JPH04217646A - フェノキシ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は胃酸分泌抑制作用を有す
るピリミドン誘導体を製造するためのフェノキシ誘導体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒスタミンＨ２　受容体拮抗作用に基づ
き優れた胃酸分泌抑制作用を有する消化性潰瘍剤として
、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキ
サチジンが臨床に供されているが、治癒後に薬剤の投与
を中止すると消化性潰瘍が再発することが問題となって
いた。この様な副作用（リバウンド現象）を減じるため
に、胃酸分泌抑制作用と消化管粘膜防御作用を併せ持っ
た消化性潰瘍治療剤として以下の構造を有するピリミド
ン誘導体が知られている（特開平１−１４９７７４号公
報、特願平１−１２５０６７号）。

【０００３】

【化２】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のピリ
ミドン誘導体を効率的に製造するための新規製造中間体
を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意努力した結果、新規製造中間体として下
記の一般式（Ｉ）で表される化合物

【０００６】

【化３】

【０００７】を選択し、本発明を完成するに至った。本
発明の式（Ｉ）で示される化合物は、下記の式（ＩＩ）
で示される化合物

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｘはニトロアミノ基、メチルチオ
基、メトキシ基、若しくはハロゲン原子を示す）と反応
させて下記の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物

【００
１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｙは前記定義の通りである）を得
、その後に例えばピペリジン等の２級アミンと還元的に
縮合させることにより消化性潰瘍治療剤として有用な前
記のピリミドン誘導体に変換することができる。本発明
の一般式（Ｉ）で表される化合物において、低級アルキ
ル基は直鎖であっても分枝していてもよく、アルキル基
として例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、好まし
くはエチル基である。ｎは１が好ましい。

【００１２】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、以
下に示すスキームにより公知物質から製造することがで
きる（スキーム中、Ｙは上記の定義の通りであり、１及
び２の化合物は特開昭５７−１６５３４８号公報に記載
されている）。

【００１３】

【化６】

【００１４】

【発明の効果】本発明により、優れた消化性潰瘍治療剤
であるピリミドン誘導体の新規製造中間体が提供された
。本方法により該ピミドン誘導体が安価で効率的に製造
することができる。

【００１５】

【実施例】以下に本発明の製造方法を参考例及び実施例
によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されることはない。 実施例１ ４−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノ
キシ〕−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミンＡ）　　Ｎ−〔
４−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノ
キシ〕−ｃｉｓ　−２−ブテニル〕フタルイミド３−（
１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノール（３３．
２ｇ，０．２モル）をＤＭＳＯ（２００ｍｌ）に溶解し
、冷却下６０％油性水素化ナトリウム（８．０ｇ，０．
２モル）を少量ずつ加えた。更に５０℃で３０分間撹拌
後冷却下に４−クロル−ｃｉｓ　−２−ブテニルフタル
イミド（４９．６ｇ，０．２１モル）を加えて、室温下
２時間撹拌した。反応終了後に１５００ｍｌの水に注加
して、分離した油状物を酢酸エチルエステル（２５０ｍ
ｌ）で３回注出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗
浄、乾燥後溶媒を留去し、題記の化合物６２．１（８５
％）ｇを得た。

【００１６】ＮＭＲ　（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　３．
９５〜４．２（４Ｈ，　ｍ）、　４．３〜４．５（２Ｈ
，　ｄ）、　４．８〜４．９（２Ｈ，　ｄ）、　５．５
〜６．２（３Ｈ，　ｍ）、　６．８〜７．３（４Ｈ，　
ｍ）、　７．６〜７．９（４Ｈ，　ｍ）。 Ｂ）　　４−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル
）フェノキシ〕−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミン実施例
１のＡ）で得たＮ−〔４−〔３−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）フェノキシ〕−ｃｉｓ　−２−ブテニル
〕フタルイミド（６２ｇ，０．１７モル）をエタノール
（１０００ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・ヒドラート（
３２ｍｌ）を加えて室温下１８時間撹拌した。反応終了
後析出した結晶を吸引ろ過、結晶をエタノールで洗浄し
た。 ろ液と洗液を合わせ減圧に濃縮し、残渣をシリカゲル・
カラムクロマトを用いて精製し淡黄色油状物として題記
の化合物３５．１ｇ（８８％）を得た。

【００１７】ＮＭＲ　（δ，　ＣＤＣｌ３）：　３．３
〜３．５（２Ｈ，　ｄ）、　３．９〜４．２（４Ｈ，　
ｍ）、　４．５〜４．８（２Ｈ，　ｄ）、　５．６〜５
．９（３Ｈ，　ｍ）、６．８〜７．４（４Ｈ，　ｍ）。 実施例２ ４−（３−ジエトキシメチルフェノキシ）−ｃｉｓ　−
２−ブテニルアミンＡ）　　Ｎ−〔４−（３−ジエトキ
シフェノキシ）−ｃｉｓ　−２−ブテニル〕フタルイミ
ド実施例１のＡ）の３−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）フェノールを３−ジエトキシメチルフェノールに
替える以外は同様に操作して題記の化合物を淡黄色油状
物として得た。

【００１８】ＮＭＲ　（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　１．
０５〜１．３（６Ｈ，　ｔ）、３．３５〜３．７（４Ｈ
，　ｑ）、　４．３〜４．５（２Ｈ，　ｄ）、　４．７
〜４．９（２Ｈ，　ｄ）、　５．４（１Ｈ，　ｓ）　、
　５．５〜６．０（２Ｈ，　ｍ）、　６．８〜７．４（
４Ｈ，　ｍ）、７．５　〜７．９（４Ｈ，　ｍ）。 Ｂ）　　４−（３−ジエトキシメチル）フェノキシ−ｃ
ｉｓ　−２−ブテニルアミン 実施例２のＡ）の原料を用いて参考例１のＢ）と同様に
操作して題記の化合物を得た。

【００１９】ＮＭＲ　（δ，　ＣＤＣｌ３）：　　１．
０５〜１．４（６Ｈ，　ｔ）、１．５（２Ｈ，　ｓ）、
　３．３〜３．８（６Ｈ，　ｍ）、　４．５〜４．７（
２Ｈ，　ｓ）、　５．４（１Ｈ，　ｓ）　、　５．６〜
５．８（２Ｈ，　ｔ）、　６．７〜７．４（４Ｈ，　ｍ
）。 参考例１ ５，６−ジメチル−２−〔〔４−（３−ジエトキシメチ
ル）フェノキシ〕−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミノ〕−
４−（１Ｈ）−ピリミドン 実施例２のＢ）の４−（３−ジエトキシメチル）フェノ
キシ−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミン（３．５ｇ，０．
０１３２モル）及び５，６−ジメチル−２−メチルチオ
−４−（１Ｈ）−ピリミドン（薬学雑誌１９７６年、９
６巻、Ｎｏ．　３、３８４頁に記載の方法で製造した。 ）（２．５ｇ、０．０１４７モル）をトルエン（１００
ｍｌ）に溶解し、撹拌下に４８時間還流した。

【００２０】反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
の油状物をカラムクロマトグラフィーにて精製して題記
の化合物１．３８ｇ（２７．０％）を淡黄色油状物とし
て得た。ＮＭＲ　（δ，　ＣＤＣｌ３）：　１．１〜１
．４（６Ｈ，　ｔ）、　１．９（３Ｈ，　ｓ）　、２．
１５（３Ｈ，　ｓ）　、　３．３〜３．８（４Ｈ，　ｍ
）、　３．９〜４．２（２Ｈ，　ｍ）、　４．６〜４．
８（２Ｈ，　ｄ）、　５．５〜６．０（３Ｈ，　ｍ）、
　６．４〜６．８（１Ｈ，　ｂ）、　６．７〜７．４（
４Ｈ，　ｍ）。 参考例２ ５，６−ジメチル−２−〔４−〔３−（１−ピペリジノ
メチル）フェノキシ〕−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミノ
〕−４−（１Ｈ）−ピリミドン 参考例１で製造した５，６−ジメチル−２−〔〔４−（
３−ジエトキシメチル）フェノキシ〕−ｃｉｓ　−２−
ブテニルアミノ〕−４−（１Ｈ）−ピリミドン（２．０
ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（１
．５ｇ）及び蟻酸（８ｍｌ）を加えて撹拌下に１２時間
還流し、その間に分離する水を反応容器から除去した。 反応終了後、１０％炭酸カリウム水溶液を加えてアルカ
リ性とし、有機層を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。 残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製して題記
の化合物１．５１ｇ（７６．５％）を淡黄色油状物とし
て得た。

【００２１】ＮＭＲ　（δ，　ＣＤＣｌ３）：　１．２
〜１．７（６Ｈ，　ｍ）、　１．８５（３Ｈ，　ｓ）、
２．１（３Ｈ，　ｓ）、　２．２〜２．５（４Ｈ，　ｍ
）、　３．４（２Ｈ，　ｓ）　、　３．９〜４．２（２
Ｈ，　ｍ）、　４．５〜４．８（２Ｈ，　ｄ）、　５．
５〜６．０（２Ｈ，　ｍ）、　４．６〜７．３（４Ｈ，
　ｍ）。 参考例３ ５，６−ジメチル−２−〔４−〔３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フェノキシ〕−ｃｉｓ　−２−ブテ
ニルアミノ〕−４−（１Ｈ）−ピリミドン 実施例１のＢ）の方法で製造した４−〔３−（１，３−
ジオキソラン−２−イル）フェノキシ〕−ｃｉｓ　−２
−ブテニルアミン（２．３５ｇ，０．０１モル）及び５
，６−ジメチル−２−ニトロアミン−４−（１Ｈ）−ピ
リミドン（特開昭６０−２２８４６５号の参考例に記載
の方法を利用して製造した。）（１．８４ｇ，０．０１
モル）をピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、撹拌下に１５
時間還流した。 反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製した。題記の化合物
を褐色油状物として得た。収量２．２１ｇ（６２％）。

【００２２】ＮＭＲ　（δ，　ＣＤＣｌ３）：　１．９
（３Ｈ，　ｓ）　、　２．２（３Ｈ，　ｓ）　、　３．
２〜３．８（４Ｈ，ｍ）、　３．８〜４．１（２Ｈ，　
ｍ）、　４．４〜４．６（２Ｈ，　ｄ）、　５．６〜５
．８（３Ｈ，　ｍ）、　６．４〜６．７（１Ｈ，　ｂ）
、　６．７〜７．４（４Ｈ，　ｍ）。 参考例４ ５，６−ジメチル−２−〔４−〔３−（１−ピペリジノ
メチル）フェノキシ〕−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミノ
〕−４−（１Ｈ）−ピリミドン・塩酸塩 参考例３で得た５，６−ジメチル−２−〔４−〔３−（
１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ〕−ｃｉ
ｓ　−２−ブテニルアミン〕−４−（１Ｈ）−ピリミド
ン（３．６ｇ，０．０１モル）を使用し、参考例２と同
様に操作して得た淡黄色油状物にｎ−ブタノール溶媒中
、当モルの塩酸を反応させて題記の化合物１．０ｇを無
色の結晶として得た。

【００２３】融点：１０１〜２℃（ｄ）ＮＭＲ　（δ，
　ＤＭＳＯ−ｄ６）：　０．９〜１．１５（３Ｈ，　ｄ
）　、　１．４〜２．０（６Ｈ，　ｍ）、　２．１（３
Ｈ，　ｓ）　、　２．６〜３．４（４Ｈ，　ｍ）、３．
８５〜４．２（２Ｈ，　ｍ）、　４．２５（２Ｈ，　ｓ
）、　４．１〜４．９（２Ｈ，　ｍ）、　５．５〜５．
９（２Ｈ，　ｍ）、　６．７〜７．５（４Ｈ，　ｍ）。 参考例４で得られるピリミドン誘導体は消化性潰瘍治療
剤としての有用性が知られており（特開平１−１４９７
７４号公報）、本発明の製造中間体の有用性が明らかで
ある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記の一般式（Ｉ）で表される化合物
   【化１】