JPH06256311A - イソキノリノール誘導体及び医薬 - Google Patents

イソキノリノール誘導体及び医薬

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JPH06256311A
JPH06256311A JP5063505A JP6350593A JPH06256311A JP H06256311 A JPH06256311 A JP H06256311A JP 5063505 A JP5063505 A JP 5063505A JP 6350593 A JP6350593 A JP 6350593A JP H06256311 A JPH06256311 A JP H06256311A
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JP
Japan
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compound
isoquinolinol
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solution
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Application number
JP5063505A
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English (en)
Inventor
Masaru Kihara
勝 木原
Akira Miura
朗 三浦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、次の一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は、同一又は異なって、水素又は水
酸基を表す。ただしＲ1とＲ2 が同時に水素である場合
を除く）で表される化合物及びその薬理学的に許容され
る塩に関する。 【効果】 本発明に係る化合物はモノアミンの取込み阻
害作用を示し、抗うつ剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、次の一般式〔Ｉ〕で表
されるイソキノリノール誘導体及びその薬理学的に許容
される塩に関する。
【０００２】
【化３】
【０００３】ここに、Ｒ1 、Ｒ2 は、同一又は異なっ
て、水素又は水酸基を表す。ただし、Ｒ1 とＲ2 が同時
に水素である場合を除く。本発明に係る上記化合物は、
抗うつ作用を示し、医薬品として有用である。
【０００４】
【従来の技術】精神神経系の疾病に、ノルアドレナリ
ン、セロトニン、ドーパミン等の体内モノアミン類の酸
化酵素阻害作用を有する薬物が有効であることは、これ
まで知られていた。これらの臨床的事実から、うつ病の
成因に、脳の特定部位におけるモノアミンの絶対的又は
相対的欠乏が関与していると考えられていた。この説に
は、有力な反対説も提唱されたが、モノアミンの取り込
み阻害作用を有する薬物に抗うつ作用があることは確か
められている。
【０００５】モノアミンの取り込みを阻害してうつ病を
改善する薬物としては、これまで、例えば、三環系のも
のとして、ノルアドレナリンを比較的選択的に阻害する
デシプラミン（desipramine)、ノルアドレナリン、セロ
トニン及びドーパミンを非選択的に阻害するノミフェン
シン(nomifensine）、等が知られていた。これらは抗う
つ剤として使用されてはいるが、より広範囲の汎用性が
求められ、また血中半減期の長い、バイオアベイラビリ
ティの高い安定した化合物が求められていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはイソキノ
リノール誘導体に上記目的に適う抗うつ作用のある物質
を捜し出し、先に特許出願した（特願平１−290779号、
特願平２−318994号）。本発明者は更にこの系統の化合
物中に、より強い作用のある化合物を求め、研究を重ね
ていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】その結果、本発明化合物
が優れたモノアミン取り込み阻害活性を有することを見
出したものである。
【０００８】また、本発明化合物はα2-アドレナリン受
容体刺激作用を有し、高血圧治療、モルヒネ、ニコチン
及びアルコールの禁断症状の治療及び脂肪細胞に作用し
脂肪溶解を抑制することによる肥満の抑制に有用である
ことも見出した。
【０００９】さらに、本発明化合物はドーパミンアゴニ
スト作用による腎血流量増大作用を有し、ネフローゼ等
の腎疾患の治療に有用であることも見出した。
【００１０】本発明の要旨は、一般式〔Ｉ〕で表される
化合物の構造そのものにある。
【００１１】本発明化合物に係る化合物は、文献未記載
の新規化合物であるとともに、後述するような優れた薬
理作用を示し、医薬品として有用である。
【００１２】これらの化合物のうち、4-(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)-2-メチル-1,2,3,4−テトラヒドロ-4−イ
ソキノリノールが望ましい。本発明化合物はテトラヒド
ロイソキノリン環の４位に不斉炭素を有するため光学活
性体が存在するが、それらの光学活性体及びそれらの混
合物のいずれも本発明に含まれるものである。
【００１３】本発明化合物の塩としては、例えば、塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩、酒石酸、マレイ
ン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸の塩等を挙げるこ
とができる。
【００１４】本発明化合物は、例えば Tetrahedron, 4
8, 67 (1992) に記載の方法等により製造することがで
きる。
【００１５】本発明化合物を製造するにあたっては、例
えば、以下のような方法をとることができる。
【００１６】
【化４】
【００１７】式中、Ｒ1 、Ｒ2 は、前記と同じである。
Ｒ3 、Ｒ4 は水素又は各種保護基により保護された水酸
基を表し、Ｘはハロゲンを表す。
【００１８】即ち、一般式〔ＩＩ〕をテトラキストリフ
ェニルホスフィンニッケルのような零価の遷移金属錯体
と反応させるか、又はアルキルリチウムを用いる分子内
バルビエル反応により分子内環化して一般式〔ＩＩＩ〕
を製造し（工程１）、次いで〔ＩＩＩ〕をテトラブチル
アンモニウムフルオリドなどで加水分解して一般式
〔Ｉ〕を製造する（工程２）ことができる。
【００１９】工程１の反応溶媒は特に限定されることは
ないが、N,N-ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホルトリアミド、テトラヒドロフラン、ジエチエーテル
等を挙げることができる。反応温度及び時間は、種々の
条件を勘案して設定することができる。工程２の反応溶
媒、反応温度及び時間は、種々の条件を勘案して設定す
ることができる。
【００２０】光学活性体は、上記のようにして得られた
ラセミ混合物より、その塩基性を利用して光学活性な酸
（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、10−カン
ファースルホン酸）を用いて光学分割するか、光学活性
体分離カラムを用いたHPLC法で分割することができる。
【００２１】本発明化合物を医薬として投与する場合、
本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性
かつ不活性の担体中に、例えば 0.1％〜99.5％、好まし
くは0.5％〜90％含有する医薬組成物として、人を含む
動物に投与される。
【００２２】担体としては、固形、半固形、又は液状の
希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が
用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与するこ
とが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内
投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与する
ことができる。これらの投与方法に適した剤型で投与さ
れるのはもちろんである。例えば、経口投与が特に好ま
しい。
【００２３】抗うつ剤としての用量は、年齢、体重、等
の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮し
た上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対し
て本発明の有効成分量として、１日あたり、１mg〜１g
／日／ヒトの範囲が、好ましくは10mg〜 200mg／日／ヒ
トの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下で
も足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすること
もある。また１日１〜３回に分割して投与することが望
ましい。
【００２４】経口投与は固形又は液状の用量単位、例え
ば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、
懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他
の剤型によって行うことができる。
【００２５】末剤は活性物質を適当な細かさにすること
により製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成
し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、
マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合する
ことにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分
散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。
【００２６】カプセル剤は、まず上述のようにして粉末
状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように
顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカ
プセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢
剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固
形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態の
ものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともでき
る。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取された
ときの医薬の有効性を改善することができる。
【００２７】また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散
し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とする
ことができる。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしく
はスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打
錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉
末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要
に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例
えば、パラフィンなど）、再吸収剤（例えば、四級塩）
や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカ
ルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、ま
ず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セ
ルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、ついで篩を
強制通過させて顆粒とすることができる。このように粉
末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得
られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすること
も可能である。
【００２８】このようにして作られる顆粒は、滑沢剤と
してステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラル
オイルその他を添加することにより、互いに付着するこ
とを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物
をついで打錠する。また薬物は、上述のように顆粒化や
スラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と
混合したのちに直接打錠してもよい。シェラックの密閉
被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材
料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用
いうる。
【００２９】他の経口投与剤型、例えば溶液、シロッ
プ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を
含有するように用量単位形態にすることができる。シロ
ップは、化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造さ
れ、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用い
ることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性担
体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳
化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコ
ール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル
類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント油、サ
ッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができ
る。
【００３０】必要とあらば、経口投与のための用量単位
処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被
覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめこんだりする
ことにより作用時間の延長や持続放出をもたらすことも
できる。
【００３１】非経口的投与は、皮下・筋肉又は静脈内注
射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や懸
濁剤の形態を用いることによって行うことができる。こ
れらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合す
る非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し
又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することに
より製造される。又は、化合物の一定量をバイアルにと
り、そののち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉して
もよい。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は
凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担
体を準備してもよい。注射液を等張にするこめに非毒性
の塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存
剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。
【００３２】直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又
は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエ
ステル）及びそれらの混合物を混じた坐剤を用いること
によって行うことができる。
【００３３】
【実施例】以下に本発明化合物に係る参考例、実施例、
試験例等を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】参考例１4-tert -ブチルジメチルシリルオキシ-N-(2-ヨードベン
ジル)-N-メチルフェナシルアミン
【００３５】4-tert- ブチルジメチルシリルオキシフェ
ナシルブロマイド 4.4839gのジオキサン20ml溶液に2-ヨ
ード−N-メチルベンジルアミン 6.8011gのジオキサン20
ml溶液を加え、室温で３時間攪拌した。生成した白い沈
澱をろ過して除き、エーテルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮
して黄褐色油状物 7.6390gを得た。これをフラッシュク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し、橙色油状物 6.2794gを収率93％で得た。
【００３６】1H−ＮＭＲ： 7.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.8
3(1H, d, J=7.9Hz), 7.46(1H, dd, J=7.6, 1.5Hz), 7.3
0(1H, t, J=7.6Hz), 6.95(1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.7H
z), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 3.84(2H, s), 3.74(2H,
s), 2.41(3H, s), 0.98(9H, s), 0.24(6H, s) ＩＲ(film)cm-1 : 3059, 2930, 1273, 1166, 910 質量分析値 Ｃ21Ｈ27ＩＮＯ2Si として 計算値 480.0857 (Ｍ−ＣＨ3) 実測値 480.0843
【００３７】参考例２3-tert -ブチルジメチルシリルオキシ-N-(2-ヨードベン
ジル)-N-メチルフェナシルアミン
【００３８】3-tert- ブチルジメチルシリルオキシフェ
ナシルブロマイド 2.0467gのジオキサン10ml溶液に2-ヨ
ード−N-メチルベンジルアミン 3.2051gのジオキサン10
ml溶液を加え、室温で８時間攪拌した。生成した白い沈
澱をろ過して除き、エーテルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮
して黄褐色油状物 3.3873gを得た。これをフラッシュク
ロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製し、黄色透明
油状物 2.6730gを収率87％で得た。
【００３９】1H−ＮＭＲ： 7.83(1H, d, J=7.8Hz), 7.5
5(1H, d, J=7.6Hz), 7.45(1H, td, J=5.6, 1.7Hz), 7.4
3(1H, s), 7.33(1H, d, J=7.3Hz), 7.30(1H, d, J=7.8H
z), 6.90〜7.05(2H, m), 3.90(2H, s), 3.77(2H, s),
2.44(3H, s), 0.99(9H, s), 0.21(6H, s) ＩＲ(film)cm-1 : 3061, 2930, 2858, 1694, 1263, 937 質量分析値 Ｃ22Ｈ29ＩＮＯ2Si として 計算値 494.1015 (Ｍ−１) 実測値 494.1058
【００４０】参考例３3,4-ビス (tert- ブチルジメチルシリルオキシ) -N-(2-
ヨードベンジル)-N-メチルフェナシルアミン
【００４１】3,4-ビス (tert- ブチルジメチルシリルオ
キシ) フェナシルブロマイド 1.4778gのジオキサン20ml
溶液に2-ヨード−N-メチルベンジルアミン 1.9199gのジ
オキサン20ml溶液を加え、室温で３時間攪拌した。生成
した白い沈澱をろ過して除き、エーテルで洗浄し、ろ液
を減圧濃縮して黄褐色油状物 2.4067gを得た。これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製
し、淡黄色透明油状物 1.4893gを収率92％で得た。
【００４２】1H−ＮＭＲ： 7.82(1H, d, J=7.8Hz), 7.4
6 〜7.51(3H, m), 7.30(1H, t, J=7.3), 6.95(1H, t, J
=9.0Hz), 6.82(1H, d, J=9.0Hz), 3.86(2H, s), 3.76(2
H, s),2.43(3H, s), 0.99(18H, s), 0.23(6H, s), 0.2
1(6H, s) ＩＲ(film)cm-1 : 2931, 1682, 1294 化学イオン化法質量分析値（ＣＩＭＳ）： 626.0（Ｍ＋
１） 質量分析値 Ｃ27Ｈ41ＩＮＯ3Si2として 計算値 610.1673 (Ｍ−ＣＨ3) 実測値 610.1672
【００４３】実施例１4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1,2,3,4−テトラ
ヒドロ-4−イソキノリノール
【００４４】(1) 4-(4-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シフェニル)-2-メチル-1,2,3,4−テトラヒドロ-4−イソ
キノリノール 参考例１で得た化合物 5.9384gの入った二頸コルベンに
窒素気流下、無水THF20mlを加えてドライアイス─アセ
トンバスで−78℃に冷却した。1.6Mのn-ブチルリチウム
のヘキサン溶液12mlを加えて、10分間攪拌した。反応溶
液に水50mlを加えてエーテルで抽出した。エーテル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して褐色油状
物 4.8437gを得た。これをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、淡
黄色アモルファス物質 1.5665gを収率35％で得た。
【００４５】融点 39℃ 元素分析値（Ｃ22Ｈ31ＮＯ2Si ・1/4 H2O として） 計算値（％） Ｃ：70.64 Ｈ：8.49 Ｎ：3.74 実測値（％） Ｃ：70.88 Ｈ：8.66 Ｎ：3.67 1 H−ＮＭＲ： 7.28(2H, d, J=8.7Hz), 7.02 〜7.25(3H,
m), 6.98(1H, dd, J=7.8, 1.4Hz), 6.78(2H, d, J=8.8
Hz), 4.08(1H, brs), 3.71(1H, d, J=14.7Hz), 3.39(1
H, d, J=14.9Hz), 2.91(1H, d, J=11.7Hz), 2.62(1H,
d, J=11.7Hz), 2.42(3H, s), 0.99(9H, s), 0.23(6H,
s) ＩＲ(KBr) cm-1 : 3237, 2930, 2859, 1255, 1168, 915 質量分析値 Ｃ22Ｈ31ＮＯ2Si として 計算値 369.2123 (Ｍ+ ) 実測値 369.2092
【００４６】(2) 4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル
-1,2,3,4−テトラヒドロ-4−イソキノリノール (1) で得た化合物 1.3862gを THF10mlに溶解し、1Mのテ
トラブチルアンモニウムフルオリドの THF溶液7.5ml を
加えて氷冷下30分間攪拌した。反応溶液に水30mlを加え
て塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽和塩化
アンモニウム水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮して黄褐色油状物 3.3819gを得た。これを
フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセト
ン＝２：３）で精製し、淡黄色結晶 0.7755gを収率81％
で得た。これを2Nの塩化水素のメタノール溶液により塩
酸塩とし、エタノールより再結晶し無色プリズム晶を得
た。
【００４７】融点 198〜 199℃（分解） 元素分析値（Ｃ16Ｈ17ＮＯ2 ・HCl として） 計算値（％） Ｃ：65.86 Ｈ：6.22 Ｎ：4.80 実測値（％） Ｃ：65.59 Ｈ：6.33 Ｎ：4.81 1 H−ＮＭＲ（アセトン−d6）： 7.24(2H, ddd, J=8.7,
2.3, 2.3Hz), 7.10 〜7.18(3H, m), 6.99(1H, d, J=6.9
Hz), 6.76(2H, ddd, J=8.7, 2.3, 2.3Hz), 4.39(1H, br
s), 3.49, 3.73(each 1H, d, J=14.9Hz), 2.68, 2.79(e
ach 1H, d, J=11.5Hz), 2.61(1H, brs), 2.38(3H, s) ＩＲ(KBr) cm-1 : 3221, 2941, 2796, 1514, 1451, 116
7 質量分析値 Ｃ16Ｈ17ＮＯ2 として 計算値 255.1258 (Ｍ+ ) 実測値 255.1256
【００４８】実施例２4-(3−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1,2,3,4−テトラ
ヒドロ-4−イソキノリノール
【００４９】(1) 4-(3-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シフェニル)-2-メチル-1,2,3,4−テトラヒドロ-4−イソ
キノリノール 参考例２で得た化合物 2.4485gの入った二頸コルベンに
窒素気流下、無水THF10mlを加えてドライアイス─アセ
トンバスで−78℃に冷却した。1.6Mのn-ブチルリチウム
のヘキサン溶液 4.9mlを加えて、10分間攪拌した。反応
溶液に水30mlを加えてエーテルで抽出した。エーテル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して茶褐色
油状物 1.7582gを得た。これをフラッシュクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、黄褐色粘性油状物 0.6831gを収率37％で得た。
【００５０】1H−ＮＭＲ： 6.95〜7.25(7H, m), 6.75
(1H, dd, J=7.3, 1.7Hz), 4.10(1H, brs), 3.75, 3.41
(each 1H, d, J=15.4Hz), 2.93, 2.64(each 1H, d, J=1
1.7Hz),2.44(3H, s), 0.96(9H, s), 0.17(6H, s) ＩＲ(film)cm-1 : 3210, 2950, 1254, 質量分析値 Ｃ22Ｈ31ＮＯ2Si として 計算値 369.2124 (Ｍ+ ) 実測値 369.2102
【００５１】(2) 4-(3−ヒドロキシフェニル)-2-メチル
-1,2,3,4−テトラヒドロ-4−イソキノリノール (1) で得た化合物 0.6186gを THF10mlに溶解し、1Mのテ
トラブチルアンモニウムフルオリドの THF溶液 3.3mlを
加えて氷冷下30分間攪拌した。反応溶液に水30mlを加え
て塩化メチレンで抽出し、さらに水層を酢酸エチル50ml
で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して黄褐色アモルファス物質 0.5960g
を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン：アセトン＝３：２）で精製し、淡黄色アモルフ
ァス物質 0.4008gを収率94％で得た。これを48％臭化水
素酸により臭化水素塩に導いた。
【００５２】融点 164℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ17ＮＯ2 ・5/6HBrとして） 計算値（％） Ｃ：59.54 Ｈ：5.57 Ｎ：4.34 実測値（％） Ｃ：59.41 Ｈ：5.12 Ｎ：4.20 1 H−ＮＭＲ（CD3OD)： 7.02 〜7.21(5H, m), 6.76 〜6.
83(2H, m), 6.65(1H, ddd, J=7.9, 2.4, 1.0Hz), 4.92
(2H, s), 3.78, 3.48(each 1H, d, J=15.1Hz), 2.89(1
H, dd, J=12.0, 1.5Hz), 2.70(1H, d, J=12.0Hz), 2.39
(3H, s) ＩＲ(KBr) cm-1 : 3310, 2950, 2782, 1505, 1451, 質量分析値 Ｃ16Ｈ17ＮＯ2 として 計算値 255.1259 (Ｍ+ ) 実測値 255.1255
【００５３】実施例３4-(3,4−ジヒドロキシフェニル)-2-メチル-1,2,3,4−テ
トラヒドロ-4−イソキノリノール
【００５４】(1) 4-〔3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ) フェニル〕−2-メチル-1,2,3,4−テトラヒ
ドロ-4−イソキノリノール 参考例３で得た化合物 0.7447gの入った二頸コルベンに
窒素気流下、無水THF5ml を加えてドライアイス─アセ
トンバスで−78℃に冷却した。1.6Mのn-ブチルリチウム
のヘキサン溶液1.2ml を加えて、10分間攪拌した。反応
溶液に水15mlを加えてエーテルで抽出した。エーテル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄褐色
油状物 0.5860gを得た。これをフラッシュクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、淡黄色粘性油状物 0.3070gを収率52％で得た。
【００５５】1H−ＮＭＲ： 7.17(1H, d, J=8.8Hz), 6.9
7 〜7.22(3H, m), 6.88(1H, dd, J=7.1, 2.2Hz), 6.86
(1H, s), 6.76(1H, d, J=8.8Hz), 3.77(1H, brs), 3.8
0, 3.41(each 1H, d, J=14.9Hz), 2.90, 2.61(each 1H,
d, J=11.7Hz), 2.44(3H, s), 0.99(9H, s), 0.94(9H,
s), 0.19(6H, s), 0.14(3H, s), 0.12(3H, s), ＩＲ(film)cm-1 : 3200, 2930, 2850, 1294, 909 質量分析値 Ｃ28Ｈ45ＮＯ3Si2として 計算値 499.2937 (Ｍ+ ) 実測値 499.2916
【００５６】(2) 4-(3,4−ジヒドロキシフェニル)-2-メ
チル-1,2,3,4−テトラヒドロ-4−イソキノリノール (1) で得た化合物 0.5415gをTHF5mlに溶解し、1Mのテト
ラブチルアンモニウムフルオリドの THF溶液3.3ml を加
えて氷冷下30分間攪拌した。反応溶液に水30mlを加えて
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮して茶褐色アモルファス
0.4726gを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン：アセトン＝１：５）で精製し、淡黄色
アモルファス状物質 0.1840gを収率63％で得た。これを
2Nの塩化水素のメタノール溶液により塩酸塩とし、エタ
ノールより再結晶し淡黄色針状晶を得た。
【００５７】融点 245〜 247℃（分解） 元素分析値（Ｃ16Ｈ17ＮＯ3 ・HCl として） 計算値（％） Ｃ：62.44 Ｈ：5.89 Ｎ：4.55 実測値（％） Ｃ：62.28 Ｈ：5.54 Ｎ：4.53 1 H−ＮＭＲ（アセトン−d6）： 7.18 〜6.99(4H, m),
6.92(1H, s), 6.77(2H, s), 3.70(1H, d, J=15.3Hz),
3.46(1H, d, J=15.3Hz), 2.80(1H, d, J=11.5Hz),2.67
(1H, d, J=11.2Hz), 2.61(1H, s), 2.36(3H, s) ＩＲ(KBr) cm-1 : 3149, 1527, 1433 質量分析値 Ｃ16Ｈ14ＮＯ3 として 計算値 268.0973 (Ｍ−３) 実測値 268.0957
【００５８】試験例 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験の結果を示
す。
【００５９】1.ノルアドレナリン収縮に及ぼす影響 本発明化合物の薬理活性をみるために、摘出ラット肛門
尾骨筋標本におけるノルアドレナリン収縮に及ぼす影響
を調べた。
【００６０】体重 200〜250 g の雄性ウィスター系ラッ
トを１群５匹として用いた。ラット肛門尾骨筋を標準的
なギレスピー(Gillespie) の方法(1972)に従って摘出し
標本とし、 Tyrode 液を満たした内容10mlの組織槽に懸
垂した。標本の上端を等張力性トランスデューサーに接
続して 0.3〜 0.5g の初期張力を負荷した。標本の槽内
には通気し、37℃に保った。
【００６１】２時間安定化させた後、プロプラノロール
10-7M 及びコカイン10-5M 存在下にノルアドレナリン10
-9〜３×10-5M を累積的に組織槽に添加し、標本の収縮
をペンレコーダーに記録した。よく洗浄し標本の張力が
もとのレベルに回復した後、種々の濃度の被験薬物を30
分間処置し、被験薬物存在下のノルアドレナリン収縮を
同様にして記録して、ノルアドレナリン収縮に対する被
験薬物の影響を調べた。
【００６２】得られた収縮の濃度反応曲線から被験薬物
の非存在下及び存在下の最大収縮の50％の収縮を引き起
こす濃度（50％反応濃度：ＥＣ50）から pD2値（−log
(ＥＣ50) ）を求めた。
【００６３】結果を表１に示した。本発明化合物がモノ
アミン取り込み阻害活性を有することが明白である。
【００６４】
【表１】
【００６５】2.α2-アドレナリン受容体結合実験 ラットの大脳皮質より得た受容体膜標品に0.5nM [3H]MK
-912(NEN, 80.4 Ci/mmol) を添加し、25℃で30分間イン
キュベートした後、反応液を減圧下ガラス繊維濾紙(Wha
tman, GF/B) にて吸引ろ過し、さらに氷冷した緩衝液 3
mlで濾紙を３回洗浄した。濾紙の放射活性を液体シンチ
レーションカウンターを用いて測定した。被験薬物を加
えない場合の結合量を全結合とし、10μＭフェントール
アミン存在下での結合量を非特異的結合とした。全結合
から非特異的結合を差し引いた値を特異的結合とした。
被験薬物を加えた場合の特異的結合より結合阻害率を求
めた。
【００６６】結果を表２に示した。本発明化合物がα2-
アドレナリン受容体結合作用を有することが明白であ
る。
【００６７】
【表２】
【００６８】3.Ｄ1-ドーパミン受容体結合実験 ラットの線条体より得た受容体膜標品に0.2nM [3H]SCH-
23390(NEN, 72.8 Ci/mmol)を添加し、25℃で45分間イン
キュベートした。非特異的結合を求める際には、１μＭ
ブタクラモール存在下でインキュベートした。後の操作
は上記のα2-アドレナリン受容体結合実験と同様に行っ
た。
【００６９】結果を表３に示した。本発明化合物がＤ1-
ドーパミン受容体結合作用を有することが明白である。
【００７０】
【表３】
【００７１】製剤例１ 本発明化合物（実施例１の物質）の２g をとり、乳糖70
g 、コーンスターチ30g と均一に混合したのち、これに
16％のヒドロキシプロピルセルロース溶液25mlを加え、
攪拌造粒を行った。これを乾燥後整粒し、ステアリン酸
マグネシウム２g 、タルク２g を加えて混合し、ロータ
リー打錠機にて錠剤とした。
【００７２】処方１錠 110mg中 実施例１の本発明化合物 ２mg 乳糖 70mg コーンスターチ 30mg ヒドロキシプロピルセルロース ４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg タルク ２mg
【００７３】製剤例２ 製剤例１と同様に、本発明化合物（実施例２の物質）を
含む錠剤とした。
【００７４】製剤例３ 製剤例１と同様に、本発明化合物（実施例３の物質）を
含む錠剤とした。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式〔Ｉ〕で表されるイソキノリ
    ノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩。 【化１】 ここに、Ｒ1 、Ｒ2 は、同一又は異なって、水素又は水
    酸基を表す。ただし、Ｒ1 とＲ2 が同時に水素である場
    合を除く。
  2. 【請求項２】 次の一般式〔Ｉ〕で表されるイソキノリ
    ノール誘導体及びその薬理学的に許容される塩を主成分
    とする抗うつ剤。 【化２】 ここに、Ｒ1 、Ｒ2 は、同一又は異なって、水素又は水
    酸基を表す。ただし、Ｒ1 とＲ2 が同時に水素である場
    合を除く。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006521306A (ja) * 2003-03-24 2006-09-21 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換４−フェニルテトラヒドロイソキノリン、その製造方法、医薬としてのその使用、およびこのような化合物を含有する医薬

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