JPH04211697A

JPH04211697A - Ｈｉｖプロテアーゼ抑制剤

Info

Publication number: JPH04211697A
Application number: JP3028363A
Authority: JP
Inventors: Paul Gates Anderson; ポール　ケイツ　アンダーソン; Yvan Guindon; イーヴァン　ギュインドン; Neil Moss; モスニール; Marc-Andre Poupart; マルク　アンドレ　プーパル; Christiane Yoakim; クリスチャン　ヨアキム
Original assignee: Bio Mega Inc
Current assignee: Bio Mega Inc
Priority date: 1990-02-23
Filing date: 1991-02-22
Publication date: 1992-08-03
Also published as: CA2036398A1; NZ237186A; EP0443559A3; CA2036398C; AU650253B2; AU7131991A; EP0443559A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は特にレトロウイルスに対
して活性を示す化合物、該化合物の調製方法、該化合物
の製薬調製物、および該化合物を用いてレトロウイルス
によって生じた感染を撲滅する方法に関する。

【０００２】

【発明の背景】過去１０年間において、増々の注目がレ
トロウイルスに集まって来ている。これらのウイルスは
脊椎動物において種々の疾患を引起し、ヒトに対して最
も潜行性であるのは免疫不全およびがんである。１９８
３年、ヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＨＩＶ−１）と
して公知のレトロウイルスは後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）の原因因子として確められた。このウイルスは
警鐘的な割合の悪疫となっている。より最近、密接に相
関するウイルス、ヒト免疫不全ウイルスタイプ２（ＨＩ
Ｖ−２）もＡＩＤＳの第２原因因子として同定されてい
る。（以下、用語“ＨＩＶ”はＨＩＶ−１およびＨＩＶ
−２の両方並びにこれらのすべての変異体を包含するも
のとする。）現在、数種の化合物がＡＩＤＳ用の可能性
ある治療剤として臨床において評価されている。もう１
つの化合物、３−デオキシチミジン（ゾドブジンまたは
ＡＺＴとしても知られている）は臨床においてＡＩＤＳ
患者の死亡率および日和見感染の繁発を低減することを
示している。この化合物は症候的なＨＩＶ感染を有する
ある種の患者を治療するに用いられている。しかしなが
ら、最近の進歩にもかかわらず、ＡＩＤＳ用の有効な治
療に対する要望は依然として存在する。最近の文献とし
ては、Ｒ．Ａ．Ｗｅｉｓｓ　、”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　
Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｖｉｒｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ”、Ｓ
ｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｆ
ｏｒ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　、
Ｖｏｌ．４０；Ｗ．Ｃ．ＲｕｓｓｅｌおよびＪ．Ｗ．Ａ
ｌｍｏｎｄ編、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ社、英
国ケンブリッヂ、１９８７、ｐｐ１６７−１９２；およ
びＲ．Ｃ．Ｇａｌｌｏ　およびＬ．Ｍｏｎｔａｇｎｉｅ
ｒ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　、２５
９、（４）、４０（１９８８）を参照されたい。

【０００３】抗ＨＩＶ活性を有する薬剤を見い出す１つ
の試みはＨＩＶコード酵素の作用を抑制することである
。この抑制方法はウイルスの複製と繁殖を干渉する。そのような試みはウイルスコード酵素、逆転写酵素（Ｒ
Ｔ）の抑制についての研究において成功裏に応用されて
来ている。より明確には、前述のジドブジンはウイルス
複製において必要とするＲＴを抑制することが見い出さ
れた。その後、、ジドブジンは抗ＨＩＶ剤として開発さ
れた。さらに最近、この試みはＨＩＶプロテアーゼとし
て知られるＨＩＶコード酵素をターゲット酵素として使
用して研究されている。１つの例として、ペプスタチン
ＡはＨＩＶｇａｇたん白質の細胞内プロセッシングの一
部を抑制することが見い出された。Ｓ．Ｓｅｅｌｍｅｉ
ｅｒ　等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．　
ＵＳＡ、８５、６６１２（１９８８）参照。しかしなが
ら、ペプスタチンの抗ＨＩＶ剤としての開発はその多様
な活性の点から不適当なように思える。その後、Ｍ．Ｌ
．Ｍｏｏｒｅ　等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．　、１５９、４２０（１９８９）お
よびＧ．Ｂ．Ｄｒｅｙｅｒ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．　ＵＳＡ、８６、９７５２（１９８９
）はヘキサペプチドおよびヘプタペプチドアナログによ
るＨＩＶプロテアーゼの抑制を示唆する研究について報
告した。Ａ．Ｄ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ等、ＦＥＢＳ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、２４７、１１３（１９８９）もまたアセチ
ルペプスチンおよびオクタペプチドアナログがインビト
ロでＨＩＶプロテアーゼを抑制することを報告している
。同様に、ＨＩＶよりポリプロテインの６〜１０個のア
ミノ酸のアミノ酸配列に基づく修蝕ペプチド基質による
ＨＩＶプロテアーゼ活性のインビトロ抑制がＳ．Ｂｉｌ
ｌｉｃｈ　等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６３、１
７９０５（１９８８）およびＭ．Ｋｏｔｌｅｒ等、Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．　ＵＳＡ、８５、
４１８５（１９８８）により報告されている。特許出願
の最近の公開、典型的には、レトロウイルスプロテアー
ゼ抑制を有するペプチド様化合物を開示している１９８
８年１０月２６日付で公告されたＢ．Ｗｅｉｄｍａｎｎ
の英国特許第２，２０３，７４０　号、１９８９年１０
月１８日付で公開されたＩ．Ｓ．Ｓｉｇａｌ　等のヨー
ロッパ特許出願第３３７，７１４　号、および１９８９
年１１月１６日付で公開されたＤ．Ｊ．Ｋｅｍｐｆ　等
のＰＣＴ特許出願ＷＯ第８９／１０７５２号はこの分野
での増々の興味を示唆している。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本出願はＨＩＶプロテ
アーゼの強力な抑制剤である１種の化合物を開示する。さらにまた、ヒト細胞中のＨＩＶ誘起細胞病原作用を抑
制する能力が上記の化合物の多くにおいて発揮されてい
る。そのような性質は、比較的選択性の活性および明ら
かな毒性の欠如と相まって、上記の化合物をＨＩＶ感染
撲滅用の薬剤として有用なものにしている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物はアミノ
酸残基および／またはその構造中に含有させた誘導アミ
ノ残基を有するのでペプチド誘導体にありがちな関係を
有しペプスタチンＡおよび前述のペプチドアナログに対
して部分的な構造類似性を有するものと考えることがで
きる。本発明の化合物はまたレニン抑制剤であると報告
されたペプチド誘導体に対しても部分的構造類似性を有
する；例えば、１９８３年４月２０日で公開されたＤ．
Ｆ．Ｖｅｂｅｒ　等のヨーロッパ特許出願第７７，０２
８号、１９８７年５月２１日付で公開されたＲ．Ｅ．Ｔ
ｅｎ　Ｂｒｉｎｋ　のＰＣＴ特許出願ＷＯ　８７／０２
９８６　号、１９８７年１２月１７日付で公開されたＰ
．Ｒａｄｄａｔｚ　のオーストラリア特許出願第７３８
３３／８７号、１９８８年５月１０日付で発行されたＪ
．Ｐ．Ｈｕｄｓｐｅｔｈ等の米国特許第４，７４３，５
８５　号、１９８８年７月６日付で公開されたＷ．Ｊ．
Ｇｒｅｅｎｌｅｅ等のヨーロッパ特許出願第２７３，６
９６　号、および１９８８年２月４日付で公開されたＡ
．Ｗａｇｎｅｒ等のオーストラリア特許出願第７６２４
１／８７号を参照されたい。その他の構造的特徴および
生物学的性質の差異は、殆んど無数の化合物を包含して
いるＦｅｎ　Ｂｒｉｎｋ　およびＳｉｇａｌ　等の上述
の特許出願において見い出されるような広範な包括的開
示の存在にもかかわらず、従来技術の化合物と本発明の
ペプチド誘導体を別のものとしている。

【０００６】本発明の化合物は、式１：Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｃ
′−Ｄ−Ｙ　　　　１〔式中、Ｘは（ｉ）　　　低級アルカノイル、（ｉｉ）
　　ヒドロキシでモノ置換した低級アルカノイル、（ｉ
ｉｉ）　ヒドロキシでジ置換し、各ヒドロキシが異なる
炭素原子上にある３〜６個の炭素原子を含有するアルカ
ノイル、（ｉｖ）　　（低級アルコキシ）カルボニル、（ｖ）　
　　フェニル（低級アルカノイル）、（ｖｉ）　　ヒド
ロキシでアルカノイル部分上でモノ置換したフェニル（
低級アルカノイル）、または（ｖｉｉ）　ヒドロキシ、
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはＯＣＨ２（
Ｏ）ＯＬ（式中、Ｌは水素、低級アルキルまたはベンジ
ルである）で芳香部分上の４位置でモノ置換したフェニ
ル（低級アルカノイル）であり、ＡはＮＨＣＨ（Ｒ１）
ＣＯであって、式中、Ｒ１は低級アルキルまたは低級シ
クロアルキルであり；ＢはＮＨＣＨ（Ｒ２）−Ｑであっ
て、式中、Ｒ２は（ｉ）　　　低級アルキル、（ｉｉ）　　低級シクロアルキル、（ｉｉｉ）　（低級シクロアルキル）メチル、（ｉｖ）
　　フェニル、またはヒドロキシ、低級アルキルまたは
低級アルコキシで置換されたモノ置換フェニル、または（ｖ）　　　ベンジル、または芳香部分上でヒドロキシ
、低級アルキルまたは低級アルコキシでモノ置換された
ベンジル、であり、ＱはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）　
またはＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）　であって、式
中、Ｒ３はＲ２について本請求項において定義したのと
同じ意味を有し；Ｃ′はＮＨＣＨ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）であ
って、式中、Ｒ４は低級アルキル、（低級シクロアルキ
ル）メチル、ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８Ｃ（Ｏ）−Ｔまたは
ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−Ｔ（式中
、Ｒ５〜Ｒ１０　は、それぞれ個々に、水素または低級
アルキルであり、Ｔはヒドロキシ、低級アルコキシまた
はアミノである）であり；ＤはＮＨＣＨ（Ｒ１１）Ｃ（
Ｏ）　であって、式中、Ｒ１１　はフェニルメチル；低
級アルキル；ヒドロキシまたはベンジロキシでモノ置換
された低級アルキルであり；Ｙはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級ア
ルキル）アミノである〕またはその治療上許容し得る塩
で示めされる。

【０００７】本発明の好ましい群の化合物は、Ｘが上記
で定義したとおりであり；ＡがＡｌａ，Ａｂｕ，　Ｖａ
ｌ，　Ｎｖａ，　Ｌｅｕ，　Ｉｌｅ，　Ｎｌｅ，　Ｔｂ
ｇ　またはＣｐｇ　であり；ＢがＮＨＣＨ（Ｒ２）−Ｑ
であって、式中、Ｒ２は低級アルキル、（低級シクロア
ルキル）メチル、ベンジル、（４−ヒドロキシフェニル
）メチルまたは（４−メトキシフェニル）メチルであり
、ＱはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）　またはＣＨ２ＮＨ
ＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）　であって、式中、Ｒ３はＲ２に
ついて上記で定義したのと同じ意味を有し；Ｃ′がＮＨ
ＣＨ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）であって、式中、Ｒ４は低級アル
キル、（低級シクロアルキル）メチル、またはＣＲ５Ｒ
６ＣＲ７Ｒ８Ｃ（Ｏ）−Ｔ（式中、Ｒ５〜Ｒ８は、各々
水素であり、Ｔはヒドロキシ、メトキシまたはアミノで
ある）であり；ＤがＰｈｅ，　ＩｌｅまたはＳｅｒ（Ｏ
Ｂｚｌ）　であり；そして、Ｙが低級アルコキシまたは
アミノである式１またはその治療上許容し得る塩で示さ
れる。

【０００８】本発明のより好ましい群の化合物は、Ｘが
上記で定義したとおりであり、ＡがＡｌａ，　Ｖａｌ，
　Ｌｅｕ，　ＩｌｅまたはＴｂｇ　であり；ＢがＮＨＣ
Ｈ（Ｒ２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）　であって、式
中、Ｒ２は２−メチルプロピル、シクロプロピルメチル
、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであり；Ｃ′が
Ｖａｌ　またはＬｅｕ　であり；ＤがＰｈｅ　であり；
Ｙがアミノである式１またはその治療上許容し得る塩に
よって示される。

【０００９】本発明のもう１つのより好ましい群の化合
物はＸが低級アルカノイル、ヒドロキシでモノ置換した
低級アルカノイル、ヒドロキシでジ置換し各ヒドロキシ
が異なる炭素上にある３〜６個の炭素原子を有するアル
カノイル、または（低級アルコキシ）カルボニルであり
；ＡがＡｌａ，　Ｖａｌ，　Ｌｅｕ，　Ｉｌｅ，　Ｔｂ
ｇ　またはＣｐｇ　であり；ＢがＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＨ
２ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）　であって、式中、Ｒ２は
ベンジルであり、Ｒ３は低級アルキルであり；Ｃ′がＶ
ａｌ，　ＧｌｕまたはＧｌｎ　であり；ＤがＩｌｅ　ま
たはＳｅｒ（ＯＢｚｌ）　であり；Ｙがアミノである式
１またはその治療上許容し得る塩で示される。

【００１０】本発明の最も好ましい化合物は、Ｘがアセ
チル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル、
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−オキソプロピル、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル、１−オキソ−３−フェニルプロピル、１−オキ
ソ−４−フェニルブチル、１−オキソ−５−フェニルペ
ンチル、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ
プロピル、３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ
プロピル、３−〔４−（カルボキシメトキシ）フェニル
〕−１−オキソプロピルまたは３−〔４−（ベンジロキ
シカルボニルメトキシ）フェニル〕−１−オキソプロピ
ルであり、ＡがＶａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ　またはＴｂｇ
　であり、ＢがＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ
Ｏ　であって、式中、Ｒ２はシクロヘキシルメチル、Ｃ
′がＬｅｕ　であり、ＤがＰｈｅ　であり、Ｙがアミノ
である式１またはその治療上許容し得る塩で示される。

【００１１】本発明のもう１つの最も好ましい群の化合
物は、Ｘがアセチル、２−メチル−１−オキソプロピル
、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピルまたは
メトキシカルボニルであり、ＡがＡｌａ，　Ｖａｌ，　
Ｉｌｅ，　ＴｂｇまたはＣｐｇ　であり；ＢがＮＨＣＨ
（Ｒ２）ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）　であって、
式中、Ｒ２はベンジルでありＲ３は２−メチルプロピル
または２，２−ジメチルプロピルであり、Ｃ′がＶａｌ
，　ＧｌｕまたはＧｌｎ　であり；ＤがＩｌｅ　または
Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）　であり；Ｙがアミノである式１ま
たはその治療上許容し得る塩で示される。

【００１２】本発明の範囲には、式１の化合物またはそ
の治療上許容し得る塩、および薬学上許容し得る担体と
を含むヒトのＨＩＶ感染の治療用薬剤組成物も包含され
る。本発明の範囲はまた有効量の式１の化合物またはそ
の治療上許容し得る塩を投与することを含むヒトのＨＩ
Ｖ感染の治療方法も包含する。また、本発明の範囲には
、ヒト細胞を有効量の式１の化合物またはその治療上許
容し得るで処理することを含むヒト細胞をＨＩＶ病原に
対して保護する方法も包含される。

【００１３】式１の化合物の調製方法を次に説明する。一般事項アミノ酸に関しての用語“残基”は相応するα−アミノ
酸に由来しそのカルボキシ基のヒドロキシ基とα−アミ
ノ基の１つの水素とを除いた基を意味する。一般的には
、アミノ酸および保護基を表示するのに本明細書で使用
する略号はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　バイオケミカル命名委
員会（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）　の推奨に基づく
〔Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３８、９（１９８４）を参照され
たい〕。例えば、Ｖａｌ，　Ｇｌｕ，　Ｇｌｎ，　Ｔｙ
ｒ，　Ａｌａ，　Ｉｌｅ，　Ｐｈｅ，　ＳｅｒおよびＬ
ｅｕ　は、それぞれ、Ｌ−バリン、Ｌ−グルタミン酸、
Ｌ、グルタミン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−イ
ソロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリンおよび
Ｌ−ロイシンの残基を示す。記号“Ａｂｕ”は２（Ｓ）
−アミノ酪酸の残基を示す。記号“Ａｄｐ”は２（Ｓ）
−アミノアジピン酸の残基を示す。記号“Ｃｐａ”およ
び“Ｃｈａ”は、それぞれ、２（Ｓ）−アミノ−３−シ
クロプロピルプロピオン酸（Ｌ−シクロピロピルアラニ
ン）および２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシルプロ
ピオン酸（Ｌ−シクロヘキシルアラニン）の残基を示す
。記号“Ｎｌｅ”、“Ｎｖａ”および“Ｔｂｇ”は、そ
れぞれ、２（Ｓ）−アミノヘキサン酸（Ｌ−ノル−ロイ
シン）、２（Ｓ）−アミノペンタン酸（Ｌ−ノルバリン
）および２（Ｓ）−アミノ−３，３−ジメチル酪酸の残
基を示す。記号“Ｃｐｇ”は２（Ｓ）−アミノ−２−シ
クロペンチル酢酸の残基を示す。記号“Ｔｂａ”は２（
Ｓ）−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸の残基を示
す。記号“Ｇｌｕ（ＯＭｅ）”はＯ５　−メチル水素グ
ルタメートを示す。

【００１４】単独または１つの基と組合せて本明細書で
使用するときの用語“低級アルキル”は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖アルキル基および３〜６個の炭素原子
を有する枝分れ鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル
、プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１′
−ジメチルエチルを包含する。

【００１５】本明細書で使用するときの用語“低級アル
カノイル”は１〜６個の炭素原子を有する直鎖の１−オ
キソアルキル基および３〜６個の炭素原子を含有する枝
分れ鎖の１−オキソアルキル基を意味し、アセチル、１
−オキソプロピル、３−メチル−１−オキソブチル、３
，３−ジメチル−１−オキソブチルおよび２−エチル−
１−オキソブチルを包含する。

【００１６】本明細書で使用するときの用語“低級シク
ロアルキル”は、単独または１つの基と組合せて、３〜
６個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基を意味し
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよ
びシクロヘキシルを意味する。本明細書で使用するとき
の用語“低級アルコキシ”は１〜６個の炭素原子を含有
する直鎖アルコキシ基および３〜４個の炭素原子を含有
する枝分れ鎖アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ヘキソキシ、１−メチル−エトキシ、
ブトキシおよび１，１−ジメトキシエトキシを包含する
。後者の基はターシャリーブトキシとして普通しられて
いる。

【００１７】本明細書で使用するときの用語“ハロ”は
ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選択された
ハロ基を意味する。本明細書で使用するときの用語“ア
ミノ”は式−ＮＨ２　のアミノ基を意味する。本明細書
で使用するときの用語“低級アルキルアミノ”は１〜６
個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基を意味し、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチ
ル−エチルアミノおよび２−メチルブチルアミノを包含
する。用語“ジ（低級アルキル）アミノ”は２個の低級
アルキル置換基（各々１〜６個の炭素原子を含有する）
を有するアミノ基を意味しジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、エチルメチルアミノ等を包含する。

【００１８】記号“Ｐｈ”はフェニル基を示す。他の記
号には、アセチルのＡｃ、４−ヒドロキシフェニルの“
４−ＨＯＰｈ”、４−（ベンジロキシカルボニルメトキ
シ）フェニルの“４−（ＢｚｌＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）Ｐ
ｈ、および４−（カルボキシメトキシ）フェニルの“４
−（ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）Ｐｈ”がある。一般式１の
記号Ｂに関しては、Ｒ２が前記で定義したとおりであり
ＱがＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）　である“−ＮＨＣＨ
（Ｒ２）−Ｑ−”はスタチン（即ち、４（Ｓ）−アミノ
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸）とし
て知られるアミノ酸およびその近似のアナログから誘導
された基を意味する。この基は相応するγ−アミノ酸の
カルボキシ基のヒドロキシとアミノ基の１つの水素とを
取り除くことによって誘導される。そのような基は各々
２つのキラル中心を有し、かくして、種々の光学活性形
または光学不活性形で存在し得る。すべての形が式１の
化合物においておよびその適当な中間体において含まれ
、その中で、４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ
鏡像体が好ましい。シントンを合成して上記の基を式１
の化合物に含有させるために必要な４−アミノ−３−ヒ
ドロキシペンタン酸はＤ．Ｈ．ＲｉｃｈおよびＥ．Ｔ．
Ｏ．Ｓｕｎ　、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　、２３、２７
（１９８０）およびその中の引用文献に記載された方法
により調製できる。

【００１９】用語“Ｓｔａ”はスタチンから誘導された
基−ＮＨＣＨ（２−メチルプロピル）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
２Ｃ（Ｏ）−を示す。用語“ＡＣＰＰＡ”は４−アミノ
−５−シクロプロピル−３−ヒドロキシペンタン酸から
誘導された基ＮＨＣＨ（シクロプロピルメチル）ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を示す。用語“ＡＣＨＰＡ”は
４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペン
タン酸から誘導された基−ＮＨＣＨ（シクロヘキシルメ
チル）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を示し、用語“Ａ
ＨＰＰＡ”は４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニ
ルペンタン酸から誘導された基−ＮＨＣＨ（ベンジル）
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を示す。これら４つの態
様の４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像体が
好ましい。（３Ｒ，４Ｒ）のような先行表示によって特
に断わらない限り、用語Ｓｔａ　、ＡＣＰＰＡ　、ＡＣ
ＨＰＡ　およびＡＨＰＰＡ　はこれら各々の４（Ｓ）−
アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ鏡像体を示す。

【００２０】また、ＢがＲ２が前記で定義したとおりで
ありＱがＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）　（式中、Ｒ
３は前記で定義したとおりである）である基“ＮＨＣＨ
（Ｒ２）−Ｑ”である場合、この基は２つの残基を結合
しているアミド結合を還元した２つの隣接の相応するア
ミノ酸残基（または誘導アミノ酸残基）と等価であるこ
とに留意されたい。取決めに従えば、この基は２つの隣
接アミノ酸残基の表示間に挿入した記号“Ψ〔ＣＨ２Ｎ
Ｈ　〕”　　を有する２個のアミノ酸残基（３文字方式
において）として記号的に表わし得る。この場合、この
基はα−炭素原子の（Ｒ）−または恐らくは（Ｓ）−キ
ラル形状を有するα−アミノ酸から誘導し得る。従って
、例えば、Ｘがアセチルであり、ＡがＶａｌ　であり、
Ｂが２つの（Ｓ）−不斉中心を有するＮＨＣＨ（ベンジ
ル）ＣＨ２ＮＨＣＨ（２−メチルプロピル）Ｃ（Ｏ）で
あり、Ｃ′がＧｌｕ　であり、ＤがＩｌｅ　でありＹが
アミノである式１の化合物はＡｃ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ〔
ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＮＨ２　として表示で
きる。

【００２１】式１の化合物においては、記号Ａ、Ｃ′お
よびＤによって示されるアミノ酸残基または誘導アミノ
酸残基の不斉α−炭素原子はＳ形状を有し、一方、これ
らアミノ酸または誘導アミノ酸残基の側鎖内に存在する
不斉炭素原子もまたＲ形状を有することに留意されたい
。本明細書で使用するときの用語“カップリング剤”は
１つの反応物の遊離カルボキシ基ともう１つの反応物の
遊離アミノ基との脱水カップリングを行って各反応物間
にアミド結合を形成し得る薬剤を意味する。これらカッ
プリング剤はカルボキシ基を活性化することによって脱
水カップリングを促進または容易にする。そのようなカ
ップリング剤および活性化用基の説明はペプチド化学の
一般的な参考書、例えば、Ｅ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒおよび
Ｋ．Ｌ．Ｌｕｂｋｅ　、“Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”
、Ｖｏｌ．１、アカデミックプレス社、ニューヨーク州
ニューヨーク、１９６５、ｐｐ２−１２８、およびＫ．
Ｄ．Ｋｏｐｐｌｅ、“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ａｍ
ｉｎｏ　ａｓｉｄｓ”、Ｗ．Ａ．ベンジャミン社、ニュ
ーヨーク州ニューヨーク、１９６６、ｐｐ３３−５１に
おいてなされている。カップリング剤の例は塩化チオニ
ル、ジフェニルホスホリルアジド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、または
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールである。極めて実用的で有用
なカップリング剤は、Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ等、Ｆｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、１２１９（１９７５
）（また、Ｄ．Ｈｕｄｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
　、５３、６１９（１９８８）も参照されたい）に記載
されている単独または１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの存在下での（ベンゾトリアゾール−１−イロキシ）
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェートである。

【００２２】本明細書で使用するときの用語“薬学的に
許容し得る担体”は活性成分に悪影響を与えない活性成
分用の無毒で一般に不活性のベヒクルを意味する。本明
細書で使用するときの用語“有効量”は、インビボでＨ
ＩＶに対して有効であるべき本発明の化合物の所定量を
意味する。方法式１の化合物はアミノ酸残基および／またはペプチドフ
ラグメントの古典的な溶液カップリングのようなペプチ
ド合成において普通に用いられる方法のような方法によ
って調製できる。そのような方法は、例えば、上記で引
用した　Ｅ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ　および　Ｋ．　Ｌｕｂ
ｋｅ，参考書シリーズ“　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　
；　Ａｎａｌｙｓｉｓ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ　”，　Ｅ．　Ｇｒｏｓｓ編、アカデミック　
　プレス社、ニューヨーク州ニューヨーク、１９７９−
１９８７、　Ｖｏｌ．　１〜８，および　Ｊ．Ｍ．　Ｓ
ｔｅｗａｒｔ　および　Ｊ．Ｄ．　Ｙｏｕｎｇ，　”Ｓ
ｏｌｉｄ　ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　”　，第２版、ピースケミカル社、イリノイ州
ロックフォード、１９８４によって開示されている。

【００２３】本発明化合物を調製する上記方法の共通の
特徴は各反応物の任意の反応活性側鎖基をその側鎖で起
る化学反応を防止する適当な保護基によってこの保護基
と最終的に除去するまで保護することである。また、通
常はその存在がカルボキシ基で反応するアミノ酸または
フラグメントのα−アミノ基を保護し次いでα−アミノ
保護基を選択的に除去してその後の反応をその位置で起
るようにすることが普通である。式１のペプチド調製の
もう１つの特徴は該ペプチドへの単位Ｂの導入である。前述したように、この単位は２つのサブユニット、即ち
、ＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（式中
、Ｒ２は前記で定義したとおりである）または　ＮＨＣ
Ｈ（Ｒ２）ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ
２およびＲ３は前記で定義したとおりである）のいずれ
かを有し得る。第１のサブユニットは、上述の相応する
４−アミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸のＮ−保護誘
導体（式　ＮＨ２−ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）ＯＨを有する）をアミノ酸残基またはフラグメン
トの古典型なカップリング方法による式１のペプチドの
調製中の適当な時点でカップリングさせることにより、
式１のペプチド中に容易に含有させることができる。第
２のサブユニット、　ＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２ＮＨＣＨ
（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）は２つのサブフラグメント（各フラグ
メントはＢ単位のプレカーサー部分を含有する）間の還
元アルキル化により先ず調製できる。例えば、Ｈ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨｐ　ニトロベンジルエステルの　Ｂｏｃ−フェ
ニルアラニナルによるナトリウムシアノボロハイドライ
ドの存在下での還元アルキル化はＲ２がベンジルであり
Ｒ３が２−メトキシプロピルであるサブユニット　ＮＨ
ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＯを有するＢｏ
ｃ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨｐ−ニトロ
ベンジルエステルを与える。また、式１の化合物のより
大きいフラグメントは少なくとも１つのサブフラグメン
トが１個以上の導入すべき他の単位を含有する同様な還
元アルキル化によって得ることができる。

【００２４】さらに詳細には、式１の化合物は、式　Ｘ
１−ＯＨ〔式中、Ｘ１は低級アルカノイル、ヒドロキシ
でモノ置換した低級アルカノイル、ヒドロキシでジ置換
し各ヒドロキシが異なる炭素原子上に存在する３〜６個
の炭素原子を含有するアルカノイル、フェニル（低級ア
ルカノイル）、アルカノイル部分上でヒドロキシでモノ
置換したフェニル（低級アルカノイル）、または芳香部
分の４位置でヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シまたは　ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＬ１　（式中、Ｌ１は
低級アルキルまたはベンジルである）でモノ置換された
フェニル（低級アルカノイル）である〕の酸を式　Ｈ−
Ａ−Ｂ−Ｃ″−Ｄ−Ｙ〔式中、Ａ，Ｂ，ＤおよびＹは前
記で定義したとおりであり、Ｃ″は基　ＮＨＣＨ（Ｒ４
Ａ　）ＣＯであって、式中、Ｒ４Ａ　は低級アルキル、
（低級シクロアルキル）メチル、　ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ
８Ｃ（Ｏ）−Ｔ１　　または　ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８Ｃ
Ｒ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−Ｔ１であってＲ５〜Ｒ１０　は前
記で定義したとおりであり、Ｔ１はＯ−（カルボキシ保
護基）、例えば、ベンジロキシ、シクロヘキシロキシま
たは２，６−ジクロロベンジロキシであるかまたはＴ１
はアミノである）のキー中間体とカップリングさせ、次
いで、必要に応じカルボキシ脱保護またはカルボキシ脱
保護とエステル化を行って式１の相応する化合物を得る
。Ｌ１のベンジルは２重の役割を果すこと、即ち、本方法
の最終生成物の相応する基の先駆体として機能するかま
たはカルボキシ保護基として機能することに注意された
い。また、カルボキシ保護基の選択的除去は、必要に応
じて、公知の方法による適当なカルボキシ保護基の選択
によって行うことができる。

【００２５】また、Ｘが芳香部分上で　ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ
）−ＯＬ（式中、Ｌは前記で定義したとおりである）で
モノ置換されたフェニル（低級アルカノイル）であり、
Ａ，Ｂ，Ｃ′，ＤおよびＹが前記で定義したとおりであ
る式１の化合物は、式　Ｘ１−Ａ−Ｂ−Ｃ　″−Ｄ−Ｙ
〔式中、Ｘ１は芳香部分上でヒドロキシでモノ置換され
たフェニル（低級アルカノイル）であり、Ａ，Ｂ，Ｃ″
およびＤは前記で定義したとおりである）の中間体を、
適当な強塩基の存在下に、式　Ｋ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ
Ｌ１（式中、Ｋはブロモ、クロロまたはイオドであり、
Ｌ１は前記で定義したとおりである）のアルキル化剤に
よるＯ−アルキル化に供し、次いで、必要に応じ、脱保
護を行って所望の相応する式１の化合物を得ることによ
って調製できる。このアルキル化用の適当な強塩基には
、アルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム；アル
カリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウム；またはアルカリ金属水素化物、好まし
くは水素化ナトリウムがある。

【００２６】上記方法においての所要の中間体は適当な
単位、例えば、Ａ，Ｂ，Ｃ″，ＤおよびＥを公知のペプ
チド合成法によって段階的にカップリングさせることに
よって調製する。本発明の式１の化合物は治療上許容し
得る塩の形で得ることができる。特定のペプチドが塩基
として機能する残基を有する場合には、そのような塩の
例は有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香酸
、サリチル酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンス
ルホン酸、およびタンニン酸またはカルボキシメチルセ
ルロースのような高分子酸による塩、並びにハロゲン化
水素酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機
酸による塩である。必要ならば、特定の酸付加塩は無毒
の薬学上許容し得る塩のようなもう１つの酸付加塩に、
　Ｒ．　Ａ．　Ｂｏｉｓｓｏｎｎａｓ　等、　Ｈｅｌｖ
．　Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４３、１８４９（１９６０）
に記載された方法の適当なイオン交換樹脂による処理に
よって転化する。特定のペプチドが１個以上の遊離カル
ボキシ基を有する場合には、そのような塩の例はナトリ
ウム、カリウムまたはカルシウムカチオンによる塩、ま
たは有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メ
チルモルホリンによる塩である。

【００２７】一般に、式１のペプチドの治療上許容し得
る塩はペプチド自体と生物学的に十分に等価である。生物学的局面式１の化合物またはその治療上許容し得る塩のＨＩＶプ
ロテアーゼ抑制性およびＨＩＶ病原に対する細胞保護効
果は生化学、微生物学および生物学的方法によって示す
ことができる。

【００２８】式１の化合物またはその治療上許容し得る
塩のＨＩＶプロテアーゼ抑制性を示す特定の有用な手順
は“リコンビナントＨＩＶプロテアーゼＨＬＰＣアッセ
イ”である。この手順はＨＩＶポリプロティンの公知の
ＨＩＶプロテアーゼ分裂サイトを含有するアミノ酸配列
を有するデカペプチド（基質）のＨＩＶプロテアーゼに
よる酵素分裂を抑制する試験化合物の能力に基づく；　
Ｈ．Ｇ．Ｋｒａｕｓｓｌｉｃｈ等、　Ｐｒｏｃ．　Ｎａ
ｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，８６，８０７
（１９８９）参照。このアッセイの詳細は式１の例示化
合物において得られた結果と共に後の実施例において述
べる。

【００２９】式１の化合物またはその治療上許容し得る
塩のＨＩＶ感染に対して細胞を保護する能力は試験化合
物のヒトＴ４細胞系におけるＨＩＶの細胞病原性に対し
ての抑制効果を評価する微生物学的手順によって示し得
る。そのような手順の典型はＳ．　Ｈａｒａｄａ　およ
び　Ｎ．　Ｙａｍａｍｏｔｏ，　Ｊｐｎ．　Ｊ．　Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　（Ｇａｎｎ），　７６，４３２（
１９８５）および　Ｓ．　Ｈａｒａｄａ等、　Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，　２２９，５６３（１９８５）によって開示さ
れた方法である。後者の手順に基づくアッセイは後の実
施例において述べる。

【００３０】本発明の化合物またはその治療上許容し得
る塩を用いてヒトのＨＩＶ感染に対処する場合、該ペプ
チドは、１種以上の薬学上許容し得る担体中で、経口、
局所または非経口的に投与でき、その割合は化合物の溶
解性と化学的性質、使用する投与経路および標準の生物
学的実務によって決定する。経口投与においては、本発
明の化合物またはその治療上許容し得る塩は各々が薬学
的に許容し得る担体中に約２５〜５００ｍｇの範囲の所
定量の活性成分を含有するカプセルまたは錠剤のような
単位投与形で調製できる。局所投与においては、本発明
の化合物は０．１〜１０％好ましくは０．５〜５％の活
性薬剤を含有する薬学上許容し得るベヒクル中で調製し
得る。そのような調製物はクリーム、ローション、舌下錠、ま
たは好ましくは経皮パッチまたは頬面パッチの形であり
得る。非経口投与においては、式１の化合物は薬学上許
容し得るベヒクルまたは担体中で静脈内、皮下または筋
肉内注射によって投与する。注射による投与においては
、バッファーまたは保存剤並びに溶液を等張性にするの
に十分な量の薬学上許容し得る塩またはグルコースのよ
うな他の溶解物をも含有し得る滅菌水性ベヒクル中の溶
液中で本発明の化合物を用いるのが好ましい。

【００３１】上記の調製物用の適当なベヒクルまたは担
体は標準の薬学書、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”
，　第１６版、マック　　パブリッシング社、ペンシル
バニア州イーストン，１９８０において見い出し得る。本発明の化合物の投与量は投与の態様および使用した特
定の活性成分によって変化するであろう。さらにまた、投与量は治療中の特定の宿主によっても変
化するであろう。一般的には、治療はペプチドの最適投
与量よりも実質的に少ない小投与量によって開始する。その後、投与量を状況下での最適の効果が得られるまで
小増分により増大させる。一般的には、本発明の化合物
は有害なまたは有毒な副作用を何ら起すことなしに抗ウ
イルス的に有効な結果を一般的に得る濃度値で投与する
のが最も望ましい。

【００３２】経口投与においては、本発明の化合物また
はその治療上許容し得る塩は１．０〜７５ｍｇ／体重ｋ
ｇ／日の範囲で投与し、好ましい範囲は２．５〜２０ｍ
ｇ／ｋｇである。全身的投与に関しては、式１の化合物
１０〜１０００　ｍｃｇ／体重ｋｇ／日の投与量で投与
するが、その変量もあるであろう。しかしながら、約５
０〜５００　ｍｃｇ／体重ｋｇ／日の範囲にある投与量
を用いて有効な結果を得るのが最も望ましい。

【００３３】上述の調合物はＨＩＶ感染を治療するのに
有効でかつ比較的安全な薬剤であるけれども、これら調
合物と他の抗ウイルス薬または剤との有効な結果を得る
ための適切な併用投与も対象外ではない。そのような他
の抗ウイルス薬または剤には可溶性ＣＤ４、ジドブジン
、ジオキシシチジン、ホスホノホルメート、リババリン
または抗ウイルスインターフェロン（例えば、α−イン
ターフェロンまたはインターロイキン−２）がある。

【００３４】

【実施例】以下の実施例は本発明をより具体的に説明す
る。溶液パーセントまたは比率は特に断わらない限り容
量対容量対比を表わす。温度は摂氏である。プロトン核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは２００　ＭＨｚで得た
。実施例中で用いた略号には　Ｂｏｃ：ｔ−ブチロキシ
カルボニル；　ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イ
ロキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート；　Ｂｚｌ：ベンジル；　ＤＭＦ
：ジメチルホルムアミド；　Ｅｔ２Ｏ　：ジエチルエー
テル；　ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；　ＥｔＯＨ　：エタ
ノール；　ＨＰＬＣ　：高性能液体クロマトグラフィー
；　ＭｅＯＨ　：メタノール；　ＴＦＡ：トリフルオロ
酢酸；ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン；　ＴＬＣ：薄層
クロマトグラフィーがある。実施例１Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−バリル〕−４（Ｓ）−アミノ
−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−シクロヘキシルペンタノ
イル〕−Ｌ−ロイシル〕−フェニルアラニンアミド、（
４−ＨＯＰｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ
−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２　ａ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＮＨ
２　：イソブチルクロロホルメート（２．８６ｍｌ、２
２ミリモル）を０°で乾燥ＴＨＦ中のＮ−メチルモルホ
リン（２．４２ｍｌ、２２ミリモル）と　Ｂｏｃ−Ｐｈ
ｅ−ＯＨ　（５．３１ｇ、２０ミリモル）の撹拌溶液に
滴下しながら加えた。得られた溶液をさらに３０分間０
°で撹拌した。その後、アンモニア２８％水溶液（５ｍ
ｌ）を５分間で滴下により加えた。溶媒を蒸発させ、残
留物を　ＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を５％クエン酸
水溶液（３回）、　ＮａＨＣＯ３　飽和水溶液（３回）
およびＮａＣｌ　飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機
溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて　Ｂｏｃ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２（５．０ｇ、９４％）を白色固形物と
して得た。

【００３５】ｂ）　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２：
　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（６．４６ｇ、２４．４ミリ
モル）の６Ｎ　ＨＣｌ　／ジオキサン（８４ｍｌ）中の
溶液を窒素雰囲気下で３０分間室温（２０〜２２°）で
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥さ
せた。固形残留物を乾燥アセトニトリル（３００ｍｌ）
中に懸濁させ、得られた混合物を０〜５°に冷却し窒素
雰囲気下で撹拌した。乾燥Ｅｔ３Ｎ（３．７ｍｌ、２６
ミリモル）を加え、次いで、　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ　
（一水和物）（５．４ｇ，２２ミリモル）、ＢＯＰ（１
０．６９ｇ、２４．２ミリモル）および追加のＥｔ３Ｎ
（７．４ｍｌ、５３ミリモル）を加えた。１．５時間後
、追加のＢＯＰ（４．２８ｇ、９．７ミリモル）および
Ｅｔ３Ｎ（１．４８ｍｌ、１０．６ミリモル）を加えた
。反応をさらに１５分間撹拌し、次いで、アセトニトリ
ルを減圧下に蒸発させた。残留物をＮａＣｌ飽和水溶液
（２００ｍｌ）と　ＥｔＯＡｃ（３回、２００ｍｌ）間
で分離した。一緒にした有機溶液をクエン酸の１０％水
溶液、水、　ＮａＨＣＯ３　５％水溶液（３回）および
水の各１００ｍｌで連続的に洗浄した。有機溶液を乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物のシリ
カゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤＝　ＥｔＯＡ
ｃ）により白色ガム状物を得、これをＥｔ２Ｏ−ヘキサ
ンですり潰した。得られた固形物を集めて　Ｂｏｃ−Ｌ
ｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（７．７ｇ、９３％）を白色固形
物として得た。質量スペクトル：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋　
。アミノ酸分析：Ｌｅｕ，　１．００；　Ｐｈｅ，　１
．００。

【００３６】ｃ）　Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ２：　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（１０
０ｍｇ、０．２６ミリモル）の６Ｎ　ＨＣｌ　／ジオキ
サン（１ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下に室温で１５分
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下に１時
間乾燥させた。固形物を乾燥アセトニトリル中に懸濁さ
せ、得られた懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌した。溶液を
Ｎ−メチルホルモリンの添加によってｐＨ８（ウェット
ｐＨ紙）に調整し、次いで、　Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−Ｏ
Ｈ　（８３ｍｇ、０．２６ミリモル）を加えた。溶液を
室温で１時間撹拌した（この間、ｐＨ８を必要に応じて
のＮ−メチルモルホリンの添加により維持した）。混合
物をＮａＣｌ飽和水溶液に注ぎ込んだ。この水溶液を　
ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を氷
冷０．５Ｎ希　ＨＣｌ、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２
回）および飽和ＮａＣｌ水（３回）で連続的に洗浄した
。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発さ
せた。残留物のシリカゲル上でのクロロホルム中５％Ｍ
ｅＯＨ溶出によるクロマトグラフィーにより、　Ｂｏｃ
−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（１３８ｍｇ、
９２％）を白色固形物として得た。

【００３７】ｄ）　Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２：本実施例のｃ）項の手順を追試す
ることにより、　Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ
−ＮＨ２（７２ｍｇ、０．１３ミリモル）を６Ｎ　ＨＣ
ｌ　／ジオキサン中で脱保護してＨ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２　ヒドロクロリドを得、これを　Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ　（２７ｍｇ、０．１３ミリモル）
にＢＯＰによってカップリングさせて粗生成物（８０ｍ
ｇ）を得た。粗生成物のシリカゲル上での溶出剤として
クロロホルム中５％ＭｅＯＨを用いてのクロマトグラフ
ィーにより、　Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｕｅ−
Ｐｈｅ−ＮＨ２（７１ｍｇ、８４％）を白色固形物とし
て得た。質量スペクトル：６７４．６（Ｍ＋Ｈ）＋　お
よび５７４．６（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋　。

【００３８】ｅ）（４−ＢｚｌＯＰｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＮＨ２　
：上記生成物（１０１ｍｇ、０．１５ミリモル）の６Ｎ
　ＨＣｌ　／ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液を室温で３
０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真
空で１５分間乾燥させた。得られた固形物をアセトニト
リル（５ｍｌ）中に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン
（９９μＬ、０．９０ミリモル）、３−〔４−（ベンジ
ロキシ）フェニル〕プロパン酸〔（４−ＢｚｌＯＰｈ）
ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ　、４６．１ｍｇ、０．１８
ミリモル〕およびＢＯＰ（７９．６ｍｇ、０．１８ミリ
モル）を溶液に加えた。室温で２時間撹拌したのち、反
応混合物中の固形物質を濾過により集め部数の水とＥｔ
２Ｏで連続的に洗浄した。得られた白色固形物をＰ２Ｏ
５上で真空下に２４時間乾燥させて（４−ＢｚｌＯＰｈ
）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２　（９３．４ｍｇ、７７％）を得た。質量スペクトル：８１２（Ｍ＋Ｈ）＋　。アミノ酸分析
：　Ｌｅｕ，　０．９７；　Ｐｈｅ，　１．０５；　Ｖ
ａｌ，０．９８。

【００３９】ｆ）本実施例の標題化合物：ＭｅＯＨ（５
ｍｌ）の溶液中の上記生成物（５６ｍｇ、０．０７ミリ
モル）を、触媒として炭素上の２０重量％　Ｐｄ（ＯＨ
）２を用いて大気圧で１８時間水素化分解に供した。反
応混合物を４５μｍ膜で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残留物を、シリカゲル（２０ｍｌ）上のクロマトグ
ラフィーにより、溶出剤としてクロロホルム中１〜５％
ＭｅＯＨの勾配を用いて精製して白色粉末を得た。この
粉末のＥｔ２Ｏによるすり潰し（Ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏ
ｎ）により、本実施例の標題化合物（３０．５ｍｇ、６
１％）を得た。質量スペクトル：７２２（Ｍ＋Ｈ）＋　
。アミノ酸分析：　Ｌｅｕ，　０．９４；　Ｐｈｅ，　
１．０６；　Ｖａｌ，０．９０。実施例２［４−（ＢｚｌＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）Ｐｈ　］ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−
ＮＨ２実施例１の標題化合物（８９．２ｍｇ、０．１２ミリモ
ル）を　Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６２ミリモル）と
乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中で混合した。ベ
ンジルブロモアセテート（３９μＬ、０．２５ミリモル
）を混合物に加えた。混合物（スラリー）を４８時間室温で撹拌した。溶媒を
減圧下に除去した。残留物を水（１０ｍｌ）中に懸濁さ
せ、懸濁液を１時間音波処理に供した。固形物を集めＭ
ｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解した。溶液を濾過し、溶液
を減圧下蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏと水ですり潰し
、次いで、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中に溶解さ
せた。この溶液に水を添加して白色固形物を沈殿させ、
　ＥｔＯＡｃによるすり潰し後に、本実施例の標題化合
物（３２ｍｇ、３０％）を得た。質量スペクトル：８７
１（Ｍ＋Ｈ）＋　。アミノ酸分析：　Ｌｅｕ，　１．０
０；　Ｐｈｅ，　１．００；　Ｖａｌ，１．００。実施例３［４−（ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）Ｐｈ　］ＣＨ２ＣＨ２
Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ
２実施例２の標題化合物を実施例１のｆ）項の手順による
水素化分解に供した。反応混合物の濾過および濾液の濃
縮により、固形残留物を得た。残留物をＥｔ２Ｏですり
潰して本実施例の標題化合物（１４．３ｍｇ、８１％）
を得た。質量スペクトル：７８０（Ｍ＋Ｈ）＋　。アミノ酸分析
：　Ｌｅｕ，　１．００；　Ｐｈｅ，　１．０１；　Ｖ
ａｌ，０．９９。実施例４［（Ｓ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）　］−Ｖａ
ｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２実施例１のｃ
）項の手順を追試することによって、　Ｂｏｃ−Ｖａｌ
−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（８１ｍｇ、０
．１２ミリモル）を６Ｎ　ＨＣｌ　／ジオキサン中で保
護して　Ｈ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ２ヒドロクロリドを得、次いで、これをＬ−グリシン
酸ヘミカルシウム塩二水和物（米国ミズリー州セントル
イスのシグマケミカル社、２１ｍｇ、０．１４ミリモル
）にＢＯＰ（６４ｍｇ、０．１４ミリモル）でカップリ
ングさせて粗生成物を得た。粗生成物のシリカゲル上で
のクロロホルム中ＭｅＯＨの１〜１５％勾配を用いての
クロマトグラフィー次いで得られた固形物のＥｔ２Ｏに
よるすり潰しにより、標題化合物（３３ｍｇ、４２％）
を得た。質量スペクトル：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋　。アミ
ノ酸分析：　ＡＣＨＰＡ，　０．８３；　Ｌｅｕ，　１
．０２；　Ｐｈｅ，　１．０１；　Ｖａｌ，０．９７。

【００４０】次の式１の化合物は実施例１の手順を追試
し、適当な式　Ｘ−ＯＨ　の酸および／または単位Ａ，
Ｂ，Ｃ′，ＤおよびＹを示す適当なアミノ酸誘導体を用
いることによって調製した。実施例５：　Ａｃ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ２，質量スペクトル：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋　，
アミノ酸分析：　ＡＣＨＰＡ，０．９３；　Ｌｅｕ，　
１．２５；　Ｐｈｅ，　１．００；　Ｖａｌ，０．９９
。実施例６：　ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−ＡＣ
ＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，質量スペクトル：７
０６（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：　Ｌｅｕ，　０．
９８；　Ｐｈｅ，　１．０１；Ｖａｌ，１．０１。実施例７：　ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ
−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，　質量スペク
トル：７２０（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：　Ｌｅｕ
，　０．９５；　Ｐｈｅ，　１．０３；　Ｖａｌ，１．
０１。実施例８：　ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−
Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，質量ス
ペクトル：７３４（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：　Ｌ
ｅｕ，　０．９５；　Ｐｈｅ，　１．０４；　Ｖａｌ，
１．０１。実施例９：［（Ｓ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）　］
−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，　質
量スペクトル：６４６（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：
　Ｌｅｕ，　０．９６；　Ｐｈｅ，１．０５；　Ｖａｌ
，０．９８。実施例１０：（４−ＭｅＯＰｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）
−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，　質
量スペクトル：７３６（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：
　Ｌｅｕ，　０．９８；　Ｐｈｅ，　１．０６；　Ｖａ
ｌ，０．９６。実施例１１：　Ａｃ−Ｔｂｇ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２，質量スペクトル：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋　
，アミノ酸分析：　ＡＣＨＰＡ，０．７；　Ｌｅｕ，　
０．９５；　Ｐｈｅ，　１．０５；　Ｔｂｇ，１．０。実施例１２Ａｃ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｕ−Ｉｌｅ−ＮＨ２　ａ）　Ｂｏｃ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２
ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨ　　ｐ−ニトロベンジルエステルナトリウムシアノボロハイドライド（２．８３ｇ、４５
．０ミリモル）をＭＥＯＨ（２５０ｍｌ）中の　Ｈ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ　ｐニトロベンジルエステルヒドロクロリド
（１０．３６ｇ、３６．３ミリモル）と　Ｄ．　Ｈ．　
Ｒｉｃｈ　および　Ｅ．　Ｔ．　Ｏ．　Ｓｕｎ　（前出
）によって開示された　Ｂｏｃ−フェニルアラニナル（
１５．０６ｇ、７０．０ミリモル）との撹拌溶液に分割
して１５分に亘って加えた。得られた混合物を１８時間
撹拌した。反応混合物を滴下しながら撹拌氷冷飽和　Ｎ
ａＨＣＯ３　水溶液（２．５リットル）に加えた。この
水溶液を　ＥｔＯＡｃで２回抽出した。集めた有機抽出
物をＮａＣｌ飽和水溶液で３回洗浄した。有機抽出物を
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をヘキサン
ですり潰して固形物を得た。固形物をシリカゲル上のク
ロマトグラフィー（溶出剤：　ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、
１：４）で精製して　Ｂｏｃ−Ｐｈ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　
］Ｌｅｕ−ＯＨ　　ｐ−ニトロベンジルエステルを白色
固形物（１２．３３ｇ、７６％）として得た。

【００４１】１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　０．８
５−０．９５（６Ｈ，　ｍ），　１．３−１．８５（１
２Ｈ，　ｍ），　２．３−２．７５（２Ｈ，　ｍ），　
２．７５−２．９（２Ｈ，　ｍ），　３．３（２Ｈ，　
ｔ），　３．７−３．９（１Ｈ，　ｍ），　４．５−４
．７（１Ｈ，　ｍ），５．２（２Ｈ，　ｓ），　７．１
−７．４（５Ｈ，　ｍ），　７．４５−８．２５（４Ｈ
，　２ｄ）．ｂ）　Ｈ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅ
ｕ−ＯＨ　　ｐ−ニトロベンジルエステル８Ｎ　ＨＣｌ　／ジオキサン（９０ｍｌ）中の　Ｂｏｃ
−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨ　　ｐ−ニト
ロベンジルエステル（１１．６ｇ、２６ミリモル）の溶
液を室温で窒素雰囲気下に３０分間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、残留物を高真空下で乾燥させて　Ｈ−ＰｈｅΨ
［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨ　　ｐ−ニトロベンゼン
エステルヒドロクロライド（１０．９ｇ、１００％）を
得た。

【００４２】ｃ）　Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２
ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨ　　ｐ−ニトロベンジルエステル上記化合物（５．０ｇ、１２．０ミリモル）、　Ｂｏｃ
−Ｖａｌ−ＯＨ　（２．８６ｇ、１３．２ミリモル）、
およびＮ−メチルモルホリン（３．９５ｍｌ、３６ミリ
モル）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶解し
た。この溶液をｐＨ８（ウェットｐＨ紙）に追加のＮ−
メチルモルホリンを加えることによって調整した。ＢＯ
Ｐ（６．３６ｇ、１４．４ミリモル）をこの溶液に加え
た。１５分後、ｐＨを再びｐＨ８に調整した。得られた
混合物を１８時間撹拌した。その後、混合物をＥｔ２Ｏ
で希釈し、水、　ＮａＨＣＯ３　飽和水溶液（３回）お
よびＮａＣｌ飽和水溶液（２回）で連続的に洗浄した。有機相を減圧下に濃縮させた。溶出剤として　ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（１：３）を用いての残留物のシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐ
ｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨ　　ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（４．８ｇ、６９％）を白色固形物と
して得た。

【００４３】ｄ）Ａｃ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｌｅｕ−ＯＨ　　ｐ−ニトロベンジルエステル上記ｂ）およびｃ）項の脱保護およびカップリング手順
を繰返すことによって、　Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［
ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨ　　ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（１．０ｇ、１．７ミリモル）を脱保護し酢酸（
１１４ｍｇ、１．９ミリモル）とカップリングさせてＡ
ｃ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨ　
　ｐ−ニトロベンジルエステル（６９２ｍｇ、７３％）
を白色固形物として得た。

【００４４】ｅ）Ａｃ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｌｅｕ−ＯＨ上記生成物（３９２ｍｇ、０．７０４
ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。酸素を溶
液から乾燥窒素流によって除去した。窒素雰囲気下に、
本炭上の１０重量％パラジウム（５ｍｇ）を溶液に加え
た。混合物を水素雰囲気下に４時間撹拌した。混合物を
ケイ藻土で濾過し、濾液を濃縮乾燥させた。残留物のＥ
ｔ２Ｏによるすり潰しにより、Ａｃ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２
ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨ（２４１ｍｇ、８１％）を白色固
形物として得た。

【００４５】ｆ）Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ
−ＮＨ２　本実施例のｂ）およびｃ）項の脱保護および
カップリング手順を用いて　Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＮＨ２を
脱保護し、得られた　Ｈ−Ｉｌｅ−ＮＨ２ヒドロクロリ
ドを　Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ　とカップリ
ングさせることによって　Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ）−
Ｉｌｅ−ＮＨ２　を定量的収率で得た。ｇ）Ａｃ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−
Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ−ＮＨ２　再び、本実施例
の脱保護およびカップリング手順を用いて、Ｂｏｃ−Ｇ
ｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ−ＮＨ２　の脱保護および得
られた　Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ−ＮＨ２ヒド
ロクロリド（２４．６ｍｇ、０．０６６ミリモルとＡｃ
−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−ＯＨ（２
８ｍｇ、０．０６６ミリモル）とのカップリングにより
、粗生成物を得た。この粗生成物をオクタデカシリル−
シリカカラム上の逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ　〔０．０６％
ＴＦＡ〕−アセトニトリル〔０．０６％ＴＦＡ〕勾配）
によって精製した。この方法において、Ａｃ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２Ｎ
Ｈ　］Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ−ＮＨ２　
（２５．３ｇ、５２％）を白色固形物として得た。

【００４６】ｈ）本実施例の標題化合物上記生成物（２
５．３ｍｇ、０．０３４ミリモル）を本実施例のｅ）項
の手順に従って水素化分解に供してＡｃ−Ｖａｌ−Ｐｈ
ｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ＮＨ２
　（２１．２ｍｇ、９６％）を得た。質量スペクトル：
６４７（Ｍ＋Ｈ）＋　。アミノ酸分析：　Ｇｌｕ，　１
．０１；　Ｖａｌ，０．５９；　Ｐｈｅ，　０．９９（
Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ　は加水分解せず、
　Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕは一部のみ
加水分解する）。

【００４７】次の式１の化合物は実施例１２の手順を追
試し適当なアミノ酸誘導体を用いることによって調製し
た。実施例１３：　Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ＮＨ２　，質量スペクト
ル：６４６（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：　Ｇｌｘ，
　１．０２；　Ｉｌｅ，　０．９８；　Ｖａｌ，０．５
５（Ｖａｌ−Ｐｈｅ　［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ　は一部
のみ加水分解する）。実施例１４：　Ａｃ−Ｔｂｇ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ＮＨ２　，質量スペクト
ル：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：　Ｇｌｘ，
　０．９６；　Ｉｌｅ，　１．０４。実施例１５：　Ａｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ＮＨ２　，質量スペクト
ル：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：　Ｇｌｘ，
　１．０５；　Ａｌａ，　０．９９；　Ｉｌｅ，　０．
９６。実施例１６：　Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ＮＨ２　、質量スペクト
ル：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：　Ｇｌｘ，
　１．００；　Ｉｌｅ，　１．２８。実施例１７：　Ａｃ−Ｃｐｇ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−ＮＨ２　，質量スペクト
ル：６７２（Ｍ＋Ｈ）＋　。実施例１８：　（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ｐ
ｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｎ
Ｈ２　，質量スペクトル：６７４（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミ
ノ酸分析：　Ｇｌｘ，　１．０２；　Ｖａｌ，　０．９
８；　Ｉｌｅ，１．００。実施例１９：［　（Ｓ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）
］−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−Ｇｌｎ
−Ｉｌｅ−ＮＨ２　，質量スペクトル：６７６（Ｍ＋Ｈ
）＋　，アミノ酸分析：Ｇｌｘ，　１．０１；　Ｖａｌ
，　０．３０；　Ｉｌｅ，０．９９。（Ｖａｌ−Ｐｈｅ
　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ　一部のみ加水分解する）実施例２０：　ＭｅＯＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［Ｃ
Ｈ２ＮＨ］Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２　，質量ス
ペクトル：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析：　Ｇ
ｌｘ，　０．９８；　Ｖａｌ，　０．２５；　Ｉｌｅ，
１．０２。（Ｖａｌ−Ｐｈｅ　［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ　一部のみ
加水分解する）。実施例２１：　Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｔｂａ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２　，質量スペクト
ル：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋　。実施例２２：　Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）−ＮＨ２　，
質量スペクトル：６８１（Ｍ＋Ｈ）＋　，アミノ酸分析
：　Ｓｅｒ，　１．００；　Ｖａｌ，１．２３（Ｖａｌ
−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ　一部のみ加水分
解する）。実施例２３：　Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ
　］Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−ＮＨ２　，アミノ酸分析
：　Ｖａｌ，１．４５；　Ｉｌｅ，　１．００（Ｖａｌ
−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ　一部のみ加水分
解する）実施例２４：［（Ｓ）−ＰｈＣＨ２ＣＨ（ＯＨ
）ＣＯ　］−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ２，質量スペクトル：７２２（Ｍ＋Ｈ）＋　；アミノ
酸分析：　Ｌｅｕ，　１．１４；　Ｐｈｅ，　１．０２
；　Ｖａｌ，０．９８。

【００４８】前述の手順により調製できる式１の化合物
の他の例は次のとおりである：ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−Ａｌ
ａ−Ｔｙｒ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ］Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ
（ＯＢｚｌ）−ＯＭｅ　（４−ＣＨ３Ｐｈ）ＣＨ２ＣＨ
２ＣＯ−Ｉｌｅ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｃｐａ−Ｇ
ｌｕ−Ｐｈｅ−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｉｌｅ−Ｓｔａ−Ｇｌｕ−Ｓ
ｅｒ（ＯＢｚｌ）−ＮＨＣＨ３ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−
Ｉｌｅ−ＡＣＣＰＡ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ２ＣＨ３
　Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−
Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｉｌｅ−ＮＨ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−
Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｃｈａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２　ＰｈＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ−Ｖａｌ−ＡＨＰＰＡ−Ｃｐａ−Ｐｈｅ
−ＮＨ２　実施例２５リコンビナントＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイ：
酵素：ＨＩＶプロテアーゼは下記のプロトコールに従っ
てＥ．コリ〔構築物　ｐＢＲＴ１ｐｒｔ　＋　，　Ｗ．
Ｇ．　Ｆａｒｍｅｒｉｅ　等、　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２
３６、３０５（１９８７）〕中で発現させた：特に断わ
らない限り、すべての溶液は水溶液である。（ｉ）ファーメンテーション（発酵）：ｐＢＲＴ１ｐｒ
ｔ　＋　プラスミドを含有するＥ．コリ細胞を用いて１
００μｇ／ｍｌのアンピシリン含有ルリア−ベルタニ培
地（Ｌｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉ　Ｂｒｏｔｈ）からな
るシード培養培地を接種した。フラスコを３７°で撹拌
下に１７時間インキュベートした。１００μｇ／ｍｌのアンピシリン加滅菌Ｍ９培地を含有
する生産フラスコを上記のシード培養物を用いて１％（
ｖ／ｖ）の量で接種した。各生産フラスコの中の総容量
は２リットルのエーレンマイヤーフラスコ中で５００ｍ
ｌであった。各フラスコを３７°で撹拌下に０．６の光
学濃度（λ＝５４０ｍ）に相当する細胞濃度に達する（
希釈なし）までインキュベートした。この時間長は通常
３〜４時間であった。各フラスコに５ミリモルのイソプ
ロピルチオカラクトシド（ＩＰＴＧ、米国オハイオ州ク
リーブランドのリサーチ　　オルガニックス社）を加え
、インキュベーションを細胞濃度が１６倍希釈で０．２
の光学濃度に達するまで続行した。各フラスコに１ミリ
モルフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ
）を加え４°に急冷した。バクテリア細胞を４°での遠
心により回収した。ウェットペレットを−７０°で保存
した。（ｉｉ）　アッセイ級酵素の抽出および調製：以下の工
程は特に断わらない限りすべて４°で行った。溶解細胞
をバッファーＡ〔５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル
）アミノエタンＨＣｌ　（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．
４）；０．６ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤ
ＴＡ）；０．３７５ＭのＮａＣｌ、０．２％のノニデッ
ト（Ｎｏｎｉｄｅｔ）Ｐ−４０（英国プーレのＢＤＨケ
ミカルズ社）；１ｍＭのＰＭＳＦ〕と１部の細胞対９部
のバッファーＡの比で混合した。ケイ藻土（セライト５
４５、米国カルフォルニア州ロンボックのジョンモンビ
ーレ社）を２部対１部のウェット細胞重量の比で加えた
。得られたスラリーをワリング（Ｗａｒｉｎｇ）　工業
用混合機で８×１５秒パルスで高速（約　２０，０００
　ｒｐｍ）で均質化した。細胞片／セライトを遠心によ
り集め、得られたペレットを４．５部のバッファーＡ対
１部のウェット固形物で上記の均質化手順を用いて抽出
した。再均質化工程からの上清を一緒にし、可溶性たん
白質を固形（ＮＨ４）２ＳＯ４の添加により沈降させて
７５％飽和の最終濃度を得た。この混合物を６０分間撹
拌し、沈降物を遠心により回収した。得られたペレット
をバッファーＢ〔５０ｍＭの　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　，　
ｐＨ８；３０ｍＭのＮａＣｌ；１ｍＭのＤＬ−ジチオ−
スレイトール（ＤＴＴ）；１ｍＭのＥＤＴＡ；１ｍＭの
ＰＭＳＦ；１０％のグリセリン〕中に懸濁させ、同じバ
ッファーに対して１８時間透析させた。

【００４９】１５０ｍｇの上記たん白質を含有する透析
抽出物の１つのアリコートを７０ｃｍ長および２．５ｃ
ｍ直径の床寸法を有するシェファデックス（Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘ）　Ａ２５アニオン交換カラム（スウェーデン　
　ウプサラのファルマシア社）上に充填した。サンプル
をバッファーＢにより１０ｃｍ／ｈの直線流速で一様に
溶出させた。ＨＩＶプロテアーゼ活性（アッセイの説明
についての下記参照）を含有するフラクションを集め、
可溶性たん白質を飽和（ＮＨ４）２ＳＯ４の添加によっ
て沈降させて８５％飽和の総（ＮＨ４）２ＳＯ４濃度を
得た。沈降たん白質を遠心により除去し、得られたペレ
ットをバッファーＣ〔５０ｍＭの２−（４−モルホリノ
）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ｐＨ５．５；１５０ｍ
ＭのＮａＣｌ；１ｍＭのＤＴＴ；１ｍＭのＥＤＴＡ；１
０％のグリセリン〕中に溶解させた。この調製液をバッ
ファーＣに対して１８時間透析し次いで−７０°で凍結
させた。粗抽出物のすべてを１５０ｍｇのたん白質を含
有する各アリコート中のクロマトグラフィーにより上述
と同じ方法で精製した。各バッチからの最終調製液をプ
ールし、３４μＬアリコートに分割し、−７０°で保有
した。２０Ｌの発酵物から回収した最終たん白質は１８
．２ミリモルの分裂基質／分／ｍｇのＨＩＶプロテアー
ゼ比活性を有する典型的に３００ｍｇであった。

【００５０】各アリコートを使用前にバッファー（下記
参照）で元の濃度の　１／３８に希釈した（即ち、酵素
発酵溶液）。基質：　ＶＳＦＮＦＰＱＩＴＬ−ＮＨ２　、ＭＷ１１６
４〔Ｋｒａｕｓｓｌｉｃｋ等、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．
　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　８６，８０７（１
９８９）参照〕を基質として使用した。基質をＤＭＳＯ
中の１０ｍＭストック液として調製し、４°で保存した
。使用前に、このストック液をバッファーで希釈して４
００Ｍ溶液を得た（即ち、基質発酵溶液）。

【００５１】バッファー：ＭＥＳ（１００ｍＭ）、ＫＣ
ｌ　（３００ｍＭ）およびＥＤＴＡ（５ｍＭ）を蒸留　
Ｈ２Ｏ（９０ｍｌ）中に溶解し、溶液を濃　ＮａＯＨ　
液でｐＨ５．５に調整した。この溶液を　Ｈ２Ｏで１０
０ｍｌに希釈してバッファーを得た。手順：（１）アッセイ混合物を２０μＬの基質発酵溶液
、１０μＬの１０％ＤＭＳＯ中試験化合物溶液および１
０μＬの酵素発酵溶液とを混合することによって調製し
た。（２）アッセイ混合物を３７℃で３０分間インキュ
ベートした。（３）反応を２００μＬの２％ＴＦＡ水溶
液を加えることによって冷却した。（４）基質と産生物
（即ち、　ＶＳＦＮＦとＰＱＩＴＬ−ＮＨ２　）を１０
０μＬの上記冷却アッセイ混合物をパーキン−エルマー
（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）　３×３ＣＲＣ８カラム
（米国コネチカット州ノルウォークのパーキン　　エマ
ルマー社）を用いて４ｍｌ／分の流速での段階的勾配に
よりＨＰＬＣに供した。勾配は次のとおりである：０−０．５分，　　７０％Ａ／３０％Ｂ；０．５−３．
０分，　　６７％Ａ／３３％Ｂ；３．０−５．０分，　
　２０％Ａ／８０％Ｂ；５．０−６．５分，　　７０％
Ａ／３０％Ｂ；上記において、Ａは　Ｈ２Ｏ中の３ｍＭ
ドデシル硫酸ナトリウム／０．０５％　Ｈ３ＰＯ４であ
り、Ｂはアセトニトリル中０．０５％　Ｈ３ＰＯ４であ
る。溶出を２１０ｎｍでモニターした。（５）試験化合物を含まないアッセイ混合物であるコン
トロールを同時に工程２〜４に供した。

【００５２】抑制試験：分裂産生物および残りの原基質
をピーク高または適当なＨＰＬＣピークの積算によって
定量した。基質転換を次の関係式を用いて計算した：％
転換＝産生物のピーク高またはピーク領域の総和×１０
０／基質および産生物のピーク高またはピーク領域の総
和試験化合物の酵素抑制は次のように計算した：％抑制＝
１００−アッセイ混合物の％転換／コントロールの％転
換×１００ＨＩＶプロテアーゼの５０％抑制を起す試験
化合物の濃度、即ち、ＩＣ５０を次のようにして測定し
た。酵素の％抑制を３つの異なる濃度の試験化合物の下
限について測定した。その後、ＩＣ５０を酵素の％抑制
を試験化合物の濃度に対してプロットすることによりグ
ラフによって測定した。

【００５３】式１の例示化合物の下記の表はリコンビナ
ントＨＩＶプロテアーゼＨＰＬＣアッセイにおいて測定
したときのＩＣ５０を示す。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━　　　　　　　　　　化　　合　
　物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　化合物を調製　　　　　　　ＩＣ５０　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　した実施例　　　
　　　　　　（ｎＭ）　━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━　　［４
−（ＢｚｌＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）Ｐｈ］ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−　　　　Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ
−ＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２　　　　　　　　　　　　　１７０　
　　［（Ｓ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）　］−
Ｖａｌ−　　　　ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４　　　　　　　　　　　　　１８０　
　　　Ａｃ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５　　　　　　　　　　　　　２８０　　　　Ａｃ
−Ｔｂｇ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１　　
　　　　　　　　　　　２００　　　　Ａｃ−Ｖａｌ−
Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−
ＮＨ２　　　　　　　　　　１２　　　　　　　　　　
　　　６．７　　　　Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ
２ＮＨ　］Ｌｅｕ−　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２．ＴＦＡ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１６　　　　　　　　　　　　　
１８０　　　　（Ｓ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−
Ｖａｌ−ＰｈｅΨ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｌｅｕ　　　　　　
　　　　　　　　Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２．　ＴＦＡ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９　　
　　　　　　　　　　　６６０　　　　Ａｃ−Ｖａｌ−
Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ２ＮＨ　］Ｔｂａ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−
ＮＨ２．ＴＦＡ　　　　　　２１　　　　　　　　　　
　　　７２０　　　　Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　Ψ［ＣＨ
２ＮＨ　］Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）−ＮＨ
２　　　　２２　　　　　　　　　　　　　　２９　実
施例２６式１の化合物の抗ウイルス効果をスクリーニングするの
に用いた次のプロトコールは　Ｈａｒａｄａ　等（前出
）によって開発されたＨＴＬＶ−１形質転換細胞を用い
るプラークアッセイから採用する。ＨＴＬＶ−１形質転
換細胞はＨＩＶがこれら細胞中で複製するその速さ故に
これらのアッセイで用いる。

【００５４】１．　　試験化合物をジメチルスルホキシ
ド中に５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解する。得られた溶液は
使用するまで４°で保存できる。２．　　得られた溶液を　ＲＰＭＩ　１６４０（米国マ
サチューセッツ州セントローレンスのギブコ　　ラボラ
トリーズ社）中で４倍（４×）の試験すべき最終濃度に
希釈する。１度　ＲＰＭＩ　１６４０中で希釈した場合
、その溶液は細胞培養アッセイにおいて４時間以内で使
用する。

【００５５】３．　　４×溶液（５０μＬ）を９６ウェ
ル平底マイクロタイタープレートの三重ウェルに加える
。　ＲＰＭＩ　５０Ｌもコントロールウェルに加える。４．　　５０μＬの　ＨＥＰＥＳ緩衝化　ＲＰＴＩ　１
６４０、１０％加熱不活化仔牛血性（ＦＣＳ）、１２．
５μＬ／ｍｌのゲンタマイシン（完全培地）中のＣ８１
６６細胞（５×１０−４）　をすべてのウェルに加える
。

【００５６】５．　　１００μＬの完全培地中のＨ９〜
ＨＴＬＶ−ＩＩＩ　Ｂストック（５０％のＦＣＳ中の細
胞培養上清として液体窒素中に保存）の５０倍の　ＴＣ
ＩＤ５０　をすべてのウェルに加える。ウイルスストッ
クの感染価をＣ８１６６細胞上の終点希釈により前以っ
て測定する。ストックの力価は−１９３°で保存したと
きは６〜１２ケ月間安定である。

【００５７】６．　　マイクロタイタープレートをその
後３７°５％　ＣＯ２湿潤インキュベーターの水平棚上
に７２時間置く。７．　　次に、各プレートを取り出し、シンシチウムの
中心を各ウェル中で低出力相対比光顕微鏡で係数する。何らかのシンシチウム形成の証拠を示す各細胞クラスタ
ーをシンシチウムの中心として計数する。コントロール
ウェルはウェル当り２５〜７５個のシンシチウム中心を
有すべきである。

【００５８】８．　　シンシチウム形成の％抑制は式：
％抑制＝｛１００（コントロールウェル中の　＃シンシ
チウム中心）−（試験ウェルの　＃シンシチウム中心）
｝／コントロールウェル中の　＃シンシチウム中心上記
の手順によって試験したときに、実施例５の　Ａｃ−Ｖ
ａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２　および実
施例１１の　Ａｃ−Ｔｂｇ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ２　は２０μｇ／ｍｌで９７％および７２％抑
制を示した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式１：Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｃ′−Ｄ−Ｙ　　　　１〔式中、Ｘは（ｉ）　　　低級アルカノイル、（ｉｉ）
　　ヒドロキシでモノ置換した低級アルカノイル、（ｉ
ｉｉ）　ヒドロキシでジ置換し、各ヒドロキシが異なる
炭素原子上にある３〜６個の炭素原子を含有するアルカ
ノイル、（ｉｖ）　　（低級アルコキシ）カルボニル、（ｖ）　
　　フェニル（低級アルカノイル）、（ｖｉ）　　ヒド
ロキシでアルカノイル部分上でモノ置換したフェニル（
低級アルカノイル）、または（ｖｉｉ）　ヒドロキシ、
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはＯＣＨ２（
Ｏ）ＯＬ（式中、Ｌは水素、低級アルキルまたはベンジ
ルである）で芳香部分上の４位置でモノ置換したフェニ
ル（低級アルカノイル）であり、ＡはＮＨＣＨ（Ｒ１）
ＣＯであって、式中、Ｒ１は低級アルキルまたは低級シ
クロアルキルであり；ＢはＮＨＣＨ（Ｒ２）−Ｑであっ
て、式中、Ｒ２は（ｉ）　　　低級アルキル、（ｉｉ）　　低級シクロアルキル、（ｉｉｉ）　（低級シクロアルキル）メチル、（ｉｖ）
　　フェニル、またはヒドロキシ、低級アルキルまたは
低級アルコキシで置換されたモノ置換フェニル、または（ｖ）　　　ベンジル、または芳香部分上でヒドロキシ
、低級アルキルまたは低級アルコキシでモノ置換された
ベンジル、であり、ＱはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）　
またはＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）　であって、式
中、Ｒ３はＲ２について本請求項において定義したのと
同で意味を有し；Ｃ′はＮＨＣＨ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）であ
って、式中、Ｒ４は低級アルキル、（低級シクロアルキ
ル）メチル、ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８Ｃ（Ｏ）−Ｔまたは
ＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−Ｔ（式中
、Ｒ５〜Ｒ１０　は、それぞれ個々に、水素または低級
アルキルであり、Ｔはヒドロキシ、低級アルコキシまた
はアミノである）であり；ＤはＮＨＣＨ（Ｒ１１）Ｃ（
Ｏ）　であって、式中、Ｒ１１　はフェニルメチル；低
級アルキル；ヒドロキシまたはベンジロキシでモノ置換
された低級アルキルであり；Ｙはヒドロキシ、低級アル
コキシ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級ア
ルキル）アミノである〕の化合物またはその治療上許容
し得る塩。
【請求項２】　　Ｘが請求項１で定義したとおりであり
；ＡがＡｌａ，　Ａｂｕ，　Ｖａｌ，Ｎｖａ，　Ｌｅｕ
，　Ｉｌｅ，　Ｎｌｅ，　Ｔｂｇ　またはＣｐｇ　であ
り；ＢがＮＨＣＨ（Ｒ２）−Ｑであって、式中、Ｒ２は
低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ベンジ
ル、（４−ヒドロキシフェニル）メチルまたは（４−メ
トキシフェニル）メチルであり、ＱはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
２Ｃ（Ｏ）　またはＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）　
であって、式中、Ｒ３はＲ２について本請求項で定義し
たのと同じ意味を有し；Ｃ′がＮＨＣＨ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ
）であって、式中、Ｒ４は低級アルキル、（低級シクロ
アルキル）メチル、またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７Ｒ８Ｃ（Ｏ
）−Ｔ（式中、Ｒ５〜Ｒ８は、各々水素であり、Ｔはヒ
ドロキシ、メトキシまたはアミノである）であり；Ｄが
Ｐｈｅ，　ＩｌｅまたはＳｅｒ（ＯＢｚｌ）　であり；
そして、Ｙが低級アルコキシまたはアミノである請求項
１記載の化合物またはその治療上許容し得る塩。
【請求項３】　　Ｘが請求項２で定義したとおりであり
、ＡがＡｌａ，　Ｖａｌ，　Ｌｅｕ，Ｉｌｅ　またはＴ
ｂｇ　であり；ＢがＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
２Ｃ（Ｏ）　であって、式中、Ｒ２は２−メチルプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルまた
はベンジルであり；Ｃ′がＶａｌ　またはＬｅｕ　であ
り；ＤがＰｈｅ　であり；Ｙがアミノである請求項２記
載の化合物またはその治療上許容し得る塩。
【請求項４】　　Ｘが低級アルカノイル、ヒドロキシで
モノ置換した低級アルカノイル、ヒドロキシでジ置換し
各ヒドロキシが異なる炭素上にある３〜６個の炭素原子
を有するアルカノイル、または（低級アルコキシ）カル
ボニルであり；ＡがＡｌａ，　Ｖａｌ，　Ｌｅｕ，　Ｉ
ｌｅ，　Ｔｂｇ　またはＣｐｇ　であり；ＢがＮＨＣＨ
（Ｒ２）ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）　であって、
式中、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３は低級アルキルであ
り；Ｃ′がＶａｌ，Ｇｌｕ　またはＧｌｎ　であり；Ｄ
がＩｌｅ　またはＳｅｒ（ＯＢｚｌ）　であり；Ｙがア
ミノである請求項２記載の化合物またはその治療上許容
し得る塩。
【請求項５】　　Ｘがアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−１−オキソプロピル、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキ
シ−１−オキソプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１
−オキソ−３−フェニルプロピル、１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル、１−オキソ−４−フェニルブチル、１
−オキソ−５−フェニルペンチル、３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−オキソプロピル、３−（４−メトキ
シフェニル）−１−オキソプロピル、３−〔４−（カル
ボキシメトキシ）フェニル〕−１−オキソプロピルまた
は３−〔４−（ベンジロキシカルボニルメトキシ）フェ
ニル〕−１−オキソプロピルであり、ＡがＶａｌ，　Ｌ
ｅｕ，　Ｉｌｅ　またはＴｂｇ　であり、ＢがＮＨＣＨ
（Ｒ２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯ　であって、式中、Ｒ
２はシクロヘキシルメチル、Ｃ′がＬｅｕ　であり、Ｄ
がＰｈｅ　であり、Ｙがアミノである請求項３記載の化
合物またはその治療上許容し得る塩。
【請求項６】　　Ｘがアセチル、２−メチル−１−オキ
ソプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロ
ピルまたはメトキシカルボニルであり、ＡがＡｌａ，　
Ｖａｌ，　Ｉｌｅ，　ＴｂｇまたはＣｐｇ　であり；Ｂ
がＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）　
であって、式中、Ｒ２はベンジルでありＲ３は２−メチ
ルプロピルまたは２，２−ジメチルプロピルであり、Ｃ
′がＶａｌ，　ＧｌｕまたはＧｌｎ　であり；ＤがＩｌ
ｅ　またはＳｅｒ（ＯＢｚｌ）　であり、Ｙがアミノで
ある請求項４記載の化合物またはその治療上許容し得る
塩。
【請求項７】（４−ＨＯＰｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｖａｌ−ＡＣＨＰ
Ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，〔４−（ＢｚｌＯＣ（Ｏ
）ＣＨ２Ｏ）Ｐｈ〕ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａ
ＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，　〔４−（ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ）Ｐｈ〕ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２
，　〔（Ｓ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ　〕−Ｖａｌ−
ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，　Ａｃ−Ｖａｌ
−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，ＰｈＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−
ＮＨ２　ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−Ａ
ＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２　　ＰｈＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２，〔（Ｓ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（
Ｏ）　〕−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ
２，　（４−ＭｅＯＰｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｖａ
ｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，　Ａｃ−Ｔ
ｂｇ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｖ
ａｌ−Ｐｈｅ　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｉ
ｌｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ
　〕Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｔｂｇ−
Ｐｈｅ　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−
ＮＨ２，Ａｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ
　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２
，Ａｃ−Ｃｐｇ−Ｐｈｅ　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌｅｕ−
Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２，（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）−
Ｖａｌ−Ｐｈｅ　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−
Ｉｌｅ−ＮＨ２，〔（Ｓ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ
）　〕−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２，ＭｅＯＣ（Ｏ）−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ
　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｔｂａ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−ＮＨ２
，Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌｅｕ−
Ｖａｌ−Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）−ＮＨ２，Ａｃ−Ｖａｌ−
Ｐｈｅ　Ψ〔ＣＨ２ＮＨ　〕Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−
ＮＨ２，および〔（Ｓ）−ＰｈＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ
　〕−Ｖａｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２か
らなる群より選ばれた請求項１記載の化合物。
【請求項８】　　請求項１記載の化合物またはその治療
上許容し得る塩、および薬学上許容し得る担体とを含む
薬剤組成物。
【請求項９】　　有効量の請求項１記載の化合物または
その治療上許容し得る塩を投与することを特徴とするヒ
トのＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項１０】　　ヒト細胞を抗ＨＩＶ有効量の請求項
１記載の化合物またはその治療上許容し得る塩で処理す
ることを特徴とするヒト細胞のＨＩＶ病原に対する保護
方法。
【請求項１１】　　（ｉ）式Ｘ１−ＯＨ　〔式中、Ｘ１
は低級アルカノイル；ヒドロキシでモノ置換した低級ア
ルカノイル；ヒドロキシでジ置換し各ヒドロキシが異な
る炭素原子上にある３〜６個の炭素原子のアルカノイル
；フェニル（低級アルカノイル）；アルカノイル部分上
でヒドロキシでモノ置換したフェニル（低級アルカノイ
ル）または芳香部分の４位置でヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＯＬ１
（式中、Ｌ１は低級アルキルまたはベンジルである）で
モノ置換したフェニル（低級アルカノイル）である〕の
酸を式Ｈ−Ａ−Ｂ−Ｃ″−Ｄ−Ｙ〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄお
よびＹは請求項１で定義したとおりであり、Ｃ″は基Ｎ
ＨＣＨ（Ｒ４Ａ）ＣＯ　であって、式中、Ｒ４Ａ　は低
級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、ＣＲ５Ｒ
６ＣＲ７Ｒ８Ｃ（Ｏ）−Ｔ１　またはＣＲ５Ｒ６ＣＲ７
Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−Ｔ１　（式中、Ｒ５〜Ｒ１
０　は請求項１で定義したとおりであり、Ｔ１はＯ−（
カルボキシ保護基）またはアミノである）である〕の中
間体とカップリングさせるか、あるいは（ｉｉ）　式Ｘ
１−Ａ−Ｂ−Ｃ″−Ｄ−Ｙ〔式中、Ｘ１は芳香族の４位
置でヒドロキシでモノ置換したフェニル（低級アルカノ
イル）である〕の中間体を、適当な強塩基の存在下に、
式Ｋ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＬ１（式中、Ｋはブロモ、ク
ロロまたはヨードであり、Ｌ１は本請求項において定義
したとおりである）のアルキル化剤によるＯ−アルキル
化に供するかし；次いで、必要に応じて、カルボキシ脱
保護またはカルボキシ脱保護とエステル化を行って相応
する式１の化合物を得；さらに、必要に応じて、このペ
プチドを治療上許容し得る塩に転化することを特徴とす
る請求項１記載の化合物の調製方法。