JPS6016924A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有機ゲルマニウム化合物を主剤とする抗腫瘍剤
に関するものである。

金属の一種であるゲルマニウム（Ｇｅ）は、炭素の同族
体という点で共通するシリコン（Ｓｉ）と同様に半導体
効果を有するという特殊性から、長年に亘ってその側面
からの研究の対象となっていたが、近年になってその有
機化合物に関する０Ｆ究が進んでその成果の発表が活発
に行なわれた結果、各方面、特に医薬学会から注目され
るようになった。

例えば、式（ＧｅＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）　２０３で表
わされるカルホキジエチルゲルマニウムセスキオキサイ
ドなる化合物が、強めて強力な血圧降下作用や抗腫瘍作
用等の生理活性を示す反面、全く毒性や副作用が見られ
ないものであるということは、医薬学会では周知の事実
となりつつある。

一方、前記化合物に代表されるセスキオキサイド型化合
物のアナログ化合物についての研究も精力的に行なわれ
、前記化合物に於てゲルマニウム原子と交互に結合して
該化合物を網目状の巨大分子としている酸素原子を、同
様の結合性を持つ硫黄原子に置換した構造のセスキスル
フィド型化合物（Ｇｅ−Ｃ−Ｃ−ＣＯ−）２Ｓ３が本発
明の発明者の一人により合成され、その製造方法と共に
すでに特許出願されている（特開昭５７−２０３（１９
０号）が、前記セスキオキサイド型化合物の生理活性に
ついては未だ明確に解明されてはいないとはいっても、
その構造中のゲルマニウム−酸素結合に由来するとの説
が支配的である点に鑑みれば、該結合の酸素原子をその
同族体の硫黄で置換したセスキスルフィド型化合物も又
、優れた生理活性を示すことは十分期待される。

本発明の発明者らは上述した事情を背景として、様々な
実験を精力的に行った結果、セスキスルフィド型有機ゲ
ルマニウム化合物のあるものが極めて強い抗鹿瘍性を示
すことを知得して本発明を完成させたもので、本発明の
抗腫瘍剤は、一般式（式中、人は水素原子又はメチル基
、エチル基等の低級アルキル基若しくはフェニル基、Ｂ
は水素原子又はメチル基、エチル基等の低級アルキル基
、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
を特徴とするものである。

次に本発明抗腫瘍剤について詳細に説明する。

本発明抗腫瘍剤は、上述したように一般弐ｍで表わされ
る有機ゲルマニウム化合物を主剤とするので、まずこの
化合物について説明すると、これはゲルマニウム原子に
、酸素官能基Ｃ０−Ｚを有するプロピオン酸残基が結合
したゲルミルプロピオン酸誘導体を基本的構造とし、該
ゲルミルプロピオン酸と硫黄原子とが２＝３の割合で交
互に結合した分子化合物であって、その一般式中の置換
基Ａは水素原子又はメチル基、エチル基、プロピル基や
イソゾロビル基等の所謂低級アルキル基若しくは置換又
は無置換のフェニル基であり、又、置換基Ｂは水素原子
又は前記Ａと同様の低級アルキル基であって、それらの
結合位置は置換基Ａがゲルマニウム原子のα位、同Ｂが
ゲルマニウム原子のβ位となっている。

一方、酸素官能基に関連する置換基Ｚは水酸基−ＯＨ又
はアミノ基−ＮＨ２のいずれかを示しているから、従っ
て本発明抗腫瘍剤の主剤たる有機ゲルマニウム化合物に
は例えば次のようなものが含まれる。

（Ｇｅ−ＣＩ（２−ＣＨ２−ＣＯＯＴ（）２８３＋１）
ＣＨ３ （Ｇｅ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）２Ｓ３（２＋（Ｇｅ
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２）　２８５　（６１上記
構造の有機ゲルマニウム化合物はいずれも種々の方法に
より合成することができるが、その−例を挙げれば、前
記特開昭５７−２０３０９０号公報に開示されている方
法に準じた下記反応式に示す方法のように、アクリル酸
誘導体（１）にトリクロルゲルマンＨＧｅＣ，＃３を付
加せしめて得られるトリクロルゲルミルゾロピオン酸誘
導体（ｎＤに対し、無水状態で且つ塩基の存在下に硫化
水素を作用せしめてトリメルカプト体（■）とし、該ト
リメルカプト体（■）の分子間で脱硫化水素するのであ
る。

（Ｉｌｌ　（１） （Ａ、Ｂ及び２は前述したものと同一である） 又、一般に置換アクリル酸アミド〔（Ｈ）に於てＺ＝Ｎ
Ｈ２のもの〕は、高価であるか又は入手が困難であるば
かりか、該置換アクリル酸アミドはトリクロルゲルマン
との付加反応で好ましくない副反応を伴うので、特に置
換基ＺがＮＨ２のものは、下記反応式に示すように、置
換又は無置換のアクリル酸を出発原料とする方法による
方が良い場合もある。

（ＩＶ） 尚、上記のいずれの方法による場合も、値化水素の作用
により生成するトリメルカプト体（ＩＶ）は単離しても
単離しなくても良い。

上記方法によシ得られた化合物（１）〜（カを含め、一
般式（１１で表わされる有機ゲルマニウム化合物は全般
的に無色透明の結晶であって、本発明抗腫瘍剤は該有機
ゲルマニウム化合物を主剤として、従来公知の方法によ
り錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等々の適宜側形に製
剤したものである。

而して、本発明は上記構成の抗腫瘍剤に係るものであっ
て、各種腫瘍に悩む患者に投与してその生長の抑制や消
失を図るものではあるが、この薬理効果を実際の患者に
本発明抗腫瘍剤を投与して確認することには柚々の問題
があるので、動物実験によシその投与量及び効果を確認
することとした。

即ち、前記有機ゲルマニウム化合物を水に懸濁し、これ
をＩＭＣＣａｒｃｉｎｏｍａのｌＸ１０６個皮下に移植
したマウスに経口的に一定期間投与したところ、本発明
抗腫瘍剤は下記表（１）に示すようにＩＭＣＣａｒｃｉ
ｎｏｍａの生長を良く抑制したのである。

尚、セスキオキサイド型化合物の代表として挙げた（Ｇ
ｅＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）２０３については記載しなか
ったが、１０匹のマウスに対し１００ｍ９／ｋｇ／日投
与した場合の腫瘍重量は０．９５程度であるが、この場
合の量比（投与量７式量）は約０．３２１５と大きい数
値となシ、このように考えれば本発明抗腫瘍剤がいかに
強＜　ＩＭＣＣａｒｃｉｎｏｍａの生長を抑制するかが
明らかとなる。

一方、人体に於ける腫瘍の生理は種々の要因によシ極め
て複雑であるが、上記表（１）の結果をそのまま適用す
れば、化合物（力を主剤とする本発明抗腫瘍剤は人体に
対して１ｍｌ？／ｋｇ／日（体重５ｒ３に９の人間の場
合で１日当り５０ｍＱ）の投与でマウスの場合と同様の
抑制率を示すことが期待され、現在実際に抗腫瘍剤とし
て治験が重ねられている前記セスキオキサイド型化合物
の投与量がおよそ５００乃至２０００１ｎ９／日である
こと、及び、有機ゲルマニウム化合物によっても異るが
、化合物（力のＬＤ５０値は５６０ｍ９７ｋｇであるの
で投与量の上限にかなりの余裕があることから、経口投
与が可能なことと相俟って、本発明抗腫瘍剤はこれを人
体の腫瘍に対して適用できるものである。

次に本発明の実験例について示す。

実験例１　有機ゲルマニウム化合物の合成■　化合物（
１）の合成 ２−カルボキシエチルトリクロルゲルマン（Ｊ３（Ｊｅ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ２５，２？’　（０，１モル）を
無水ばンゼン２００　Ｉｌｌに溶解し、無水ピリジン２
４ノ（０，１モル）を加えてかくはん後、乾燥硫化水素
ガスを６０分間通じた。生じた油状物に注意し乍らベン
ゼンを除き、該油状物をメタノール１００ｄに溶解し、
これを精製水５００１１１に加え、析出した結晶をメタ
ノールから再結晶したところ、２−カルボキシエチルゲ
ルマニウムセスキスルフィド（２）（ＧｅＣＨ２ＣＨ２
ＣＯＯＨ）２Ｓ５の無色板状結晶１６．８！ｙ−が得ら
れた。収率は８６．７％であった。

融　点　２００°Ｏ（ＤＴＡスにクトルによる計算値）
溶解性　ＤＭＳＯ，ジオキサン、　ＴＨＦ、アセトン等
に易溶元素分析 Ｇｅ２Ｃ６Ｈ１０ｏ４ｓ３として Ｇｅ　ＣＨ８ 計算値　３７．４４　１Ｂ、６１　２．６２　２４．８
３分析値　３７．２１　１Ｂ、６９　２．６８　２４．
８９ＩＲ（ＫＢｒ、ｃＩｒＬ　）　３４２０　．１７０
７　．４２５ＮＭＲ（ジオキサン−ｄ８．δ）　１．９
７　、２．５７■　化合物（２）〜（力の合成 これら化合物も上記方法に準じて合成することができ、
得られた化合物のうち（２）〜（５）は表（２）に、又
、（６）　、　（力は表（３）に掲げたような物性を示
した。

実験例２　本発明抗腫瘍剤の腫瘍抑制作用ＣＤＦ、系の
マウスで９週令のメスを１群１０匹とし、対象群のみ２
０匹として、−匹当、！ｌ）ＩＭＣＣａｒｃｉｎｏｍａ
の腫瘍細胞をＩ　Ｘ　１０６個皮下に移植し、翌日から
一般式（１１で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主
剤とする本発明抗腫瘍剤を、当該有機ゲルマニウム化合
物の投与量が１ｒｎ９乃至１００■／牧７日となるよう
に５日間経口的に投与し、１日体薬するサイクルを３回
行った。最終投与口の翌々日に解剖して腫瘍重量を測定
したところ、前記表（１）に示したとおりの結果が得ら
れた。

代理人　小　泉　良　邦

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、人は水素原子又はメチル基、エチル素等の低級
   アルキル基若しくはフェニル基、Ｂは水素原子又はメチ
   ル基、エチル基等の低級アルキル基、Ｚは水酸基又はア
   ミン基をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
   を特徴とする抗腫瘍剤。