JPH04210980A - ３−ｌ−（５−チオキソ−ｌ−プロリル）チアゾリジン−４−カルボン酸およびその誘導体、その製造方法並びにそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
３−ｌ−（５−チオキソ−ｌ−プロリル）チアゾリジン−４−カルボン酸およびその誘導体、その製造方法並びにそれを含む薬学的組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は一般式（Ｉ）
【化２】
＜１）
［０００２］式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
Ｃ６〜Ｃ８アリールおよびアルアルキル、Ｃ２〜Ｃｏｏ
アシル、酸素原子数１〜３のＣ２〜Ｃ１ｏ直鎖または分
枝アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルキルカルボニル
アルキルであり、Ｘは−ＯＨ，Ｃ＋〜Ｃ８アルコキシ、
アルアルキルまたはジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃｏｏ−
アルコキシ、アミノ基、場合によっては１個以上の二重
および／または三重結合を含む脂肪族第一または第二０
１〜Ｃ８アミンからの残基、場合によっては酸素原子に
よって分断される環状脂肪族０４〜Ｃ８アミンからのま
たは第一アルアルキルアミンからの残基である、［００
０３］の化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関す
る。 ［０００４１式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は好まし
くは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、
アセチル、メトキシエチル、メトキシ−またはエトキシ
−カルボニル−メチルまたは一エチルである。さらに好
ましくは、Ｒ１は水素、メチルまたはエチルである。Ｘ
は好ましくはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシまたはアミノ、エチルアミノ、ア
リルアミノ、プロパルギルアミノ、シクロプロピルアミ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ジエチルア
ミノ基である。 ［０００５］本発明の化合物は、３−Ｌ−ピログルタミ
ル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸（ＩＩ） （
Ｘ＝ＯＨ）またはそのエステルまたはアミド（イタリア
特許出願発行番号第ｎ’ １９１６５／Ａ８７号参照）
とローエッソン（Ｌ ａｗｅ ｓ ｓ ｏ ｎ）試薬の
ようなチオ酸塩化試薬とを、ジメトキシエタン、ベンゼ
ン、トルエンまたはテトラヒドロフランのような非プロ
トン溶液中で反応させることによって、下記の反応式Ａ
によって得ることができる。 ［０００６］
Ｃ６〜Ｃ８アリールおよびアルアルキル、Ｃ２〜Ｃｏｏ
アシル、酸素原子数１〜３のＣ２〜Ｃ１ｏ直鎖または分
枝アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルキルカルボニル
アルキルであり、Ｘは−ＯＨ，Ｃ＋〜Ｃ８アルコキシ、
アルアルキルまたはジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃｏｏ−
アルコキシ、アミノ基、場合によっては１個以上の二重
および／または三重結合を含む脂肪族第一または第二０
１〜Ｃ８アミンからの残基、場合によっては酸素原子に
よって分断される環状脂肪族０４〜Ｃ８アミンからのま
たは第一アルアルキルアミンからの残基である、［００
０３］の化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関す
る。 ［０００４１式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は好まし
くは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、
アセチル、メトキシエチル、メトキシ−またはエトキシ
−カルボニル−メチルまたは一エチルである。さらに好
ましくは、Ｒ１は水素、メチルまたはエチルである。Ｘ
は好ましくはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシまたはアミノ、エチルアミノ、ア
リルアミノ、プロパルギルアミノ、シクロプロピルアミ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ジエチルア
ミノ基である。 ［０００５］本発明の化合物は、３−Ｌ−ピログルタミ
ル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸（ＩＩ） （
Ｘ＝ＯＨ）またはそのエステルまたはアミド（イタリア
特許出願発行番号第ｎ’ １９１６５／Ａ８７号参照）
とローエッソン（Ｌ ａｗｅ ｓ ｓ ｏ ｎ）試薬の
ようなチオ酸塩化試薬とを、ジメトキシエタン、ベンゼ
ン、トルエンまたはテトラヒドロフランのような非プロ
トン溶液中で反応させることによって、下記の反応式Ａ
によって得ることができる。 ［０００６］
【式１】式 Ａ
［０００７］上記の式Ａにおいて、Ｒ１およびＸは上皇
に定義した通りである。Ｘがヒドロキシと異なる化合物
（Ｉ Ｉ）は、遊離酸から出発して、標準的エステル化
またはアミド化技術によって調製できる。代わりに、化
合物（Ｉ）を下記の弐Ｂ： ［０００８］
に定義した通りである。Ｘがヒドロキシと異なる化合物
（Ｉ Ｉ）は、遊離酸から出発して、標準的エステル化
またはアミド化技術によって調製できる。代わりに、化
合物（Ｉ）を下記の弐Ｂ： ［０００８］
【式２】式 Ｂ
［０００９］に従って、５−チオキソプロリン（Ｉ Ｉ
■）反応性誘導体（ただし、Ｒ２はペンタクロロフェノ
キシ、トリクロロフェノキシ、スクシンイミドキシ、フ
タルイミドキシ、イミダゾリ−１−ル、および一般にカ
ルボキシ基を活性化するために使用されるその他の基で
あり得て、Ｒ１は上皇に述べた意味を有する）とチアゾ
リジン−４−カルボン酸誘導体（ＩＶ） （ただし、
Ｘは上皇に述べた意味を有する）とを、ジメチルホルム
アミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのような非プロトン溶媒中で、場合によって
はトリエチルアミンまたはテトラメチルグアニジンのよ
うな第三塩基の存在において反応させることによって調
製することができる。 ［００１０１化合物（Ｉ Ｉ Ｉ）および（ＩＶ）は知
られており、またはそれらはそれぞれ５−チオキソプロ
リンおよび４−チアゾリジン−カルボン酸から出発して
、従来の方法によって調製できる。 ［００１１１本発明の化合物は非常に低い急性毒性と同
様に価値のある薬理学的性質を有する。さらに具体的に
は、本発明の化合物は興味ある免疫刺激性、抗毒性、抗
根治的および抗老化性活性を有する。 ［００１２］スーパーオキシドアニオン（０２・）の生
成はマクロファージ抗菌活性に重要な役割を演する（Ｎ
、Ｐ、ＣＣｕｍｍ１ｎ、Ｍ、Ｊ、Ｐａｂｓｔ、Ｊ。 Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、、１５２，１６５９．１９８０）がゆ
えに、医薬によるマクロファージのスーパーオキシドア
ニオン生成の蓄積に関する試験は免疫刺激性活性の評価
に非常に重要である。それゆえ、本発明の化合物で処理
したプレドニソロン−免疫機能の低下した動物から単離
した腹腔マクロファージの０２ ・生成を評価した。 マウスをプレドニソロン（二ついては０．５ｍｇ／ｋｇ
／日で、試験化合物については田こ２回腹膜内に１００
ｍｇ／ｋｇの投与量で１１日間皮下に処理したが、屠殺
当日は本発明の化合物だけを投与した。 ［００１３］それからマクロファージを腹腔洗浄によっ
て単離し、１×１０６細胞／ｍｌの濃度で温度３７℃で
ウシの胎児の血清１０％添加してＰＲＭＩ−１６４０中
で培養した。細胞懸濁液の一部分１ｍｌをウマの心臓の
シトクロムと共に３７℃で１５分間インキュベートしミ
リスチン酸酢酸ホルボールで刺激した（Ｈ，Ｎ１ｅｌｓ
ｅｎ、Ｅｕｒ、Ｊ、ＣＩ ｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
３０．９９，１９８６）。その後、還元フェリシトクロ
ムＣの分光光度定量を＾＝５５０ｍで、吸光係数Ｅ（５
５０）＝２９．５ｍＭを使用して行なった。 ［００１４１表■に示すように、プレドニソロンによる
処理は免疫機能の低下を誘起し、これはスーパーオキシ
ドアニオンの生成の低下によって立証される。すなわち
、本発明の化合物との同時処理は免疫機能の低下してい
ない動物のそれに近い量に０２ ・を生成するように
マクロファージを刺激する。特に、化合物ＩａおよびＩ
ｂは、同重量の投与量で、匹敵する活性を有する本発明
のほかの化合物、ＰＧＴ （３−Ｌ−ピログルタミル−
Ｌチアゾリジン−４−カルボン酸）の活性よりも高い活
性を示す。 ［００１５］
■）反応性誘導体（ただし、Ｒ２はペンタクロロフェノ
キシ、トリクロロフェノキシ、スクシンイミドキシ、フ
タルイミドキシ、イミダゾリ−１−ル、および一般にカ
ルボキシ基を活性化するために使用されるその他の基で
あり得て、Ｒ１は上皇に述べた意味を有する）とチアゾ
リジン−４−カルボン酸誘導体（ＩＶ） （ただし、
Ｘは上皇に述べた意味を有する）とを、ジメチルホルム
アミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのような非プロトン溶媒中で、場合によって
はトリエチルアミンまたはテトラメチルグアニジンのよ
うな第三塩基の存在において反応させることによって調
製することができる。 ［００１０１化合物（Ｉ Ｉ Ｉ）および（ＩＶ）は知
られており、またはそれらはそれぞれ５−チオキソプロ
リンおよび４−チアゾリジン−カルボン酸から出発して
、従来の方法によって調製できる。 ［００１１１本発明の化合物は非常に低い急性毒性と同
様に価値のある薬理学的性質を有する。さらに具体的に
は、本発明の化合物は興味ある免疫刺激性、抗毒性、抗
根治的および抗老化性活性を有する。 ［００１２］スーパーオキシドアニオン（０２・）の生
成はマクロファージ抗菌活性に重要な役割を演する（Ｎ
、Ｐ、ＣＣｕｍｍ１ｎ、Ｍ、Ｊ、Ｐａｂｓｔ、Ｊ。 Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、、１５２，１６５９．１９８０）がゆ
えに、医薬によるマクロファージのスーパーオキシドア
ニオン生成の蓄積に関する試験は免疫刺激性活性の評価
に非常に重要である。それゆえ、本発明の化合物で処理
したプレドニソロン−免疫機能の低下した動物から単離
した腹腔マクロファージの０２ ・生成を評価した。 マウスをプレドニソロン（二ついては０．５ｍｇ／ｋｇ
／日で、試験化合物については田こ２回腹膜内に１００
ｍｇ／ｋｇの投与量で１１日間皮下に処理したが、屠殺
当日は本発明の化合物だけを投与した。 ［００１３］それからマクロファージを腹腔洗浄によっ
て単離し、１×１０６細胞／ｍｌの濃度で温度３７℃で
ウシの胎児の血清１０％添加してＰＲＭＩ−１６４０中
で培養した。細胞懸濁液の一部分１ｍｌをウマの心臓の
シトクロムと共に３７℃で１５分間インキュベートしミ
リスチン酸酢酸ホルボールで刺激した（Ｈ，Ｎ１ｅｌｓ
ｅｎ、Ｅｕｒ、Ｊ、ＣＩ ｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
３０．９９，１９８６）。その後、還元フェリシトクロ
ムＣの分光光度定量を＾＝５５０ｍで、吸光係数Ｅ（５
５０）＝２９．５ｍＭを使用して行なった。 ［００１４１表■に示すように、プレドニソロンによる
処理は免疫機能の低下を誘起し、これはスーパーオキシ
ドアニオンの生成の低下によって立証される。すなわち
、本発明の化合物との同時処理は免疫機能の低下してい
ない動物のそれに近い量に０２ ・を生成するように
マクロファージを刺激する。特に、化合物ＩａおよびＩ
ｂは、同重量の投与量で、匹敵する活性を有する本発明
のほかの化合物、ＰＧＴ （３−Ｌ−ピログルタミル−
Ｌチアゾリジン−４−カルボン酸）の活性よりも高い活
性を示す。 ［００１５］
【表１】
表 １
プレｒニソロンー免疫機能の低下したマウスの膜腔マク
ロファージによるスーパーオキンドアニオンケ成におけ
る活性 処 理 還元
シトクロムＣｎｍｏｌｓｓ／ＬＸ １Ｑ ５マクロ７ア
一ジ試験番号 （平均士標準誤差） 口、９％ＮａＣ１腹膜内
５ １［］、８［］±口、６６
０、Ｗ ＮａＣ１ｅ ＋プレドラソロンＤ、５Ｗ！９
／に９／日／皮下 ５ Ｌ５
８±０．５８Ｐ（１，Ｔ ２０口１ｎ９Ａ／日 ’
４ ８．３３ ±
口、７７゜工ａ
４ ９．１５±０．．６８”−’Ｉｂ
４ ９．１７±０．６８’−
”＋”ｐ ＜ ０．０１ 免疫機能の低下した対照群
に対してＤｕｎｎｅｔｔのＩＩｔ”試験［００１６］抗
毒性活性をホルムアルデヒドおよびアセトアルデヒドの
毒性に対してラットを保護することに対する本発明の化
合物の性能を測定することによって試験した（Ｓｐｒｉ
ｎｃｅ等、Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ
、９，４０７．１９７９）。 ［００１７］前夜以来断食させた体重１８０〜２００ｇ
のＣ０Ｂ５ ＣＤ （ＳＤ）ラット（Ｃ，Ｒｉｖｅｒ
）を毒性物質の経口投与半時間前および５時間後に試験
化合物を経口投与した。ホルムアルデヒドを経口的に９
０ｍｇ／ｋｇの用量で、アセトアルデヒドを経口的に２
１５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。死亡数は７２時間
後まで抑制された。毒性物質だけで処理した群は９０〜
１００％の死亡率を示した。すなわち、化合物Ｉａおよ
びＩｂは０．５ｍＭ／ｋｇ （２回投与）の用量で有効
な保護を示し、この保護はホルムアルデヒドに対して６
０および７０％であり、アセトアルデヒドに対して７０
および６０％であった。本発明の化合物の活性はアスコ
ルビン酸およびＬ−システィンの活性と同様である。 ［００１８］アセトアルデヒドおよびホルムアルデヒド
はタバコの煙の中に含まれる毒性物質の重要部分である
から、これらの新規の化合物はタバコの乱用または大気
汚染に結び付けられるすべての肺の病状の治療に非常に
重要である。抗根治的活性をマウスのアドリアマイシン
死亡数について試験した（Ｒ，Ｄ、０１ ｓｏｎ等、Ｌ
ｉｆｅ Ｓｃ ｉ、２９，１３９３．１９８１）。１
０匹の雄からなる群の体重１８〜２０ｇのＣＤ−１マウ
ス（Ｃ，Ｒｉｖｅｒ）を試験化合物について経口的に試
験した。すなわち、１時間後にアドリアマイシンを２２
ｍｇ／ｋｇ腹膜内の用量（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与した
。 処置を同じ頻度（一つの処置とその後の処置の間に７時
間の間隔をあけて日に２回）で、１日後と同様にアドリ
アマイシン投与６時間後に試験化合物を使用して繰返し
た。 ［００１９］アトレアマイシンを処置した群は死亡率８
０〜９０％を示した。２日間に４回経口的に０．５ｍＭ
／ｋｇの用量で投与した化合物ＩａおよびＩｂは、等用
量のし一システィンおよびＮ−アセチルシスティンで得
た死亡率と同様に、死亡数に対して４０および５０％の
保護を示した。 ［００２０１本発明の化合物はまたＰＧＴの投与量に重
ね合わせできる投与量で、ラットのバラセタモール中毒
に対して活性的である。さらにそれらはＰＧＴのそれと
類似したイオン化放射線に対する放射線防護活性を有す
る。 ［００２１１本発明の化合物はまた潜伏の減少と性行為
頻度の増大を伴って、初老のラットの大脳神経動作と性
行動を改善する。 ［００２２］最終的に、化合物（Ｉ）は慢性の炎症性過
程またはイオン化放射線にさらすことに由来するものの
ような、酸化過程の過剰を減殺するのに使用することが
できる。 ［００２３］経口および腹膜内経路によるマウスおよび
ラットにおける化合物（Ｉ）の急性毒性は３，０００ｍ
ｇ／ｋｇより高く、それは非常に低く、ＰＧＴに類似し
ている。 ［００２４］上記のデータは、化合物（Ｉ）がラジカル
捕そく剤として、免疫機能低下、自己免疫疾患、肺気管
支病変のような多数の病変状態および老化過程の処置の
ための治療に使用できることを明示する。 ［００２５］本発明はまた、軟質または硬質ゼラチンカ
プセル、糖衣丸、錠剤、香粉（ｓａｃｈｅｔｓ）球薬、
シロップ、持続解放形の形で経口投与のために、および
活性成分の溶液を含む凍結乾燥した小瓶または水薬瓶の
形で非経口的投与のために適切に処方されたる薬剤組成
物に関する。 ［００２６］本発明の薬学的組成物は相客できる薬学的
に許容し得る担体および賦形剤を使用して、従来の技術
によって調製され、それらはまた補足的なまたはいずれ
にせよ有用な活性を有するほかの活性な成分と組合せて
含むこともできる。 ［００２７］次の非限定的実施例は本発明を更に説明す
る。 実施例１ エチル３−Ｌ−（Ｌ−５−チオキソプロリル）チアゾリ
ジン−４−カルボキシレート （■、Ｒ１＝Ｈ，Ｘ＝ＯＣ２Ｈｓ ） （Ｉ ａ）
。 ５０ｍ１ジメトキシエタン中のエチル３−Ｌ−ピログル
タミル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキシレート１３
、 ６ｇ （０，０５モル）の溶液に、ローエッソン試
薬１０．１ｇ （０，０２５モル）を添加し、混合物を
室温で４５分間攪拌した。反応混合物を濾過し、等容積
のエチルエーテルを添加した。溶液をしばらく攪拌し、
それから生成物を結晶化し、濾過してジメトキシエタン
−エーテルで洗浄し、乾燥した。１１．３ｇ （５７，
６％）の生成物を得た。融点１１１〜１１３℃。 ［００２８］ 元素分析値 Ｃ１□Ｈ，、Ｎ２０３Ｓ。 計算値 Ｃ％＝４５．８３ ）１％＝５゜５９
Ｎ％＝９．７３ Ｓ％＝２２．２０実測値 Ｃ％
＝４５．６８ ）１％−５，５１Ｎ％−９，５８Ｓ
％−２２，１４（α）Ｄ” −１５２，６３°（Ｃ−↑
ＣＨＣＬ、）よＨＩ’ａｌＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ） δ
＝ｌ、ｌ （ｔ、 ３Ｈ，ＣＨｓ）； １７−２．６
（ａ ４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；３−３．５ （ｓ、 ２
Ｈ，５ＣＨ２−Ｃ）； ４−４．３ （Ｉｎ、 ２）１
． ＣＩ（２ＣＨ３）； ４．３５ （ｄ、 ＩＨ，Ｃ
ＨＣＯＮ）： ４．８−５ （ｍ、 ３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２
Ｓおよび ＣｌＩＣ０の、 １０．３ （ｓ、 Ｉｎ、
Ｎｐ）。 ［００２９］ 実施例２ ３−Ｌ （５−チオキソプロリル）チアゾリジン−４−
カルボン酸（■、Ｒ＋＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ） （Ｉｂ）水
１０ｍ１中の実施例１の化合物４． ３２ｇ （０，０
１５モル）の懸濁液に、ＩＮ ＮａＯＨ１８ｍ１を滴
下して添加した。反応混合物を室温で３０分、３５〜ｂ
］で１．５時間攪拌した。それから５〜１０℃まで冷却
し、３７％ＨＣｌ１．５ｍｌで中和して分離したオイル
を凝固するまで摩砕した。濾過と水からの再結晶により
、生成物を収率７３．２％で得た。；融点１９２〜１９
３℃。 ［００３０１ 元素分析値 Ｃ９Ｈｌ ２ Ｎ２０３ Ｓ２計算値 Ｃ
％＝４１．５２ Ｈ％＝４．６８ Ｎ％＝１０
．７６ Ｓ％＝２４．６８実測値 Ｃ％＝４１．１
０ Ｈ％＝４．６４ Ｎ％＝１０．６５
Ｓ％＝２４．４７〔α〕Ｄ２０＝−１３０．６５°（Ｃ
＝Ｉ ＭｅＯＨ）ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＴＭＳ）δ＝１
．８２．６ （ｍ、 ４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）； ３．１
−３．４ （ｍ、 ２Ｈ。 ５ＣＨ２Ｃ）； ４．１５４．７ （Ｓ、 ２Ｈ，Ｎ
ＣＨ２５）； ４．８５．１ （ｍ、 ２Ｈ，ＣＨＣＯ
）； １０．２（ｓ、 ＬＨ，ＣＯ卯）。 ［００３１］ 実施例３ ０℃に冷却した、４００ｍ１テトラヒドロフラン中の５
−チオキソ−Ｌ−プロリン（Ｔ、 Ｐ、 Ａｎｄｅ ｒ
ｓ ｅｎ等、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、
、１９８６゜２６９〜２７９）１４．５ｇ （０，１モ
ル）とエチルトーチアゾリジン−４−カルボキシレート
１６．１ｇ（０，１モル）の攪拌溶液にジシクロへキシ
ルカルボジイミドを少景づつ添加する。反応混合物を０
１℃で１時間そして室温で１２時間攪拌し、次いで濾過
し、溶媒を真空下で濃縮し、残留物をエチルエーテルで
摩砕し、実施例１で得たものと同じ特性をもつ生成物２
１ｇ（７２，９％）を得た。
ロファージによるスーパーオキンドアニオンケ成におけ
る活性 処 理 還元
シトクロムＣｎｍｏｌｓｓ／ＬＸ １Ｑ ５マクロ７ア
一ジ試験番号 （平均士標準誤差） 口、９％ＮａＣ１腹膜内
５ １［］、８［］±口、６６
０、Ｗ ＮａＣ１ｅ ＋プレドラソロンＤ、５Ｗ！９
／に９／日／皮下 ５ Ｌ５
８±０．５８Ｐ（１，Ｔ ２０口１ｎ９Ａ／日 ’
４ ８．３３ ±
口、７７゜工ａ
４ ９．１５±０．．６８”−’Ｉｂ
４ ９．１７±０．６８’−
”＋”ｐ ＜ ０．０１ 免疫機能の低下した対照群
に対してＤｕｎｎｅｔｔのＩＩｔ”試験［００１６］抗
毒性活性をホルムアルデヒドおよびアセトアルデヒドの
毒性に対してラットを保護することに対する本発明の化
合物の性能を測定することによって試験した（Ｓｐｒｉ
ｎｃｅ等、Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ
、９，４０７．１９７９）。 ［００１７］前夜以来断食させた体重１８０〜２００ｇ
のＣ０Ｂ５ ＣＤ （ＳＤ）ラット（Ｃ，Ｒｉｖｅｒ
）を毒性物質の経口投与半時間前および５時間後に試験
化合物を経口投与した。ホルムアルデヒドを経口的に９
０ｍｇ／ｋｇの用量で、アセトアルデヒドを経口的に２
１５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。死亡数は７２時間
後まで抑制された。毒性物質だけで処理した群は９０〜
１００％の死亡率を示した。すなわち、化合物Ｉａおよ
びＩｂは０．５ｍＭ／ｋｇ （２回投与）の用量で有効
な保護を示し、この保護はホルムアルデヒドに対して６
０および７０％であり、アセトアルデヒドに対して７０
および６０％であった。本発明の化合物の活性はアスコ
ルビン酸およびＬ−システィンの活性と同様である。 ［００１８］アセトアルデヒドおよびホルムアルデヒド
はタバコの煙の中に含まれる毒性物質の重要部分である
から、これらの新規の化合物はタバコの乱用または大気
汚染に結び付けられるすべての肺の病状の治療に非常に
重要である。抗根治的活性をマウスのアドリアマイシン
死亡数について試験した（Ｒ，Ｄ、０１ ｓｏｎ等、Ｌ
ｉｆｅ Ｓｃ ｉ、２９，１３９３．１９８１）。１
０匹の雄からなる群の体重１８〜２０ｇのＣＤ−１マウ
ス（Ｃ，Ｒｉｖｅｒ）を試験化合物について経口的に試
験した。すなわち、１時間後にアドリアマイシンを２２
ｍｇ／ｋｇ腹膜内の用量（１０ｍｌ／ｋｇ）で投与した
。 処置を同じ頻度（一つの処置とその後の処置の間に７時
間の間隔をあけて日に２回）で、１日後と同様にアドリ
アマイシン投与６時間後に試験化合物を使用して繰返し
た。 ［００１９］アトレアマイシンを処置した群は死亡率８
０〜９０％を示した。２日間に４回経口的に０．５ｍＭ
／ｋｇの用量で投与した化合物ＩａおよびＩｂは、等用
量のし一システィンおよびＮ−アセチルシスティンで得
た死亡率と同様に、死亡数に対して４０および５０％の
保護を示した。 ［００２０１本発明の化合物はまたＰＧＴの投与量に重
ね合わせできる投与量で、ラットのバラセタモール中毒
に対して活性的である。さらにそれらはＰＧＴのそれと
類似したイオン化放射線に対する放射線防護活性を有す
る。 ［００２１１本発明の化合物はまた潜伏の減少と性行為
頻度の増大を伴って、初老のラットの大脳神経動作と性
行動を改善する。 ［００２２］最終的に、化合物（Ｉ）は慢性の炎症性過
程またはイオン化放射線にさらすことに由来するものの
ような、酸化過程の過剰を減殺するのに使用することが
できる。 ［００２３］経口および腹膜内経路によるマウスおよび
ラットにおける化合物（Ｉ）の急性毒性は３，０００ｍ
ｇ／ｋｇより高く、それは非常に低く、ＰＧＴに類似し
ている。 ［００２４］上記のデータは、化合物（Ｉ）がラジカル
捕そく剤として、免疫機能低下、自己免疫疾患、肺気管
支病変のような多数の病変状態および老化過程の処置の
ための治療に使用できることを明示する。 ［００２５］本発明はまた、軟質または硬質ゼラチンカ
プセル、糖衣丸、錠剤、香粉（ｓａｃｈｅｔｓ）球薬、
シロップ、持続解放形の形で経口投与のために、および
活性成分の溶液を含む凍結乾燥した小瓶または水薬瓶の
形で非経口的投与のために適切に処方されたる薬剤組成
物に関する。 ［００２６］本発明の薬学的組成物は相客できる薬学的
に許容し得る担体および賦形剤を使用して、従来の技術
によって調製され、それらはまた補足的なまたはいずれ
にせよ有用な活性を有するほかの活性な成分と組合せて
含むこともできる。 ［００２７］次の非限定的実施例は本発明を更に説明す
る。 実施例１ エチル３−Ｌ−（Ｌ−５−チオキソプロリル）チアゾリ
ジン−４−カルボキシレート （■、Ｒ１＝Ｈ，Ｘ＝ＯＣ２Ｈｓ ） （Ｉ ａ）
。 ５０ｍ１ジメトキシエタン中のエチル３−Ｌ−ピログル
タミル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキシレート１３
、 ６ｇ （０，０５モル）の溶液に、ローエッソン試
薬１０．１ｇ （０，０２５モル）を添加し、混合物を
室温で４５分間攪拌した。反応混合物を濾過し、等容積
のエチルエーテルを添加した。溶液をしばらく攪拌し、
それから生成物を結晶化し、濾過してジメトキシエタン
−エーテルで洗浄し、乾燥した。１１．３ｇ （５７，
６％）の生成物を得た。融点１１１〜１１３℃。 ［００２８］ 元素分析値 Ｃ１□Ｈ，、Ｎ２０３Ｓ。 計算値 Ｃ％＝４５．８３ ）１％＝５゜５９
Ｎ％＝９．７３ Ｓ％＝２２．２０実測値 Ｃ％
＝４５．６８ ）１％−５，５１Ｎ％−９，５８Ｓ
％−２２，１４（α）Ｄ” −１５２，６３°（Ｃ−↑
ＣＨＣＬ、）よＨＩ’ａｌＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ） δ
＝ｌ、ｌ （ｔ、 ３Ｈ，ＣＨｓ）； １７−２．６
（ａ ４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；３−３．５ （ｓ、 ２
Ｈ，５ＣＨ２−Ｃ）； ４−４．３ （Ｉｎ、 ２）１
． ＣＩ（２ＣＨ３）； ４．３５ （ｄ、 ＩＨ，Ｃ
ＨＣＯＮ）： ４．８−５ （ｍ、 ３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２
Ｓおよび ＣｌＩＣ０の、 １０．３ （ｓ、 Ｉｎ、
Ｎｐ）。 ［００２９］ 実施例２ ３−Ｌ （５−チオキソプロリル）チアゾリジン−４−
カルボン酸（■、Ｒ＋＝Ｈ，Ｘ＝ＯＨ） （Ｉｂ）水
１０ｍ１中の実施例１の化合物４． ３２ｇ （０，０
１５モル）の懸濁液に、ＩＮ ＮａＯＨ１８ｍ１を滴
下して添加した。反応混合物を室温で３０分、３５〜ｂ
］で１．５時間攪拌した。それから５〜１０℃まで冷却
し、３７％ＨＣｌ１．５ｍｌで中和して分離したオイル
を凝固するまで摩砕した。濾過と水からの再結晶により
、生成物を収率７３．２％で得た。；融点１９２〜１９
３℃。 ［００３０１ 元素分析値 Ｃ９Ｈｌ ２ Ｎ２０３ Ｓ２計算値 Ｃ
％＝４１．５２ Ｈ％＝４．６８ Ｎ％＝１０
．７６ Ｓ％＝２４．６８実測値 Ｃ％＝４１．１
０ Ｈ％＝４．６４ Ｎ％＝１０．６５
Ｓ％＝２４．４７〔α〕Ｄ２０＝−１３０．６５°（Ｃ
＝Ｉ ＭｅＯＨ）ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＴＭＳ）δ＝１
．８２．６ （ｍ、 ４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）； ３．１
−３．４ （ｍ、 ２Ｈ。 ５ＣＨ２Ｃ）； ４．１５４．７ （Ｓ、 ２Ｈ，Ｎ
ＣＨ２５）； ４．８５．１ （ｍ、 ２Ｈ，ＣＨＣＯ
）； １０．２（ｓ、 ＬＨ，ＣＯ卯）。 ［００３１］ 実施例３ ０℃に冷却した、４００ｍ１テトラヒドロフラン中の５
−チオキソ−Ｌ−プロリン（Ｔ、 Ｐ、 Ａｎｄｅ ｒ
ｓ ｅｎ等、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、
、１９８６゜２６９〜２７９）１４．５ｇ （０，１モ
ル）とエチルトーチアゾリジン−４−カルボキシレート
１６．１ｇ（０，１モル）の攪拌溶液にジシクロへキシ
ルカルボジイミドを少景づつ添加する。反応混合物を０
１℃で１時間そして室温で１２時間攪拌し、次いで濾過
し、溶媒を真空下で濃縮し、残留物をエチルエーテルで
摩砕し、実施例１で得たものと同じ特性をもつ生成物２
１ｇ（７２，９％）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｉ） 式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ８ア
リールおよびアルアルキル、Ｃ２〜Ｃ１ｏアシル、酸素
原子数１〜３のＣ２〜Ｃ１ｏ直鎖または分枝アルコキシ
アルキル、０３〜Ｃ８アルキルカルボニルアルキルであ
り、Ｘは−ＯＨ，Ｃ＋〜Ｃ８アルコキシ、アルアルキル
またはジアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃｏｏ−アルコキシ、
アミノ基、場合によっては１個以上の二重および／また
は三重結合を含む脂肪族第一または第二０１〜Ｃ８アミ
ンからの残基、場合によっては酸素原子によって分断さ
れる環状脂肪族Ｃ４〜Ｃ８アミンからのまたは第一アル
アルキルアミンからの残基である、の化合物およびその
薬学的に許容し得る塩。 【請求項２】Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニ
ル、ベンジル、アセチル、メトキシエチル、メトキシ−
またはエトキシ−カルボニル−メチルまたは一エチルで
ある請求項１に記載の化合物。 【請求項３］ Ｘがヒドロキシ、メトキシ、エトキシ
、フェノキシ、ベンジルオキシまたはアミノ、エチルア
ミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、シクロプロ
ピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ジ
エチルアミノ基である請求項１または２に記載の化合物
。 【請求項４］ ３−Ｌ−（５−チオキソ−Ｌ−プロ
リル）チアゾリジン−４−カルボン酸。 【請求項５】 その方法が非プロトン溶媒中で３−Ｌ−
ピログルタミル−し−チアゾリジン−４−カルボン酸ま
たはその誘導体とチオ酸塩化剤とを反応させることを含
んでなる請求項１に記載の化合物の製造方法。 【請求項６】 その方法が、場合によっては第三塩基の
存在において、５−チオキソプロリン反応性誘導体とＬ
−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体とを反応させる
ことを含んでなる請求項１に記載の化合物の製造方法。 【請求項７】 薬学的に許容し得る担体と混合された、
請求項１に記載の化合物を活性成分として含む薬剤組成
物。 【請求項８】 カプセル、香粉（ｓ ａｃｈｅ ｔ ｓ
） 、シロップ、球薬、持続解放型、活性成分の溶液を
含む凍結乾燥した小瓶または水薬瓶の形の、請求項７に
記載の薬剤組成物。 【請求項９】 治療剤としての請求項１〜４に記載の化
合物。 【請求項１０】 免疫欠乏、自己免疫疾患、老化過程
およびタバコの乱用または大気汚染による気管支肺病の
治療用薬物の調製のための請求項１〜４に記載の化合物
の使用。
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