で１時間。
【００５８】
【化２６】
【００５９】試薬： ａ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、ＨＯＢＴ、ＤＣ
Ｃ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、室温で１時間。
【００６０】ｂ）ＮａＢＨ4、ＬｉＩ、ＴＨＦ、ＭｅＯ
Ｈ、４０℃で５時間。
【００６１】ｃ）ＰｙｒｘＳＯ3、ＮＥｔ3、ＤＭＳＯ、
室温で１時間。
【００６２】
【化２７】
【００６３】
【化２８】
【００６４】試薬： ａ）ｎ−ＢｕＯＣＯ−Ｃ6Ｈ4−ＮＣＯ、ＮＥｔ3、ＣＨ2
Ｃｌ2；室温で３０分間。
【００６５】ｂ）ＰｙｒｘＳＯ3、ＮＥｔ3、ＤＭＳＯ、
室温で１時間。
【００６６】これらの反応条件下で変化しない通常の不
活性溶媒が、全ての操作段階のための溶媒として用いら
れ得る。これらの溶媒には、好適には有機溶媒、例えば
エーテル類、例えばジエチルエーテル、グリコールモノ
メチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフランなど、または炭化水素、
例えばベンゼン、ｐ−クレゾール、トルエン、キシレ
ン、シクロヘキサンまたは石油溜分など、またはハロゲ
ノ炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは
四塩化炭素など、またはジメチルスルホキサイド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、酢酸
エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリンな
どが含まれる。同様に、任意にまた水と一緒に、上記溶
媒の混合物を用いることも可能である。塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジオキサン／水
が好適である。
【００６７】適切な塩基は、有機アミン類であるトリア
ルキル（Ｃ1−Ｃ6）アミン類、例えばトリエチルアミン
など、或は複素環類、例えばピリジン、メチルピペリジ
ン、ピペリジンまたはＮ−メチルモルホリンなどであ
る。トリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンが好
適である。
【００６８】一般に、これらの塩基は各場合共一般式
（ＩＩＩ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で表される化合
物１モルを基準にして０．１モルから５モル、好適には
１モルから３モルの量で用いられる。
【００６９】これらの反応は、大気圧下およびまた加圧
もしくは減圧（例えば０．５から３バール）下で実施可
能である。一般に、大気圧が用いられる。
【００７０】これらの反応は、大気圧下０℃から１００
℃、好適には０℃から３０℃の温度範囲で実施される。
【００７１】本質的に知られている様式でこれらのアミ
ノ保護基を除去する。
【００７２】一般に、捕捉剤、好適にはｐ−クレゾール
の存在下でフッ化水素酸（無水）を用いるか、或はフッ
化水素酸ピリジニウム［Ｍａｔｓｕｕｒａ他、Ｊ．Ｃ．
Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９７６）、４５１参照］
を用い、−１０℃から＋３０℃、好適には０℃の温度範
囲で、そのトシル基の除去を行う。
【００７３】特にカルボキシル基が無水物として活性形
態で存在している場合、それぞれのペプチド連成を行う
ための助剤物質として、塩基であってもよい縮合剤を好
適に用いる。これに関連して、通常の縮合剤、例えばカ
ルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’
−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチルアミ
ノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
など、或はカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミ
ダゾールなど、或はイソキサゾリウム化合物、例えば２
−エチル−５−フェニル−イソキサゾリウム−３−スル
ホネートまたは２−ｔ−ブチル−５−メチル−イソキサ
ゾリウム過塩素酸塩など、或はアシルアミノ化合物、例
えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリンなど、或はプロピルホスホン酸無水
物、またはクロロ蟻酸イソブチルまたはビス−（２−オ
キソ−２−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド、
またはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムのヘキサフルオロ燐酸塩、または１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど、並びに塩基とし
て、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまた
はカリウム、または炭酸水素ナトリウムまたはカリウム
など、或は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例
えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メ
チルピペリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなど
が好適に用いられる。ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−メチルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールが特に好適である。
【００７４】不活性溶媒の中に入れた通常の塩基を用い
てエステルを処理することによる通常方法に従ってカル
ボン酸エステルの加水分解を行うが、最初に生じる塩を
酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換するこ
とも可能である。
【００７５】この加水分解を行うための塩基として通常
の有機塩基が適切に用いられ得る。これらの塩基には、
好適にはアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金
属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムなど、或はア
ルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたはカリ
ウムまたは炭酸水素ナトリウムなど、或はアルカリ金属
のアルコラート、例えばナトリウムエタノラート、ナト
リウムメタノラート、カリウムエタノラート、カリウム
メタノラートまたはカリウムｔ−ブタノラートなどが含
まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に
好適に用いられる。
【００７６】この加水分解を行うための溶媒として、水
または加水分解に通常の有機溶媒が適切に用いられ得
る。これらの溶媒には、好適にはアルコール類、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールまたはブタノールなど、エーテル類、例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサンなど、或はジメチルホル
ムアミドまたはジメチルスルホキサイドなどが含まれ
る。アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノールまたはイソプロパノールが特に好適に用いら
れる。同様に、上記溶媒の混合物を用いることも可能で
ある。水／テトラヒドロフランが好適である。
【００７７】一般に、この加水分解は、０℃から＋１０
０℃、好適には０℃から＋４０℃の温度範囲で実施され
る。
【００７８】一般に、この加水分解は大気圧下で実施さ
れる。しかしながら、これを減圧または加圧（例えば
０．５から５バール）下で実施することも可能である。
【００７９】この加水分解の実施では、一般に、そのエ
ステル１モルを基準にして１から３モル、好適には１か
ら１．５モルの量で塩基または酸を用いる。特に好適に
は、これらの反応体をモル量で用いる。
【００８０】この反応の実施では、第一段階で、本発明
に従う化合物の塩が中間体として生じ、これを単離して
もよい。これらの塩類を通常の無機酸で処理することに
より、本発明に従う酸類を入手する。通常の無機酸に
は、好適には鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ク
エン酸または燐酸などが含まれる。これらのカルボン酸
の製造では、これらの塩類を単離することなく、第二段
階でその加水分解の塩基性反応混合物を酸性にするのが
有利であることが確認された。次に、通常様式でこれら
の酸類を単離することができる。
【００８１】一般に、ラネーニッケル、パラジウム、動
物性炭上のパラジウムまたは白金などの如き触媒を用い
て水中または不活性有機溶媒中、例えばアルコール類、
エーテル類またはハロゲノ炭化水素またはそれらの混合
物の中で水素を用いて還元を実施するか、或は任意に触
媒存在下の不活性溶媒の中に入れた水素化物またはボラ
ン類を用いて還元を実施することができる。
【００８２】好適には、錯体であるボロハイドライド類
または水素化アルミニウムなどの如き水素物を用いてこ
の還元を実施する。これに関連して、ナトリウムボロハ
イドライド、水素化リチウムアルミニウムまたはナトリ
ウムシアノボロハイドライドが特に好適に用いられる。
【００８３】これに関連して、これらの反応条件下で変
化しない全ての不活性有機溶媒が溶媒として用いるに適
切である。これらには、好適にはアルコール類、例えば
メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロ
パノールなど、或はエーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメ
チルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエー
テルなど、或はアミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリ
アミドまたはジメチルホルムアミドなど、或は酢酸が含
まれる。同様に上記溶媒の混合物を用いることも可能で
ある。メタノールおよびテトラヒドロフランが好適であ
る。
【００８４】この還元触媒としてまたヨウ化カリウムま
たはリチウム、好適にはヨウ化リチウムが用いられ得
る。
【００８５】一般に、この触媒は各場合共その還元を行
うべきエステル１モルを基準にして０．１モルから５モ
ル、好適には１モルから３モルの量で用いられる。
【００８６】この反応は、大気圧下、減圧または加圧
（例えば０．５から５バール）下で実施され得る。一般
に大気圧を用いる。
【００８７】一般に、この還元は、０℃から＋６０℃、
好適には＋１０℃から＋４０℃の温度範囲で実施され
る。
【００８８】一般に、酸化剤、例えば過マンガン酸カリ
ウム、臭素、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬、重クロム
酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウムまたはピ
リジンと三酸化硫黄の錯体などを用いるか、或は次亜塩
素酸ナトリウムと２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）［Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ
ｈ．６９、２１２（１９９０）］またはオクザリルクロ
ライド［例えばＲ．Ｅ．Ｉｒｅｌａｎｄ他、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．５０、２１９９（１９８５）に従うＳｗ
ｅｒｎ酸化（ＣｌＣＯＣＯＣｌ／ＤＭＳＯ／ＣＨ2Ｃｌ2
／ＮＥｔ3）］を用い、上に挙げた塩基の１つを存在さ
せ、上述した溶媒の１つの中でアルコール基を酸化して
相当するアルデヒド類を生じさせる。好適には、トリエ
チルアミンの存在下、ジメチルスルホキサイドの中に入
れたピリジンと三酸化硫黄の錯体を用いて、この酸化を
行う。
【００８９】一般に、この酸化は、大気圧下、０℃から
＋５０℃の温度範囲、好適には室温で実施される。
【００９０】このアルキル化は、大気圧下、０℃から＋
１５０℃、好適には＋２０℃から＋１００℃の温度の上
に挙げた溶媒中で実施される。
【００９１】同様に、このアルキル化を行うための溶媒
として、これらの反応条件下で変化しない通常の有機溶
媒が用いられ得る。これらの溶媒には、好適にはエーテ
ル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、またはグリコールジメチルエーテルなど、
或は炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油溜分など、或はハ
ロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメ
タン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリク
ロロエチレンまたはクロロベンゼンなど、或は酢酸エチ
ル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスル
ホキサイド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸
トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメ
タンなどが含まれる。同様に、上記溶媒の混合物を用い
ることも可能である。ジメチルホルムアミドが好適であ
る。アルキル化における塩基として水素化ナトリウムを
用いることも可能である。
【００９２】一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、大
部分が新規であり、ペプチド化学で通常の方法に従い、
例えば一般式（ＶＩＩＩ）
【００９３】
【化２９】
【００９４】［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上述した
意味を有する］で表される化合物と、式（ＩＸ）
【００９５】
【化３０】
【００９６】［式中、ａ、ｂ、Ｒ2およびＲ4’は、上述
した意味を有し、そしてＲ24は、上に挙げたアミノ保護
基の１つ、好適には９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）ま
たはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）を表す］で表され
るアミノ酸誘導体とを、上述した溶媒の１つ、好適には
塩化メチレン中、助剤物質および／または塩基、好適に
はＨＯＢＴおよびジシクロヘキシルカルボジイミドの存
在下で反応させ、そしてその後同様に通常方法に従っ
て、アミノ保護基の除去［ここで、Ｂｏｃは好適にはジ
オキサン中の塩酸を用いて除去され、Ｆｍｏｃは好適に
はピペリジンで除去され、そしてＺは好適にはＨＢｒ／
ＨＯＡｃを用いるか或は水添分解で除去される］を行う
ことによって、これらを製造することができる。
【００９７】全ての操作段階は、大気圧下、０℃から室
温の温度範囲、好適には室温で実施される。
【００９８】一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表さ
れる化合物は、大部分が公知であるか、或は通常方法に
従って製造され得る［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、Ｓｙｎ
ｏｐ．、（２）、６２−６３；ドイツ特許第３６ ０４
５１０号参照］。
【００９９】一般式（Ｖ）で表される化合物は同様に公
知である［米国特許第４ ９２９７３６号参照］。
【０１００】一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で表され
る化合物は公知である。
【０１０１】これらの化合物は、レトロウイルス類およ
びヘルペトウイルス群の代表的なもの、特にヒトサイト
メガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して抗ウイルス作用を
示す。
【０１０２】ヒト胎芽肺線維芽細胞（ＨＥＬＦ）の細胞
培養物を用い、９６個ウエルのミクロタイタープレート
におけるスクリーニング試験系で、抗ＨＣＭＶ効果の測
定を行った。この細胞変性効果の拡張に対してこれらの
物質が示す影響を、参照物質であるガンシクロビル（ｇ
ａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）（Ｃｙｍｅｖｅｎｅ（商標）ナ
トリウム）［臨床的に認可されている抗ＨＣＭＶ化学治
療剤］が示すそれと比較した。
【０１０３】これらの物質を、ＤＭＳＯ（ジメチルスル
ホキサイド）に溶解させ（５０ｍＭ）、最終濃度が１０
００−０．０００４８μＭ（ミクロモル）になるように
して、ミクロタイタープレート（９６個のウエル）を用
い二重測定（４種の物質／プレート）で試験を行う。こ
の試験では、これらの物質が示す毒性および細胞増殖抑
制効果の両方を記録する。このミクロタイタープレート
上で相当する物質の希釈（１：２）を行った後、各ウエ
ルに、ウシ胎児血清が１０％入っているイーグル（Ｅａ
ｇｌｅ）ＭＥＭ（最小必須培地）の中に５０−１００個
のＨＣＭＶ感染ＨＥＬＦ細胞と３ｘ１０4個の非感染Ｈ
ＥＬＦ細胞が入っている懸濁液を加え、そして次に、こ
れらのプレートをＣＯ2インキュベーター内で６日間３
７℃でインキュベートする。この期間が終了した時点
で、その物質が入っていないウイルス対照内の細胞ロー
ンは、このＨＣＭＶが示す細胞増殖抑制効果（ＣＰＥ）
により、５０−１００の感染中心から出発して完全に死
滅している（１００％のＣＰＥ）。中性レッドで染色し
そしてホルマリン／メタノールで固定した後、映写顕微
鏡（プラークを見る装置）を用いてこれらのプレートの
評価を行う。いくつかの化合物に関する結果を以下の表
に要約する。
【０１０４】 表：抗−ＨＣＭＶ（Ｄａｖｉｓ）活性および抗細胞効果 実施例 ＣＩＣ50(μＭ)1) ＩＣ50(μＭ)2) ＳＩ3) 番 号 （ＨＥＬＦ） （ＨＣＭＶ） ４６ ０.７８ ０.０３ ２５ ４８ ０.２１ ０.０２７ ８ ５０ ２８ ７.８ ４ ５２ １９.５ ０.１５ １３０ ５３ ２.９ ０.０１３ ２２３ ５４ ３.３ ０.０８１ ４０ ５５ １６.９ ０.０９２ １８４ ５６ ５.２ ０.０４３ １２１ ５７ ９.８ ０.０５１ １９２ ５８ ６７.７ ０.４５ １５０ ５９ ３.４ ０.０２３ １４８ ６１ ０.５２ ０.００１１ ４７０ ６３ ５.５２ ０.０２８ １９７ ６６ ４.３８ ０.０４１ １０７ ６７ ０.７７ ０.００６４ １２０ Cymevene(商標)Na １２５ ２−４ ３２−６４ １）ＩＣＩ50＝明らかな抗細胞効果の証拠が見られない
最大濃度。
【０１０５】２）ＩＣ50＝ＣＰＥの５０％阻害を引き出
す本発明に従う化合物の濃度。
【０１０６】 本発明に従う化合物は、ある場合にはＣｙｍｅｖｅｎｅ
（商標）ナトリウムが示すそれよりも１０−５０倍低い
濃度でＨＥＬＦ細胞内のＨＣＭＶ複製を阻害し、そして
数倍高い選択率指数を示すことがここに確認された。
【０１０７】従って、本発明に従う化合物は、ヒトのサ
イトメガロウイルスが原因となる病気の治療および予防
を行うための価値有る活性化合物を表している。例とし
て下記の適用が挙げられ得る。
【０１０８】１）骨髄および器官移植を受けている患者
および生命をしばしば脅かすＨＣＭＶ肺炎またはＨＣＭ
Ｖ脳炎、並びに胃腸および全身的ＨＣＭＶ感染にかかっ
た患者における、サイトメガロウイルス感染の治療およ
び予防。
【０１０９】２）エイズ患者におけるＨＣＭＶ感染（網
膜炎、肺炎および胃腸感染）の治療および予防。
【０１１０】３）妊娠している婦人、新生児および小さ
い子供におけるＨＣＭＶ感染の治療および予防。
【０１１１】上記に加えて、驚くべきことに、一般式
（Ｉ）で表される化合物はレトロウイルス類に対しても
効果を示すことが確認された。ＨＩＶに特異的なプロテ
アーゼ酵素試験を用いて上記の確認を行う。
【０１１２】下記の文献参照［Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．、Ｂ
ｉｌｌｉｃｈ，Ｓ．、Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｔ．、Ｓｕｋｒ
ｏｗ，Ｓ．およびＭｏｅｌｌｉｎｇ，Ｋ．（１９８
８）、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、７巻、Ｎｏ．６、１
７８５−１７９１頁］に記述されているＨＩＶ試験系を
用いて、即ち、精製したＨＩＶプロテアーゼを、ギャグ
（ｇａｇ）前駆体蛋白質内の開裂部位を模擬しておりそ
してＨＩＶプロテアーゼのためインビボ開裂部位を表し
ている合成ペプチドと一緒にインキュベートすることに
よって、以下に挙げる実施例に関する結果が得られた。
この合成ペプチドから得られる開裂産物を、逆相高性能
液クロ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）で分析した。示すＩＣ50値
は、上に挙げた試験条件下でそのプロテアーゼ活性の５
０％阻害を引き出す物質濃度を表している。
【０１１３】 この新規な活性化合物は、公知様式で、不活性で無毒の
薬学的に適切な賦形剤または溶媒を用いて、通常の調
剤、例えば錠剤、コートした錠剤、ピル、粒剤、エーロ
ゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤および液剤に変換され得
る。これに関連して、この治療活性化合物は、各場合
共、全体混合物の約０．５から９０重量％の濃度、即ち
示した投薬量範囲を達成するに充分な量で存在している
べきである。
【０１１４】これらの調剤は、例えば、任意に乳化剤お
よび／または分散剤を用い、溶媒および／または賦形剤
で本活性化合物を増量することによって製造されるが、
適宜、例えば希釈剤として水を用いる場合、可溶化剤と
して有機溶媒を用いることも可能である。
【０１１５】投与は、通常の様式、好適には経口、非経
口または局所、特に舌下または静脈内で行われる。
【０１１６】非経口投与では、適切な液状担体材料を用
いた本活性化合物の溶液を用いることができる。
【０１１７】一般に、静脈投与の場合、有効な結果を達
成するには体重１ｋｇ当たり約０．００１から１０ｍ
ｇ、好適には約０．０１から５ｍｇの量で投与するのが
有利であることが確認され、そして経口投与の場合の投
薬量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１から２５ｍｇ、好
適には０．１から１０ｍｇであるのが有利であることが
見いだされた。
【０１１８】これにも拘らず、特に体重および投薬ルー
トの性質、その薬剤に対する個人の応答、その調合物が
示す性質、投薬を行う時間と間隔に応じて、上記量から
逸脱させることも適宜必要であり得る。従って、ある場
合には、上述した最低量未満の量で投与を行うことで充
分であり得る一方、別の場合として、上記上限を越える
必要がある。比較的多い量を投与すべき場合、これらを
いくつかの小さい用量に分割して、それらをその日に渡
って投与することを推奨することができる。
【０１１９】本発明に従う化合物は、阻害剤で一般的に
知られている全ての分野における酵素阻害剤として用い
られ得る。このことは、例えば、プロテアーゼの精製を
行う時のアフィニティークロマトグラフィーのためのア
フィニティー標識としてそれらが用いられることを意味
している。これらはまた、酵素反応機構を明らかにする
ための補助として、並びに診断方法の特異性を改良する
補助としても働き得る。
【０１２０】実験セクションに対する付録 Ｉ．アミノ酸 一般に、アミノ酸省略形の前にＬまたはＤを置くことで
その配置を表示し、ラセミ体の場合Ｄ，Ｌ−で表示し、
そして簡潔さの目的で、Ｌ−アミノ酸ではその配置表示
を省略しそしてＤ型および／またはＤ，Ｌ混合物の場合
にのみより明らかな表示を与えることも可能である。
【０１２１】Ａｌａ Ｌ−アラニン Ａｒｇ Ｌ−アルギニン Ｉｌｅ Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ Ｌ−ロイシン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニン Ｖａｌ Ｌ−バリン Ｇｌｙ グリシン Ｏｒｎ Ｌ−オルニチン Ｌｙｓ Ｌ−リジン
【０１２２】
【化３１】
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】
【化３３】
【０１２５】ＩＩ．省略形 Ｚ ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＭＣＴ メト−ｐ−トルエンスルホン酸１−シクロ
ヘキシル−３−（２−モルホリノ−エチル）カルボジイ
ミド ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｐｈ フェニル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキサイド Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニルＩＩＩ．クロマトグラフィーで用いる溶離剤混合物の表 Ｉ： ジクロロメタン：メタノール ＩＩ： トルエン：酢酸エチル ＩＩＩ： アセトニトリル：水
【０１２６】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ 塩酸（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−
１−オール
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】無水ジオキサンの中に気体状塩化水素を入
れた４Ｎ溶液の２００ｍＬに２０．１０ｇ（８０．００
ミリモル）の（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−フェニル−プロパン−１−オール［Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．３３、２７０７（１９９０）］が入って
いる溶液を室温で３０分間撹拌する。その後、６０ｍＬ
のトルエンを加え、そしてこの混合物を真空中で濃縮す
る。この操作を更に２回繰り返した後、その残渣を少量
のエーテルと一緒にすり潰し、吸引濾別した後、ＫＯＨ
上で高真空乾燥する。表題の化合物が無色結晶として１
４．１４ｇ（理論値の９４％）得られる。
【０１２９】融点：１４８−１５０℃（エーテル） Ｒf＝０．２５（アセトニトリル：水９：１） ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｚ＝１５２（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）３３５７，２９２８，１５７１，１４９
５，１４５６，１０２６，７３８，７０８ｃｍ-1 ［α］20 D＝−４.２゜（ｃ＝２.９４，ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝２.９５
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，ＣＨ2）；３.５０（ｍ，
２Ｈ）；３.７０（ｍ，１Ｈ）；７.３０（ｍ，５Ｈ，Ｐ
ｈ）． Ｃ9Ｈ13ＮＯ×ＨＣｌ（１８７.６７）。
【０１３０】実施例ＩＩ （２Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−バリニル］アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オ
ール
【０１３１】
【化３５】
【０１３２】３００ｍＬの無水ジクロロメタンの中に１
８．０１ｇ（８２．９０ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−バリンと１２．６９ｇ（８２．９
０ミリモル）のＨＯＢＴを入れ、０℃に冷却して撹拌し
ている溶液に、１６．３２ｇ（７９．１０ミリモル）の
ＤＣＣを加えた後、この混合物を５分間撹拌する。その
後、３００ｍＬのジクロロメタンの中に実施例Ｉで得ら
れる化合物を１４．１４ｇ（７５．４０ミリモル）そし
てＮ−メチルモルホリンを２０．７３ｇ（１８８．５０
ミリモル）入れた溶液を滴下する。その冷却浴を取り外
した後、その反応混合物を室温で２時間撹拌したままに
する。この反応の終点を薄層クロマトグラフィーで確認
する。その得られる尿素を濾過で分離除去し、そしてそ
の濾液を真空中で濃縮した後、シリカゲルを４５０ｇ用
いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
９５：５）にかけることでその粗生成物の精製を行う。
表題の化合物が無色結晶として２５．１５ｇ（理論値の
９５％）得られる。
【０１３３】融点：１４３℃ Ｒf＝０．２９（ジクロロメタン：メタノール９５：
５） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０，２９３３，１６８６，１６５
７，１５２３，１３６８，１３１１，１２４６，１１７
２，１０４４，６９８ｃｍ-1 ［α］20 D＝−４２.１゜（ｃ＝０.４０１，ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝０.８７
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ［ＣＨ 3］2ＣＨ）；１.４４
（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3−Ｃ）；１.９３（ｍ，１Ｈ，［ＣＨ
3］ 2ＣＨ）；２.７４（ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ 2Ｐｈ）；３.９２（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ 2Ｐｈ）；３.５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ 2ＯＨ）；３.７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ
ＣＨＣＯ）；４.１２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）；７.２３
（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）． Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ4（３５０.４７）。
【０１３４】実施例ＩＩで記述したのと同様にして、実
施例Ｉで得られる化合物と相当するＮ−飽和アミノ酸と
を縮合させることによって、表Ｉに挙げる化合物が得ら
れる。
【０１３５】
【表１】
【０１３６】実施例ＩＶ （２Ｓ）−２−（Ｎ−Ｓ−バリニル）アミノ−３−フェ
ニル−プロパン−１−オール
【０１３７】
【化３６】
【０１３８】１８０ｍＬの無水ジオキサンの中に実施例
Ｉで得られる化合物を２５．１５ｇ（７５．６ミリモ
ル）入れた溶液に、無水ジオキサンの中に気体状塩化水
素を入れた４Ｎ溶液を１８０ｍＬ加えた後、この混合物
を室温で３０分間撹拌する。その後、１５０ｍＬのトル
エンを加え、そしてこの混合物を真空中で濃縮する。こ
の操作を更に２回繰り返した後、その残渣を３００ｍＬ
のエーテルと一緒にすり潰し、吸引濾別した後、ＫＯＨ
上で高真空乾燥する。表題の化合物が無色結晶として２
０．１２ｇ（理論値の９８％）得られる。
【０１３９】融点：１００℃から（分解） Ｒf＝０．１９（アセトニトリル：水９：１） ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）３２６７，２９３１，１６７０，１５７
１，１４９６，１２５９，１１２０，１０４０，８７０
ｃｍ-1 ［α］20 D＝２.５゜（ｃ＝０.３７５，ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１.０
３，１.０７（ｄ，７Ｈｚ，６Ｈ，［ＣＨ 3］2ＣＨ）；
２.２０（ｍ，１Ｈ，［ＣＨ3］ 2ＣＨ）；２.８８（Ａ
Ｂ，Ｊ＝７.５，１５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ 2Ｐｈ）；３.５
４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2ＯＨ）；３.６３（ｄ，Ｊ＝６.５
Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯ）；４.１６（１Ｈ，ＮＣ
Ｈ）；７.２８（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）． Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ2×ＨＣｌ（２８６.８０） 計算値：Ｈ８.０８ Ｎ９.７７ 測定値：Ｈ８.３ Ｎ９.５。
【０１４０】実施例Ｉに記述したのと同様にして、表Ｉ
に記述した化合物からアミノ保護基を除去した後、表Ｉ
Ｉに挙げる塩酸塩が得られる。
【０１４１】
【表２】
【０１４２】実施例ＶＩ （２Ｓ）−２−［Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
ＮG−（４−メチル−フェニルスルホニル）−Ｓ−アル
ギニル−Ｓ−バリニル］アミノ−３−フェニル−プロパ
ン−１−オール
【０１４３】
【化３７】
【０１４４】方法Ａ：１９０ｍＬの無水ジクロロメタン
と１９ｍＬのＤＭＦの中に１８．６４ｇ（４３．５１ミ
リモル）のＮα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ＮG−
（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｓ−アルギニンと
６．６６ｇ（４３．５０ミリモル）のＨＯＢＴを入れ、
０℃に冷却して撹拌している溶液に、８．５７ｇ（４
１．５０ミリモル）のＤＣＣを加えた後、この混合物を
５分間撹拌する。その後、１１３ｍＬのジクロロメタン
と１１ｍＬのＤＭＦの中に実施例ＩＶで得られる化合物
を１１．３３ｇ（３９．５０ミリモル）そしてＮ−メチ
ルモルホリンを１７．３８ｇ（１５８．１０ミリモル）
入れた溶液を滴下する。その冷却浴を取り外した後、そ
の反応混合物を室温で１時間撹拌したままにする。この
反応の終点を薄層クロマトグラフィーで確認する。その
得られる尿素を濾過で分離除去し、そしてその濾液を真
空中で濃縮した後、シリカゲルを５００ｇ用いたクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９：１）に
かけることでその粗生成物の精製を行う。表題の化合物
が無色泡状物として１８．９８ｇ（理論値の７３％）得
られる。
【０１４５】 Ｒf＝０．３５（ジクロロメタン：メタノール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）３３３６，２９６７，１６５４，１５４
４，１２５３，１１６８，１１３１，１０８２，６７６
ｃｍ-1 ［α］20 D＝−３２.７゜（ｃ＝０.８９５，ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝０.８９
（ｍ，６Ｈ，［ＣＨ 3］2ＣＨ）；１.４３（ｓ，９Ｈ，
ＣＨ3−Ｃ）；１.４−１.６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）；１.
９９（ｍ，１Ｈ，［ＣＨ3］ 2ＣＨ）；２.３８（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）；２.７０（ｄｄ，Ｊ＝１０，１６Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ 2Ｐｈ）；２.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.５，１５Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ）；３.１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2Ｎ）；３.５０（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ
2Ｏ）；３.７２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯ）；４.０−４.
２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＣＯ，ＮＣＨ）；７.２０（ｍ，
５Ｈ，Ｐｈ）；７.３０，７.７３（ＡＢ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，４Ｈ，Ｈ芳香族）． Ｃ32Ｈ48Ｎ6Ｏ7Ｓ（６６０.８５） 計算値：Ｃ５８.１６ Ｈ７.３２ Ｎ１２.７２ 測定値：Ｃ５８.３ Ｈ７.４ Ｎ１２.６。
【０１４６】方法Ｂ：３０ｍＬのＴＨＦの中に４５４ｍ
ｇ（１２．００ミリモル）のナトリウムボロハイドライ
ドと１．６１ｇ（１２．００ミリモル）のヨウ化リチウ
ムを入れ、撹拌しながら４０℃に加熱した溶液に、実施
例ＶＩＩＩで得られる化合物の５．５１ｇ（８．００ミ
リモル）を分割して１０分以内に加える。この混合物に
８ｍＬのメタノールを４０℃で５時間以内にゆっくりと
滴下する。この反応の終点を薄層クロマトグラフィーで
確認した後、この反応混合物を８０ｍＬの１０％クエン
酸溶液に注ぎ込む。この混合物を各場合共３０ｍＬの酢
酸エチルで４回抽出し、その抽出液を一緒にしてＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥させる。溶媒を真空中で蒸発除去した後、
その残渣を、シリカゲルを２０８ｇ用いたクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：メタノール９：１）にかける
ことで、表題の化合物が３．３７ｇ（６４％）得られ
る。
【０１４７】実施例ＶＩＩ 二塩酸（２Ｓ）−２−［ＮG−（４−メチル−フェニル
スルホニル）−Ｓ−アルギニル−Ｓ−バリニル］アミノ
−３−フェニルプロパン−１−オール
【０１４８】
【化３８】
【０１４９】実施例Ｉに記述したようにして、実施例Ｖ
Ｉで得られる化合物を１８．９０ｇ（２８．６０ミリモ
ル）用いることで、表題の化合物が無色粉末として１
８．６８ｇ（理論値の９９％）得られる。
【０１５０】融点：１６１−１６２℃ Ｒf＝０．３６（アセトニトリル：水９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）２９６４，１６５５，１５６０，１３４
２，１１７１，１０９０，１０４１，６６６ｃｍ-1 ［α］20 D＝２.３゜（ｃ＝０.９８３，ＣＨ3ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝０.９６
（ｍ，６Ｈ，［ＣＨ 3］2ＣＨ）；１.５０（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2）；１.８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；２.０３（ｍ，
１Ｈ，［ＣＨ3］2 ＣＨ）；２.４２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3）；２.６８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ，
ＣＨ 2Ｐｈ）；２.８６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ）；３.１２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2Ｎ）；３.５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ
2Ｏ）；３.９７（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯ−Ａｒｇ）；
４.０７（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）；４.１８（ｄ，Ｊ＝７.
５Ｈｚ，ＮＣＨＣＯ−Ｖａｌ）；７.１８（ｍ，５Ｈ，
Ｐｈ）；７.４５，７.８７（ＡＢ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４
Ｈ，Ｈ芳香族）． Ｃ27Ｈ40Ｎ6Ｏ5Ｓ×２ＨＣｌ（６３３.６６） 計算値：Ｃ５１.１８６ Ｈ６.６８ Ｎ１３.２６ 測定値：Ｃ４９.９ Ｈ６.８ Ｎ１３.３。
【０１５１】実施例ＶＩＩＩ Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ＮG−（４−メチ
ル−フェニルスルホニル）−Ｓ−アルギニル−Ｓ−バリ
ニル−Ｓ−フェニルアラニンのメチルエステル
【０１５２】
【化３９】
【０１５３】実施例ＶＩ（方法Ａ）に記述したのと同様
にして、１４．１４ｇ（３３．００ミリモル）のＮα−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−ＮG−（４−メチルフェ
ニルスルホニル）−Ｓ−アルギニンと９．０２ｇ（２
８．７０ミリモル）の塩酸Ｓ−バリニル−Ｓ−フェニル
アラニンのメチルエステル［ヨーロッパ特許出願公開第
７７ ０２９号；Ａ．Ｏｒｌｏｗｓｋａ他、Ｐｏｌ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．５４、２３２９（１９８０）］を用い室
温で３時間後、表題の化合物が無色泡状物として１３．
６６ｇ（理論値の６９％）得られる。
【０１５４】Ｒf＝０．３３（酢酸エチル） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝６８９（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）３３４３，２９６７，１７４０，１６５
５，１５４６，１２５４，１１６９，１１３２，１０８
３，６７６ｃｍ-1 ［α］20 D＝−９.１゜（ｃ＝０.３８９，ＤＭＳＯ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6／Ｄ2Ｏ）δ＝
０.８２（ｍ，６Ｈ，［ＣＨ 3］2ＣＨ）；１.４９（ｓ，
ＣＨ3−Ｃ）；１.３−１.５（ｍ，ＣＨ2）一緒に１３
Ｈ，１.９５（ｍ，１Ｈ，［ＣＨ3］ 2ＣＨ）；２.３５
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；３.０５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ 2Ｐ
ｈ，ＣＨ2Ｎ）；３.６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）；
３.８９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯ）；４.４９（ｍ，１
Ｈ，ＮＣＨＣＯ）；７.１５−７.３０（ｍ，５Ｈ，Ｐ
ｈ）；７.３３，７.６８（ＡＢ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈ，
Ｈ芳香族）。
【０１５５】実施例ＩＸ 二塩酸ＮG−（４−メチル−フェニルスルホニル）−Ｓ
−アルギニル−Ｓ−バリニル−Ｓ−フェニルアラニンの
メチルエステル
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】実施例Ｉに記述したようにして、実施例Ｖ
ＩＩＩで得られる化合物を１１．５０ｇ（１６．７０ミ
リモル）用いることで、表題の化合物が無色粉末として
１０．１８ｇ（理論値の９２％）得られる。
【０１５８】融点：１９０℃（分解） Ｒf＝０．１８（ジクロロメタン：メタノール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）+ ＩＲ（ＫＢｒ）２９６３，１７４４，１６７０，１５４
９，１３６４，１２１８，１１７１，１０８６，６６８
ｃｍ-1 ［α］20 D＝７.６゜（ｃ＝０.４９３，ＤＭＳＯ）1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6／ＣＤ3ＯＤ）
δ＝０.９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ，［ＣＨ 3］2Ｃ
Ｈ）；１.４１，１.６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2）；２.００
（ｍ，１Ｈ，［ＣＨ3］ 2ＣＨ）；２.３５（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3）；２.９０−３.１５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ，Ｃ
Ｈ2Ｎ）；３.５８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）；３.８６
（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）；４.２５（ｍ，ＮＣＨＣ
Ｏ，ＨＤＯ以下）；４.５２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣ
Ｏ）；７.２２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；７.３０，７.６８
（ＡＢ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ芳香族）。
【０１５９】実施例Ｘ Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ＮG−（４−メチ
ル−フェニルスルホニル）−Ｓ−アルギニル−Ｓ−バリ
ニル−Ｓ−フェニルアラニン
【０１６０】
【化４１】
【０１６１】２．６ｍＬのＴＨＦと０．７ｍＬの水の中
に実施例３で得られる化合物を２４１ｍｇ（０．３５ミ
リモル）入れた溶液に、２９ｍｇ（０．７０ミリモル）
の水酸化リチウム水化物を加えた後、この混合物を室温
で２０分間撹拌する。その後、この反応混合物を３０ｍ
Ｌの酢酸エチルの中に注ぎ込む。その有機相を分離除去
し、そしてその水相を再び１０ｍＬの酢酸エチルで１回
抽出する。ロータリーエバポレーターを用いてその水相
から溶媒残渣を除去した後、０．５Ｎの塩酸でｐＨを
５．２に調整する。その生じて来る沈澱物を１０分間完
全混合し、濾過で分離除去した後、最初ＫＯＨを用い続
いてＳｉｃａｐｅｎｔ上で、高真空乾燥を行う。表題の
化合物が非晶質粉末として１７５ｍｇ（７４％）得られ
る。
【０１６２】融点：１３９℃（分解） Ｒf＝０．３６（アセトニトリル：水＝９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）+ 製造実施例 実施例ＶＩ（方法Ａ）に記述したのと同様に、保護され
ている異なるアミノ酸と表ＩＩのアミン類とを縮合させ
ることによって、表Ｉに記述する化合物が得られる。
【０１６３】
【表３】
【０１６４】実施例４ （２Ｓ）−［Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎg
−（４−メチル−フェニルスルホニル）−Ｓ−アルギニ
ル−（Ｓ）−Ｎ−メチル−バリニル］アミノ−Ｓ−フェ
ニルプロパン−１−オール
【０１６５】
【化４２】
【０１６６】１０ｍＬの無水ジクロロメタンの中に実施
例Ｖで得られる化合物を５５５ｍｇ（１．８５ミリモ
ル）とＮα−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ＮG−（４
−メチルフェニルスルホニル）−Ｓ−アルギニンを７９
３ｍｇ（１．８５ミリモル）入れ、撹拌しながら−１０
℃に冷却した懸濁液に、５１７ｍｇ（２．０３ミリモ
ル）のビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−
ホスホリルクロライドを加え、この時点で透明な溶液が
生じる。その後、１．１４ｍＬ（６．５３ミリモル）の
エチル−ジイソプロピルアミンを加えた後、この反応混
合物を−１０℃で２時間撹拌し、そして続いて５５ｍＬ
の１Ｎ ＮａＨＣＯ3の溶液に注ぎ込む。その有機相を
分離除去し、そしてその水相を２０ｍＬのジクロロメタ
ンで抽出する。これらの有機抽出液を一緒にして５０ｍ
Ｌの水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4上で乾燥させる。真空
中で溶媒を蒸発除去し、その残渣を、シリカゲルを３５
ｇ用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール９５：５）にかけることにより、表題の化合物が青
白い泡状物として４７４ｍｇ（３８％）得られる。
【０１６７】 Ｒf＝０．３５（ジクロロメタン：メタノール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）+、１３４
９（２Ｍ＋Ｈ）+ 実施例４に記述したのと同様に、ビス−（２−オキソ−
３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロライドの存在
下で表ＩＩの化合物と相当する保護されているアルギニ
ン誘導体とを連成させることによって、表２に挙げる化
合物が得られる。
【０１６８】
【表４】
【０１６９】実施例ＶＩＩと同様に、実施例４の化合物
からそのｔ−ブトキシカルボニル基を除去することによ
り、表３に記述する二塩酸塩が得られる。
【０１７０】
【表５】
【０１７１】実施例８ （２Ｓ）−２−［Ｎα−（ｔ−ブチル）アセチル−ＮG
−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｓ−アルギニル
−Ｓ−バリニル］アミノ−Ｓ−フェニル−プロパン−１
−オール
【０１７２】
【化４３】
【０１７３】２０ｍＬの無水ジクロロメタンと３８５μ
Ｌ（３．５０ミリモル）のＮ−メチルモルホリンの中に
実施例ＩＸで得られる化合物を６３４ｍｇ（１．００ミ
リモル）入れて０℃に冷却した溶液に、１３９μＬ
（１．００ミリモル）の３，３−ジメチルブチリルクロ
ライドを滴下する。０℃で１５分後、この混合物を撹拌
しながら５０ｍＬの冷ＮａＨＣＯ3溶液に入れる。その
有機相を分離除去し、そしてその水相を１０ｍＬのジク
ロロメタンで抽出した後、これらの有機抽出液を一緒に
してＭｇＳＯ4上で乾燥させる。その生成物を、シリカ
ゲルを４０ｇ用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール９：１）にかけた後、５０ｍＬのエーテ
ルから再結晶させることにより、表題の化合物が無色結
晶として３７０ｍｇ（５５％）得られる。
【０１７４】融点：１２４℃から（分解） Ｒf＝０．５５（ジクロロメタン：メタノール８５：１
５） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例９ （２Ｓ）−２−［Ｎα−（４−メチルフェニルスルホニ
ル）−ＮG−（４−メチルプロペニルスルホニル）−Ｓ
−アルギニル−Ｓ−バリニル］アミノ−Ｓ−フェニル−
プロパン−１−オール
【０１７５】
【化４４】
【０１７６】実施例８に記述したのと同様に、２０ｍＬ
の無水ジクロロメタンの中に入れた１．０５ｍＬ（７．
５０ミリモル）のトリエチルアミンの存在下、実施例Ｖ
で得られる化合物の１．５９ｇ（２．５０ミリモル）と
４−メチルフェニルスルホニルクロライドの０．５３ｇ
（２．７５ミリモル）とを室温で１時間反応させた後、
その粗生成物を、シリカゲルを６５ｇ用いたクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：メタノール９５：５）にか
けることにより、表題の化合物が無色結晶として１．１
３ｇ（６３％）得られる。
【０１７７】融点：１２４−１２６℃ Ｒf＝０．６０（ジクロロメタン：メタノール８５：１
５） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７１５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１０ （２Ｓ）−２−［Ｎα−キノリン−２−カルボニル−Ｎ
G−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｓ−アルギニ
ル−Ｓ−バリニル］アミノ−Ｓ−フェニル−プロパン−
１−オール
【０１７８】
【化４５】
【０１７９】３０ｍＬの無水ジクロロメタンの中に３８
１ｍｇ（２．２０ミリモル）のキノリン−２−カルボン
酸と３３７ｍｇ（２．２０ミリモル）のＨＯＢＴを入
れ、０℃に冷却して撹拌している溶液に、４３０ｍｇ
（２．１０ミリモル）のＤＣＣを加えた後、この混合物
を５分間撹拌する。その後、３０ｍＬのジクロロメタン
の中に実施例ＶＩＩで得られる化合物を１．２７ｇ
（２．００ミリモル）とＮ−メチルモルホリンを０．７
７ｍＬ（７．００ミリモル）入れた溶液を滴下する。そ
の冷却浴を取り外した後その反応混合物を室温で２時間
撹拌したままにする。その反応の終点を薄層クロマトグ
ラフィーで確認する。その得られる尿素を濾過で分離除
去し、その濾液を真空中で濃縮した後、その粗生成物
を、シリカゲルを９２ｇ用いたクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール９５：５）にかけることで精
製を行う。表題の化合物が無色結晶として６０３ｍｇ
（理論値の４４％）得られる。
【０１８０】融点：１００℃ Ｒf＝０．２９（ジクロロメタン：メタノール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７１６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１０に記述したのと同様に、実施例ＶＩＩで得ら
れる化合物と相当する酸類とを縮合させることにより、
表４に挙げる生成物が得られる。
【０１８１】
【表６】
【０１８２】
【表７】
【０１８３】
【表８】
【０１８４】
【表９】
【０１８５】
【表１０】
【０１８６】
【表１１】
【０１８７】実施例３２ （２Ｓ）−２−［Ｎα−（２，６−ジクロロ−フェニル
−メトキシカルボニル）−ＮG−（４−メチルフェニル
スルホニル）−Ｓ−アルギニル−Ｓ−バリニル］アミノ
−Ｓ−フェニル−プロパン−１−オール
【０１８８】
【化４６】
【０１８９】９ｍＬのジオキサンと６ｍＬの水の中に実
施例ＶＩＩで得られる化合物を１．２７ｇ（２．００ミ
リモル）入れ、０℃に冷却して撹拌している溶液に、５
５１ｍｇ（２．３０ミリモル）の２，６−ジクロロ−ベ
ンジルオキシカルボニルクロライドを分割して２時間以
内に加えるが、この操作を行っている間、２ＮのＮａＯ
Ｈ水溶液を一緒に加えることによってｐＨを９−１０に
維持する。その後、この混合物を、１５ｍＬの氷水と６
ｍＬの１Ｎクエン酸と３０ｍＬの酢酸エチルから成る混
合物に撹拌しながら加える。その有機相を分離除去し、
そしてその水相を各場合共２０ｍＬの酢酸エチルで５回
抽出する。これらの有機相を一緒にしてＭｇＳＯ4上で
乾燥させる。真空中で溶媒を蒸発除去し、その残渣を、
シリカゲルを８４ｇ用いたクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：メタノール９５：５）にかけた後、５０ｍＬ
のエーテルからその生成物を再結晶させることによっ
て、表題の化合物が無色結晶として１．０８ｇ（７１
％）得られる。
【０１９０】融点：１４４℃から（分解） Ｒf＝０．３４（ジクロロメタン：メタノール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７６３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３２に記述したのと同様に、実施例ＶＩＩで得ら
れる化合物と相当するベンジルオキシカルボニルクロラ
イド類とを反応させることにより、表５に挙げる化合物
が得られる。
【０１９１】
【表１２】
【０１９２】実施例３５ （２Ｓ）−２−［Ｎα−（２，４−ジメチル−ベンジル
オキシカルボニル）−ＮG−（４−メチルフェニルスル
ホニル）−Ｓ−アルギニル−Ｓ−バリニル］アミノ−Ｓ
−フェニル−プロパン−１−オール
【０１９３】
【化４７】
【０１９４】５ｍＬのジオキサンと５ｍＬの水の中に実
施例ＶＩＩで得られる化合物を６３４ｍｇ（１．００ミ
リモル）と４−ニトロフェニル−２，４−ジメチルフェ
ニル−メチル［Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．４２、３２８６（１９７７）に従って製造］を
３３１ｍｇ（１．１０ミリモル）入れた撹拌している懸
濁液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液を連続添加することによ
り（約１．１ｍＬ必要）、そのｐＨを７．５に維持し、
そして室温で２１時間撹拌する。この反応の終点を薄層
クロマトグラフィーで確認した後、この反応混合物を、
２０ｍＬの１Ｎクエン酸と１５ｍＬの酢酸エチルから成
る混合物に撹拌しながら加える。その有機相を分離除去
し、２ＮのＮａＯＨを加えることでｐＨを９に調整した
後、各場合共１５ｍＬの酢酸エチルを用いて２回抽出す
る。これらの有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ4上で乾
燥させる。真空中で溶媒を蒸発除去し、その残渣を、シ
リカゲルを４７ｇ用いたクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：メタノール９５：５）にかけることによって精
製する。その生成物画分をジクロロメタン／エーテルか
ら再結晶させる。表題の化合物が無色結晶として３３９
ｍｇ（４７％）得られる。
【０１９５】融点：１２１℃から（分解） Ｒf＝０．２６（ジクロロメタン：メタノール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７２３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３５に記述したのと同様に、実施例ＶＩＩで得ら
れる化合物と相当する４−ニトロフェニルカーボネート
類とを反応させることにより、表６に挙げる化合物が得
られる。
【０１９６】
【表１３】
【０１９７】
【表１４】
【０１９８】
【表１５】
【０１９９】実施例４５ （２Ｒ，Ｓ）−２−［Ｎα−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−ＮG−（４−メチルフェニルスルホニル）−Ｓ−
アルギニル−Ｓ−バリニル］アミノ−Ｓ−フェニル−プ
ロパン−１−アール
【０２００】
【化４８】
【０２０１】８ｍＬの無水ＤＭＳＯと１．１４ｍＬ（１
０．１０ミリモル）のトリエチルアミンの中に実施例２
６で得られる化合物を７８０ｍｇ（１．１２ミリモル）
入れた溶液に、ピリジンと三酸化硫黄の錯体を８０４ｍ
ｇ（５．０５ミリモル）加えた後、この混合物を室温で
１時間撹拌する。その後、この反応混合物を撹拌しなが
ら２０ｍＬのエーテルの中に入れる。この混合物を短期
間放置し、その間に油状物が分離して来る。そのエーテ
ル相をデカンテーションで除去し、そしてその油状物を
５ｍＬのトルエンの中に取り上げる。このトルエンを真
空中で蒸発除去し、そしてその残渣を、シリカゲルを８
０ｇ用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタ
ノール９５：５）にかける。表題の化合物が無色油状物
として５００ｍｇ（６５％）得られる（ジアステレオマ
ー混合物）。
【０２０２】Ｒf＝０．４４、０．５２（ジクロロメタ
ン：メタノール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６９３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例４５に記述したのと同様に、これらのアルコール
類の酸化を行うことにより、表７および８に挙げる化合
物が得られる。
【０２０３】
【表１６】
【０２０４】
【表１７】
【０２０５】
【表１８】
【０２０６】
【表１９】
【０２０７】
【表２０】
【０２０８】
【表２１】
【０２０９】
【表２２】
【０２１０】
【表２３】
【０２１１】
【表２４】
【０２１２】
【表２５】
【０２１３】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。
【０２１４】１．一般式（Ｉ）
【０２１５】
【化４９】
【０２１６】［式中、ａは、数２または３を表し、ｂ
は、数０または１を表し、Ｒ1は、水素を表すか、或は
アミノ保護基を表すか、或は式Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−、Ｒ
10−（ＣＨ2）c−ＣＯ−、Ｒ11−（ＣＨ2）d−Ｏ−ＣＯ
で表される基を表すか、或は式−ＳＯ2−Ｒ12で表され
る基を表し、ここで、Ｒ8は、３から６個の炭素原子を
有するシクロアルキルを表すか、或は任意にヒドロキシ
ル、４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、または３から６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルでか、またはそれ自身がカルボキシル、シア
ノ、ヒドロキシル、ハロゲン、５個以下の炭素原子を有
するパーハロゲノアルキルでか、または各場合共６個の
以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル、アル
コキシまたはアルコキシカルボニルで同一もしくは異な
る様式により２回以下置換されていてもよい６から１０
個の炭素原子を有するアリールで、置換されていてもよ
い１８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すか、或はアルキルは任意に式−ＣＯ2Ｒ13で
表される基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ13は、
水素を表すか、或は任意にフェニルで置換されていても
よい各場合共８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルまたはアルケニルを表し、或はＲ8は、任
意にカルボキシル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
シアノ、５個以下の炭素原子を有するパーハロゲノアル
キルでか、またはそれ自身が６個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルコキシで置換されている各場合
共６個の以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシ
ル、アルコキシ、ビニルアルコキシカルボニルまたはア
ルコキシカルボニルで同一もしくは異なる様式により３
回以下置換されていてもよい６から１０個の炭素原子を
有するアリールを表すか、或は式
【０２１７】
【化５０】
【０２１８】で表されるアミノ酸基を表し、ここで、Ｒ
14およびＲ15は、同一もしくは異なり、水素またはメチ
ルを表すか、或はＲ14およびＲ15は、一緒になって、５
員もしくは６員の飽和炭素環状環を形成しているか、或
はＲ14は、水素またはメチルを表し、そしてＲ15は、３
から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６
から１０個の炭素原子を有するアリール、または水素を
表すか、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表し、ここで、このアルキルは、任意に
メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプトまたはグアニジ
ルでか、或は式−ＮＲ17Ｒ18またはＲ19−ＯＣ−で表さ
れる基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ17およびＲ
18は、互いに独立して、水素、８個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキル、またはフェニルを表
し、そしてＲ19は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、６
個以下の炭素原子を有するアルコキシ、または上に挙げ
た基−ＮＲ17Ｒ18を表し、Ｒ16は、任意にヒドロキシル
でか、または６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルコキシで置換されていてもよい８個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は
カルボキシル、アリルオキシカルボニル、８個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニ
ル、またはベンジルオキシカルボニルを表し、或は、こ
のアルキルは、任意に、３から８個の炭素原子を有する
シクロアルキルでか、或はそれ自身がヒドロキシル、ハ
ロゲン、ニトロ、８個以下の炭素原子を有するアルコキ
シでか、または基−ＮＲ17Ｒ18で置換されていてもよい
６から１０個の炭素原子を有するアリールで、置換され
ていてもよく、ここで、Ｒ17およびＲ18は、上述した意
味を有し、或は、このアルキルは、任意に、相当する−
ＮＨ−官能が任意に６個以下の炭素原子を有するアルキ
ルでか或はアミノ保護基で保護されていてもよい５員か
ら６員の窒素含有複素環またはインドリルで置換されて
いてもよく、或は、Ｒ8は、式
【０２１９】
【化５１】
【０２２０】で表される基を表し、ここで、Ｌは、フェ
ニルまたはピリジルを表し、Ｒ9は、水素、６個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、またはア
ミノ保護基を表し、Ｒ10は、８個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は各場合共６
から１０個の炭素原子を有するアリールオキシまたはア
リールを表すか、或はインドリル、キノリル、キノキサ
リニル、イソキノリルを表すか、或は環がカルボキシ
ル、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニト
ロ、メチルアミノ、５個以下の炭素原子を有するパーハ
ロゲノアルキルでか、または各場合共６個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシル、アルコ
キシまたはアルコキシカルボニルで同一もしくは異なる
様式により３回以下置換されていてもよいＳ、Ｎまたは
Ｏを含む群からのヘテロ原子を３個以下有する５員から
７員の飽和もしくは不飽和複素環を表すか、或は、アリ
ールはまた任意に、それ自身がフェニルで置換されてい
てもよいＳ、ＮまたはＯを含む群からのヘテロ原子を３
個以下有する５員から７員の飽和もしくは不飽和複素環
で置換されていてもよく、或は、Ｒ10は、式
【０２２１】
【化５２】
【０２２２】で表される基を表し、ここで、Ｌ’は、上
述したＬの意味を有しており、そして後者と同じか或は
異なっており、Ｒ20は、フェニルまたはナフチルを表
し、ｃは、数０、１、２または３を表し、ｄは、数０、
１、２または３を表し、Ｒ11は、上述したＲ10の意味を
有しており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
12は、任意にメチルまたはメトキシで同一もしくは異な
る様式により４回以下置換されていてもよいメチル、フ
ェニルまたはナフチルを表すか、或は式
【０２２３】
【化５３】
【０２２４】で表される基を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およ
びＲ6は、同一もしくは異なり、水素、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は
アミノ保護基を表し、Ｒ4は、水素、ニトロ、アミノ保
護基、または式−ＳＯ2Ｒ21で表される基を表し、ここ
で、Ｒ21は、上述したＲ12の意味を有しており、そして
後者と同じか或は異なっており、Ｒ7は、ホルミルまた
はカルボキシルを表すか、或は８個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルを表すか、
或は式−ＣＨ2−ＯＲ22または−ＣＨ（ＯＲ23）2で表さ
れる基を表し、ここで、Ｒ22およびＲ23は、同一もしく
は異なり、水素、６個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキル、またはヒドロキシル保護基を表す
が、但し、ａが数２を表す場合、ｂは数１を表しそして
Ｒ5は水素を表し、Ｒ1が、式Ｒ8−ＮＨ−ＣＯ−で表さ
れる基を表さなくてもよいことを条件とする］で表され
るバリン含有置換疑似ペプチド類およびそれらの塩類。
【０２２５】２．ａが、数２または３を表し、ｂが、数
０または１を表し、Ｒ1が、水素、ｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）また
は９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）を
表すか、或は式Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−、Ｒ10−（ＣＨ2）c
−ＣＯ−、Ｒ11−（ＣＨ2）d−Ｏ−ＣＯで表される基を
表すか、或は式−ＳＯ2−Ｒ12で表される基を表し、こ
こで、Ｒ8が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを
表すか、或は任意にヒドロキシル、メトキシ、フッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルでか、または
それ自身がカルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、フッ
素、塩素、臭素、４個以下の炭素原子を有するパーハロ
ゲノアルキルでか、または各場合共４個の以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アシル、アルコキシまたは
アルコキシカルボニルで、同一もしくは異なる様式によ
り２回以下置換されていてもよいフェニルで、置換され
ていてもよい１６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表すか、或はアルキルは任意に式−Ｃ
Ｏ2Ｒ13で表される基で置換されていてもよく、ここ
で、Ｒ13が、水素を表すか、或は任意にフェニルで置換
されていてもよい各場合共６個以下の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルまたはアルケニルを表し、或
はＲ8が、任意にカルボキシル、アミノ、フッ素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、４個以下の炭素原子
を有するパーハロゲノアルキルでか、またはそれ自身が
６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキ
シで置換されている各場合共５個の以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アシル、アルコキシ、ビニルアル
コキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルで同一も
しくは異なる様式により３回以下置換されていてもよい
フェニルまたはナフチルを表すか、或は式
【０２２６】
【化５４】
【０２２７】で表されるアミノ酸基を表し、ここで、Ｒ
14およびＲ15が、同一もしくは異なり、水素またはメチ
ルを表すか、或はＲ14およびＲ15が、一緒になって、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成している
か、或はＲ14が、水素またはメチルを表し、そしてＲ15
が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニルまたは水素を表すか、或は６個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、ここ
で、このアルキルは、任意にメチルチオ、ヒドロキシ
ル、メルカプトまたはグアニジルでか、或は式−ＮＲ17
Ｒ18またはＲ19−ＯＣ−で表される基で置換されていて
もよく、ここで、Ｒ17およびＲ18が、互いに独立して、
水素、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、またはフェニルを表し、そしてＲ19が、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシ、６個以下の炭素原子を有する
アルコキシ、または上に挙げた基−ＮＲ17Ｒ18を表し、
或は、このアルキルは、任意に、シクロプロピル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルでか、或はそれ自身が
ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、８個以下
の炭素原子を有するアルコキシでか、または基−ＮＲ17
Ｒ18で置換されていてもよいフェニルで、置換されてい
てもよく、ここで、Ｒ17およびＲ18が、上述した意味を
有し、或は、このアルキルは、任意に、相当する−ＮＨ
−官能が任意に６個以下の炭素原子を有するアルキルで
か或はアミノ保護基で保護されていてもよいイミダゾリ
ルまたはインドリルで置換されていてもよく、Ｒ16が、
任意にヒドロキシルでか、または４個以下の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アルコキシで置換されていても
よい６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表すか、或はカルボキシル、アリルオキシカルボ
ニル、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニル
を表し、或はＲ8が、式
【０２２８】
【化５５】
【０２２９】で表される基を表し、ここで、Ｌが、フェ
ニルまたはピリジルを表し、Ｒ9が、水素、４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、ｔ−ブト
キシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボ
ニル（Ｚ）を表し、Ｒ10が、６個以下の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキル、フェノキシ、フェニル、
ナフチル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イ
ソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、トリ
アゾリルまたはイミダゾリルを表し、ここで、これらの
環は、任意にニトロ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキ
シル、フッ素、塩素、臭素、４個以下の炭素原子を有す
るパーハロゲノアルキルでか、または各場合共４個以下
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシ
ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルで、同一も
しくは異なる様式により３回以下置換されていてもよ
く、或は、フェニルが、任意にピリジルまたはトリアゾ
リルで置換されていてもよく、ここで、この後者が今度
はフェニルで置換されていてもよく、或は、Ｒ10が、式
【０２３０】
【化５６】
【０２３１】で表される基を表し、ここで、Ｌ’が、上
述したＬの意味を有しており、そして後者と同じか或は
異なっており、Ｒ20が、フェニルまたはナフチルを表
し、ｃが、数０、１、２または３を表し、ｄが、数０、
１または２を表し、Ｒ11が、上述したＲ10の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
12が、任意にメチルまたはメトキシで同一もしくは異な
る様式により４回以下置換されていてもよいメチルまた
はフェニルを表すか、或は式
【０２３２】
【化５７】
【０２３３】で表される基を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およ
びＲ6が、同一もしくは異なり、Ｂｏｃ、水素、メチ
ル、エチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブチ
ルを表し、Ｒ4が、水素、ニトロ、ベンジルオキシカル
ボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルを表すか、或は式
−ＳＯ2Ｒ21で表される基を表し、ここで、Ｒ21が、上
述したＲ12の意味を有しており、そして後者と同じか或
は異なっており、Ｒ7が、ホルミルまたはカルボキシル
を表すか、或は６個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシカルボニルを表すか、或は式−ＣＨ2
−ＯＲ22または−ＣＨ（ＯＲ23）2で表される基を表
し、ここで、Ｒ22およびＲ23が、同一もしくは異なり、
水素、４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、アセチルまたはベンジルを表すが、但し、ａが
数２を表す場合、ｂが数１を表しそしてＲ5が水素を表
し、Ｒ1が、式Ｒ8−ＮＨ−ＣＯ−で表される基を表さな
くてもよいことを条件とする、第１項記載の一般式
（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩類。
【０２３４】３．ａが、数２または３を表し、ｂが、数
０または１を表し、Ｒ1が、水素、ｔ−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）
を表すか、或は式Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−、Ｒ10−（Ｃ
Ｈ2）c−ＣＯ−、Ｒ11−（ＣＨ2）d−Ｏ−ＣＯで表され
る基を表すか、或は式−ＳＯ2−Ｒ12で表される基を表
し、ここで、Ｒ8が、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表すか、或は任意にヒドロキシル、メトキシ、フ
ッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
クロヘキシルまたはフェニルで置換されていてもよい１
４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表し、ここで、これは任意に式−ＣＯ2Ｒ13で表され
る基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ13が、水素を
表すか、或は各場合共４個以下の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルまたはアルケニル、またはベンジ
ルを表し、或は、Ｒ8が、任意にカルボキシル、フッ
素、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルまたは
アミノでか、またはそれ自身が４個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルコキシで置換されている各場
合共４個の以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
シル、アルコキシ、ビニルアルコキシカルボニルまたは
アルコキシカルボニルで、同一もしくは異なる様式によ
り２回以下置換されていてもよいフェニルを表すか、或
は式
【０２３５】
【化５８】
【０２３６】で表されるアミノ酸基を表し、ここで、Ｒ
14およびＲ15が、同一もしくは異なり、水素またはメチ
ルを表すか、或はＲ14およびＲ15が、一緒になって、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成している
か、或はＲ14が、水素またはメチルを表し、そしてＲ15
が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、フェニルまたは水素を表すか、或は６個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、ここ
で、このアルキルは、任意にメチルチオ、ヒドロキシ
ル、メルカプトまたはグアニジルでか、或は式−ＮＲ17
Ｒ18またはＲ19−ＯＣ−で表される基で置換されていて
もよく、ここで、Ｒ17およびＲ18が、互いに独立して、
水素、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、またはフェニルを表し、そしてＲ19が、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシ、４個以下の炭素原子を有する
アルコキシ、または上に挙げた基−ＮＲ17Ｒ18を表し、
或は、このアルキルは、任意に、シクロプロピル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルでか、或はそれ自身が
ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、６個以下
の炭素原子を有するアルコキシでか、または基−ＮＲ17
Ｒ18で置換されていてもよいフェニルで、置換されてい
てもよく、ここで、Ｒ17およびＲ18が、上述した意味を
有し、或は、このアルキルは、任意に、相当する−ＮＨ
−官能が任意に４個以下の炭素原子を有するアルキル、
ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ルで保護されていてもよいイミダゾリルまたはインドリ
ルで置換されていてもよく、Ｒ16が、任意にヒドロキシ
ルでか、または３個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシで置換されていてもよい４個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或
はカルボキシル、アリルオキシカルボニル、４個以下の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニ
ル、またはベンジルオキシカルボニルを表し、或はＲ8
が、式
【０２３７】
【化５９】
【０２３８】で表される基を表し、ここで、Ｌが、フェ
ニルまたはピリジルを表し、Ｒ9が、水素、メチル、エ
チル、またはｔ−ブチルを表し、Ｒ10が、６個以下の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、フェノキ
シ、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、キノ
キサリニル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジル、トリアゾリルまたはイミダゾリルを表し、こ
こで、これらの環は、任意にニトロ、カルボキシル、シ
アノ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、４個以下の
炭素原子を有するパーハロゲノアルキルでか、または各
場合共４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルで、同一もしくは異なる様式により３回以下置換され
ていてもよく、或は、フェニルが、任意にピリジルまた
はトリアゾリルで置換されていてもよく、ここで、これ
らは今度はフェニルで置換されていてもよく、或は、Ｒ
10が、式
【０２３９】
【化６０】
【０２４０】で表される基を表し、ここで、Ｌ’が、上
述したＬの意味を有しており、そして後者と同じか或は
異なっており、Ｒ20が、フェニルまたはナフチルを表
し、ｃが、数０、１、２または３を表し、ｄが、数０、
１または２を表し、Ｒ11が、上述したＲ10の意味を有し
ており、そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ
12が、任意にメチルまたはメトキシで同一もしくは異な
る様式により４回以下置換されていてもよいメチルまた
はフェニルを表すか、或は式
【０２４１】
【化６１】
【０２４２】で表される基を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およ
びＲ6が、同一もしくは異なり、Ｂｏｃ、水素、メチ
ル、エチル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブチ
ルを表し、Ｒ4が、水素、ニトロ、ベンジルオキシカル
ボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルを表すか、或は式
−ＳＯ2Ｒ21で表される基を表し、ここで、Ｒ21が、上
述したＲ12の意味を有しており、そして後者と同じか或
は異なっており、Ｒ7が、ホルミルまたはカルボキシル
を表すか、或は４個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝アルコキシカルボニルを表すか、或は式−ＣＨ2
−ＯＲ22または−ＣＨ（ＯＲ23）2で表される基を表
し、ここで、Ｒ22およびＲ23が、同一もしくは異なり、
水素、３個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキル、またはベンジルを表すが、但し、ａが数２を表
す場合、ｂが数１を表しそしてＲ5が水素を表し、Ｒ
1が、式Ｒ8−ＮＨ−ＣＯ−で表される基を表さなくても
よいことを条件とする、第１項記載の一般式（Ｉ）で表
される化合物およびそれらの塩類。
【０２４３】４．第１項から３項記載の一般式（Ｉ）で
表される化合物の製造方法において、一般式（ＩＩＩ）
【０２４４】
【化６２】
【０２４５】［式中、ａ、ｂ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およ
びＲ7は、第１から３項で挙げた意味を有し、そして
Ｒ4’は、第１から３項で挙げたＲ4の意味を有するが、
水素を表さない］で表される化合物を、［Ａ］Ｒ1が式
Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−で表される基を表す場合、最初に、
一般式（ＩＶ） Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＩＶ） ［式中、Ｒ8は、第１から３項で挙げた意味を有する］
で表される化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反
応させることにより、一般式（Ｖ）
【０２４６】
【化６３】
【０２４７】［式中、ａ、ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ
6、Ｒ7およびＲ8は、第１から３項で挙げた意味を有す
る］で表される化合物に変化させるか、或は［Ｂ］Ｒ1
≠Ｒ8−ＮＨ−ＣＯ−の場合、ペプチド化学に通常の方
法に従い、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般
式（ＶＩ）または（ＶＩＩ） Ｖ−ＣＯ−Ｗ （ＶＩ） または Ｘ−ＳＯ2−Ｒ12 （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ12は、第１から３項で挙げた意味を有し、Ｖ
は、上に挙げた基Ｒ10−（ＣＨ2）cまたはＲ11−（ＣＨ
2）d−Ｏ−の意味の範囲を包含しており、そしてＷおよ
びＸは、同一もしくは異なり、ヒドロキシルを表すか、
或は典型的なカルボン酸活性化基、例えば塩素などを表
す］で表される化合物と、不活性有機溶媒中、塩基およ
び助剤の存在下で反応させ、そして、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ9≠Ｈの場合、この後任意に、通常方法に従
うアルキル化を行い、そして、Ｒ7＝ＣＨ2−ＯＨの場
合、一般式（Ｖ）（Ｒ7＝ＣＯＯＣＨ3）で表される化合
物を、通常方法に従って、好適にはナトリウムボロハイ
ドライドと反応させ、そしてＲ7＝ＣＨＯの場合、一般
式（Ｖ）で表される化合物に、ヒドロキシメチル化合物
（Ｒ7＝ＣＨ2−ＯＨ）から出発した酸化を受けさせ、基
Ｒ4’に応じて、例えばフッ化水素酸またはトリフルオ
ロ酢酸と反応させてＲ4＝Ｈにし、そしてアミノ保護基
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4’、Ｒ5およびＲ6）の場合、ペプ
チド化学に通常の方法に従ってこれを除去し、そして酸
類の場合、これらのエステルの加水分解を行う、ことを
特徴とする方法。
【０２４８】５．第１から３項の化合物を１種以上含ん
でいる薬剤。
【０２４９】６．薬剤を製造するための第１から３項記
載化合物の使用。
フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン・レーフシユレガー ドイツ42111ブツペルタール・クラニヒベ ーク14 (72)発明者 ユツタ・ハンゼン ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ98 (72)発明者 ライナー・ノイマン ドイツ50937ケルン・オレフシユトラーセ 11 (72)発明者 ゲルト・シユトライスレ ドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベ ーク22 (72)発明者 アルノルト・ペセンス ドイツ42781ハーン・シユトレゼマンシユ トラーセ51

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ａは、数２または３を表し、ｂは、数０または
    １を表し、Ｒ1は、水素を表すか、或はアミノ保護基を
    表すか、或は式Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−、Ｒ10−（ＣＨ2）c
    −ＣＯ−、Ｒ11−（ＣＨ2）d−Ｏ−ＣＯで表される基を
    表すか、或は式−ＳＯ2−Ｒ12で表される基を表し、こ
    こで、Ｒ8は、３から６個の炭素原子を有するシクロア
    ルキルを表すか、或は任意にヒドロキシル、４個以下の
    炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、また
    は３から６個の炭素原子を有するシクロアルキルでか、
    またはそれ自身がカルボキシル、シアノ、ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、５個以下の炭素原子を有するパーハロゲ
    ノアルキルでか、または各場合共６個の以下の炭素原子
    を有する直鎖もしくは分枝アシル、アルコキシまたはア
    ルコキシカルボニルで同一もしくは異なる様式により２
    回以下置換されていてもよい６から１０個の炭素原子を
    有するアリールで、置換されていてもよい１８個以下の
    炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
    或はアルキルは任意に式−ＣＯ2Ｒ13で表される基で置
    換されていてもよく、ここで、Ｒ13は、水素を表すか、
    或は任意にフェニルで置換されていてもよい各場合共８
    個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルま
    たはアルケニルを表し、或はＲ8は、任意にカルボキシ
    ル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、５個以
    下の炭素原子を有するパーハロゲノアルキルでか、また
    はそれ自身が６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは
    分枝アルコキシで置換されている各場合共６個の以下の
    炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル、アルコキ
    シ、ビニルアルコキシカルボニルまたはアルコキシカル
    ボニルで同一もしくは異なる様式により３回以下置換さ
    れていてもよい６から１０個の炭素原子を有するアリー
    ルを表すか、或は式 【化２】 で表されるアミノ酸基を表し、ここで、Ｒ14およびＲ15
    は、同一もしくは異なり、水素またはメチルを表すか、
    或はＲ14およびＲ15は、一緒になって、５員もしくは６
    員の飽和炭素環状環を形成しているか、或はＲ14は、水
    素またはメチルを表し、そしてＲ15は、３から８個の炭
    素原子を有するシクロアルキル、または６から１０個の
    炭素原子を有するアリール、または水素を表すか、或は
    ８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
    を表し、ここで、このアルキルは、任意にメチルチオ、
    ヒドロキシル、メルカプトまたはグアニジルでか、或は
    式−ＮＲ17Ｒ18またはＲ19−ＯＣ−で表される基で置換
    されていてもよく、ここで、Ｒ17およびＲ18は、互いに
    独立して、水素、８個以下の炭素原子を有する直鎖もし
    くは分枝アルキル、またはフェニルを表し、そしてＲ19
    は、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、６個以下の炭素原
    子を有するアルコキシ、または上に挙げた基−ＮＲ17Ｒ
    18を表し、Ｒ16は、任意にヒドロキシルでか、または６
    個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ
    で置換されていてもよい８個以下の炭素原子を有する直
    鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はカルボキシル、
    アリルオキシカルボニル、８個以下の炭素原子を有する
    直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル、またはベンジ
    ルオキシカルボニルを表し、或は、このアルキルは、任
    意に、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルで
    か、或はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
    ８個以下の炭素原子を有するアルコキシでか、または基
    −ＮＲ17Ｒ18で置換されていてもよい６から１０個の炭
    素原子を有するアリールで、置換されていてもよく、こ
    こで、Ｒ17およびＲ18は、上述した意味を有し、或は、
    このアルキルは、任意に、相当する−ＮＨ−官能が任意
    に６個以下の炭素原子を有するアルキルでか或はアミノ
    保護基で保護されていてもよい５員から６員の窒素含有
    複素環またはインドリルで置換されていてもよく、或
    は、Ｒ8は、式 【化３】 で表される基を表し、ここで、Ｌは、フェニルまたはピ
    リジルを表し、Ｒ9は、水素、６個以下の炭素原子を有
    する直鎖もしくは分枝アルキル、またはアミノ保護基を
    表し、Ｒ10は、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝アルキルを表すか、或は各場合共６から１０個の
    炭素原子を有するアリールオキシまたはアリールを表す
    か、或はインドリル、キノリル、キノキサリニル、イソ
    キノリルを表すか、或は環がカルボキシル、シアノ、ヒ
    ドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メチルアミ
    ノ、５個以下の炭素原子を有するパーハロゲノアルキル
    でか、または各場合共６個以下の炭素原子を有する直鎖
    もしくは分枝アルキル、アシル、アルコキシまたはアル
    コキシカルボニルで同一もしくは異なる様式により３回
    以下置換されていてもよいＳ、ＮまたはＯを含む群から
    のヘテロ原子を３個以下有する５員から７員の飽和もし
    くは不飽和複素環を表すか、或は、アリールはまた任意
    に、それ自身がフェニルで置換されていてもよいＳ、Ｎ
    またはＯを含む群からのヘテロ原子を３個以下有する５
    員から７員の飽和もしくは不飽和複素環で置換されてい
    てもよく、或は、Ｒ10は、式 【化４】 で表される基を表し、ここで、Ｌ’は、上述したＬの意
    味を有しており、そして後者と同じか或は異なってお
    り、Ｒ20は、フェニルまたはナフチルを表し、ｃは、数
    ０、１、２または３を表し、ｄは、数０、１、２または
    ３を表し、Ｒ11は、上述したＲ10の意味を有しており、
    そして後者と同じか或は異なっており、Ｒ12は、任意に
    メチルまたはメトキシで同一もしくは異なる様式により
    ４回以下置換されていてもよいメチル、フェニルまたは
    ナフチルを表すか、或は式 【化５】 で表される基を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、同一
    もしくは異なり、水素、４個以下の炭素原子を有する直
    鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或はアミノ保護基を
    表し、Ｒ4は、水素、ニトロ、アミノ保護基、または式
    −ＳＯ2Ｒ21で表される基を表し、ここで、Ｒ21は、上
    述したＲ12の意味を有しており、そして後者と同じか或
    は異なっており、Ｒ7は、ホルミルまたはカルボキシル
    を表すか、或は８個以下の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝アルコキシカルボニルを表すか、或は式−ＣＨ2
    −ＯＲ22または−ＣＨ（ＯＲ23）2で表される基を表
    し、ここで、Ｒ22およびＲ23は、同一もしくは異なり、
    水素、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
    ルキル、またはヒドロキシル保護基を表すが、但し、ａ
    が数２を表す場合、ｂは数１を表しそしてＲ5は水素を
    表し、Ｒ1が、式Ｒ8−ＮＨ−ＣＯ−で表される基を表さ
    なくてもよいことを条件とする］で表されるバリン含有
    置換疑似ペプチド類およびそれらの塩類。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
    化合物の製造方法において、一般式（ＩＩＩ） 【化６】 ［式中、ａ、ｂ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請
    求項１で挙げた意味を有し、そしてＲ4’は、請求項１
    で挙げたＲ4の意味を有するが、水素を表さない］で表
    される化合物を、［Ａ］Ｒ1が式Ｒ8−ＮＲ9−ＣＯ−で
    表される基を表す場合、最初に、一般式（ＩＶ） Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＩＶ） ［式中、Ｒ8は、請求項１で挙げた意味を有する］で表
    される化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応さ
    せることにより、一般式（Ｖ） 【化７】 ［式中、ａ、ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7および
    Ｒ8は、請求項１で挙げた意味を有する］で表される化
    合物に変化させるか、或は［Ｂ］Ｒ1≠Ｒ8−ＮＨ−ＣＯ
    −の場合、ペプチド化学に通常の方法に従い、一般式
    （ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩ）または
    （ＶＩＩ） Ｖ−ＣＯ−Ｗ （ＶＩ） または Ｘ−ＳＯ2−Ｒ12 （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ12は、請求項１で挙げた意味を有し、Ｖは、
    上に挙げた基Ｒ10−（ＣＨ2）cまたはＲ11−（ＣＨ2）d
    −Ｏ−の意味の範囲を包含しており、そしてＷおよびＸ
    は、同一もしくは異なり、ヒドロキシルを表すか、或は
    典型的なカルボン酸活性化基、例えば塩素などを表す］
    で表される化合物と、不活性有機溶媒中、塩基および助
    剤の存在下で反応させ、そして、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6お
    よびＲ9≠Ｈの場合、この後任意に、通常方法に従うア
    ルキル化を行い、そして、Ｒ7＝ＣＨ2−ＯＨの場合、一
    般式（Ｖ）（Ｒ7＝ＣＯＯＣＨ3）で表される化合物を、
    通常方法に従って、好適にはナトリウムボロハイドライ
    ドと反応させ、そしてＲ7＝ＣＨＯの場合、一般式
    （Ｖ）で表される化合物に、ヒドロキシメチル化合物
    （Ｒ7＝ＣＨ2−ＯＨ）から出発した酸化を受けさせ、基
    Ｒ4’に応じて、例えばフッ化水素酸またはトリフルオ
    ロ酢酸と反応させてＲ4＝Ｈにし、そしてアミノ保護基
    （Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4’、Ｒ5およびＲ6）の場合、ペプ
    チド化学に通常の方法に従ってこれを除去し、そして酸
    類の場合、これらのエステルの加水分解を行う、ことを
    特徴とする方法。
  3. 【請求項３】 請求項１の化合物を１種以上含んでいる
    薬剤。
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