JPH04211638A - 結晶性（ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩 - Google Patents
結晶性（ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩Info
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- JPH04211638A JPH04211638A JP3055927A JP5592791A JPH04211638A JP H04211638 A JPH04211638 A JP H04211638A JP 3055927 A JP3055927 A JP 3055927A JP 5592791 A JP5592791 A JP 5592791A JP H04211638 A JPH04211638 A JP H04211638A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は結晶性（Ｓ）−ノルフルオキセチ
ン塩酸塩、更に詳しくは（Ｓ）−ノルフルオキセチンお
よびこれに関連する化合物の改良による新規結晶性（Ｓ
）−ノルフルオキセチン塩酸塩に関する。
ン塩酸塩、更に詳しくは（Ｓ）−ノルフルオキセチンお
よびこれに関連する化合物の改良による新規結晶性（Ｓ
）−ノルフルオキセチン塩酸塩に関する。
【０００２】過去１０年間、モノアミン吸収と種々の疾
病および症状との間の関係が認知されその研究がなされ
てきた。たとえばフルオキセチン（ｄｌ−Ｎ−メチル−
３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−
フェニルプロピルアミン）の塩酸塩は、選択的セロトニ
ン（５−ヒドロキシトリプタミン）吸収阻害剤である。 フルオキセチン塩酸塩は抑うつ症処置のため商標プロザ
ク（ＰＲＯＺＡＣＲ）の名称の下に米国で市販されてい
る。この化合物は、就中セロトニン吸収の有効な選択的
遮断薬として米国特許第４，０１８，８９５、４，１９
４，００９、および４，３１４，０８１号に開示されて
いる。
病および症状との間の関係が認知されその研究がなされ
てきた。たとえばフルオキセチン（ｄｌ−Ｎ−メチル−
３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−
フェニルプロピルアミン）の塩酸塩は、選択的セロトニ
ン（５−ヒドロキシトリプタミン）吸収阻害剤である。 フルオキセチン塩酸塩は抑うつ症処置のため商標プロザ
ク（ＰＲＯＺＡＣＲ）の名称の下に米国で市販されてい
る。この化合物は、就中セロトニン吸収の有効な選択的
遮断薬として米国特許第４，０１８，８９５、４，１９
４，００９、および４，３１４，０８１号に開示されて
いる。
【０００３】フルオキセチンは２種の鏡像異性体型のラ
セミ化合物である。各鏡像異性体の生物学的および薬理
学的活性は同一であることが見いだされた（ロバートソ
ン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）ら著、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）
第３１巻１４１２頁（１９８８年）参照、本明細書で引
用）。
セミ化合物である。各鏡像異性体の生物学的および薬理
学的活性は同一であることが見いだされた（ロバートソ
ン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）ら著、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）
第３１巻１４１２頁（１９８８年）参照、本明細書で引
用）。
【０００４】ノルフルオキセチン［３−（４−トリフル
オロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン
］は、フルオキセチンの代謝物質であって、モノアミン
特にセロトニン吸収を遮断することで知られている。米
国特許第４，３１３，８９６号参照。ノルフルオキセチ
ンはラセミ化合物としてのみ評価されており、これはフ
ルオキセチンの代謝物質であるから、この化合物はフル
オキセチン投与後に見られる生物学的活性に部分的に寄
与するものと考えられた。フルオキセチンのユウジスミ
ク（ｅｕｄｉｓｍｉｃ）比、すなわちその２種の鏡像異
性体の親和性または活性の比は、ほぼ一致するので、通
常の知識から同様にノルフルオキセチンの個々の鏡像異
性体は同等の活性を有することが示唆される。驚くべき
ことに本発明により、現在ノルフルオキセチンの（Ｓ）
−鏡像異性体はその（Ｒ）−光学的対掌体より実質的に
活性が大であることが見いだされた。
オロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン
］は、フルオキセチンの代謝物質であって、モノアミン
特にセロトニン吸収を遮断することで知られている。米
国特許第４，３１３，８９６号参照。ノルフルオキセチ
ンはラセミ化合物としてのみ評価されており、これはフ
ルオキセチンの代謝物質であるから、この化合物はフル
オキセチン投与後に見られる生物学的活性に部分的に寄
与するものと考えられた。フルオキセチンのユウジスミ
ク（ｅｕｄｉｓｍｉｃ）比、すなわちその２種の鏡像異
性体の親和性または活性の比は、ほぼ一致するので、通
常の知識から同様にノルフルオキセチンの個々の鏡像異
性体は同等の活性を有することが示唆される。驚くべき
ことに本発明により、現在ノルフルオキセチンの（Ｓ）
−鏡像異性体はその（Ｒ）−光学的対掌体より実質的に
活性が大であることが見いだされた。
【０００５】（Ｓ）−ノルフルオキセチンはこの技術分
野で一般に知られた多くの方法で製造することができる
。 たとえばノルフルオキセチンのラセミ化合物を製造する
ため、文献に記載された数種の方法がある（米国特許第
４，３１３，８９６号参照）。次いでこのノルフルオキ
セチンのラセミ化合物を標準的方法によりその（Ｓ）お
よび（Ｒ）成分に分割することができる。特にノルフル
オキセチンを、鏡像異性として純粋なキラル形誘導試薬
と反応させ、そのジアステレオマー誘導体の異なる物理
化学的性質に基づいて分割し、次いでノルフルオキセチ
ンの個別に異なる２種の鏡像異性体に変換することがで
きる。 この誘導を達成する特に好ましい方法は、ロバートソン
（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）ら［ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第３
１巻１４１２頁（１９８８年）］が記載した方法と類似
の方法であって、この方法によりフルオキセチンをイン
シアン酸１−（１−ナフチル）エチルの光学活性型と反
応させてフルオキセチンの尿素誘導体を生成する。同様
にノルフルオキセチンジアステレオマー尿素類混合物を
、高圧液体クロマトグラフィーでその個々のジアステレ
オマーに分離することができる。次いでこの各個のジア
ステレオマーを順次、加水分解してノルフルオキセチン
の個々の鏡像異性体を得ることができる。
野で一般に知られた多くの方法で製造することができる
。 たとえばノルフルオキセチンのラセミ化合物を製造する
ため、文献に記載された数種の方法がある（米国特許第
４，３１３，８９６号参照）。次いでこのノルフルオキ
セチンのラセミ化合物を標準的方法によりその（Ｓ）お
よび（Ｒ）成分に分割することができる。特にノルフル
オキセチンを、鏡像異性として純粋なキラル形誘導試薬
と反応させ、そのジアステレオマー誘導体の異なる物理
化学的性質に基づいて分割し、次いでノルフルオキセチ
ンの個別に異なる２種の鏡像異性体に変換することがで
きる。 この誘導を達成する特に好ましい方法は、ロバートソン
（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）ら［ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第３
１巻１４１２頁（１９８８年）］が記載した方法と類似
の方法であって、この方法によりフルオキセチンをイン
シアン酸１−（１−ナフチル）エチルの光学活性型と反
応させてフルオキセチンの尿素誘導体を生成する。同様
にノルフルオキセチンジアステレオマー尿素類混合物を
、高圧液体クロマトグラフィーでその個々のジアステレ
オマーに分離することができる。次いでこの各個のジア
ステレオマーを順次、加水分解してノルフルオキセチン
の個々の鏡像異性体を得ることができる。
【０００６】（Ｓ）−ノルフルオキセチンの好ましい製
造法は、ロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）らの文献
中の図式（Ｓｃｈｅｍｅ）Ｉと命名した方法と類似の方
法である。（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル
プロパノール（ＩＩ）は商業的に得るか、もしくは３−
クロロプロピオフェノンのキラル還元により得ることが
できる。この化合物（ＩＩ）を（Ｓ）−３−アミノ−１
−フェニルプロパノール（ＩＩＩ）に変換することがで
きる。上記クロリド中間体をアミノ化合物に変換する多
くの反応工程を用いることができるが、好ましい方法は
クロリド体をＮ−置換フタルイミド中間体に変換する方
法であって、この中間体を所望の第一級アミノ中間体（
ＩＩＩ）に変換することができる。この反応系列は、フ
タルイミド・カリウム塩と（Ｓ）−（−）−３−クロロ
−１−フェニルプロパノールを、好ましくはジメチルホ
ルムアミドまたは特にジメチルスルホキシドのような非
反応性溶媒の存在下に反応させて（Ｓ）−３−フタルイ
ミド−１−フェニルプロパノール中間体を得ることから
成るガブリエル合成である。このフタルイミド中間体を
加水分解して所望のアミノ中間体（ＩＩＩ）を得ること
ができる。しかし起こる可能性のある中間体のラセミ化
を防止するため、好ましくはフタルイミド中間体を、エ
タノールのような非反応性溶媒中、ヒドラジンで処理し
て所望の（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロパノー
ル中間体（ＩＩＩ）を得る。次いでこの化合物をジメチ
ルアセトアミドまたは他のある種の非反応性溶媒好まし
くはジメチルスルホキシド中、水素化ナトリウムと反応
させ、生成したアルコキシド体を４−クロロ−もしくは
４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドで処理して平易に
親核芳香族置換反応を誘発させ、（Ｓ）−ノルフルオキ
セチンを得ることができる。
造法は、ロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）らの文献
中の図式（Ｓｃｈｅｍｅ）Ｉと命名した方法と類似の方
法である。（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル
プロパノール（ＩＩ）は商業的に得るか、もしくは３−
クロロプロピオフェノンのキラル還元により得ることが
できる。この化合物（ＩＩ）を（Ｓ）−３−アミノ−１
−フェニルプロパノール（ＩＩＩ）に変換することがで
きる。上記クロリド中間体をアミノ化合物に変換する多
くの反応工程を用いることができるが、好ましい方法は
クロリド体をＮ−置換フタルイミド中間体に変換する方
法であって、この中間体を所望の第一級アミノ中間体（
ＩＩＩ）に変換することができる。この反応系列は、フ
タルイミド・カリウム塩と（Ｓ）−（−）−３−クロロ
−１−フェニルプロパノールを、好ましくはジメチルホ
ルムアミドまたは特にジメチルスルホキシドのような非
反応性溶媒の存在下に反応させて（Ｓ）−３−フタルイ
ミド−１−フェニルプロパノール中間体を得ることから
成るガブリエル合成である。このフタルイミド中間体を
加水分解して所望のアミノ中間体（ＩＩＩ）を得ること
ができる。しかし起こる可能性のある中間体のラセミ化
を防止するため、好ましくはフタルイミド中間体を、エ
タノールのような非反応性溶媒中、ヒドラジンで処理し
て所望の（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロパノー
ル中間体（ＩＩＩ）を得る。次いでこの化合物をジメチ
ルアセトアミドまたは他のある種の非反応性溶媒好まし
くはジメチルスルホキシド中、水素化ナトリウムと反応
させ、生成したアルコキシド体を４−クロロ−もしくは
４−フルオロ−ベンゾトリフルオリドで処理して平易に
親核芳香族置換反応を誘発させ、（Ｓ）−ノルフルオキ
セチンを得ることができる。
【０００７】別法として、商業的に入手し得る（Ｒ）−
３−フェニルオキシランメタノール［（２Ｒ，３Ｒ）−
（＋）−３−フェニルグリシドール］を、ジメトキシエ
タンのような非反応性溶媒中、水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウムのような還元剤で
処理し、（Ｓ）−１−フェニル−１，３−プロパンジオ
ールを得ることができる。次いでこのジオール中間体の
第一級アルコール基を良好に脱離される基に変換し、ア
ンモニアによる置換反応を行なうことができる。たとえ
ば（Ｓ）−１−フェニル−１，３−プロピンジオールを
不活性溶媒中、非反応性塩基で（たとえばテトラヒドロ
フランまたはジクロロメタン中、トリエチルアミンで）
処理する。 メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド、ｐ−クロロフェニルスルホニルクロリド、また
は好ましくはｐ−ブロモフェニルスルホニルクロリドの
ようなスルホニルクロリドで処理し、対応するスルホン
酸エステル（たとえばそれぞれメシルエステル、トシル
エステル、ｐ−クロロフェニルスルホン酸エステルまた
はｐ−ブロモフェニルスルホン酸エステル）を得る。こ
れらのスルホン酸エステル類それぞれをアンモニア（た
とえばメタノールのようなアルコールに溶解したアンモ
ニアガス）で、加圧下（たとえば６０ｐｓｉ）に処理し
、得られた対応するアミンスルホン酸塩を塩基で処理し
て化合物（ＩＩＩ）に変換することができる。この反応
系列は大規模製造のために好ましい。
３−フェニルオキシランメタノール［（２Ｒ，３Ｒ）−
（＋）−３−フェニルグリシドール］を、ジメトキシエ
タンのような非反応性溶媒中、水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウムのような還元剤で
処理し、（Ｓ）−１−フェニル−１，３−プロパンジオ
ールを得ることができる。次いでこのジオール中間体の
第一級アルコール基を良好に脱離される基に変換し、ア
ンモニアによる置換反応を行なうことができる。たとえ
ば（Ｓ）−１−フェニル−１，３−プロピンジオールを
不活性溶媒中、非反応性塩基で（たとえばテトラヒドロ
フランまたはジクロロメタン中、トリエチルアミンで）
処理する。 メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド、ｐ−クロロフェニルスルホニルクロリド、また
は好ましくはｐ−ブロモフェニルスルホニルクロリドの
ようなスルホニルクロリドで処理し、対応するスルホン
酸エステル（たとえばそれぞれメシルエステル、トシル
エステル、ｐ−クロロフェニルスルホン酸エステルまた
はｐ−ブロモフェニルスルホン酸エステル）を得る。こ
れらのスルホン酸エステル類それぞれをアンモニア（た
とえばメタノールのようなアルコールに溶解したアンモ
ニアガス）で、加圧下（たとえば６０ｐｓｉ）に処理し
、得られた対応するアミンスルホン酸塩を塩基で処理し
て化合物（ＩＩＩ）に変換することができる。この反応
系列は大規模製造のために好ましい。
【０００８】化合物（ＩＩＩ）の直接的度合の低い製造
法は、商業的に入手しうる（Ｒ）−１−フェニル−１，
２−エタンジオールのスルホン酸エステル（エステルは
前項記載のように製せられる）を用い、ジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒中、イミダゾールのような非
反応性塩基の存在下、残余のアルコール基をたとえばシ
リル基で保護する（たとえば該アルコール体とｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドを反応させる）反応を包含す
る。次いでこの保護されたスルホン酸エステル体を、ジ
メチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのよう
な非反応性溶媒中、約５０〜１００℃でシアン化カリウ
ムもしくはシアン化ナトリウムのようなシアン化物と反
応させ、シリル保護された（Ｒ）−３−フェニル−３−
ヒドロキシプロピオニトリル生成物を還元し（たとえば
テトラヒドロフラン中、ボランまたは水素化アルミニウ
ム試薬、特にボラン−テトラヒドロフラン錯体を用い）
、加水分解し（たとえば３Ｎ塩酸で処理し）、化合物（
ＩＩＩ）を得ることができる。かかる操作は、１４Ｃで
標識されたシアン化ナトリウムを用いるような放射能で
標識された化合物（ＩＩＩ）を製造するために特に有用
である。
法は、商業的に入手しうる（Ｒ）−１−フェニル−１，
２−エタンジオールのスルホン酸エステル（エステルは
前項記載のように製せられる）を用い、ジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒中、イミダゾールのような非
反応性塩基の存在下、残余のアルコール基をたとえばシ
リル基で保護する（たとえば該アルコール体とｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドを反応させる）反応を包含す
る。次いでこの保護されたスルホン酸エステル体を、ジ
メチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのよう
な非反応性溶媒中、約５０〜１００℃でシアン化カリウ
ムもしくはシアン化ナトリウムのようなシアン化物と反
応させ、シリル保護された（Ｒ）−３−フェニル−３−
ヒドロキシプロピオニトリル生成物を還元し（たとえば
テトラヒドロフラン中、ボランまたは水素化アルミニウ
ム試薬、特にボラン−テトラヒドロフラン錯体を用い）
、加水分解し（たとえば３Ｎ塩酸で処理し）、化合物（
ＩＩＩ）を得ることができる。かかる操作は、１４Ｃで
標識されたシアン化ナトリウムを用いるような放射能で
標識された化合物（ＩＩＩ）を製造するために特に有用
である。
【０００９】塩酸塩型化合物は薬学的用途に特によく適
合することが見いだされた。更に以下のように実施例に
より（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩の製造法を説明
する。
合することが見いだされた。更に以下のように実施例に
より（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩の製造法を説明
する。
【００１０】実施例１
（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩Ａ．（Ｓ）−３
−フタルイミド−１−フェニルプロパノールの製造 （Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニルプロパノー
ル４７０ｍｇのジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液に、ジ
メチルホルムアミド４ｍｌ中フタルイミドカリウム６１
２ｍｇを加える。混合物を１００℃で６時間加熱し、室
温に冷やして一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を水
で希釈し、この溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を
水で１回、０．２Ｎ水酸化ナトリウムで１回、再び水で
１回、および塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、生成した不透
明な油状物７３０ｍｇは固化する。酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化し、白色粉末として標記中間体３５０ｍｇ
を得る。融点８０〜８２．５℃。 元素分析、Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３として、
−フタルイミド−１−フェニルプロパノールの製造 （Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニルプロパノー
ル４７０ｍｇのジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液に、ジ
メチルホルムアミド４ｍｌ中フタルイミドカリウム６１
２ｍｇを加える。混合物を１００℃で６時間加熱し、室
温に冷やして一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を水
で希釈し、この溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を
水で１回、０．２Ｎ水酸化ナトリウムで１回、再び水で
１回、および塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、生成した不透
明な油状物７３０ｍｇは固化する。酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化し、白色粉末として標記中間体３５０ｍｇ
を得る。融点８０〜８２．５℃。 元素分析、Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３として、
【００１１】
Ｂ．（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノ
ールの製造 （Ｓ）−３−フタルイミド−１−フェニル−１−プロパ
ノール４．０４ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に無水ヒ
ドラジン２．５ｍｌを加える。混合物を窒素雰囲気下、
還流温度に３．５時間加熱し、室温に冷やして一夜撹拌
する。生成した沈澱を濾別して濾液を減圧下に濃縮する
。得られた油状物をジエチルエーテルと５Ｎ水酸化ナト
リウム２５ｍｌで処理する。各層を分離し、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し、不透明な油状
物１．９２ｇを得る。この油状物２００ｍｇを酢酸エチ
ル中シュウ酸で処理して酢酸エチル／メタノールから結
晶化し、シュウ酸塩として標記中間体２１０ｍｇを得る
。融点１６１〜１６２℃。 元素分析、シュウ酸塩：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ５として、
ールの製造 （Ｓ）−３−フタルイミド−１−フェニル−１−プロパ
ノール４．０４ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に無水ヒ
ドラジン２．５ｍｌを加える。混合物を窒素雰囲気下、
還流温度に３．５時間加熱し、室温に冷やして一夜撹拌
する。生成した沈澱を濾別して濾液を減圧下に濃縮する
。得られた油状物をジエチルエーテルと５Ｎ水酸化ナト
リウム２５ｍｌで処理する。各層を分離し、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し、不透明な油状
物１．９２ｇを得る。この油状物２００ｍｇを酢酸エチ
ル中シュウ酸で処理して酢酸エチル／メタノールから結
晶化し、シュウ酸塩として標記中間体２１０ｍｇを得る
。融点１６１〜１６２℃。 元素分析、シュウ酸塩：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ５として、
【
００１２】 Ｃ．（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩の製造油中、６
０％水素化ナトリウム４８４ｍｇのジメチルアセトアミ
ド１０ｍｌ中スラリーに、ジメチルアセトアミド４０ｍ
ｌ中（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノ
ール１．７４ｇを加える。混合物を７０℃で１０分間加
温する。この混合物に４−フルオロベンゾトリフルオリ
ド（１．５４ｍｌ）を加え、溶液を１００℃で３時間加
熱する。混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
する。有機抽出物を水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し
、黄色油状物２．９６ｇを得る。油状物をシリカゲル上
、塩化メチレンから塩化メチレン中１０％メタノールま
での勾配溶離剤で溶離することから成る高圧液体クロマ
トグラフィーにより精製し、これに０．５％水酸化アン
モニウムを加える。所望の分画を合して減圧下に濃縮し
、コハク色の油状物として標記生成物（塩基）１．５ｇ
を得る。 （Ｓ）−ノルフルオキセチン２２９ｍｇのジエチルエー
テル２０ｍｌ溶液を塩化水素ガスで処理する。ヘキサン
３０ｍｌ添加後、この溶液を冷凍庫内に置く。生成した
固体を濾取し、標記生成物１６２ｍｇを得る。融点１２
８〜１３０℃。 元素分析、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ・ＨＣｌとして、
００１２】 Ｃ．（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩の製造油中、６
０％水素化ナトリウム４８４ｍｇのジメチルアセトアミ
ド１０ｍｌ中スラリーに、ジメチルアセトアミド４０ｍ
ｌ中（Ｓ）−３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノ
ール１．７４ｇを加える。混合物を７０℃で１０分間加
温する。この混合物に４−フルオロベンゾトリフルオリ
ド（１．５４ｍｌ）を加え、溶液を１００℃で３時間加
熱する。混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
する。有機抽出物を水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し
、黄色油状物２．９６ｇを得る。油状物をシリカゲル上
、塩化メチレンから塩化メチレン中１０％メタノールま
での勾配溶離剤で溶離することから成る高圧液体クロマ
トグラフィーにより精製し、これに０．５％水酸化アン
モニウムを加える。所望の分画を合して減圧下に濃縮し
、コハク色の油状物として標記生成物（塩基）１．５ｇ
を得る。 （Ｓ）−ノルフルオキセチン２２９ｍｇのジエチルエー
テル２０ｍｌ溶液を塩化水素ガスで処理する。ヘキサン
３０ｍｌ添加後、この溶液を冷凍庫内に置く。生成した
固体を濾取し、標記生成物１６２ｍｇを得る。融点１２
８〜１３０℃。 元素分析、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ・ＨＣｌとして、
【００
１３】前記から理解されるように、前記（Ｓ）−ノルフ
ルオキセチン塩酸塩は、その遊離塩基物質をジエチルエ
ーテルに溶解し、塩化水素ガスで発泡させ、ヘキサンを
加えて冷やすことにより、製せられる。Ｘ線粉末回折分
析は、かかる物質が無定形物質または結晶形と無定形物
質の不完全限定的な混合物のいずれかであることを分析
するものである。エーテル中濃塩酸の使用およびジエチ
ルエーテル／シクロヘキサンから結晶化する試みは同様
の結果を与える。それ故この物質は、吸湿性の傾向があ
り必要な安定性を欠くので、錠剤またはカプセル剤のよ
うな薬学的製剤に使用するのには不適当である。本発明
は、錠剤およびカプセル剤のような薬学的製剤に直接使
用するのに適当な安定な結晶性型（Ｓ）−ノルフルオキ
セチン塩酸塩を提供する。次の実施例は、新規結晶型（
Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩（以下“１型”と命名
する）の製造法を説明するものである。
１３】前記から理解されるように、前記（Ｓ）−ノルフ
ルオキセチン塩酸塩は、その遊離塩基物質をジエチルエ
ーテルに溶解し、塩化水素ガスで発泡させ、ヘキサンを
加えて冷やすことにより、製せられる。Ｘ線粉末回折分
析は、かかる物質が無定形物質または結晶形と無定形物
質の不完全限定的な混合物のいずれかであることを分析
するものである。エーテル中濃塩酸の使用およびジエチ
ルエーテル／シクロヘキサンから結晶化する試みは同様
の結果を与える。それ故この物質は、吸湿性の傾向があ
り必要な安定性を欠くので、錠剤またはカプセル剤のよ
うな薬学的製剤に使用するのには不適当である。本発明
は、錠剤およびカプセル剤のような薬学的製剤に直接使
用するのに適当な安定な結晶性型（Ｓ）−ノルフルオキ
セチン塩酸塩を提供する。次の実施例は、新規結晶型（
Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩（以下“１型”と命名
する）の製造法を説明するものである。
【００１４】実施例２
（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩５．１ｇを湿潤
ジエチルエーテル（ジエチルエーテルを水２００ｍｌで
ふりまぜ、使用前各層が分離）１５ｍｌに溶解する。石
油エーテル（１３ｍｌ）を加え、溶液を室温で一夜放置
する。生成した固体を濾取して石油エーテルで洗い、乾
燥して結晶性（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩（１型
）３．３３ｇを得る。融点１３０〜１３１．５℃。黒鉛
モノクロメーター（Ｃｕ／Ｋα照射波長＝１．５４１８
Å）付属デイフラクトメーターを用い、この物質の代表
的Ｘ線粉末回折パターンを以下に示す：
ジエチルエーテル（ジエチルエーテルを水２００ｍｌで
ふりまぜ、使用前各層が分離）１５ｍｌに溶解する。石
油エーテル（１３ｍｌ）を加え、溶液を室温で一夜放置
する。生成した固体を濾取して石油エーテルで洗い、乾
燥して結晶性（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩（１型
）３．３３ｇを得る。融点１３０〜１３１．５℃。黒鉛
モノクロメーター（Ｃｕ／Ｋα照射波長＝１．５４１８
Å）付属デイフラクトメーターを用い、この物質の代表
的Ｘ線粉末回折パターンを以下に示す：
【００１５】１型化合物は、他の型の（Ｓ）−ノルフル
オキセチン塩酸塩、または湿潤エーテル（すなわちジエ
チルエーテルのようなエーテルもしくはｔ−ブチルメチ
ルエーテルを水とふりまぜ、使用前各層が分離する）お
よび石油エーテルまたはヘプタンのいずれかの混合物か
ら得られる不完全限定的塩酸塩あるいは無定形塩酸塩を
再結晶することにより、製造することができる。また１
型は、好ましくは非１型（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩
酸塩を、ヘプタン中１５％（ｖ／ｖ）を越えない酢酸エ
チルから結晶化することにより得られる。
オキセチン塩酸塩、または湿潤エーテル（すなわちジエ
チルエーテルのようなエーテルもしくはｔ−ブチルメチ
ルエーテルを水とふりまぜ、使用前各層が分離する）お
よび石油エーテルまたはヘプタンのいずれかの混合物か
ら得られる不完全限定的塩酸塩あるいは無定形塩酸塩を
再結晶することにより、製造することができる。また１
型は、好ましくは非１型（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩
酸塩を、ヘプタン中１５％（ｖ／ｖ）を越えない酢酸エ
チルから結晶化することにより得られる。
【００１６】また１型は、長く放置した２型から形成さ
れる。またこのように本発明は、１型の製造における中
間体として使用することができる（Ｓ）−ノルフルオキ
セチン塩酸塩２型を提供する。２型と命名した結晶性（
Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩は、溶媒混合物：テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ヘプタンまたは酢酸エチル
／シクロヘキサンを用いて生成物を形成もしくは再結晶
するとき、前記と同様の方法で得られる。２型の融点は
１３０℃と考えられるが、観察されたこの融点は実際上
１型の融点である。融点測定の間に、２型の１型への固
体状態の遷移が存在する。この遷移は高い温度で急速で
あり、室温でよりゆるやかである。次の実施例は２型の
製造を説明するものである。
れる。またこのように本発明は、１型の製造における中
間体として使用することができる（Ｓ）−ノルフルオキ
セチン塩酸塩２型を提供する。２型と命名した結晶性（
Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩は、溶媒混合物：テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）／ヘプタンまたは酢酸エチル
／シクロヘキサンを用いて生成物を形成もしくは再結晶
するとき、前記と同様の方法で得られる。２型の融点は
１３０℃と考えられるが、観察されたこの融点は実際上
１型の融点である。融点測定の間に、２型の１型への固
体状態の遷移が存在する。この遷移は高い温度で急速で
あり、室温でよりゆるやかである。次の実施例は２型の
製造を説明するものである。
【００１７】実施例３
（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩４ｇをＴＨＦ１
６ｍｌに溶解する。ヘプタン６０ｍｌを加え、溶液を加
熱還流し、更にＴＨＦを加えて均質にする。溶液を冷や
し、室温で放置する。生成物（２，５ｇ）を白色針状と
して回収する。数か月間放置後、生成物を２型物質とし
て同定した。２型の代表的Ｘ線粉末回折パターンを次に
示す。
６ｍｌに溶解する。ヘプタン６０ｍｌを加え、溶液を加
熱還流し、更にＴＨＦを加えて均質にする。溶液を冷や
し、室温で放置する。生成物（２，５ｇ）を白色針状と
して回収する。数か月間放置後、生成物を２型物質とし
て同定した。２型の代表的Ｘ線粉末回折パターンを次に
示す。
【００１８】３型（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩（
３型と命名）は、トルエン、トルエン／ヘプタンまたは
ヘプタン中少なくとも１５％（ｖ／ｖ）酢酸エチルから
形成もしくは結晶化するとき製せられる。次の実施例は
この多形相の物質の製造を説明するものである。
３型と命名）は、トルエン、トルエン／ヘプタンまたは
ヘプタン中少なくとも１５％（ｖ／ｖ）酢酸エチルから
形成もしくは結晶化するとき製せられる。次の実施例は
この多形相の物質の製造を説明するものである。
【００１９】実施例４
（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩４０ｇを酢酸エ
チル１００ｍｌに溶解する。溶液を７５〜８０℃に加熱
する。 ヘプタン（４００ｍｌ）を９０℃に加熱し、上記（Ｓ）
−ノルフルオキセチン塩酸塩／酢酸エチル溶液に加える
。溶液の混合物を冷やし、生成した白色結晶を濾取し、
新鮮な溶媒混合物で洗い、６８％収率で３型生成物を得
る。３型は次に示す代表的Ｘ線粉末回折パターンを有す
る。
チル１００ｍｌに溶解する。溶液を７５〜８０℃に加熱
する。 ヘプタン（４００ｍｌ）を９０℃に加熱し、上記（Ｓ）
−ノルフルオキセチン塩酸塩／酢酸エチル溶液に加える
。溶液の混合物を冷やし、生成した白色結晶を濾取し、
新鮮な溶媒混合物で洗い、６８％収率で３型生成物を得
る。３型は次に示す代表的Ｘ線粉末回折パターンを有す
る。
【００２０】この分野の技術者に認められているように
、面間隔および強度比の正確な値は、化合物または結晶
純度、かかる分析をするのに使用する装置またはこれを
操作する人によりわずかに変化することもある。この説
明は、大なる変動が予想される場合の強度比（Ｉ／Ｉ０
）に特に関連を有する。
、面間隔および強度比の正確な値は、化合物または結晶
純度、かかる分析をするのに使用する装置またはこれを
操作する人によりわずかに変化することもある。この説
明は、大なる変動が予想される場合の強度比（Ｉ／Ｉ０
）に特に関連を有する。
【００２１】本発明は、干渉計を用いてＸ線粉末回折を
測定したとき前記のように実質的に同一の面間隔を有す
るそれぞれの多形相物質を包含する。前記方法で製せら
れた多形相物質は、実質的に無定形の汚染を含まない。
測定したとき前記のように実質的に同一の面間隔を有す
るそれぞれの多形相物質を包含する。前記方法で製せら
れた多形相物質は、実質的に無定形の汚染を含まない。
【００２２】（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩１型お
よび３型はセロトニン吸収を抑制するのに有用である。 それ故本発明の他の局面は、セロトニンの神経伝達の増
大が必要な哺乳類に、（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸
塩１型または３型の薬学的有効量を投与することから成
る哺乳類のセロトニン吸収を抑制する方法に存する。
よび３型はセロトニン吸収を抑制するのに有用である。 それ故本発明の他の局面は、セロトニンの神経伝達の増
大が必要な哺乳類に、（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸
塩１型または３型の薬学的有効量を投与することから成
る哺乳類のセロトニン吸収を抑制する方法に存する。
【００２３】本明細書における用語“薬学的有効量”と
は、（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩１型または３型
のセロトニン吸収を抑制することができる量を表わす。 本発明による化合物の特定投与量は、もちろん投与方法
、処置すべき特定の症状および同様の考慮を含むそのケ
ースを取囲む特定の事情により決定される。（Ｓ）−ノ
ルフルオキセチン塩酸塩１型または３型を、経口的、直
腸、経皮、皮下、静脈、筋肉内もしくは鼻内投与を含む
種々の方法により投与することができる。典型的１日当
り投与量は（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩１型また
は３型約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇを包含する。１日
当りの好ましい投与量は約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ
、更に好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇである。
は、（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩１型または３型
のセロトニン吸収を抑制することができる量を表わす。 本発明による化合物の特定投与量は、もちろん投与方法
、処置すべき特定の症状および同様の考慮を含むそのケ
ースを取囲む特定の事情により決定される。（Ｓ）−ノ
ルフルオキセチン塩酸塩１型または３型を、経口的、直
腸、経皮、皮下、静脈、筋肉内もしくは鼻内投与を含む
種々の方法により投与することができる。典型的１日当
り投与量は（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩１型また
は３型約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇを包含する。１日
当りの好ましい投与量は約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ
、更に好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇである。
【００２４】（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩１型お
よび３型は、肥満、大食症、強迫神経症、抑うつ症、攻
撃性、アルコール中毒症、苦痛、月経前症候群（ＰＭＳ
）、記憶喪失、不安、パニック発作、喫煙、ニコチン禁
断に付随する症候群、ナルコレプシーもしくは睡眠無呼
吸のような睡眠不調、尿失禁、物質乱用（たとえばコカ
イン、ヘロイン、アンフエタミン類など）、痴呆、アル
ツハイマー病に付随する情動障害および偏頭痛のような
セロトニン系による影響を受ける哺乳類の種々の疾患を
処置するのに効果を有する。この化合物は血栓崩壊治療
または血管形成術に続く血管再疎通の速度を高めるため
の補助剤として使用することができ、また血栓崩壊治療
または血管形成術に続く再狭窄もしくは血管けいれんを
防止するために使用することができる。また（Ｓ）−ノ
ルフルオキセチン塩酸塩１型および３型はフルオキセチ
ンを除くバルビツール酸および塩類エステル類または三
環式抗うつ病剤のような共同投与薬剤の代謝に影響する
ことはほとんどない。（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸
塩１型および３型は比較的非毒性であってすぐれた治療
指数を有する。またそれ故、本発明化合物は、哺乳類の
セロトニン吸収を抑制するため前記のような速度で前記
種々の疾病を処置する方法を提供する。
よび３型は、肥満、大食症、強迫神経症、抑うつ症、攻
撃性、アルコール中毒症、苦痛、月経前症候群（ＰＭＳ
）、記憶喪失、不安、パニック発作、喫煙、ニコチン禁
断に付随する症候群、ナルコレプシーもしくは睡眠無呼
吸のような睡眠不調、尿失禁、物質乱用（たとえばコカ
イン、ヘロイン、アンフエタミン類など）、痴呆、アル
ツハイマー病に付随する情動障害および偏頭痛のような
セロトニン系による影響を受ける哺乳類の種々の疾患を
処置するのに効果を有する。この化合物は血栓崩壊治療
または血管形成術に続く血管再疎通の速度を高めるため
の補助剤として使用することができ、また血栓崩壊治療
または血管形成術に続く再狭窄もしくは血管けいれんを
防止するために使用することができる。また（Ｓ）−ノ
ルフルオキセチン塩酸塩１型および３型はフルオキセチ
ンを除くバルビツール酸および塩類エステル類または三
環式抗うつ病剤のような共同投与薬剤の代謝に影響する
ことはほとんどない。（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸
塩１型および３型は比較的非毒性であってすぐれた治療
指数を有する。またそれ故、本発明化合物は、哺乳類の
セロトニン吸収を抑制するため前記のような速度で前記
種々の疾病を処置する方法を提供する。
【００２５】（Ｓ）−ノルフルオキセチンのセロトニン
吸収を抑制する効果をその関連鏡像異性体、ラセミ化合
物および匹敵するフルオキセチン類似物と比較して証明
するため、次に記載の実験を行なった。一般的試験法は
、ウォング（Ｗｏｎｇ）ら［ドラッグ・デベロプメント
・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ）６：３９７〜４０３（１９８５年）］に
より記載されている。
吸収を抑制する効果をその関連鏡像異性体、ラセミ化合
物および匹敵するフルオキセチン類似物と比較して証明
するため、次に記載の実験を行なった。一般的試験法は
、ウォング（Ｗｏｎｇ）ら［ドラッグ・デベロプメント
・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ）６：３９７〜４０３（１９８５年）］に
より記載されている。
【００２６】ハーラン・インダストリーズ（Ｈａｒｌａ
ｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）（カンバーランド（Ｃｕｍ
ｂｅｒｌａｎｄ）、ＩＮ）から入手したスプレイグ−ド
ウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄ラットに、
実験に使用する少なくとも３日前にプリナ・チヤウ（Ｐ
ｕｒｉｎａ Ｃｈｏｗ）を任意に給飼する。ラットを断
首して処置する。全脳を取出し切開する。０．３２Ｍシ
ュクロースおよび１０ｍＭグルコースを含む媒体９容量
中で大脳皮質を均質にする。１０００ｇ、１０分および
１７，０００ｇ、２８分で分画遠心処理後、粗シナプト
ゾーム調製物を単離する。最終ペレットを同様の媒体中
に懸濁し、同日以内に使用するまで氷中に保持する。
ｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）（カンバーランド（Ｃｕｍ
ｂｅｒｌａｎｄ）、ＩＮ）から入手したスプレイグ−ド
ウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雄ラットに、
実験に使用する少なくとも３日前にプリナ・チヤウ（Ｐ
ｕｒｉｎａ Ｃｈｏｗ）を任意に給飼する。ラットを断
首して処置する。全脳を取出し切開する。０．３２Ｍシ
ュクロースおよび１０ｍＭグルコースを含む媒体９容量
中で大脳皮質を均質にする。１０００ｇ、１０分および
１７，０００ｇ、２８分で分画遠心処理後、粗シナプト
ゾーム調製物を単離する。最終ペレットを同様の媒体中
に懸濁し、同日以内に使用するまで氷中に保持する。
【００２７】シナプトゾームの３Ｈ−セロトニン（３Ｈ
−５−ヒドロキシトリプタミン、３Ｈ−５ＨＴ）吸収を
次のように測定する。大脳皮質シナプトゾーム（タンパ
ク１ｍｇに等価）を、１０ｍＭグルコース、０．１ｍＭ
イプロニアジド、１ｍＭアスコルビン酸、０．１７ｍＭ
・ＥＤＴＡ、５０ｎＭ・３Ｈ−５ＨＴおよび適当濃度の
試験化合物含有クレブス（Ｋｒｅｂｓ）−炭酸水素塩媒
体１ｍｌ中、３７℃で５分間熟成する。直ちに反応混合
物を氷冷クレブス−炭酸水素塩緩衝液２ｍｌで希釈し、
セルハーベスター（ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）、ゲ
イサースバーグ（Ｇａｅｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）、ＭＤ）
を用い、減圧下に濾過する。濾過物を氷冷０．９％食塩
水約５ｍｌで２回洗浄し、シンチレーション流体（ＰＣ
Ｓ、アマーシャム、アーリントン・ハイツ（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ，ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ）、ＩＬ）
１０ｍｌ含有計数バイアルに移す。放射能を液体シンチ
レーション分光光度計により測定する。４℃における３
Ｈ−５ＨＴの集積値はバックグラウンドを表わし、この
値をすべての試料の値からそれぞれ減算する。
−５−ヒドロキシトリプタミン、３Ｈ−５ＨＴ）吸収を
次のように測定する。大脳皮質シナプトゾーム（タンパ
ク１ｍｇに等価）を、１０ｍＭグルコース、０．１ｍＭ
イプロニアジド、１ｍＭアスコルビン酸、０．１７ｍＭ
・ＥＤＴＡ、５０ｎＭ・３Ｈ−５ＨＴおよび適当濃度の
試験化合物含有クレブス（Ｋｒｅｂｓ）−炭酸水素塩媒
体１ｍｌ中、３７℃で５分間熟成する。直ちに反応混合
物を氷冷クレブス−炭酸水素塩緩衝液２ｍｌで希釈し、
セルハーベスター（ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）、ゲ
イサースバーグ（Ｇａｅｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）、ＭＤ）
を用い、減圧下に濾過する。濾過物を氷冷０．９％食塩
水約５ｍｌで２回洗浄し、シンチレーション流体（ＰＣ
Ｓ、アマーシャム、アーリントン・ハイツ（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ，ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ）、ＩＬ）
１０ｍｌ含有計数バイアルに移す。放射能を液体シンチ
レーション分光光度計により測定する。４℃における３
Ｈ−５ＨＴの集積値はバックグラウンドを表わし、この
値をすべての試料の値からそれぞれ減算する。
【００２８】（Ｓ）−ノルフルオキセチンおよび関連化
合物をそれぞれ２回並行して行なった実験から得られた
評価結果を後記表１に示す。表中、１欄は評価する化合
物と同一、２欄はセロトニン（５ＨＴ）吸収を５０％抑
制するのに必要な試験化合物のナノモル（ｎＭ）濃度を
提供し、表中ＩＣ５０として示す。第１の実験は古いロ
ットの３Ｈ−５ＨＴを用いているのに対し、第２の実験
は新しいロットの３Ｈ−５ＨＴを用いた。
合物をそれぞれ２回並行して行なった実験から得られた
評価結果を後記表１に示す。表中、１欄は評価する化合
物と同一、２欄はセロトニン（５ＨＴ）吸収を５０％抑
制するのに必要な試験化合物のナノモル（ｎＭ）濃度を
提供し、表中ＩＣ５０として示す。第１の実験は古いロ
ットの３Ｈ−５ＨＴを用いているのに対し、第２の実験
は新しいロットの３Ｈ−５ＨＴを用いた。
【表１】
【００２９】投与前、好ましくは本発明化合物を薬剤形
にする。それ故本発明の更に他の態様は（Ｓ）−ノルフ
ルオキセチン塩酸塩１型およびそのための薬学的に許容
される担体、希釈剤または賦形剤から成る薬学的製剤を
提供する。
にする。それ故本発明の更に他の態様は（Ｓ）−ノルフ
ルオキセチン塩酸塩１型およびそのための薬学的に許容
される担体、希釈剤または賦形剤から成る薬学的製剤を
提供する。
【００３０】本発明の薬学的製剤はよく知られており容
易に入手しうる成分を用い、公知方法により製せられる
。本発明の薬剤組成物の製造において、通常、活性成分
を担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセ
ル、包み袋、紙もしくは他の容器入剤形とすることがで
きる担体内に封入する。担体を希釈剤として用いるとき
、これは活性成分のための担体、賦形剤または媒体とし
て作用する固体、半固体または液体物質であることがで
きる。このように組成物は、錠剤、丸薬、粉末薬、ドロ
ップ剤、包み袋入、オブラート入、エリキシル剤、懸濁
液剤、エマルション、溶液、シロップ剤、エーロゾル（
固体もしくは液体媒体中）、たとえば１０重量％を越え
ない活性化合物を含有する軟こう、軟質もしくは硬質ゼ
ラチンカプセル剤、座薬、注射用滅菌溶液、およびパッ
ク入滅菌粉末剤の剤形であることができる。
易に入手しうる成分を用い、公知方法により製せられる
。本発明の薬剤組成物の製造において、通常、活性成分
を担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセ
ル、包み袋、紙もしくは他の容器入剤形とすることがで
きる担体内に封入する。担体を希釈剤として用いるとき
、これは活性成分のための担体、賦形剤または媒体とし
て作用する固体、半固体または液体物質であることがで
きる。このように組成物は、錠剤、丸薬、粉末薬、ドロ
ップ剤、包み袋入、オブラート入、エリキシル剤、懸濁
液剤、エマルション、溶液、シロップ剤、エーロゾル（
固体もしくは液体媒体中）、たとえば１０重量％を越え
ない活性化合物を含有する軟こう、軟質もしくは硬質ゼ
ラチンカプセル剤、座薬、注射用滅菌溶液、およびパッ
ク入滅菌粉末剤の剤形であることができる。
【００３１】適当な担体、賦形剤および希釈剤の例は、
ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソルビト
ール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カル
シウム、アルギン酸塩もしくはエステル類、トラガカン
ト、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、水性シロップ、メ
チルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプ
ロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油
を包含する。加うるに製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤
、懸濁剤、保存剤、甘味剤または香味料を包含する。 この分野の技術でよく知られた方法を用いて患者に投与
した後、活性成分を急速に、持続的にまたは遅延して放
出させるように本発明の薬剤組成物を製造することがで
きる。
ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソルビト
ール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カル
シウム、アルギン酸塩もしくはエステル類、トラガカン
ト、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、水性シロップ、メ
チルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプ
ロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油
を包含する。加うるに製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤
、懸濁剤、保存剤、甘味剤または香味料を包含する。 この分野の技術でよく知られた方法を用いて患者に投与
した後、活性成分を急速に、持続的にまたは遅延して放
出させるように本発明の薬剤組成物を製造することがで
きる。
【００３２】好ましくは剤形１個に活性成分約５〜約５
００ｍｇ、より普通には約２５〜約３００ｍｇを含有す
る単位投与形として組成物を製造する。単位投与形とは
、各単位が、ヒトおよび他の哺乳類に所望の治療効果を
与えるために計算してあらかじめ定められた量の活性物
質を適当な薬学的担体と組合わせて含有する単位投与剤
形として適当な個々の物質的単位を表わす。
００ｍｇ、より普通には約２５〜約３００ｍｇを含有す
る単位投与形として組成物を製造する。単位投与形とは
、各単位が、ヒトおよび他の哺乳類に所望の治療効果を
与えるために計算してあらかじめ定められた量の活性物
質を適当な薬学的担体と組合わせて含有する単位投与剤
形として適当な個々の物質的単位を表わす。
【００３３】次に示す製剤組成物の例は単なる説明であ
り、いずれにしても本発明の範囲を限定することを意図
するものではない。
り、いずれにしても本発明の範囲を限定することを意図
するものではない。
【００３４】製剤例１
次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造す
る。 上記成分を混和し、各２３０．０４ｍｇの量で硬質
ゼラチンカプセル中に充填する。
る。 上記成分を混和し、各２３０．０４ｍｇの量で硬質
ゼラチンカプセル中に充填する。
【００３５】製剤例２
次の成分を用いカプセル剤を製造する。
上記成分を混和し、各２２９．９８ｍｇの量で硬質
ゼラチンカプセル中に充填する。
ゼラチンカプセル中に充填する。
【００３６】製剤例３
次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製剤す
る。 上記成分を混和し、各４６０ｍｇの量で硬質ゼラチ
ンカプセル中に充填する。
る。 上記成分を混和し、各４６０ｍｇの量で硬質ゼラチ
ンカプセル中に充填する。
【００３７】製剤例４
次の成分を用いて錠剤を製造する。
上記成分を混和し、圧縮成形して１個の重量６６５
ｍｇの錠剤を製造する。
ｍｇの錠剤を製造する。
【００３８】製剤例５
１個当り活性成分６０ｍｇを含有する錠剤を次のよ
うに製造する。 上記活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．４５
メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に混和する。得られた
粉末と、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、これを
Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このように製せ
られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．
Ｓ．篩に通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．
篩に通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクを上記顆粒に加えて混和
した後、錠剤製造機で圧縮成形して１個の重量１５０ｍ
ｇの錠剤を製造する。
うに製造する。 上記活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．４５
メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に混和する。得られた
粉末と、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、これを
Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このように製せ
られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．
Ｓ．篩に通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．
篩に通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクを上記顆粒に加えて混和
した後、錠剤製造機で圧縮成形して１個の重量１５０ｍ
ｇの錠剤を製造する。
【００３９】製剤例６
１個当り薬剤８０ｍｇを含むカプセル剤を次のよう
に製造する。 上記活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン
酸マグネシウムを混和し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．
篩に通し、１個２００ｍｇを硬質ゼラチンカプセルに充
填する。
に製造する。 上記活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン
酸マグネシウムを混和し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．
篩に通し、１個２００ｍｇを硬質ゼラチンカプセルに充
填する。
Claims (5)
- 【請求項１】 安定な結晶性（Ｓ）−ノルフルオキセ
チン塩酸塩 - 【請求項２】 Ｘ線粉末回折パターンにおいて実質的
に次に示す面間隔を有する結晶性（Ｓ）−ノルフルオキ
セチン塩酸塩： １６．８３、１１．８９、１０．６３、７．５１、６．
０５、５．９５、５．６９、５．６０、５．３９、５．
３０、５．１３、４．９１、４．７６、４．６７、４．
５４、４．３８、４．２０、４．１１、４．０８、３．
９６、３．８９、３．７６、３．６９、３．５３、３．
４５、３．３６、３．３０、３．１９、３．１２、３．
０６、２．９４、２．７７、２．６１、２．５７、２．
４９、２．３６、２．１３、２．０６、および１．６２
ｄ（Å）。 - 【請求項３】 実質的に次に示すＸ線粉末回折パター
ンを有する結晶性（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩：
１７．６７、１５．６５、１２．０４、１１．２７、８
．８６、７．４７、７．２３、６．０１、５．７０、５
．３９、５．２２、４．９１、４．８４、４．５５、４
．３２、４．２０、３．９４、３．８５、３．７６、３
．７１、３．５３、３．４５、３．３０、３．１４、３
．０７、２．９４、２．３２、２．２０、および２．０
２ ｄ（Å）。 - 【請求項４】 実質的に次に示すＸ線粉末回折パター
ンを有する結晶性（Ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩：
１５．４９、１４．２８、１１．３６、９．２５、８．
７９、７．１８、６．７０、６．０４、５．９２、５．
８４、５．６８、５．５８、５．４９、５．２６、５．
１９、４．８９、４．７９、４．６４、４．５７、４．
２６、４．１７、４．０４、３．８４、３．７８、３．
７６、３．６８、３．６０、３．４６、３．３５、３．
３０、３．２５、３．１０、３．０２、２．９７、２．
９４、２．８４、および２．６０ ｄ（Å）。 - 【請求項５】 請求項１、２または４のいずれかに記
載の化合物およびそのための薬学的に許容される担体、
希釈剤または賦形剤から成るセロトニンの神経伝達に影
響を及ぼす薬学的製剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48647890A | 1990-02-28 | 1990-02-28 | |
| US486,478 | 1990-02-28 | ||
| US61520190A | 1990-11-19 | 1990-11-19 | |
| US615,201 | 1990-11-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04211638A true JPH04211638A (ja) | 1992-08-03 |
Family
ID=27048700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3055927A Withdrawn JPH04211638A (ja) | 1990-02-28 | 1991-02-26 | 結晶性（ｓ）−ノルフルオキセチン塩酸塩 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0444855A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04211638A (ja) |
| CN (1) | CN1054418A (ja) |
| AU (1) | AU7190791A (ja) |
| CA (1) | CA2037239A1 (ja) |
| FI (1) | FI910897A7 (ja) |
| HU (1) | HUT60711A (ja) |
| NO (1) | NO910782L (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009280605A (ja) * | 2001-01-11 | 2009-12-03 | Dov Pharmaceutical Inc | （＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、その組成物および使用 |
| US8765801B2 (en) | 2004-08-18 | 2014-07-01 | Euthymics Bioscience, Inc. | Polymorphs of azabicyclohexane |
| US9527813B2 (en) | 2006-04-28 | 2016-12-27 | Euthymics Bioscience, Inc. | Process for the synthesis of (+) and (−)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0639374T3 (da) * | 1993-06-28 | 2002-05-06 | American Home Prod | Nye behandlingsmetoder ved anvendelse af phenethylderivater |
| CA2426393C (en) * | 2000-10-31 | 2012-05-29 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride |
| US7034059B2 (en) | 2001-07-02 | 2006-04-25 | Sepracor Inc. | Methods of using norfluoxetine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4313896A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines |
| US4868344A (en) * | 1988-03-30 | 1989-09-19 | Aldrich-Boranes, Inc. | Novel process of producing phenyl or substituted phenylalkylamine pharmaceutical agents and novel chiral intermediates of high enantiomeric purity useful therein |
| CA2002483C (en) * | 1988-11-14 | 1999-08-17 | Ray Ward Fuller | Fluoxetine analog |
-
1991
- 1991-02-25 FI FI910897A patent/FI910897A7/fi unknown
- 1991-02-26 JP JP3055927A patent/JPH04211638A/ja not_active Withdrawn
- 1991-02-26 CN CN91101295A patent/CN1054418A/zh active Pending
- 1991-02-26 EP EP91301504A patent/EP0444855A1/en not_active Withdrawn
- 1991-02-26 AU AU71907/91A patent/AU7190791A/en not_active Abandoned
- 1991-02-27 CA CA002037239A patent/CA2037239A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-27 HU HU91670A patent/HUT60711A/hu unknown
- 1991-02-27 NO NO91910782A patent/NO910782L/no unknown
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009280605A (ja) * | 2001-01-11 | 2009-12-03 | Dov Pharmaceutical Inc | （＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、その組成物および使用 |
| JP2014028847A (ja) * | 2001-01-11 | 2014-02-13 | Euthymics Bioscience Inc | （＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、その組成物および使用 |
| JP2015227360A (ja) * | 2001-01-11 | 2015-12-17 | ユーシミクス・バイオサイエンス・インコーポレイテッドＥｕｔｈｙｍｉｃｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ． | （＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、その組成物および使用 |
| US8765801B2 (en) | 2004-08-18 | 2014-07-01 | Euthymics Bioscience, Inc. | Polymorphs of azabicyclohexane |
| US9139521B2 (en) | 2004-08-18 | 2015-09-22 | Euthymics Bioscience, Inc. | Polymorphs of azabicyclohexane |
| US9770436B2 (en) | 2004-08-18 | 2017-09-26 | Euthymics Bioscience, Inc. | Polymorphs of azabicyclohexane |
| US9527813B2 (en) | 2006-04-28 | 2016-12-27 | Euthymics Bioscience, Inc. | Process for the synthesis of (+) and (−)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| NO910782D0 (no) | 1991-02-27 |
| HUT60711A (en) | 1992-10-28 |
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| NO910782L (no) | 1991-08-29 |
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| CN1054418A (zh) | 1991-09-11 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19980514 |