JPS6129357B2

JPS6129357B2 -

Info

Publication number: JPS6129357B2
Application number: JP56129648A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Myadera; Masao Sugimura; Toshihiko Hashimoto; Teruo Tanaka; Kimio Iino; Tomoyuki Shibata; Shinichi Sugawara
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-08-19
Filing date: 1981-08-19
Publication date: 1986-07-05
Also published as: ZA826024B; JPS5832879A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式を有する新規なカルバペネム−３−カルボン酸誘
導体およびその薬理上許容される塩並びにその製
法に関するものである。上記式中、R¹はCH₃CH（OR⁴）−基（式中R⁴
は、水素原子、または水酸基の保護基を示す。）、
R²は４員環乃至８員環を形成する脂肪族アミン
残基で、その窒素原子は−CR⁵＝NR⁶基（式中
R⁵、R⁶は、同一もしくは異なる水素原子、また
は低級アルキル基を示す。）なる置換基を有す
る、R³は水素原子、またはカルボキシ基の保護
基を示す。前記一般式(1)において、R¹は好適にはCH₃CH
（OR⁴）−基〔式中R⁴は、水素原子、または水酸基
の保護基たとえばアルキル基（たとえばメチル、
エチル、プロピル、もしくはイソプロピル基を示
す。）、アシル基（たとえばアセチル、プロピオニ
ル基、ブチリル、もしくはイソブチリル基を示
す。）、アシルオキシ基（たとえばベンジルオキシ
カルボニル、もしくは４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基を示す。）、またはトリアルキルシリ
ル基（たとえばトリメチルシリル基、もしくはｔ
−ブチルジメチルシリル基を示す。）を示す。〕、
R²は好適には２−アゼチジニル、３−アゼチジ
ニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２
−ピペリジル、３−ピペリジル、もしくは４−ピ
ペリジルであつてこれら環状アミンの窒素原子が
−CR⁵＝NR⁶基（式中、R⁵、R⁶は同一もしくは異
なる水素原子またはたとえばメチル、エチルのよ
うな低級アルキル基を示す。）で置換されてい
る。R³は好適には水素原子、またはカルボキシ
基の保護基たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
tert−ブチルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の
低級アルキル基；例えば２−ヨードエチル、２・
２−ジブロモエチル、２・２・２−トリクロロエ
チルのようなハロゲノ低級アルキル基；例えばメ
トキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシ
メチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメ
チル、イソブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基；例えばアセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、
イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チルのような低級脂肪族アシルオキシメチル基；
例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１
−エトキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−プ
ロポキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキ
シカルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカ
ルボニルオキシエチルのような１−低級アルコキ
シカルボニルオキシエチル基；例えばベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ
−ニトロベンジルのようなアラルキル基；ベンズ
ヒドリル基またはフタリジル基である。前記一般式(1)における特に好適な化合物として
は、R¹がα−ヒドロキシエチル、α−アセトキ
シエチル、α−プロピオニルオキシエチル、もし
くはα−ブチリルオキシエチルのようなα位が水
酸基、もしくは低級脂肪族アシルオキシ基で置換
されたエチルであり、R²が３−アゼチジニル、
３−ピロリジニル、３−ピペリジル、もしくは４
−ピペリジルであつてこれら環状アミン残基の窒
素原子が−CR⁵＝NR⁶基（式中、R⁵、R⁶は同一も
しくは異なつて水素原子またはメチル基を示
す。）で置換されている、R³が水素原子またはピ
バロイルオキシメチル基である化合物をあげるこ
とができる。本発明に係る前記一般式(1)を有する化合物は新
規化合物であり、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌等の感染症の治療に対して極めて顕著な効果を
有する広範囲抗生物質である。チエナマイシンはグラム陽性菌に対して強力な
抗菌活性を示すだけでなく、緑膿菌を含む広範囲
のグラム陰性菌に対して強い活性を示す抗生物質
である。近年、チエナマイシンおよびその誘導体
の合成法がメルク社において確立され、新規化合
物の合成が可能となり、以後多数のチエナマイシ
ン誘導体が合成されている（特開昭55−27169
号；特開昭56−5478号等）。また一方において、
チエナマイシンの類縁化合物としてチエナマイシ
ンの１位メチレン基を硫黄原子で置換したペネム
化合物の合成に関する報告も多くなつている。し
かしながらいずれの場合にも抗菌力においてチエ
ナマイシンを凌駕する化合物は、文献上殆んど知
られていない。本発明者らは、長年に亘つてチエナマイシン関
連化合物の合成に関して研究を重ねた結果、カル
バペネム骨格の２位に環状脂肪族アミン置換分を
有するカルバペネム誘導体が強力な抗菌活性を有
することを見い出し、従来最も強力な抗菌剤と云
われているチエナマイシンよりもさらに強力な抗
菌作用を有することを明らかにすることができ
た。なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がチエナマイシン同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。また、前記一般式(1)において、R³が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、チエ
ナマイシン誘導体であり、その２位に環状脂肪族
アミンで置換されたメルカプト基を有する新規な
化合物の一群であり、これらの化合物は優れた抗
菌活性を表わし医薬として有用な化合物である
か、あるいはそれらの活性を表わす化合物の重要
合成中間体である。本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。 (1) ２−（１−ホルムイミドイルアゼチジン−３
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (2) ２−（１−ホルムイミドイルピロリジン−３
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (3) ２−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (4) ２−（１−アセトイミドイルアゼチジン−３
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (5) ２−（１−アセトイミドイルピロリジン−３
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (6) ２−（１−アセトイミドイルピペリジン−３
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (7) ２−〔１−（Ｎ−メチルホルムイミドイル）ア
ゼチジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 (8) ２−〔１−（Ｎ−メチルアセトイミドイル）ア
ゼチジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 (9) ２−〔１−（Ｎ−メチルホルムイミドイル）ピ
ロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 (10) ２−〔１−（Ｎ−メチルアセトイミドイル）ピ
ロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン
酸 (11) ２−（１−ホルムイミドイルピペリジン−３
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (12) ２−（１−アセトイミドイルピペリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (13) ２−〔１−（Ｎ−メチルホルムイミドイル）
ピペリジン〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (14) ２−〔１−（Ｎ−メチルアセトイミドイル）
ピペリジン〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバペネム−３−カルボン酸 (15) ２−（１−ホルムイミドイルピペリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−カルバペネム−３−カルボン酸本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体で好適なもの
としては、（5R・6S）配位および（5R・6R）配
位を有する化合物並びに６位置換基のα位の水酸
基、アセトキシ基の配位がＲ配位である化合物を
あげることができる。本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。上記式中R¹、R²、R³は前述したものと同意義
を示し、R¹はCH₃CH（OR⁴）基（式中R⁴は水素原
子または水酸基の保護基を示す。）を示し、R³′は
カルボキシ基の保護基を示し、R⁷はアルカンス
ルホニル基、アリールスルホニル基、ジアルキル
ホスホリル基、またはジアリールホスホリル基を
示し、R⁸は窒素原子を保護した４員環乃至８員
環を形成する環状脂肪族アミン残基を示す。本合成法は一般式(2)を有する化合物に塩基存在
下、無水アルカンスルホン酸、無水アリールスル
ホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジ
アリールホスホリルハライドを反応させて一般式
(3)を有する化合物を製造し、得られた化合物(3)を
単離することなく塩基存在下一般式(4)を有するメ
ルカプタンを反応させて一般式(5)を有する化合物
を製造し、次いで所望に応じて得られた化合物を
カルボキシル基の保護基R³′の除去反応並びにR¹
およびR⁸に含まれるそれぞれ対応する保護基を
除去して水酸基、アミノ基、環状アミノ基および
メルカプト基を復元する反応に付し、さらに得ら
れた化合物の２位置換基に含まれる

【式】基を式

【式】（式中、R⁵およびR⁶は前述したものと同意義を示
す。）に変換する反応に適宜組合せて付して、一
般式(1)を有する本発明の目的化合物を製造する反
応である。本発明の方法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物を無水アルカンスルホン酸、無
水アリールスルホン酸、ジアルキルホスホリルハ
ライドまたはジアリールホスホリルハライドと反
応させて前記一般式(3)を有する化合物を製造し、
次いで得られた化合物(3)に前記一般式(4)を有する
メルカプタン化合物を反応させて、一般式(5)を有
する化合物を製造する反応は、不活性溶剤中塩基
共存下で好適に行なわれる。前記化合物(2)から前
記化合物(3)を得る反応において使用される無水ア
ルカンスルホン酸としては例えば無水メタンスル
ホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリールス
ルホン酸としては例えば無水ベンゼンスルホン
酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、ジアルキルホ
スホリルハライドとしては例えばジメチルホスホ
リルクロライド、ジエチルホスホリルクロライ
ド、ジアリールホスホリルハライドとしては例え
ばジフエニルホスホリルクロライド、ジフエニル
ホスホリルブロマイドなどをあげることができる
が、これらの試剤のうちでは特に無水トルエンス
ルホン酸またはジフエニルホスホリルクロライド
が好適である。使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、例えば塩化メチ
レン、１・２−ジクロロエタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭素類、アセトニトリルのよう
なニトリル類またはＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミ
ド類があげられる。また使用される塩基としては
化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影響を
与えないものであれば特に限定はないが、好適に
はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩
基があげられる。反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行なうのが望ましく、通
常は−20℃乃至40℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、反応試薬の種類によつて異なるが
10分乃至５時間である。かくして得られた前記化合物(3)は単離すること
なく反応混合液を塩基存在下前記一般式(4)を有す
るメルカプタンと処理することができる。本工程
において使用される塩基としてはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩
基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような
無機塩基があげられる。反応温度には特に限定はないが、通常は−20℃
乃至室温で行なわれる。反応時間は30分乃至８時
間である。反応終了後、本反応の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
液または反応混合物の溶剤を留去して得られる残
渣に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
澱またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。次いで、得られた化合物(5)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R³′の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(5)
を有する化合物のうちの置換基R³′がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２・２−ジブロモエチ
ル、２・２・２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が
好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわ
れ、使用される溶剤としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室
温付近であり、反応時間は原料化合物および還元
剤の種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12
時間である。反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。また、化合物(5)において置換基R¹がアシルオ
キシ基、トリアルキルシリルオキシ基を有する時
あるいは置換基R⁸に含まれる窒素原子がアシル
基またはアラルキルオキシカルボニル基のような
保護基を有する時には所望に応じて、以下に記載
するように常法に従つてそれぞれの保護基を除去
して対応する水酸基またはアミノ基である化合物
に変換し、さらにこのようにして得られた化合物
を上述したカルボキシル基の保護基R³′の除去反
応に付することができる。すなわち、前記一般式
(5)を有する化合物から、一般式(1)を有する化合物
の置換基R¹が水酸基を有する化合物を製造する
反応は、一般式(5)を有する化合物のうちのR¹が
アシルオキシ基あるいはトリアルキルシリルオキ
シ基を有する化合物より水酸基のアシルあるいは
トリアルキルシリル保護基を除去することによつ
て達成される。R¹がアセトキシのような低級脂
肪族アシルオキシ基を有する場合には、反応は相
当する化合物(5)を水性溶剤の存在下で塩基で処理
することにより実施することができる。使用され
る溶剤としては通常の加水分解反応に使用される
溶剤であれば特に限定はないが、水あるいは水と
メタノール、エタノール、プロパノールのような
アルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類などの有機溶剤との混
合溶剤が好適である。また、使用される塩基とし
ては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。反応温度
は特に限定はないが、副反応を抑制するために０
℃乃至室温付近が好適である。反応に要する時間
は原料化合物の種類および反応温度などによつて
異なるが、通常は１乃至６時間である。さらに上記の置換基R¹がベンジルオキシカル
ボニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシのようなアラルキルオキシカル
ボニルオキシ基を有する場合には、相当する化合
物(5)を還元剤と接触させることによつて実施する
ことができる。本反応に使用される還元剤の種類
および反応条件は前述したカルボキシル基の保護
基R³′であるアラルキル基を除去する場合と同様
であり、従つてカルボキシル基の保護基R³′も同
時に除去することもできる。なお、本還元反応に
よつて、前記一般式(5)を有する化合物のうちR⁸
がアミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボ
ニル若しくはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基あるい
はジフエニルメチルのようなアラルキル基を有す
る化合物よりこれらの保護基を除去して相当する
アミノ化合物に変換することができる。また、上記の置換基R¹がtert−ブチルジメチル
シリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオ
キシ基を有する場合には、反応は相当する化合物
(5)をフツ化テトラブチルアンモニウムで処理する
ことにより実施することができる。使用される溶
剤としては特に限定はないが、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ
る。反応は室温付近において10乃至18時間処理す
ることによつて好適に行なわれる。また、前記一般式(5)を有する化合物のうち置換
基R⁸がアミノ基の保護基であるトリフルオロア
セチルあるいはトリクロロアセチルのようなハロ
ゲノアセチル基を有する場合には、その除去反応
は相当する化合物(5)を水性溶剤の存在下で塩基で
処理することにより実施することができる。本反
応に使用される塩基の種類および反応条件は前述
した置換基R¹における水酸基の低級脂肪族アシ
ル保護基を除去する場合と同様である。前記一般式(1)を有する化合物は、R²が環状ア
ミノ基（対応する保護された環状アミノ基の保護
基を除去した化合物）である化合物にイミノエー
テルR⁹OCR⁵＝NR⁶（式中R⁵、R⁶は前述したもの
と同意義を示し、R⁹はたとえばメチル、エチ
ル、プロピル、もしくはイソプロピル基のような
低級アルキル基を示す。）を接触させることによ
り達成される。反応使用される溶剤としては特に限定はない
が、PH８付近に保たれたリン酸緩衝液の使用が好
適である。反応温度は０℃乃至室温付近の比較的
低温が望ましく、反応時間は通常10分乃至２時間
である。以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。本発明の前記一般式(1)を有するカルバペネム−
３−カルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を示
すものであるかあるいはそれらの抗菌作用を示す
化合物の重要合成中間体である。そのうちの抗菌
作用を示す化合物についてその活性を寒天平板希
釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状
抗菌、枯草菌などのグラム陽性菌および大腸菌、
赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロ
バクター、緑膿菌などのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対して強力な活性を示した。そ
の試験結果をチエナマイシンとの比較で示すと次
表の通りである。

【表】従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射剤、筋肉内
注射剤などによる非経口投与があげられる。投与
量は年令、体重、症状など並びに投与形態および
投与回数によつて異なるが、通常は成人に対して
１日約200乃至3000mgを１回または数回に分けて
投与する。次に実施例にあげて本発明をさらに具体的に説
明する。実施例１（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−３−イルチオ）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソカルバペナム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（150mg）のアセト
ニトリル溶液（７ml）に氷冷窒素気流下、ジイソ
プロピルエチルアミン（82μ）とジフエニルホ
スホリルクロライド（96μ）を加える。同温で
30分撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン
（82μ）とＮ−ｐ−ニトリロベンジルオキシカ
ルボニル−３−メルカプトピロリジン（132mg）
を加え、更に１時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ルで希釈した後、飽和食塩水、５％重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去した残渣に少量の酢酸エチルを加
え、析出した結晶を取すると、161mgの目的化
合物を得た。母液を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーを用い精製すると、酢酸エチル
で溶出する部分から、更に31mgの目的化合物を得
た。（収率73％）赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3560、1780
、
1705 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm：1.35
（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、1.8〜2.9（3H、ｍ）、
3.1〜4.6（10H、ｍ）、5.23（2H、ｓ）、5.23、
5.50（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14.0Hz）、7.53、8.20
（4H、A₂B₂、Ｊ＝9.0Hz）、7.65、8.20（4H、
A₂B₂、Ｊ＝9.0Hz）実施例２（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−
カルバペネム−３−カルボン酸（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−３−イルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（190mg）をテトラヒドロフラン（20ml）に溶
かし、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（PH
7.0、20ml）、及び酸化白金触媒（35mg）を加え、
パールシエイカー中、40psiの水素圧下、１時間
水素添加を行なう。触媒を去した後、減圧下テ
トラヒドロフランを留去し、析出した不溶物を再
び去し、酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧濃
縮し、ダイアイオンHP−20AG（三菱化成工業
製）のカラムクロマトに付すと、５％アセトン水
で溶出される部分から目的化合物46mgを得た。赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、1770
、
1590 紫外線吸収スペクトルλ^Ｈ２Ｏ _ｎａｘｎｍ（ε）：298
（7290）核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm：1.27
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜2.2（1H、ｍ）、
2.3〜2.7（1H、ｍ）、3.19（2H、ｄ、Ｊ＝9.5
Hz）、3.3〜3.8（5H、ｍ）、3.9〜4.4（3H、ｍ）実施例３（5R・6S・8R）−２−（１−ホルムイミドイル
ピロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸（80mg）を燐酸緩衝
液（PH＝7.1、12ml）に溶解し、氷冷下1N−カ性
ソーダ水溶液でPH8.5とする。メチルホルムイミ
デート塩酸塩（129mg）を加え、カ性ソーダ水溶
液でPH8.5に調節する。氷冷下10分間撹拌したの
ち、1N塩酸でPH7.0とし、ダイアイオン
（HP20AG）のカラムに付し、５％アセトン水で
溶出される部分から、目的化合物64mgが得られ
た。紫外線吸収スペクトルλ^Ｈ２Ｏ _ｎａｘｎｍ（ε）：297
（7920）赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、1765
、
1710、1590 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm：1.30
（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、1.8〜2.8（2H、ｍ）、
3.21（2H、ｄ−like、Ｊ＝9.0Hz）、3.45（1H、
ｄ−ｄ、Ｊ＝3.0、6.0Hz）、3.3〜4.4（7H、
ｍ）、8.00（1H、ｓ）実施例４（5R・6S・8R）−２−（１−アセトイミドイル
ピロリジン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸（63mg）を燐酸緩衝
液（PH＝7.1、９ml）に溶解し、氷冷下1N−カ性
ソーダ水溶液でPH8.5に調節する。エチルアセト
イミデート塩酸塩（121mg）を加え、再び1N−カ
性ソーダ水溶液でPH8.5に調節する。氷冷下10分
間撹拌したのち、1N塩酸でPH7.0とし、ダイアイ
オン（HP20AG）のカラムを用い精製し、５％ア
セトン水で溶出される部分を凍結乾燥して、42mg
の目的化合物を得た。これを高速液体クロマトグ
ラフイー（ウオーターズマイクロボンタパツク
C₁₈、テトラヒドロフラン：水＝１：10）を用い
て精製し、更に精製された目的化合物38mgを得
た。紫外線吸収スペクトルλ^Ｈ２Ｏ _ｎａｘｎｍ（ε）：298
（8960）赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、1760
、
1675 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm：1.29
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜2.7（2H、ｍ）、
2.29（3H、ｓ）、3.23（2H、ｄ−like、Ｊ＝9.5
Hz）、3.44（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝3.0、6.0Hz）、
3.3〜4.4（7H、ｍ）実施例５（5R・6S・8R）−２−〔１−（Ｎ−メチルホルム
イミドイル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム
−３−カルボン酸（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸（300mg）とメチル
−Ｎ−メチルホルムイミデートテトラフルオロホ
ウ酸塩（735mg）より実施例３と同様の反応処理
により目的化合物230mgが無色粉末状物として得
られた。紫外線吸収スペクトルλ^Ｈ２Ｏ _ｎａｘｎｍ（ε）：297
（8600）赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、1760 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm：1.30
（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、1.8〜2.8（2H、ｍ）、
3.20（2H、ｄ−like、Ｊ＝9.0Hz）、3.45（1H、
ｄ−ｄ、Ｊ＝3.0、6.0Hz）、3.12（3H、ｓ）3.3
〜4.4（7H、ｍ）、8.00（1H、ｓ）実施例６（5R・6S・8R）−２−〔１−（Ｎ−メチルアセト
イミドイル）ピロリジン−３−イルチオ〕−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム
−３−カルボン酸（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸（300mg）とメチル
−Ｎ−メチルアセトイミデートテトラフルオロホ
ウ酸塩（800mg）より実施例３と同様の反応処理
により目的化合物280mgが無色粉末状物として得
られた。紫外線吸収スペクトルλ^Ｈ２Ｏ _ｎａｘｎｍ（ε）：298
（8700）赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、1760 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm：1.29
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜2.7（2H、ｍ）、
2.28（3H、ｓ）、3.22（2H、ｄ−like、Ｊ＝9.5
Hz）、3.44（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝3.0、6.0Hz）、
3.05（3H、ｓ）、3.3〜4.4（7H、ｍ）実施例７（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアゼチジン−３−イルチオ）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル実施例１と同様にして、（5R・6S・8R）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（60mg）、ジイソプロピルエチルアミン（66μ
）、ジフエニルホスホリルクロライド（38μ
）、Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−３−メチルカプトアゼチジン（51mg）から約81
mgの目的化合物を得た。赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3450、1780
、
1730 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d₇）δppm：1.22
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.0〜4.8（11H、ｍ）、
5.28（2H.s）、5.35、5.58（2H、AB−ｑ、Ｊ＝
14.5Hz）、7.68、8.27（4H、A₂B₂、Ｊ＝8.5
Hz）、7.81、8.27（4H、A₂B₂、Ｊ＝8.5Hz）実施例８（5R・6S・8R）−２−（アゼチジン−３−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアゼチジン−３−イルチオ）−２−カルバペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（81mg）、0.1Mリン酸緩衝液（PH＝7.0、４
ml）、水（６ml）、テトラヒドロフラン（10ml）を
用い、実施例２と同様に反応、処理を行い、17mg
の目的化合物を得た。赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、1760
、
1605 紫外線吸収スペクトルλ^Ｈ２Ｏ _ｎａｘｎｍ（ε）：299
（5970）核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm：1.27
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、3.04（2H、ｄ、Ｊ＝10
Hz）、3.38（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝3.0、6.0Hz）、
3.7〜5.1（7H、ｍ）こゝに得られた化合物は実施例３〜６と同様の
方法によりイミドイル化を行うことができる。実施例９（5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルピペリジン−４−イルチオ）−２−カル
バペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル実施例１と同様にして、（5R・6S・8R）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（30mg）、ジイソプロピルエチルアミン（34μ
）、ジフエニルホスホリルクロライド（19μ
）、Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−メルカプトピペリジン（84mg）から45mgの
目的化合物を得た。赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3450、1780
、
1710 核磁気共鳴スペクトル（DMF−d₇）δppm：1.23
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.5〜4.5（15H、ｍ）、
5.25（2H、ｓ）、5.26、5.51（2H、AB−ｑ、Ｊ
＝14.5Hz）、7.63、8.22（4H、A₂B₂、Ｊ＝8.5
Hz）、7.76、8.22（4H、A₂B₂、Ｊ＝8.5Hz）実施例 10 （5R・6S・8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピペリジン−４−イルチオ）−２−カ
ルバペネム−３−カルボン酸実施例２と同様にして、（5R・6S・8R）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル
チオ）−２−カルバペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（42mg）から９mgの目的
化合物を得た。赤外線吸収スペクトルν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3430、1765
、
1595 紫外線吸収スペクトルλ^Ｈ２Ｏ _ｎａｘｎｍ（ε）：299
（7450）核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm：1.29
（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、1.7〜2.4（4H、ｍ）、
2.9〜3.6（7H、ｍ）、4.0〜4.4（3H、ｍ）こゝに得られた化合物は実施例３〜６と同様の
方法によりイミドイル化を行うことができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹は、CH₃CH（OR⁴）−基（式中R⁴は、水
素原子または水酸基の保護基を示す。）、R²は、
４員環乃至８員環を形成する脂肪族アミン残基
で、その窒素原子は−CR⁵＝NR⁶基（式中R⁵、R⁶
は、同一もしくは異なる水素原子、または低級ア
ルキル基を示す。）なる置換基を有し、R³は、水
素原子、またはカルボキシ基の保護基を示す。〕
を有するカルバペネム−３−カルボン酸誘導体お
よびその薬理上許容される塩。２一般式〔式中R¹は、CH₃CH（OR⁴）−基（式中R⁴は、水
素原子または水酸基の保護基を示す。）、R³′は、
カルボキシ基の保護基を示す〕を有する化合物に
塩基存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリ
ールスルホン酸、ジアルキルホスホリルハライ
ド、またはジアリールホスホリルハライドを反応
させて一般式〔式中R¹、R³′は、前述したものと同意義を、R⁷
はアルカンスルホニル基、アリールスルホニル
基、ジアルキルホスホリル基、またはジアリール
ホスホリル基を示す。〕を有する化合物となし、
次いで一般式 R⁸SH (4) 〔式中R⁸は、窒素原子を保護した４員環乃至８員
環を形成する環状脂肪族アミン残基を示す。〕を
有する化合物を塩基の存在下反応させて一般式〔式中R¹、R³′、R⁸は、前述したものと同意義を
示す。〕を有する化合物へ導き、所望に応じて得
られた化合物(5)の保護基を除去後、得られる化合
物に一般式（R⁹O）CR⁵＝NR⁶ (6) 〔式中R⁵、R⁶は前述したものと同意義を、R⁹は低
級アルキル基を示す。〕を反応させることを特徴
とする一般式〔式中R¹は、CH₃CH（OR⁴）−基（式中R⁴は、水
素原子、または水酸基の保護基を示す。）、R²
は、４員環乃至８員環を形成する脂肪族アミン残
基で、その窒素原子は−CR⁵＝NR⁶基（式中R⁵、
R⁶は同一もしくは異なる水素原子、または低級
アルキル基を示す。）なる置換基を有する、R³
は、水素原子、またはカルボキシ基の保護基を示
す。〕を有する化合物の製法。