JPH04211647A - アミノベンゼン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）、（ＩＩ）
、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で表わされるアミノベンゼン化
合物またはその塩の中枢性抗酸化剤に関する。

【０００２】

【従来技術及び発明が解決すべき課題】脳梗塞、脳卒中
、心拍動の一時停止、肺手術、脳損傷等から生じる脳虚
血、酸素欠乏症により引き起こされる脳神経細胞の変性
及び壊死は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸、アス
パラギン酸が原因であると考えられているが、そのメカ
ニズムに関しては、未知の部分が多い。現在までこれら
脳神経細胞の変性及び壊死を抑制する手段として、グル
タメートの拮抗剤の探索に多くの努力が払われてきたに
もかからわず、有効で満足すべき薬剤が今なお見い出し
得ないのが現状である。

【０００３】本発明の目的は、グルタミン酸の添加によ
る細胞壊死を抑制する化合物を探索し、これら有効化合
物を中枢性抗酸化剤として提供することにある。Ｎ−１
８−ＲＥ−１０５細胞系（Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ
−ｐｒｉｍａｒｙ　　ｒｅｔｉｎａ　　ｈｙｂｒｉｄｃ
ｅｌｌｓ）に対するグルタミン酸の添加は、シスチンの
細胞内取り込み阻害と、それにともなうグルタチオンの
細胞内濃度の減少を引き起こし、細胞の酸化的ストレス
、すなわち細胞内の活性酸素、過酸化物の蓄積を生ぜし
め、その結果、細胞の変性、壊死をもたらすと考えられ
ている（Ｎｅｕｒｏｎ，　２，　１５４７（１９８９）
；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，　２
５０，　１１３２（１９８９））。この評価系を用い、
グルタミン酸に起因する細胞壊死を抑制する化合物を探
索した結果、下記式（Ｉ）で表わされる化合物が細胞壊
死を抑制する作用を有することを見い出し、さらに検討
を加えて本発明を完成した。

【０００４】すなわち、本発明は式（Ｉ）

【化８】 ［式中、ＡとＢはそれぞれ独立して（１）式

【化９】 ｛式中、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素原子、置
換基を有していてもよい炭化水素残基もしくは置換基を
有していてもよい複素環基を示すか、又は互いに結合し
て隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成しても
よい（但し、Ｒ１とＲ２は同時に水素原子ではない）｝
で表わされる基又は（２）式

【化１０】 ｛式中、ＤはＯ又はＳを示し、Ｒ３は水素原子、置換基
を有していてもよい炭化水素残基又は置換基を有してい
てもよいアシル基を、ｍは１、２又は３を、ｎは０、１
、２、３又は４を示す｝で表わされる基を示し、ｐは１
又は２を示し（但し、ｐが２のときは２つのＡは同一で
も又異なっていてもよい）、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれ
ぞれ独立して、水素原子、低級アルキル又は低級アルコ
キシを示すか、Ｒ５及びＲ６は結合して−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−を形成していてもよい］で表わされる化合
物を有効成分とする脳細胞変性、脳細胞壊死抑制作用を
有する中枢性抗酸化剤（以下、中枢性抗酸化剤と称する
）に関する。

【０００５】式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、式

【
化１１】 ［式中、各記号は前記と同義である］で表わされる化合
物又はその塩、式

【化１２】 ［式中、Ｒ１′は置換基を有していてもよい炭化水素残
基を示し（但し、置換基を有しないアルキル基を除く）
、

【化１３】 はＲ１、Ｒ２が互いに結合して隣接する窒素原子ととも
に環状アミノ基を形成していることを示し、他の記号は
前記の通りである］で表わされる化合物又はその塩及び
式

【化１４】 ［式中、Ｒ１″は置換基を有していてもよい複素環基を
示し、他の記号は前記の通りである］で表わされる化合
物又はその塩は新規化合物であり、本発明者らにより創
製された。従って、本発明のもう１つの側面はこれら新
規化合物を提供することである。

【０００６】前記式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ１′、Ｒ２
及びＲ３で示される［置換基を有していてもよい炭化水
素残基］の「炭化水素残基」としては、例えば、炭素数
１〜６のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、４−メチルペンチル）、炭素数
２〜４のアルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−
ブテニール等）、炭素数２〜４のアルキニル基（例えば
、プロパルギル、２−ブチニル等）、炭素数６〜１２の
アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等）、炭素数
７〜１４のアラルキル基（例えば、ベンジル、ジフェニ
ルメチル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチル
エチル等）等があげられる。Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２および
Ｒ３におけるアリール基、アラルキル基はその環上に１
〜３の置換基を有していてもよく、置換基としては例え
ば、炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、エト
キシ）、炭素数１〜３のアルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル）、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−
Ｃ１−６アルキルアミノ基、５〜７員環状アミノ基（例
えば、Ｒ１及びＲ２が互いに結合して、隣接する窒素原
子と共に形成する環状アミノ基に関して下記するような
基）、水酸基、ニトロ基、ハロゲン（例、塩素原子、フ
ッ素原子、臭素原子）等が挙げられる。

【０００７】又、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２及びＲ３で表わさ
れる上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は
１〜４個、好ましくは１〜３個の置換基を有していても
よく、これらの置換基としては、例えば、上記したよう
なハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ基、シアノ基、
アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
５〜７員環状アミノ基（例えば、Ｒ１及びＲ２が互いに
結合して、隣接する窒素原子と共に形成する環状アミノ
基に関して下記するような基）、水酸基等が挙げられる
。但し、Ｒ１′は無置換のアルキル基ではない。

【０００８】Ｒ１，Ｒ２及びＲ１″で表わされる「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、Ｎ、Ｏ、Ｓ
から選ばれるヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜２
個、環構成原子として含む５〜８員、好ましくは５〜６
員飽和又は不飽和複素環基が好ましい。このような複素
環基としては、とりわけピペリジニル基、ピロリジニル
基等で代表される含窒素飽和複素環基が好ましい。従っ
て、式（Ｉ）及び（ＩＩ）中に含まれる式

【化１５】 （各記号は前記の通り）で表わされるような基が好まし
い。

【０００９】Ｒ３で表わされる「置換基を有していても
よいアシル基」の「アシル基」としては、カルボン酸ア
シル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
どの炭素数２〜６のアルキルカルボニル）、置換オキシ
カルボニル基（例えば、メチルオキシカルボニル、第三
ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルな
どの炭素数２〜８のアルキル又はアラルキルオキシカル
ボニル）、置換アミノカルボニル基（例えば、メチルア
ミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルア
ミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルなどの炭素
数１〜４のアルキル又はジアルキルアミノカルボニル）
等が挙げられる。

【００１０】これらアシル基が有していてもよい置換基
としてはハロゲン（例えば、ヨウ素、臭素、フッ素、塩
素）、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、ヘキシル）を有する１級又
は２級アミノ基等が挙げられ、これらの基を１〜３個、
好ましくは１〜２個有していてもよい。Ｒ１及びＲ２が
「互いに結合して隣接する窒素原子と共に形成する環状
アミノ基」としては、含窒素５〜７員複素環基及びさら
にベンゼン環が縮合した含窒素５〜７員複素環基が含ま
れ、例えば、式

【化１６】 で表わされる基等が挙げられる。

【００１１】ここでｓは０、１、２、ｔは１、２を示し
、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜６（例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル）の低級アルキル
基を示す。Ｒ８はこれらＲ１、Ｒ２で形成される環状ア
ミノ基が有していてもよい置換基又は水素原子を示し、
置換基としては例えば、炭素数１〜３のアルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル），炭素数１〜３のア
ルキルカルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル）、オキソ、ヒドロキシ基、フェニル基、ベンジ
ル基、ジフェニルメチル基、アミノ基のような置換基を
示す。

【００１２】Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７表わされる低級
アルキル基としては、Ｒ１等について上述したＣ１−６
アルキル基があげられ、又Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表わさ
れる低級アルコキシ基としては、同様なＣ１−６アルキ
ル基を含むＣ１−６アルコキシ基があげられる。ｐが２
のときは２つのＡは同一でも又異なっていてもよい。

【００１３】尚、Ａが式

【化１７】 で表わされる基のとき、ｐは１が好ましく、Ａが式

【化
１８】 で表わされる基のとき、ｐは１が好ましい。

【００１４】前記式（Ｉ）で表わされる化合物のうちＡ
、Ｂがそれぞれ

【化１９】 又は−ＮＨＲ１（Ｒ１がＣ１−６アルキル基とりわけＣ
６アルキル基）である化合物は特に好ましい。さらに、
Ａが

【化２０】 でＢが（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）３である化合物はと
りわけ下記薬効の点ですぐれている。

【００１５】前記（ＩＩ）式で示される化合物の好まし
い態様としては、例えば、下記のものが挙げられる。 Ｒ１、Ｒ２は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、フ
ェニルメチル基又はＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と共
に環状アミノ基を形成している場合であり、さらに好ま
しくはＲ１、Ｒ２が炭素数１〜３のアルキル基又はＲ１
とＲ２が窒素原子と共に式

【化２１】 で表わされる基、ｓは０、１、２、Ｒ８は水素原子、フ
ェニル基、ベンジル基の場合である。Ｒ３は好ましくは
水素原子、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、ｍは
１又は２が好ましく、特に２が好ましい。ｎは０、１が
好ましく、特に０が好ましい。

【００１６】前記式（ＩＩ）で示される化合物のもう１
つの好ましい態様としては、例えば、下記のものが挙げ
られる。ＤがＯでｎが０、ｍが２の化合物でＲ３が水素
又は炭素数１〜７よりなるアルキルの化合物が好ましく
、特に水素又は炭素数１〜４のアルキルが好ましい。化
合物（ＩＩ）の

【化２２】 としては

【化２３】 が好ましい。

【００１７】前記（ＩＩＩ）式で示される化合物の好ま
しい態様としては、例えば、下記のものが挙げられる。 薬効の点からＲ１′は炭素数３〜７のアルキル基、シク
ロアルキル基が好ましく、

【化２４】 としては

【化２５】 が好ましい。

【００１８】前記式（ＩＶ）で示される化合物の好まし
い態様としては、

【化２６】 としては

【化２７】 である化合物が、又Ｒ１″としては

【化２８】 である化合物があげられる。式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合
物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６としては水素原子又は炭
素数１〜３のアルキル基が好ましい。

【００１９】本発明の化合物としては、化合物（Ｉ）、
（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の酸付加塩、とりわけ
生理学的に許容される酸付加塩を形成していてもよく、
それらの塩としては、例えば、無機塩（例えば、塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（
例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げられる
。

【００２０】本発明の化合物の製造法を以下に説明する
。前記式（Ｉ）で表わされる化合物のうち一部は例えば
、米国特許第３，４８０，６１７号、第３５８６，６５
５号、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
４５，１９５（１９６７）、テトラヘドロン，　３３，
　９５５（１９７７）などに記載されている公知化合物
であり、式（Ｉ）の化合物は上記文献に記載された方法
またはそれに準ずる方法により合成することができる。 一方、式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物のうち、式
（ＩＩ）で表わされる化合物は上記のように新規化合物
であるが、これらは例えば下記の方法で製造することも
できる。式（ＩＩ）の化合物のうち、式（Ｉａ）

【化２９】 ［式中、Ｒ３′はＲ３の定義のうち、置換基を有してい
てもよいアシル基を示す。他の各記号は前記と同意義］
で表わされる化合物（以下、単に化合物（Ｉａ）と称す
る。以下同様に略称する）は例えば、式（ＩＩ′）

【化
３０】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物と
、例えば式（ＩＩ″）

【化３１】 ［式中、Ｘはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
を示し、他の記号は前記と同意義］で表わされる化合物
を反応して得られる式（Ｖ）

【化３２】 ［式中、各記号は前記と同意義］の化合物を還元して式
（Ｖ’）

【化３３】 ［式中各記号は前記と同意義］で表わされる化合物に導
き、本化合物と、例えば、式（ＶＩ） ［式中、Ｒ１は前記と同意義、Ｘはハロゲン（臭素，塩
素，ヨウ素）を示す］で示される化合物とを反応させる
ことにより得られる。

【００２１】又、式（Ｉａ）で示される化合物は、式（
Ｖ’）で示される化合物と式（ＶＩＩ）［式中Ｒ１″は
、Ｒ１″ＣＨ２がＲ１と同意義になるような「置換基を
有していてもよい炭化水素残基」を示す］で示される化
合物を反応させることによっても得られる。

【００２２】式（ＩＩ′）と式（ＩＩ″）で示される化
合物との反応は自体公知の方法で行なうことができる。 例えば式（ＩＩ′）で表わされる化合物と式（ＩＩ″）
で表わされる化合物を、溶媒を用いずに、または溶媒中
、−５０℃〜３００℃程度、好ましくは２０℃〜２００
℃程度の温度で行なうことができる。溶媒としては一般
に使用される溶媒ならばいずれでもよく、例えば、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、クロロホルム
、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。更に
、本反応は必要に応じて、例えば、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレン
ジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなどの存在下に行なうことができる。式（
ＩＩ′）で表わされる化合物１モルに対して、式（ＩＩ
″）で表わされる化合物は通常約１〜３モル量、好まし
くは１〜１．５モル量程度用いる。又、反応時間は通常
０．５時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１０時間程
度である。

【００２３】式（Ｖ）で示される化合物を還元する自体
公知の方法としては、例えば、溶媒としては、反応を妨
げない限り、化学反応において一般に使用される溶媒な
らばいずれでもよく、例えば、水、メタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の溶媒中、触媒としては、パラジウム系、ロ
ジウム系、白金系、ラネーニッケル系の触媒存在下、−
１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃程度で、
水素圧１気圧〜１００気圧、好ましくは１気圧〜５気圧
、所望により、酸存在下で行なうことができる。用いら
れる酸としては、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、
臭化水素酸）、あるいは有機酸（例えば、酢酸、プロピ
オン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸）などが挙げられる。

【００２４】式（Ｖ’）で表わされる化合物と、式（Ｖ
Ｉ）で表わされる化合物との反応も自体公知の方法で行
なうことができる。例えば、式（Ｖ’）で表わされる化
合物と、式（ＶＩ）で表わされる化合物を、溶媒中、２
０〜２００℃程度、好ましくは５０℃〜１００℃程度の
温度で行なうことができる。溶媒としては一般に使用さ
れる溶媒ならばいずれでもよく、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。更に、本反応
は必要に応じて、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基などの存在下
に行なうことができる。

【００２５】式（Ｖ’）で表わされる化合物１モルに対
して、式（ＶＩ）で表わされる化合物は通常約０．３〜
２モル量、好ましくは０．５〜１モル量程度用いる。又
、反応時間は通常約１時間〜４８時間、好ましくは１０
時間〜２０時間程度である。式（Ｖ’）で表わされる化
合物と式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の反応は、溶媒
として、例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ルなどの溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用い
、還元的アミノ化反応に付すことにより行なうことがで
きる。式（Ｖ’）で表わされる化合物１モルに対して、
式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は通常約０．５〜１０
モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度
は０℃〜５０℃、反応時間は１時間から２４時間、好ま
しくは２時間から５時間程度である。

【００２６】又、化合物（ＩＩ）のうち式（Ｉｂ）

【化
３４】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物は
、上記式（Ｉａ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）［
式中、Ｒ２は前記と同意義、Ｘはハロゲン（臭素、塩素
、ヨウ素）を示す］の化合物又は式（ＩＸ）［式中Ｒ２
′はＲ２′ＣＨ２がＲ２と同意義になるような「置換基
を有していてもよい炭化水素残基」を示す］の化合物と
を、前記の式（Ｖ’）と式（ＶＩ）の化合物又は式（Ｖ
’）と式（ＶＩＩ）の化合物との反応と同様の条件で行
なうことにより得ることができる。更に、式（Ｉｂ）の
化合物は、式（Ｖ’）の化合物と式（ＶＩ）又は式（Ｖ
ＩＩ）の化合物を反応させることにより得ることもでき
る。この場合，Ｒ１とＲ２は同一の置換基を有していて
もよい炭化水素残基となる。

【００２７】又、式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｖ’）の
化合物と式（Ｘ） ［式中Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基を示す］で表わ
される化合物を、溶媒を用いずに、又は、溶媒中、１０
０℃〜３００℃程度、好ましくは１５０℃〜２００℃程
度の温度で反応を行ない得ることができる。溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシドなどの溶媒が挙げられる。通常式（
Ｖ’）の化合物１モルに対し、式（Ｘ）で表わされる化
合物は、１〜３モル量、好ましくは１〜１．５モル量程
度用いる。又、反応時間は通常１時間〜１０時間、好ま
しくは３時間〜５時間程度である。

【００２８】又、化合物（ＩＩ）のうち、式（Ｉｃ）

【
化３５】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。但し、

【化３６
】 で定義したうち、隣接する窒素原子とともに環状アミノ
基を形成していることを示す。］で表わされる化合物は
、式（Ｖ’）の化合物と、式（ＸＩ）

【化３７】 ［式中、Ｘはハロゲン（例えば、臭素、塩素、ヨウ素）
を、

【化３８】 のＮを除いた二価の基を表す］で表わされる化合物とを
反応させることによって得られる。

【００２９】式（Ｖ’）で表わされる化合物と、式（Ｘ
Ｉ）で表わされる化合物との反応は自体公知の方法で行
うことができる。例えば、式（Ｖ’）の化合物と式（Ｘ
Ｉ）の化合物を、溶媒を用いずに、または溶媒中、−５
０℃〜３００℃程度、好ましくは２０℃〜２００℃程度
の温度で行なうことができる。溶媒としては一般に使用
される溶媒ならばいずれでもよく、例えば、水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。更に、本反
応は必要に応じて、例えば、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミ
ン、テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、
例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどの存在下に行なうことができる。式（Ｖ’）
で表わされる化合物１モルに対して、式（Ｉ）で表わさ
れる化合物は通常約０．１〜３モル量、好ましくは０．
５〜１モル量程度用いる。又、反応時間は通常約１時間
〜４８時間、好ましくは３時間〜２０時間程度である。

【００３０】又、化合物（ＩＩ）のうち、式（Ｉｄ）

【
化３９】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物は
、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）で表わされる化合物
を鉱酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、
硫酸等）または水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウ
ム等）の水溶液中、１０℃〜１５０℃、好ましくは５０
℃〜１００℃で脱アシル化反応を行なうことにより得る
ことができる。通常式　　（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ
）の化合物１モルに対し、酸又は塩基を１０〜１００当
量、好ましくは２０〜４０当量用いる。酸及び塩基の強
さとしては、１規定〜１０規定前後がよく、好ましくは
４規定〜１０規定で行なうことができる。反応時間は、
反応温度にもよるが、通常１時間〜２４時間、好ましく
は２時間〜１０時間程度である。

【００３１】化合物（ＩＩ）のうち、式（Ｉｅ）

【化４
０】 ［式中、Ｒ３″は、Ｒ３の定義から水素原子を除いたも
の、つまり「置換基を有していてもよい炭化水素残基」
及び「置換基を有していてもよいアシル基」を示す。他
の各記号は前記と同意義］で表わされる化合物は式（Ｉ
ｄ）で表わされる化合物を、式（ＸＩＩ） ［式中Ｒ３″は前記と同意義、Ｘはハロゲン（臭素原子
、塩素原子、ヨウ素原子）を示す。］で表わされる化合
物と反応させることにより得ることができる。通常この
反応は、溶媒としては反応を妨げない限り、化学反応に
おいて一般に使用される溶媒ならいずれでもよく、プロ
トン性溶媒（例、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール等）、もしくは非プロトン性溶媒（例、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル等）の溶媒中、−１０℃〜
２００℃、好ましくは２０℃〜１００℃の温度で行なう
ことができる。

【００３２】更に、本反応は必要に応じて、例えば、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジア
ミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水素
化ナトリウム、水素化カリウムなどの存在下に行なうこ
とができる。式（Ｉｄ）で表わされる化合物１モルに対
して、式（ＸＩＩ）で表わされる化合物は通常約１〜１
０モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。又、反
応時間は通常約１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜
１０時間程度である。

【００３３】更に、式（ＩＩ）で表わされる本発明の目
的化合物のうち、式（Ｉｆ）

【化４１】 ［式中、Ｒ３″′、Ｒ３の定義のうち、「置換基を有し
ていてもよい炭化水素残基」を示す。他の各記号は前記
と同意義］で表わされる化合物は、例えば、式（ＸＩＩ
Ｉ）

【化４２】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物と
式（ＩＩ″）で表わされる化合物とを、上記の式（Ｉ′
）と式（ＩＩ″）の化合物の反応と同様の反応条件で反
応させて得られる式（ＸＩＶ）

【化４３】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
、式（Ｖ）の化合物を式　　　　（Ｖ’）の化合物に導
いたのと同様の反応条件で、式（ＸＶ）

【化４４】 ［式中、各記号は前記と同意義］に導き、本化合物と、
例えば、式（ＸＶＩ） ［式中、Ｒ１′は前記と同意義、Ｘはハロゲン（臭素原
子、塩素原子、ヨウ素原子）を示す］で示される化合物
とを反応させて得られる式（ＸＶＩＩ）

【化４５】 ［各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を、還元
することによって得ることができる。

【００３４】式（ＸＶ）で表わされる化合物と式（ＸＶ
Ｉ）で表わされる化合物との反応は、自体公知の反応で
あり、例えば式（ＸＶ）で表わされる化合物と式（ＸＶ
Ｉ）で表わされる化合物を、溶媒を用いずに、または溶
媒中、−５０℃〜１００℃程度、好ましくは２０℃〜５
０℃程度の温度で行なうことができる。溶媒としては一
般に使用される溶媒ならばいずれでもよく、例えば、水
、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン
、キシレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなとが挙
げられる。更に、本反応は必要に応じて、例えば、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン
、トリエチレンジアミン、テトラメチレンジアミンなど
の有機塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどの存在下に行なうことができ
る。式（ＸＶ）の化合物１モルに対して、式（ＸＶＩ）
の化合物は通常約１〜１０モル量、好ましくは１．５〜
４モル量程度用いる。また、反応時間は通常約１時間〜
４８時間、好ましくは２時間〜１０時間程度である。式
（ＸＶＩＩ）の化合物を還元する条件としては、溶媒中
、金属水素化物（例えば、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム、水素化トリフェニルスズ）、金属水素錯化合物（
例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニ
ウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナト
リウム）で処理することにより製造することができる。 用いられる溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反
応において一般に使用される溶媒ならいずれでもよく、
プロトン性溶媒（例、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール）、もしくは非プロトン性溶媒（例、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）などの溶
媒中、−１０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１００
℃の温度で行なうことができる。

【００３５】又、式（ＩＩ）で表わされる化合物のうち
式（Ｉｇ）

【化４６】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物は
、例えば式（Ｉｆ）で表わされる化合物と式（ＸＶＩＩ
Ｉ）［式中、Ｒ２′は前記と同意義、Ｘはハロゲン（臭
素原子、塩素原子、ヨウ素原子）を示す］で示される化
合物とを、式（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）の化合物の反応と
同様の反応条件により反応して得られる式（ＸＩＸ）

【
化４７】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、還元して式（Ｉｆ）の化
合物を得たのと同様の反応条件により、還元することに
より得ることができる。

【００３６】式（Ｉ）で表わされる化合物のうち式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる化合物も新規化合物である。化合物
（ＩＩＩ）は自体公知の製法によって製造できるが、例
えば、下記製造法によっても製造することができる。す
なわち、式（ＸＸ）

【化４８】 ［式中、Ｙはハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）を示す］で表わされる化合物と、例えば、式（ＸＸ
Ｉ）

【化４９】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物と
を反応して得られる化合物、式（ＸＸＩＩ）

【化５０】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
式（ＸＸＩＩＩ）

【化５１】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物に
導き、これと式（ＸＸＩＶ） ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物と
を反応させるか、式（ＸＸＶ） ［式中、Ｒ１′は前記と同意義］で表わされる化合物を
反応させるか、式（ＸＸＶＩ） ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物と
を反応させて得られる式（ＸＸＶＩＩ）

【化５２】 ［式中、各記号は前記と同意義］を還元することによっ
て得ることができる。

【００３７】式（ＸＸ）で示される化合物と式（ＸＸＩ
）で示される化合物との反応は、溶媒は必ずしも必要と
しないが、用いる場合は、通常炭化水素系溶媒（例、ペ
ンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、ハロゲン系
炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホノトリアミド）、ジメチル
スルホキシドなどの有機溶媒を用いるのがよい。反応は
、−１０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜５０℃で行な
うことができる。

【００３８】式（ＸＸ）に示される化合物に対し式（Ｘ
ＸＩ）に示される化合物を約１〜２０当量、好ましくは
１〜４当量用いる。反応時間は、反応温度にもよるが、
通常１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１０時間程
度である。本反応は、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウムなど
の存在下に行なうことができる。

【００３９】式（ＸＸ）で表わされる化合物を式（ＸＸ
Ｉ）で表わされる化合物に導く手段としては、式（ＸＸ
ＩＩ）で表わされる化合物のニトロ基をアミノ基に還元
する自体公知の方法により行なうことができる。すなわ
ち、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を、溶媒中、触媒
存在下、接触水素還元することにより製造することでき
る。溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならばいずれでもよく、例え
ば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触
媒としては、パラジウム系、ロジウム系、白金系、ラネ
ーニッケル系の触媒存在下、−１０℃〜１００℃、好ま
しくは２０℃〜５０℃程度で、水素圧１気圧〜１００気
圧、好ましくは１気圧〜５気圧、所望により、酸の存在
下で行うことができる。用いられる酸としては、鉱酸（
例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸）あるいは有
機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、安息香酸
、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）などが挙げ
られる。

【００４０】式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物と式（
ＸＸＩＶ）で示される化合物との反応は、溶媒としては
反応を妨げない限り、化学反応において一般に使用され
る溶媒ならいずれでもよく、プロトン性溶媒（例、水、
メタノール、エタノール、プロパノール等）、もしくは
非プロトン溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル等）の溶媒中、−１０℃〜２００℃、好ましくは２
０℃〜１００℃の温度で行なうことができる。

【００４１】更に、本反応は必要に応じて、例えば、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジア
ミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水素
化ナトリウム、水素化カリウムなどの存在下に行なうこ
とができる。式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物１モ
ルに対し、式（ＸＸＩＶ）で表わされる化合物は通常１
〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。又、
反応時間は通常約１時間〜４８時間、好ましくは１時間
〜１０時間程度である。

【００４２】式（ＸＸＩ）で表わされる化合物と式（Ｘ
ＸＶ）で表わされる化合物との反応は、反応を妨げない
限り、化学反応において一般に使用される溶媒ならいず
れでもよく、通常、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール等の溶媒中、シアノ水素化ホウ素リチウム、水
素化アルミニウムリチウム、ジボラン等で還元すること
により行なうことができる。反応温度は−３０℃〜１０
０℃、好ましくは１０℃〜３０℃の温度で行なうことが
でき、式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物１モルに対
し、式（ＸＸＶ）で表わされる化合物は、通常１〜１０
モル量，好ましくは１〜２モル量程度用いる。又、反応
時間は通常約０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間
〜４時間程度である。

【００４３】式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物と式
（ＸＸＶＩ）で表わされる化合物との反応は、通常、炭
化水素系溶媒（例、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン）、ハロゲン系炭化水素系溶媒（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素）、
エーテル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、アミド系溶媒
（例、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホノト
リアミド）、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒を用
いるのがよい。反応は、−１０℃〜１００℃、好ましく
は１０℃〜４０℃で行なうことができる。更に、本反応
は必要に応じて、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン
、テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、例
えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ｎ−ブチルリチウムなどの存在下に行なうことが
できる。

【００４４】式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物１モ
ルに対し、式（ＸＸＶＩ）で表わされる化合物は通常１
〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度がよい。式（
ＸＸＶＩＩ）で表わされる化合物を還元する自体公知の
方法としては、炭化水素系溶媒（例、ペンタン、ヘキサ
ン、トルエン）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン
、クロロホルム、ジクロロエタン）、好ましくはエーテ
ル系溶媒（例、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン）中、反応温度は−
３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜６０℃、水素化リ
チウムアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム等
を用いることによって行なうことができる。

【００４５】式（ＩＶ）で表わされる化合物のうちＲ１
″が前記式

【化５３】 ［式中、各記号は前記の通り］で表わされる基である化
合物、すなわち、式

【化５４】 ［式中、各記号は前記の通りである］で表わされる化合
物は、特に式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物と、例
えば式（ＸＸＶＩＩＩ）

【化５５】 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物と
を反応させることにより製造することができる。つまり
、反応を妨げない限り、化学反応において一般に使用さ
れる溶媒ならいずれでもよく、通常、水、メタノール、
エタノール、プロパノール等の溶媒中、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボラ
ン等で還元することにより製造することができる。反応
温度は−３０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜３０℃
の温度で行なうことができ、式（ＸＸＩＩＩ）で表わさ
れる化合物１モルに対し、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表わさ
れる化合物は、通常１〜１０モル量、好ましくは１〜２
モル量程度用いる。又、反応時間は通常約０．５時間〜
１０時間、好ましくは１時間〜４時間程度である。式（
ＩＶ）で表わされる化合物は上記方法に準じる方法又は
自体公知の方法により製造することができる。

【００４６】尚、得られた目的物が遊離のものである場
合、常法に従って前記したような酸付加塩にでき、又、
目的物が塩で得られた場合には、慣用技術に従い遊離の
化合物に変換できる。反応生成物は、公知の手段、例え
ば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩柝、晶出、再結晶、
クロマトグラフィーなどによって単離精製することがで
きる。本発明において用いられる原料化合物は公知方法
により得られる。

【００４７】本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）（以下化合物（Ｉ）とまとめて称する）
は、脳内低酸素、脳虚血にともなう諸症状、頭部外傷に
ともなう諸症状、手術時における諸症状に対し、細胞内
の活性酸素、過酸化物の蓄積を抑制することにより、脳
神経細胞の変性、壊死を抑制する脳神経細胞保護作用、
中枢性抗酸化作用を示すことが認められ、これらに伴う
疾病の予防又は治療に用いることができる。

【００４８】本発明の化合物（Ｉ）を上記諸症状の予防
、治療等に用いる場合には、原末のままでもよいが、通
常製剤用担体と共に調製された形で経口的、もしくは非
経口的に投与される。投与製剤の剤型は、特に限定され
ず、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤
、坐剤など種々の剤型が挙げられる。本発明の化合物（
Ｉ）又はその塩の製剤は常法に従って調製される。経口
用製剤担体としては、デンプン、マンニット、結晶セル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製
剤分野において常用されている物質が用いられる。注射
用担体としては、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液
、輸液剤等が用いられる。

【００４９】本発明の化合物（Ｉ）又はその塩の投与量
は、対象疾患の種類、症状、年令、体重などにより差異
はあるが、一般的に成人において、注射投与の場合、一
日につき０．１ｍｇ〜３ｍｇ、最も好ましくは３ｍｇ〜
５０ｍｇである。経口投与の場合、一日につき好ましく
は１ｍｇ〜１ｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇ
である。

【００５０】

【実施例】以下実施例、製剤例、試験例を示して本発明
をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではないことはいうまでもない。 実施例１ １−アセチル−４−（４−ピロリジノフェニルオキシ）
ピペリジン

【化５６】 １）　　１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン３．
７ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かし、それに
水素化ナトリウム（油性、６０％）１．０４ｇを加え、
室温で３０分間撹拌した後、パラフルオロニトロベンゼ
ン２．８ｍｌを滴下した後、室温で３０分間撹拌した。 それに水を５０ｍｌ加えた後、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル）で分離精製後、酢酸エチル／エチルエーテルよ
り再結晶し、淡黄色の融点９１−９２℃の結晶５．５ｇ
を得た。２）　　１−アセチル−４−（４−ニトロフェ
ニルオキシ）ピペリジン４．７２ｇをエタノール５０ｍ
ｌに溶かし、それに濃塩酸２．５ｍｌを加えた。１０％
パラジウム／炭素を触媒とし、常温常圧で接触還元を行
なった。反応終了後、触媒を除き、溶媒を留去し、残っ
た油状化合物に水２０ｍｌを加えた後、固体炭酸カリウ
ムを加え、溶液をアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
、油状化合物、１−アセチル−４−（４−アミノフェニ
ルオキシ）ピペリジン３．９ｇを得た。この油状化合物
１．７７ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かし、
これに炭酸カリウム２．１ｇ、１，４−ジブロモブタン
０．９ｍｌを加え、１００℃で１時間加熱撹拌した。反
応終了後水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残っ
た油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：酢酸エチル）で分離精製し、得られた固体を
酢酸エチル／エチルエーテルより再結晶し、融点６９−
７０℃の無色結晶１．５ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２として

【００５１
】実施例２ １−アセチル−４−（４−モルフォリノフェニルオキシ
）ピペリジン

【化５７】 実施例１で得られた１−アセチル−４−（４−アミノフ
ェニルオキシ）ピペリジン１．７７ｇをジメチルホルム
アミド１０ｍｌに溶かし、これに炭酸カリウム２．１ｇ
、ヨウ化カリウム０．２ｇ、２，２′−ジクロロエチル
エーテル０．９ｍｌを加えた後、１００℃で一夜加熱撹
拌した。以下実施例１と同様の操作により、無色油状化
合物１．４ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３としてＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１２
（３Ｈ，ｓ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），３．２−
３．９（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．９５（４Ｈ，ｍ）
，４．２−４．６（１Ｈ，ｍ），６．８６（４Ｈ，ｓ）

【００５２】実施例３ １−アセチル−４−（４−イソインドリノフェニルオキ
シ）ピペリジン

【化５８】 実施例１で得られた１−アセチル−４−（４−アミノフ
ェニルオキシ）ピペリジン０．９４ｇをジメチルホルム
アミド１０ｍｌに溶かし、これに炭酸カリウム１．１ｇ
、α，α′−ジブロモオルトキシレン１．０６ｇを加え
、１００℃で１時間加熱撹拌した。以下実施例１と同様
にして得られた固体をエタノール／酢酸エチルより再結
晶し、融点１９８−１９９℃の無色結晶１．１ｇを得た
。 元素分析値　　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２として

【００５３
】実施例４ １−アセチル−４−（４−ジメチルアミノフェニルオキ
シ）ピペリジン

【化５９】 実施例１で得られた１−アセチル−４−（４−アミノフ
ェニルオキシ）ピペリジン２．３４ｇに、リン酸トリメ
チル１．１７ｍｌを加え、２００℃で２時間加熱撹拌し
た後、水１０ｍｌと水酸化ナトリウム１．５ｇを加え、
室温でさらに２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチル）で分離精製した。得られた固体は、酢酸エチ
ル／エチルエーテルより再結晶し、融点７８−８０℃の
無色結晶１．２ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として

【００５４
】実施例５ ４−（４−ピロリジノフェニルオキシ）ピペリジン　　
フマレート

【化６０】 実施例１で得られた１−アセチル−４−（４−ピロリジ
ノフェニルオキシ）ピペリジン１．５ｇをエタノール５
ｍｌ、水５ｍｌ、濃塩酸５ｍｌの混合溶液に溶かし、１
００℃で１５時間加熱撹拌した。溶液を炭酸カリウムで
塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残った油状化合物１
．２２ｇをメタノール３０ｍｌに溶かし、それにフマル
酸０．５２ｇを加えて溶かした後、溶媒を留去すると固
体が残り、それをエタノールより再結晶し、融点１９９
−２０１℃の無色結晶１．４ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５として

【００５５
】実施例６ ４−（４−モルフォリノフェニルオキシ）ピペリジン　
　フマレート

【化６１】 実施例２で得られた１−アセチル−４−（４−モルフォ
リノフェニルオキシ）ピペリジン１．３ｇを実施例５と
同様の操作により、融点２０８−２０９℃の無色結晶１
．１ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ６として

【００５６
】実施例７ ４−（４−ジメチルアミノフェニルオキシ）ピペリジン
　　フマレート

【化６２】 実施例４で得られた１−アセチル−４−（４−ジメチル
アミノフェニルオキシ）ピペリジン１．０ｇを実施例５
と同様の操作により、融点１９１−１９２℃の無色結晶
０．９９ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５として

【００５７
】実施例８ ４−（４−イソインドリノフェニルオキシ）ピペリジン
　　２塩酸塩

【化６３】 実施例３で得られた１−アセチル−４−（４−イソイン
ドリノフェニルオキシ）ピペリジン１．１ｇをエタノー
ル５ｍｌ、水５ｍｌ、濃塩酸５ｍｌの混合溶液に溶かし
、１００℃で１５時間加熱撹拌した後、溶媒を留去し、
得られた固体を水／エタノールより再結晶し、融点２２
２−２２６℃の無色固体０．９ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏとして

【００
５８】実施例９ １，３−ジ（１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）−
４−ピロリジノベンゼン

【化６４】 １）　　１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン３．
７ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かし、それに
水素化ナトリウム（油性、６０％）１．０４ｇを加え、
室温で３０分間撹拌した後、２，４−ジフルオロニトロ
ベンゼン１．４２ｍｌを滴下した。以下実施例１と同様
の操作を行なった後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：メタノール：ジクロロメタン＝１：１
９（Ｖ／Ｖ）で分離精製し、３．６ｇの無結晶固体、１
，３−ジ（１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）−４
−ニトロベンゼンを得た。 ２）　　１，３−ジ（１−アセチル−４−ピペリジルオ
キシ）−４−ニトロベンゼン３．７ｇをエタノール３０
ｍｌ、濃塩酸１ｍｌの混合溶液に溶かした後、実施例１
の２）と同様の操作により、接触還元を行なった。反応
終了後、触媒を除き、溶媒を除去することにより、２，
４−ジ（１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）アニリ
ン塩酸塩３．９ｇを無結晶性固体で得た。この無結晶固
体１．２３ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶かし、
炭酸カリウム１．２４ｇ、１，４−ジブロモブタン０．
３６ｍｌを加え１００℃で１時間加熱撹拌した。反応終
了後水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残った油
状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：メタノール：ジクロロメタン＝１：１９（Ｖ／Ｖ
）で分離精製し、油状化合物０．９ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４としてＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．５−２．１（１２Ｈ，ｍ），２．１
５（６Ｈ，ｓ），３．１−３．３（４Ｈ，ｍ），３．３
−４．１（８Ｈ，ｍ），４．２−４．６　（２Ｈ，ｍ）
，６．３５−６．８０（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，
ｓ）

【００５９】実施例１０ １，３−ジ（４−ピペリジルオキシ）−４−ピロリジノ
ベンゼン２フマレート

【化６５】 実施例９で得られた１，３−ジ（１−アセチル−４−ピ
ペリジルオキシ）−４−ピロリジノベンゼン０．８ｇを
実施例５と同様の操作により、無色非結晶性固体１．１
ｇを得た。ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．
５−２．３（１２Ｈ，ｍ），２．８−３．５　（１２Ｈ
，ｍ），４．３−４．８（２Ｈ，ｍ），６．４−６．８
（３Ｈ，ｍ），６．６０（４Ｈ，ｓ）

【００６０】実施
例１１ １−メチルアミノカルボニル−４−（４−ピロリジノフ
ェニルオキシ）ピペリジン　　塩酸塩

【化６６】 実施例５の化合物の合成途上で得られる４−（４−ピロ
リジノフェニルオキシ）ピペリジン０．６２ｇを酢酸エ
チル１０ｍｌに溶かし、これにメチルイソシアネート０
．４５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を留
去し、残った油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で分離精製した後、
塩酸塩にすることにより０．６ｇの無色非結晶状固体を
得た。 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２としてＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．７（２Ｈ，ｍ），
１．７−２．４（６Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），
２．９−３．４（２Ｈ，ｍ），３．４−３．９（６Ｈ，
ｍ），４．４−４．８（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．２
０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．８５（２Ｈ，ｍ）

【０
０６１】実施例１２ ４−［４−（４−メチルペンチルアミノ）フェニルオキ
シ］ピペリジン　　フマレート

【化６７】 １）　　実施例１の１）で得られた１−アセチル−４−
（４−ニトロフェニルオキシ）ピペリジン１３．２ｇを
エタノール４０ｍｌ、濃塩酸４０ｍｌの混合溶媒に溶か
し、１００℃で１５時間加熱撹拌した。溶媒を留去した
後、水１００ｍｌを加え、それに固体炭酸水素ナトリウ
ム１２．６ｇと二炭酸−ジ−第三ブチル１６．４ｇを加
え、室温で８時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残った油状
化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ジクロロメタン）で分離精製し、１−第三ブチルオ
キシカルボニル−４−（４−ニトロフェニルオキシ）ピ
ペリジン１３ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．
５０（９Ｈ，ｓ），１．５−２．２（４Ｈ，ｍ），３．
２−３．９（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０（１Ｈ，
ｍ），６．９−７．１（２Ｈ，ｍ），８．１５ー８．３
５（２Ｈ，ｍ） ２）　　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−
ニトロフェニルオキシ）ピペリジン５．４７ｇをエタノ
ール１００ｍｌに溶かし、濃塩酸２ｍｌを加えた後、実
施例１の２）と同様の操作により、接触還元を行なった
。反応終了後、触媒を除き、溶媒を留去し、油状化合物
５．６ｇを得た。この油状化合物３．１７ｇのジクロロ
メタン３０ｍｌ溶液にトリエチルアミン４．２ｍｌを加
え、イソカプロン酸クロリド２．０ｇを加え、室温で３
０分撹拌した。反応溶液に水５０ｍｌに加え、固体炭酸
カリウムで水層を塩基性にした後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状化
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：メタノール：ジクロロメタン＝１：９９（ｖ／ｖ））
で分離精製し、油状化合物１．９ｇを得た。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ），１．５０（９Ｈ
，ｓ），１．５−２．１（７Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ
，ｔ），３．１−３．５（２Ｈ，ｍ），３．５−３．９
（２Ｈ，ｍ），４．３−４．６（１Ｈ，ｍ），６．８−
７．０（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），
７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ）３）　　１−第三ブチ
ルオキシカルボニル−４−［４−（４−メチルバレロイ
ルアミノ）フェニルオキシ］ピペリジン１．９０ｇをト
リフルオロ酢酸１０ｍｌに溶かし、室温で１０分間放置
した。それに６規定の塩化水素ジオキサン溶液３ｍｌを
加え、溶媒を留去し、得られた固体をエタノール／酢酸
エチルより再結晶し、融点２５８−２６３℃の無色結晶
１．３ｇを得た。 ４）　　４−［４−（４−メチルバレロイルアミノ）フ
ェニルオキシ］ピペリジン塩酸塩１．３ｇをテトラヒド
ロフラン３０ｍｌに懸濁させ、これに水素化リチウムア
ルミニウム１．４４ｇを少量ずつ加え、加え終わった後
、６０℃で３０分間、加熱撹拌した。これに水２．４ｍ
ｌ、１０％水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍｌを加え、
室温で１０分間撹拌し、不溶物を濾去後、水５０ｍｌ、
酢酸エチル５０ｍｌを加えた。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去すると、無水油状化合物１
．１ｇを得た。これをメタノール２０ｍｌに溶かし、さ
らにフマール酸０．４２ｇを加え溶かした後、溶媒を留
去し、残った固体をエタノール／酢酸エチルより再結晶
し、融点１３８−１４０℃の無色結晶１．２５ｇを得た
。 元素分析値　　Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ５

【００６２】実施例１３ １−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−ジメチル
アミノフェニルオキシ）メチルピペリジン

【化６８】 １）　　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジン酢酸　　Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル１
５．０ｇをジオキサン３０ｍｌに溶かした。これを氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム１．８ｇをメタノール，水
（４：１）の混合液に懸濁したものに滴下した。氷冷下
１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して水を加え、食塩
を飽和させ、塩化メチレン（１００ｍｌ×３）で抽出し
た。全抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ））で精製することにより、
融点７６−７８℃の無色結晶として１−第三ブチルオキ
シカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン３．２
ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３として　　２）　　
１−第三ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシメチ
ルピペリジン２．８ｇをジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）に溶かし、それに水素化ナトリウム（油性、６０％
）０．５２ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。これに
パラフルオロニトロベンゼン２．１ｇを加え、室温で１
夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩
化メチレン（５０ｍｌ×３）で抽出した。全有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１
（ｖ／ｖ））にて精製することにより融点１３０−１３
１℃の淡黄色結晶として１−第三ブチルオキシカルボニ
ル−４−（４−ニトロフェニルオキシメチル）ピペリジ
ン１．９ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５として　　３）　
　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−ニトロ
フェニルオキシ）メチルピペリジン１．９ｇをエタノー
ル４０ｍｌにとかし、濃塩酸０．５ｍｌを加えた。１０
％−パラジウム／炭素を触媒とし、常圧、室温で一夜接
触還元を行なった。反応終了後触媒を濾過して除き、濾
液を減圧濃縮した。濃縮液を塩化メチレンで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ））にて精製すること
により融点１００−１０１℃の白色結晶として１−第三
ブチルオキシカルボニル−４−（４−アミノフェニルオ
キシメチル）ピペリジン１．０ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３として　　４）　
　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−アミノ
フェニルオキシメチル）ピペリジン０．９ｇにリン酸ト
リメチル０．７ｍｌを加え１８０℃に加熱して５時間撹
拌した。反応液に５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌ
を加え、１時間加熱還流した。水で希釈し、酢酸エチル
（５０ｍｌ×３）で抽出した。全有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１（ｖ／ｖ））にて精製することにより、
融点９１−９３℃の淡黄色結晶として、１−第三ブチル
オキシカルボニル−４−（４−ジメチルフェニルオキシ
メチル）ピペリジン０．１３ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３として

【００６３
】実施例１４ ４−（４−ジメチルアミノフェニルオキシメチル）ピペ
リジン　　１／２フマレート

【化６９】 実施例１３で得られた１−第三ブチルオキシカルボニル
−４−（４−ジメチルアミノフェニルオキシメチル）ピ
ペリジン０．１ｇにトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え
、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮
液を塩化メチレン１００ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をフマール酸と処
理し、得られたフマール酸塩をメタノールから再結晶す
ると、融点２１０−２１３℃の淡黄色結晶として４−（
４−ジメチルアミノフェニルオキシメチル）ピペリジン
　　１／２フマール酸塩０．１ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として

【００６４
】実施例１５ １−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−ピロリジ
ノフェニルオキシメチル）ピペリジン

【化７０】 実施例１で得られた４−第三ブチルオキシカルボニル−
４−（４−アミノフェニルオキシメチル）ピペリジン０
．７５ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かし、炭
酸カリウム１．４ｇ、ジブロモブタン０．５４ｇを加え
、７０℃に加熱して一夜撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。全抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ））にて精製するこ
とにより融点１４１−１４５℃の無色結晶として１−第
三ブチルオキシカルボニル−４−（４−ピロリジノフェ
ニルオキシメチル）ピペリジン０．５５ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３として

【００６５
】実施例１６ ４−（４−ピロリジノフェニルオキシメチル）ピペリジ
ン　　フマレート

【化７１】 実施例１５で得られた１−第三ブチルオキシカルボニル
−４−（４−ピロリジノフェニルオキシメチル）ピペリ
ジン０．５５ｇにトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温
で１０分間撹拌した。以下実施例２と同様の操作でフマ
ール酸塩を得、水−エタノール（１：２）から再結晶す
ることにより、融点２００−２０５℃の無色結晶として
４−（４−ピロリジノフェニルオキシメチル）ピペリジ
ン　　フマール酸塩０．５ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５として

【００６６
】実施例１７ Ｎ−（４−エチルアミノフェニル）ピペリジン　　２塩
酸塩

【化７２】 （１）　　パラフルオロニトロベンゼン（３１．８ｍｌ
）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液を氷冷し
、そこにピペリジン（６０ｍｌ）を滴下した後、そのま
ま氷冷下２時間撹拌した。溶媒留去後、残った油状物を
酢酸エチルエステル（２００ｍｌ）に溶かし、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗った後、溶液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をｎ
−ヘキサンより再結晶し、黄色結晶Ｎ−（４−ニトロフ
ェニル）ピペリジン５２．８ｇを得た。 （２）　　Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（１
２ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１２ｍ
ｌ）を加え、１０％パラジウム／炭素を触媒とし、常温
、常圧で接触還元を行なった。反応終了後触媒を除去し
、溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを加えた後、濾
取することにより、無色固体のＮ−（４−アミノフェニ
ル）ピペリジン・２塩酸塩１３．７ｇを得た。 （３）　　Ｎ−（４−アミノフェニル）ピペリジン・２
塩酸塩（２．４９ｇ）とトリエチルアミン（５．６ｍｌ
）のジクロロホルム（３０ｍｌ）溶液を氷冷し、それに
塩化アセチル（１．４２ｍｌ）を滴下した。その後室温
で３０分間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を加え、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去した後、
残渣をエチルエーテルで再結晶し、融点１５０−１５２
℃の無色結晶Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）ピペ
リジン２ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏとして　　（４）　
　Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）ピペリジン（１
．９６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁し
、それに水素化リチウムアルミニウム（０．５４ｇ）を
加えた後、６０℃で３０分撹拌した。そこに水（０．９
ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．７２ｍｌ
）を加え、室温で３０分撹拌後、沈澱物を濾去し、母液
に６規定塩化水素のジオキサン溶液３ｍｌを加えると白
色沈澱が生じた。 これを濾取し、エタノールより再結晶し、融点１８２−
１９７℃の無色結晶２．１０ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２・２ＨＣｌとして

【０
０６７】実施例１８ 実施例１７と同様にして第１表に示す化合物が得られた
。

【表１】

【００６８】実施例１９ １−アセチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）フ
ェニルアミノ］ピペリジン２塩酸塩

【化７３】 実施例１７で得られたＮ−（４−アミノフェニル）ピペ
リジン・２塩酸塩（１．２５ｇ）と１−アセチル−４−
ピペリドン（０．７０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶
液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ）を加
え、室温で５時間撹拌した。それに酢酸エチルエステル
（２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加え、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶液に６規定塩化水素のジ
オキサン溶液（２ｍｌ）を加えて、溶媒を留去した。残
渣をエタノールより再結晶し、融点１８７−１９３℃の
無色結晶１．２ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして

【００
６９】実施例２０ ４−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］
ピペリジン　　３塩酸塩

【化７４】 実施例１９で得られた１−アセチル−４−［４−（ピペ
リジン−１−イル）フェニルアミノ］ピペリジン・２塩
酸塩（０．７０ｇ）の濃塩酸（５ｍｌ）溶液を１００℃
で１５時間加熱撹拌した。溶媒留去後、残渣をエタノー
ルより再結晶し、融点１８５−１８９℃の無色固体０．
５ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１６Ｈ２８Ｃｌ３Ｎ３として

【００７
０】実施例２１ １−アセチル−４−［３−（ピペリジン−１−イル）フ
ェニルアミノ］ピペリジン２塩酸塩

【化７５】 （１）　　メタフルオロニトロベンゼン（９ｇ）とピペ
リジン（４０ｍｌ）の混合液を１００℃で１５時間加熱
撹拌した後、酢酸エチルエステル（１００ｍｌ）と飽和
炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた。有機層を
さらに水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去すると、黄色オイル状化合物Ｎ−（３−ニトロフェ
ニル）ピペリジン１３．５ｇを得た。 （２）　　Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピペリジン（１
２ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１２ｍ
ｌ）を加え、１０％パラジウム／炭素を触媒とし、常温
，常圧で接触還元を行なった。反応終了後触媒を除去し
、溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを加えた後、濾
取することにより、無色固体のＮ−（３−アミノフェニ
ル）ピペリジン・２塩酸塩１３．２ｇを得た。 （３）　　Ｎ−（３−アミノフェニル）ピペリジン・２
塩酸塩（３．７３ｇ）と１−アセチル−４−ピペリドン
（２．１ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ）を加え、室温で５
時間撹拌した。それに酢酸エチルエステル（２０ｍｌ）
と水（３０ｍｌ）を加え、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。 残った油状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチルエステル）で分離精製した。 この油状化合物をジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、こ
れに６規定塩化水素のジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え
、溶媒を留去し、無色の非結晶性固体３．７ｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１．２−２．３（１０Ｈ，ｍ）
，２．０３（３Ｈ，ｓ），２．５−２．９（１Ｈ，ｍ）
，３．０−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５−３．８（５Ｈ
，ｍ），３．８−４．２（２Ｈ，ｍ），７．１−７．８
（４Ｈ，ｍ）

【００７１】実施例２２ ４−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］
ピペリジン　　３塩酸塩

【化７６】 実施例２１で得られた１−アセチル−４−［３−（ピペ
リジン−１−イル）フェニルアミノ］ピペリジン・２塩
酸塩（１．０ｇ）を実施例２０と同様の操作により、融
点１７６−１７９℃の無色結晶０．８４ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１６Ｈ２８Ｃｌ３Ｎ３として

【００７
２】実施例２３ ４−［４−（４−ヘキサデカニルアミノ）−２−メチル
フェニルオキシ］ピペリジン２フマレート

【化７７】 １）　　１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン９．
２ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かし、水素化
ナトリウム（油性，６０％）２．６ｇを加え、室温で３
０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−ニトロトルエン
１０ｇを滴下した。室温で１０分間撹拌した。反応液に
水５０ｍｌを加えた後、塩化メチレン（５０ｍｌ×３）
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：塩化メチレン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）
で精製することにより融点１３９−１４１℃の黄色の結
晶として１−アセチル−４−（４−ニトロ−２−メチル
フェニルオキシ）ピペリジンを１２．６ｇ得た。 ２）　　１−アセチル−４−（４−ニトロ−２−メチル
フェニルオキシ）ピペリジン１１．８ｇに濃塩酸１５ｍ
ｌ、エタノール１５ｍｌ、水１５ｍｌを加え、一夜加熱
還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をエチル
エーテルで洗浄し、結晶をろ取することにより、融点２
０４−２２６℃の白色結晶として４−（４−ニトロ−２
−メチルフェニルオキシ）ピペリジン塩酸塩８．３ｇを
得た。 ３）　　４−（４−ニトロ−２−メチルフェニルオキシ
）ピペリジン塩酸塩７．５ｇの塩化メチレン懸濁液（３
０ｍｌ）にトリエチルアミン５．５６ｇ、二炭酸−ジ−
第三ブチル７．２ｇを滴下し、氷温にて１０分間撹拌し
た。反応液に水を加えて、塩化メチレン（５０ｍｌ×３
）で抽出した。全抽出層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄する
ことにより、融点８２−８３℃の黄色結晶として１−第
三ブチルオキシカルボニル−４−（４−ニトロ−２−メ
チルフェニルオキシ）ピペリジンを９．７ｇ得た。 ４）　　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−
ニトロ−２−メチルフェニルオキシ）ピペリジン９．０
ｇのエタノール溶液（１００ｍｌ）に濃塩酸２．３ｍｌ
を加え、１０％パラジウム炭素（４８％含水）１ｇを触
媒として常圧接触還元を１．５時間行った。触媒をろ過
して除き、ろ液を減圧濃縮することにより、淡褐色アモ
ルファスとして１−第三ブチルオキシカルボニル−４−
（４−アミノ−２−メチルフェニルオキシ）ピペリジン
８．７ｇを得た。 ５）　　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−
アミノ−２−メチルフェニルオキシ）ピペリジン１．５
ｇの塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエ
チルアミン（１．３ｇ）、塩化パルミトイル（１．２ｇ
）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層か
らさらに塩化メチレン（５０ｍｌ×２）で抽出し、全有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固化し
た残渣にトリフロロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温下、３
０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残
渣をエタノールに溶解し、濃塩酸（０．３７ｍｌ）を加
えた。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキ
サンで洗浄し、融点１２５−１３７℃の白色結晶として
４−（４−パルミトイルアミノ−２−メチルフェニルオ
キシ）ピペリジン塩酸塩（１．８ｇ）を得た。 元素分析値　　Ｃ２８Ｈ４９Ｎ２Ｏ２Ｃｌとして　　６
）　　４−（４−パルミトイルアミノ−２−メチルフェ
ニルオキシ）ピペリジン塩酸塩（１．５ｇ）を実施例１
２−４）と同様の操作により融点１１６−１６０℃の無
色結晶１．３ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ３６Ｈ５８Ｎ２Ｏ９として

【００７３
】実施例２４〜２７ 実施例２３と同様の操作により第２表に示す化合物を得
た。

【表２】

【表３】

【００７４】実施例２８ ４−（４−デカニルアミノ−３−メチルフェニルオキシ
）ピペリジンフマレート

【化７８】 １）　　１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン９．
２ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かし、水素化
ナトリウム（油性６０％）２．６ｇを加え、室温で３０
分間撹拌した後、５−フルオロ−２−ニトロトルエン１
０ｇを滴下した。室温で１０分間撹拌した。反応液に水
５０ｍｌを加えた後、塩化メチレン（５０ｍｌ×３）で
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した
。得られた残渣に濃塩酸１５ｍｌ、エタノール１５ｍｌ
、水１５ｍｌを加え、一夜加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣をエチルエーテルで洗浄し、結晶
をろ取することにより、融点２３３−２３６℃の黄色結
晶として４−（４−ニトロ−３−メチルフェニルオキシ
）ピペリジン塩酸塩２．８ｇを得た。 ２）　　４−（４−ニトロ−２−メチルフェニルオキシ
）ピペリジン塩酸塩２．８ｇの塩化メチレン懸濁液（２
０ｍｌ）にトリエチルアミン２．１ｇ、二炭酸−ジ−第
三ブチル２．７ｇを滴下し、氷温にて２０分間撹拌した
。反応液に水を加えて、塩化メチレン（５０ｍｌ×３）
で抽出した。全抽出層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後
、減圧濃縮した。 得られた残渣をエーテルで洗浄することにより、融点１
０４−１０６℃の黄色結晶として１−第三ブチルオキシ
カルボニル−４−（４−ニトロ−２−メチルフェニルオ
キシ）ピペリジンを３．６ｇ得た。 ３）　　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−
ニトロ−３−メチルフェニルオキシ）ピペリジン３．６
ｇのエタノール溶液（３０ｍｌ）に濃塩酸０．９ｍｌを
加え、１０％パラジウム炭素（４８％含水）０．３ｇを
触媒として常圧接触還元を１．５時間行った。触媒をろ
過して除き、ろ液を減圧濃縮することにより、融点１６
０−１８０℃の淡褐色結晶として１−第三ブチルオキシ
カルボニル−４−（４−アミノ−３−メチルフェニルオ
キシ）ピペリジン塩酸塩１．７ｇを得た。 ４）　　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−
アミノ−３−メチルフェニルオキシ）ピペリジン塩酸塩
０．７ｇの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン（０．６２ｇ），塩化デカノイル（０
．３９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した
。水層からさらに塩化メチレン（５０ｍｌ×２）で抽出
し、全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した
。固化した残渣にトリフロロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室
温化、３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得
られた残渣をエタノールに溶解し、濃塩酸（０．２０ｍ
ｌ）を加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残
渣をヘキサンで洗浄し、融点１７７−１９５℃の白色結
晶として４−（４−デカノイルアミノ−３−メチルフェ
ニルオキシ）ピペリジン塩酸塩（０．９３ｇ）を得た。 元素分析値　　Ｃ２２Ｈ３７Ｎ２Ｏ２Ｃｌとして　　５
）　　４−（４−デカノイルアミノ−３−メチルフェニ
ルオキシ）ピペリジン塩酸塩（０．８ｇ）を実施例１２
−４）と同様の操作により、融点１１０−１２９℃の無
色結晶０．４３ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ２６Ｈ４２Ｎ２Ｏ５として

【００７５
】実施例２９ ４−（４−ヘキサニルアミノ−３−メチルフェニルオキ
シ）ピペリジン　　フマレート

【化７９】 実施例２８と同様の操作により、融点１３１−１４０℃
の無色結晶を得た。元素分析値　　Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ
５として

【００７６】実施例３０ １−アセチル−４−（４−ペンチルアミノフェニルオキ
シ）ピペリジン

【化８０】 実施例１−２）で得られた１−アセチル−４−（４−ア
ミノフェニルオキシ）ピペリジン塩酸塩２．５ｇをメタ
ノール２０ｍｌに溶解し、これに室温下、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム１．２ｇ、ペンチルアルデヒド０．８
ｇを加え、室温下１時間撹拌した。これに飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、塩化メチレン（５０
ｍｌ×３）で抽出した。全抽出層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル：
ヘキサン＝３：１（ｖ／ｖ））にて精製することにより
、融点６９−７１℃の白色結晶として、１−アセチル−
４−（４−ペンチルアミノフェニルオキシ）ピペリジン
２．１ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２

【００７７】実施例３１〜４４ 実施例３０と同様の操作で第３表に示す化合物を得た。

【表４】

【表５】

【表６】

【００７８】実施例４５ １−アセチル−４−［４−（１−メチルペンチル）アミ
ノ−２−メチル］ピペリジン

【化８１】 １）　　実施例２３−１）で得られた１−アセチル−４
−（４−ニトロ−２−メチルフェニルオキシ）ピペリジ
ン（４．５ｇ）のエタノール溶液（７０ｍｌ）に濃塩酸
（１．４ｍｌ）を加え、１０％パラジウム炭素（４８％
含水）０．５ｇを触媒として常圧接触還元を２時間行っ
た。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮することによ
り、淡褐色アモルファスとして１−アセチル−４−（４
−アミノ−２−メチルフェニルオキシ）ピペリジン塩酸
塩（５．１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．７２−２．０１（４Ｈ，ｍ）
，２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．
４０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７５（２
Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（３Ｈ，ｍ）２）　　１
−アセチル−４−（４−アミノ−２−メチルフェニルオ
キシ）ピペリジン塩酸塩（１．０ｇ）から実施例３０と
同様の操作で１−アセチル−４−［４−（１−メチルペ
ンチル）アミノ−２−メチルフェニルオキシ］ピペリジ
ンを淡褐色油状物（０．７８ｇ）として得た。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−０．９４（３Ｈ，ｍ），１
．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０−１．
５８（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．９３（４Ｈ，ｍ），
２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．２
８−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．８５（３Ｈ
，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．３５（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６Ｈｚ），６．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）

【００７９】実施例４６〜４８ 実施例４５と同様の操作により、第４表に示される化合
物を合成した。

【表７】

【００８０】実施例４９〜６６ 実施例５と同様の操作で実施例３０、３１、３３〜４８
化合物から第５表および第６表に示す化合物を得た。

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【００８１】実施例６７ ４−［４−（９−エトキシカルボニルノニルアミノ）フ
ェニルオキシ］ピペリジンフマレート

【化８２】 エタノール（５ｍｌ）をドライアイス−アセトン浴で冷
却し、塩化チオニル０．３ｍｌを滴下した。これに実施
例６２の化合物（１．７ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶
液を加えた。 室温にもどし、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、
残渣に塩化メチレン５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエタノール
（２０ｍｌ）に溶かし、それにフマル酸０．４０ｇを加
えて溶かした後、溶媒を留去すると固体が残り、それを
エタノールより再結晶することにより、融点１３３−１
３９℃の白色結晶（１．６ｇ）を得た。 元素分析値　　Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ７として

【００８２
】実施例６８ １−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−ヘキシル
アミノフェニルオキシ）ピペリジン

【化８３】 実施例１２−２）で得られた１−第三ブチルオキシカル
ボニル−４−（４−アミノフェニルオキシ）ピペリジン
を用い、実施例３０と同様の操作により、融点４６−４
７℃の無色結晶を得た。 元素分析値　　Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３として

【００８３
】実施例６９ ４−（４−ヘキシルアミノフェニルオキシ）−１−メチ
ルピペリジン２塩酸塩

【化８４】 実施例６８の化合物（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（０．
１５ｇ）を加えて、４時間加熱還流した。水を加えて生
じた沈澱をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン：メタノ
ール＝１０：１）にて精製することにより、４−（４−
ヘキシルアミノフェニルオキシ）−１−メチルピペリジ
ンを褐色油状物（０．９２ｇ）として得た。これをエタ
ノール（２０ｍｌ）に溶かし、濃塩酸（０．５３ｍｌ）
を加えて、溶媒を留去すると、固体が残り、これをエタ
ノール／エチルエーテルから再結晶することにより、４
−（４−ヘキシルアミノフェニルオキシ）−１−メチル
ピペリジン２塩酸塩を融点１６３−１７２℃の白色結晶
（０．７６ｇ）として得た。 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２ＯＣｌ２として

【００
８４】実施例７０ ４−（４−ヘキシルアミノフェニルオキシ）−１−エチ
ルピペリジン２塩酸塩

【化８５】 実施例３２の化合物（０．９８ｇ）より実施例６９と同
様の操作で４−（４−ヘキシルアミノフェニルオキシ）
−１−エチルピペリジン２塩酸塩を非結晶性固体（０．
６２ｇ）として得た。 元素分析値　　Ｃ１９Ｈ３４Ｎ２ＯＣｌ２ＮＭＲ（Ｄ２
Ｏ）δ：０．７８−０．８５（３Ｈ，ｍ），１．２０−
１．３８（９Ｈ，ｍ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ
），１．８４−２．４３（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．
６９（８Ｈ，ｍ），７．１４，７．１５（ｔｏｔａｌ　
２Ｈ，　ｅａｃｈ　　ｉｎ　　１：２　ｒａｔｉｏ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
）．

【００８５】実施例７１ ４−［４−（１０−ヒドロキシデシル）アミノフェニル
オキシ］ピペリジン　　フマレート

【化８６】 実施例６７の化合物の付加酸をはずした化合物（０．８
５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に水素化
アルミニウムリチウム（８５ｍｇ）を加えて１時間加熱
還流した。水を加えて、生じた沈澱をろ去し、ろ液を濃
縮した。残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、フマ
ル酸（２８０ｍｇ）を加えて、溶解した。溶媒を留去し
、残った固体をエタノールから再結晶することにより、
４−［４−（１０−ヒドロキシデシル）アミノフェニル
オキシ］ピペリジンフマレートを融点１３９−１４３℃
の淡褐色結晶（０．８５ｇ）を得た。 元素分析値　　Ｃ２５Ｈ３９Ｎ２Ｏ６として

【００８６
】実施例７２ ４−（４−ヘキシルアミノフェニルオキシ）−１−フェ
ニルメチルピペリジン２塩酸塩

【化８７】 １）　　実施例６８の化合物（１１．３ｇ）の塩化メチ
レン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８．４ｍｌ
）、塩化アセチル（２．４ｇ）を氷冷下で加え、室温ま
で昇温して２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、有機層を分離した。さらに水層か
ら塩化メチレン（５０ｍｌ×２）で抽出した。全抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると、褐
色油状物（１２．５ｇ）として、１−第三ブチルオキシ
カルボニル−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヘキシルアミノ
フェニルオキシ）ピペリジンを得た。 ２）　　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−ヘキシルアミノフェニルオキシ）ピペリ
ジン（１２．５ｇ）に氷冷下、トリフロロ酢酸（２５ｍ
ｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、
残渣に塩化メチレン（５０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。さらに水層より塩化メチ
レン（５０ｍｌ×３）で抽出し、全有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。褐色油状物（９．
７ｇ）として４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヘキシルアミノ
フェニルオキシ）ピペリジンを得た。 ３）　　４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヘキシルアミノフェ
ニルオキシ）ピペリジン（１．４ｇ）のエタノール（１
０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１．２ｇ）、塩化ベンジ
ル（０．５４ｇ）を加え、一夜加熱還流した。反応液に
水を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。全
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：塩化メチレン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）で
精製することにより、淡黄色油状物（１．２ｇ）として
４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヘキシルアミノフェニルオキ
シ）−１−フェニルメチルピペリジンを得た。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ：０．８２−０．８８（３Ｈ，ｍ），１
．２５（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ）
，１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７５−２．０８（４Ｈ，
ｍ），２．３２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，８．８，
１１．４Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．８
，５．８，１１．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３
．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６−４．
３６（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２
７−７．３４（５Ｈ，ｍ）４）　　４−（Ｎ−アセチル
−ヘキシルアミノフェニルオキシ）−１−フェニルメチ
ルピペリジン（０．５ｇ）を実施例５と同様の操作によ
り、脱アセチル化反応を行ない、融点１８７−１９７℃
の無色結晶０．４１ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ２４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏとして

【００
８７】実施例７３及び７４ 実施例７２と同様の操作により第７表に示す化合物を得
た。

【表１２】

【００８８】実施例７５ １−第三ブチルオキシカルボニル−４−［４−［Ｎ，Ｎ
−ｂｉｓ（３−メチル−２−ブテニル）アミノ］フェニ
ルオキシ］ピペリジン

【化８８】 実施例１２−２）で得られた１−第三ブチルオキシカル
ボニル−４−（４−アミノフェニルオキシ）ピペリジン
（１．０ｇ）のエタノール溶液に炭酸カリウム（０．８
４ｇ）、臭化−３−メチル−２−ブテニル（０．５８ｇ
）を加えて室温下、一夜撹拌した。反応液に水を加え、
塩化メチレン（５０ｍｌ×２）で抽出した。全有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。これを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１（ｖ／ｖ））にて精製することにより無色
油状物（０．７３ｇ）として１−第三ブチルオキシカル
ボニル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチル−２−ブテニ
ル）アミノフェニルオキシ］ピペリジンを得た。 元素分析値　　Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．
６２−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．６７（６Ｈ，ｓ），
１．７１（６Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
３．６，７．６，１３．６Ｈｚ），３．６６−３．７９
（６Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（１Ｈ，ｍ），５．
１７−５．２３（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
）

【００８９】実施例７６ ４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチル−２−ブテニル
）アミノ］フェニルオキシ］ピペリジン　　フマレート

【化８９】 実施例７２−２）と同様の操作で実施例７５の化合物（
０．６５ｇ）より、融点１１７−１２０℃の淡褐色結晶
として４−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチル−２−ブ
テニル）アミノ］フェニルオキシ］ピペリジンフマレー
ト（０．４５ｇ）を得た。

【００９０】実施例７７ ４−［４−（３−メチル−２−ブテニル）アミノフェニ
ルオキシ］ピペリジン　　１／２フマレート

【化９０】 １）　　実施例１２−２）で得られた１−第三ブチルオ
キシカルボニル−４−（４−アミノフェニルオキシ）ピ
ペリジン（３．０ｇ）から実施例１７−３）と同様の操
作で融点１５４−１５６℃の白色結晶として１−第三ブ
チルオキシカルボニル−４−（４−第三ブチルオキシカ
ルボニルアミノフェニルオキシ）ピペリジン（３．３ｇ
）を得た。 ２）　　１−第三ブチルオキシカルボニル−４−（４−
第三ブチルオキシカルボニルアミノフェニルオキシ）ピ
ペリジン（０．９ｇ）のアセトン溶液（２０ｍｌ）に粉
状水酸化カリウム（０．１３ｇ）と、臭化−３−メチル
−２−ブテニル（０．３４ｇ）を加え、一夜加熱還流し
た。反応液に水を加え、塩化メチレン（５０ｍｌ×３）
にて抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ））
にて精製することにより、無色油状物として１−第三ブ
チルオキシカルボニル−４−［４−［Ｎ−第三ブチルオ
キシカルボニル−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）ア
ミノ］フェニルオキシ］ピペリジン（０．２３ｇ）を得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．６
９（３Ｈ，ｓ），１．７１−１．９６（４Ｈ，ｍ），３
．３２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．８，１３．６
Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．４
，１３．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．４２（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｍ），
６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ３）　　実施例１４と同様の操作により、上記１−第三
ブチルオキシカルボニル−４−［４−［Ｎ−第三ブチル
オキシカルボニル−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）
アミノ］フェニルオキシ］ピペリジン（０．２ｇ）から
融点１４５−１４８℃の無色結晶０．１２ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３として

【００９１
】実施例７８ １−アセチル−４−（２−ピペリジン−１−イルフェニ
ルオキシ）ピペリジン塩酸塩

【化９１】 １）　　実施例１−１）と同様の操作で、１−アセチル
−４−ヒドロキシピペリジン（３．０ｇ）とオルトフル
オロニトロベンゼン（３．３ｇ）から褐色油状物として
１−アセチル−４−（２−ニトロフェニルオキシ）ピペ
リジン（４．０ｇ）を得た。 ２）　　実施例１−２）と同様の操作で、１−アセチル
−４−（２−ニトロフェニルオキシ）ピペリジン（４．
０ｇ）を接触還元して褐色油状物として１−アセチル−
４−（２−アミノフェニルオキシ）ピペリジン（３．４
ｇ）を得た。これを、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ
）に溶かし、ジブロモペンタン（３．６ｇ）、炭酸カリ
ウム（５．８ｇ）を加えて１００℃に昇温し、一夜撹拌
した。水を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、濃
塩酸（１．２ｍｌ）を加えた後、溶媒を留去した。得ら
れた固体をエタノール／エチルエーテルより再結晶し、
融点６９−７０℃の褐色結晶として、１−アセチル−４
−（２−ピペリジン−１−イルフェニルオキシ）ピペリ
ジン（４．９ｇ）を得た。 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｃｌとして

【００
９２】実施例７９ １−アセチル−４−（３−ピペリジン−１−イルフェニ
ルオキシ）ピペリジン塩酸塩

【化９２】 １）　　実施例１−１）と同様の操作で、１−アセチル
−４−ヒドロキシピペリジン（３．０ｇ）とメタフルオ
ロニトロベンゼン（３．３ｇ）から褐色油状物として、
１−アセチル−４−（３−ニトロフェニルオキシ）ピペ
リジン（２．１ｇ）を得た。 ２）　　実施例１−１）と同様の操作で、１−アセチル
−４−（３−ニトロフェニルオキシピペリジン（２．０
ｇ）を接触還元して、褐色油状物として、１−アセチル
−４−（３−アミノフェニルオキシ）ピペリジン（２．
０ｇ）を得た。これと、ジブロモペンタン（２．２ｇ）
から実施例７８−２）と同様の操作で、褐色アモルファ
スとして、１−アセチル−４−（３−ピペリジン−１−
イルフェニルオキシ）ピペリジン塩酸塩（２．３ｇ）を
得た。 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ２ＣｌとしてＮＭＲ
（Ｄ２Ｏ）δ：１．６７，１．９２（ｔｏｔａｌ　　１
０Ｈ，ｂｒｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．３３−３
．７２（８Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），７．０５
−７．１４，７．３９−７．４７（ｔｏｔａｌ　　４Ｈ
，ｍ）

【００９３】実施例８０ ４−（２−ピペリジン−１−イルフェニルオキシ）ピペ
リジン１／２フマレート

【化９３】 実施例５と同様の操作で、実施例７８の化合物（２．８
ｇ）より、融点１７５−１９９℃の灰色結晶として、４
−（２−ピペリジン−１−イルフェニルオキシ）ピペリ
ジン１／２フマレート（０．９４ｇ）を得た。 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３として

【００９４
】実施例８１ ４−（３−ピペリジン−１−イルフェニルオキシ）ピペ
リジン２塩酸塩

【化９４】 実施例５と同様の操作で、実施例７９の化合物（１．３
ｇ）より融点２２０−２２３℃の淡褐色結晶として、４
−（３−ピペリジン−１−イルフェニルオキシ）ピペリ
ジン２塩酸塩（０．５３ｇ）を得た。 元素分析値　　Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２ＯＣｌ２として

【００
９５】実施例８２〜８６ 実施例１２−４）と同様の操作で第８表に示す化合物を
得た。

【表１３】

【００９６】製剤例１ （１）４−（４−ペンチルアミノフェニルオキシ）ピペ
リジン　　フマレート　　　　（実施例５０の化合物）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ（２）乳　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１９８ｇ（３）トウモロコシ澱粉　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５０ｇ（４）ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ（１）（
２）および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇ
のトウモロコシ澱粉と２５ｍｌの水から作ったペースト
とともに顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と
（４）を加え、混合物を圧縮して、錠剤１錠当たり（１
）を５０ｍｇ含有する直径５ｍｍの錠剤１０００個を製
造した。

【００９７】製剤例２ ４−（４−ペンチルアミノフェニルオキシ）ピペリジン
　　フマレート２ｇおよびマンニトール１．２５ｇを水
に溶解した後、０．１Ｎ−ＮａＯＨにてｐＨを５〜７に
調整後、全量を１００ｍｌとする。この溶液を０．２μ
ｍのフィルターで除菌濾過した。これを１ｍｌ用アンプ
ル１００本に分注した。

【００９８】製剤例３ （１）４−（４−ピロリジノフェニルオキシメチル）ピ
ペリジン　　フマレート　　　　（実施例１６の化合物
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ（２）乳　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１９８ｇ（３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５０ｇ（４）ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ（１）（２
）および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇの
トウモロコシ澱粉と２５ｍｌの水から作ったペーストと
ともに顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と（
４）を加え、混合物を圧縮して、錠剤１錠当たり（１）
を５０ｍｇ含有する直径５ｍｍの錠剤１０００個を製造
した。

【００９９】製剤例４ ４−（４−ピロリジノフェニルオキシメチル）ピペリジ
ン　　フマレート（実施例１６の化合物）２ｇおよびマ
ンニトール１．２５ｇを水に溶解した後、０．１Ｎ−Ｎ
ａＯＨにてｐＨを５〜７に調整後、全量を１００ｍｌと
する。この溶液を０．２μｍのフィルターで除菌濾過し
た。これを１ｍｌ用アンプル１００本に分注した。

【０１００】Ｎ１８−ＲＥ−１０５細胞におけるグルタ
ミン酸誘発細胞死に対する保護作用Ｎ１８−ＲＥ−１０
５細胞に高濃度のグルタミン酸（１−１０ｍＭ）を添加
すると、シスチンの細胞内取り込み阻害による酸化的ス
トレスにより細胞死が認められる１’２）　。このグル
タミン酸誘発細胞死に対する化合物の作用について検討
した。 １ｍｌのＤＭＥＭ培地を入れた直径３５ｍｍの培養ディ
ッシュに約１０，０００個の細胞をまき、２４時間培養
したのちグルタミン酸および化合物を添加した。諸種濃
度の化合物を溶解したＤＭＥＭ培地に変換したのち、１
０ｍＭのグルタミン酸を添加した。グルタミン酸添加後
、さらに２４時間培養したのち生存している細胞を集め
、細胞および培地中に含まれている乳酸脱水酵素（ＬＤ
Ｈ）活性を測定した。細胞の致死率は次式より算出した
。

【数１】 本発明の代表的実施例化合物について、細胞致死率を５
０％以下に抑える最小濃度（ＩＣ５０）を第９表に示す
。

【表１４】

【０１０１】

【発明の効果】本発明の脳神経細胞保護剤、中枢性抗酸
化剤として有用な化合物（Ｉ）およびその塩は、上記試
験例でも明らかなように、グルタミン酸に起因する細胞
壊死を強く抑制する作用を示した。本発明の脳神経細胞
保護作用、中枢性抗酸化作用を有する化合物（Ｉ）およ
びその塩の有用な対象疾病としては、例えば、脳梗塞、
脳卒中、心拍動の一時停止、肺手術や脳損傷から生じる
脳虚血、酸素欠乏症により引き起こされる諸症状、脳内
新生物質や外傷圧による頭蓋内圧上昇にともなう諸症状
、更に脳浮腫や痴呆症などの疾病が挙げられ、本発明の
中枢性抗酸化剤化合物（Ｉ）およびその塩は、これらの
疾病の予防又は治療に用いることができる。従って、本
発明は有用な脳卒中後遺症治療剤とりわけ、脳神経保護
剤、中枢性抗酸化剤を提供する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中、ＡとＢはそれぞれ独立して（１）式【化２】 ｛式中、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素原子、置
   換基を有していてもよい炭化水素残基もしくは置換基を
   有していてもよい複素環基を示すか、又は互いに結合し
   て隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成しても
   よい（但し、Ｒ１とＲ２は同時に水素原子ではない）｝
   で表わされる基又は（２）式 【化３】 ｛式中、ＤはＯ又はＳを示し、Ｒ３は水素原子、置換基
   を有していてもよい炭化水素残基又は置換基を有してい
   てもよいアシル基を、ｍは１、２又は３を、ｎは０、１
   、２、３又は４を示す｝で表わされる基を示し、ｐは１
   又は２を示し（但し、ｐが２のときは２つのＡは同一で
   も又は異なっていてもよい）、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそ
   れぞれ独立して、水素原子、低級アルキル又は低級アル
   コキシを示すか、　　Ｒ５及びＲ６は結合して−ＣＨ＝
   ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成していてもよい］で表わされ
   る化合物又はその塩を有効成分とする中枢性抗酸化剤。
2. 【請求項２】　　式 【化４】 ［式中、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素原子、置
   換基を有していてもよい炭化水素残基もしくは置換基を
   有していてもよい複素環基を示すか、又は互いに結合し
   て隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成しても
   よく（但し、Ｒ１とＲ２は同時に水素原子ではない）、
   ＤはＯ又はＳを示し、Ｒ３は水素原子、置換基を有して
   いてもよい炭化水素残基又は置換基を有していてもよい
   アシル基を、ｍは１、２又は３を、ｎは０、１、２、３
   又は４を示し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して
   、水素原子、低級アルキル又は低級アルコキシを示すか
   、Ｒ５及びＲ６は結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
   を形成していてもよい］で表わされる化合物又はその塩
   。
3. 【請求項３】　　式 【化５】 ［式中、Ｒ１′は置換基を有していてもよい炭化水素残
   基を示し（但し、置換基を有しないアルキル基を除く）
   、 【化６】 はＲ１、Ｒ２が互いに結合して隣接する窒素原子ととも
   に環状アミノ基を形成していることを示し、Ｒ４、Ｒ５
   及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル
   又は低級アルコキシを示すか、Ｒ５及びＲ６は結合して
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成していてもよい］で
   表わされる化合物又はその塩。
4. 【請求項４】　　式 【化７】 ［式中、Ｒ１″は置換基を有していてもよい複素環基を
   示し、 【化９５】 はＲ１，Ｒ２が互いに結合して隣接する窒素原子ととも
   に環状アミノ基を形成していることを示し、Ｒ４、Ｒ５
   及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル
   又は低級アルコキシを示すか、Ｒ５及びＲ６は結合して
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成していてもよい］で
   表わされる化合物又はその塩。