JPS62155268A - ナイザチジンの合成法 - Google Patents
ナイザチジンの合成法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
げ
（２−（［（２−（（ジメチルアミノ）メチルクー４−
チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミンに付けられた一般
名で、ピオチ（Ｐｉｏｃｈ ）による米国特許第４．３
７５，５４７号に開示されでいる抗ａｇ化合物である。
チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミンに付けられた一般
名で、ピオチ（Ｐｉｏｃｈ ）による米国特許第４．３
７５，５４７号に開示されでいる抗ａｇ化合物である。
該特許には、４−（（（２−アミノエチル）チオ〕−メ
チル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミ
ンを１，１ジメチルチオ−２−二トロエテンと反応させ
ることにより、対応する２−ニトロ−１−メチルチオ−
１−エテンアミン誘導体を生成し、次いで該誘導体を、
モノメチルアミンと反応させてナイザチジンに変換する
ことから、なるナイザチジンの合成法が記載されている
。該特許に開示された方法では、副生成物としてメタン
チオール・ガス、すζわち、不快な臭気を放つことで知
られでいるガスが発生するので、それを除去するためて
余分な精製装置を使用する必要がある。
チル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミ
ンを１，１ジメチルチオ−２−二トロエテンと反応させ
ることにより、対応する２−ニトロ−１−メチルチオ−
１−エテンアミン誘導体を生成し、次いで該誘導体を、
モノメチルアミンと反応させてナイザチジンに変換する
ことから、なるナイザチジンの合成法が記載されている
。該特許に開示された方法では、副生成物としてメタン
チオール・ガス、すζわち、不快な臭気を放つことで知
られでいるガスが発生するので、それを除去するためて
余分な精製装置を使用する必要がある。
本発明は、１−アルコキシ−Ｎ−メチル−２−二トロエ
テンアミンを４−（（（２−アミノエチル）チオ〕−メ
チル〕−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミ
ンと水中で反応させることからなるナイザチジンの製造
方法を提供するものである。本発明方法では、メタンチ
オール・ガスが生成しないので、この方法は、費用が考
慮すべき重要事項である。ナイザチジンの大規模生、産
に。
テンアミンを４−（（（２−アミノエチル）チオ〕−メ
チル〕−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミ
ンと水中で反応させることからなるナイザチジンの製造
方法を提供するものである。本発明方法では、メタンチ
オール・ガスが生成しないので、この方法は、費用が考
慮すべき重要事項である。ナイザチジンの大規模生、産
に。
特に価値のある方法である。
本発明は、式：
（式中、ＲｃｉＣ，、−４アルキル基を表わす）で示さ
れる１−アルコキシ−Ｎ−メチル−２−二トロエテンア
ミンを式： ％式％） で示される４−［：［（２−アミノエチル）チオ〕−メ
チル〕−Ｎ％Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミ
ンと反応させることからなる式：で示されるナイザチジ
ンの製造方法を提供するものである。
れる１−アルコキシ−Ｎ−メチル−２−二トロエテンア
ミンを式： ％式％） で示される４−［：［（２−アミノエチル）チオ〕−メ
チル〕−Ｎ％Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミ
ンと反応させることからなる式：で示されるナイザチジ
ンの製造方法を提供するものである。
本発明方法は、適当な反応容器を用い、たとえば水のよ
うな極性溶媒中で、１−アルコキシ−Ｎ−メチル−２−
ニトロエテンアミンを４−ＣＣ（２−アミノエチル）チ
オ〕メチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタ
ンアミンと混合することで実施することができる。
うな極性溶媒中で、１−アルコキシ−Ｎ−メチル−２−
ニトロエテンアミンを４−ＣＣ（２−アミノエチル）チ
オ〕メチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタ
ンアミンと混合することで実施することができる。
本方法では、水を溶媒に使用するのが好ましい。
本方法で使用する水の量は２重要ではないが、出発物質
のチアゾールエタンアミンとニトロエテンアミンを懸濁
するのに必要な量以上に用いる必要はない。
のチアゾールエタンアミンとニトロエテンアミンを懸濁
するのに必要な量以上に用いる必要はない。
本発明の方法で使用する１−アルコキシ−Ｎ−メチル−
２−二トロエテンアミンの量は、使用するチアゾールメ
タンアミンの各々のモル当量に対応しで、約１から約２
モル当量の範囲とすることができる。好ましくは、２つ
の出発反応物質を、約等モル当量づつ使用する。
２−二トロエテンアミンの量は、使用するチアゾールメ
タンアミンの各々のモル当量に対応しで、約１から約２
モル当量の範囲とすることができる。好ましくは、２つ
の出発反応物質を、約等モル当量づつ使用する。
本発明の方法は、温度約１０℃から約１００℃の範囲で
行なえば、約１０分から約２４時間で実質上、完了する
が、好ましくは、温度約１５℃から約６０℃の範囲で行
うと、約３０分から約４時間で完了する。
行なえば、約１０分から約２４時間で実質上、完了する
が、好ましくは、温度約１５℃から約６０℃の範囲で行
うと、約３０分から約４時間で完了する。
Ｒは、好ましくはメチル基あるいはエチル基である。
本発明の生成物は、標準的方法によって分離できる。通
常、溶液は、炭酸水素す） ＩＪウムのような適当な塩
基で中性にし、混合液を、水と混ざり合わない塩化メチ
レンのような有機溶媒で抽出す蒸 る。有機層を単離した後、通常、減圧留する。残渣は、
所望ならば、一般的な溶媒からの再結晶。
常、溶液は、炭酸水素す） ＩＪウムのような適当な塩
基で中性にし、混合液を、水と混ざり合わない塩化メチ
レンのような有機溶媒で抽出す蒸 る。有機層を単離した後、通常、減圧留する。残渣は、
所望ならば、一般的な溶媒からの再結晶。
あるいは、シリカゲルまたはアルミナのごとき支持体に
よる精製のような標準的方法によって最終的罠精製する
。
よる精製のような標準的方法によって最終的罠精製する
。
本発明の方法によると、常に高純度の生産物が得られる
ので、得られた化合物を、さらに、高価な精製工程に付
すことなく、使用することができることが分った。本発
明の方法は、不快な臭気を放つことが知られでいる化合
物であるメタンチオール・ガスを副産物としで生成しな
い方法としで、工業規模の合成においでもさらに都合が
よい。この悪臭を除去することにより、特別な装置や操
作手順、さらに、さもなくば、このガスの発生時に要求
される適切な処理手段を講する必要がすくする。
ので、得られた化合物を、さらに、高価な精製工程に付
すことなく、使用することができることが分った。本発
明の方法は、不快な臭気を放つことが知られでいる化合
物であるメタンチオール・ガスを副産物としで生成しな
い方法としで、工業規模の合成においでもさらに都合が
よい。この悪臭を除去することにより、特別な装置や操
作手順、さらに、さもなくば、このガスの発生時に要求
される適切な処理手段を講する必要がすくする。
本発明方法で使用する出発物質は、当業者公知であり、
先行技術により容易に製造することができる。チアゾー
ルメタンアミンは、米国特許第４．３７５，５４７号に
開示されでいる。１−アルコキシ−Ｎ−メチル−２−二
トロエテンアミンは。
先行技術により容易に製造することができる。チアゾー
ルメタンアミンは、米国特許第４．３７５，５４７号に
開示されでいる。１−アルコキシ−Ｎ−メチル−２−二
トロエテンアミンは。
好ましくは、トリアルキルオキソニウム・テトラフルオ
ロボレイトを非プロトン溶媒中でＮ−メチル−２−ニト
ロアセトアミドと反応させるコトによって合成される。
ロボレイトを非プロトン溶媒中でＮ−メチル−２−ニト
ロアセトアミドと反応させるコトによって合成される。
以下の実施例で、本発明の方法をさらに詳しく説明する
。これらの実施例は１本発明の範囲を限定することを意
図したものではなく、またそのように解釈されるべきで
ない。
。これらの実施例は１本発明の範囲を限定することを意
図したものではなく、またそのように解釈されるべきで
ない。
実施例１ ナイザチジンの合成
Ａ、 １−メトキシ−Ｎ−メチル−２−二トロエテン
アミン １００−の塩化メチレン中に３．３３ ｇ （０，０２
８ｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ニトロアセトアミドと４
．８ ｇ （０，０３２ｍｏｌ ）のトリメチルオキソ
ニウム・テトラフルオロボレイトを含有する溶液を。
アミン １００−の塩化メチレン中に３．３３ ｇ （０，０２
８ｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ニトロアセトアミドと４
．８ ｇ （０，０３２ｍｏｌ ）のトリメチルオキソ
ニウム・テトラフルオロボレイトを含有する溶液を。
約２５℃で約２０時間攪拌した。その混合物に。
１００ｍ１の冷炭酸水素す） ＩＪウム飽和溶液を加え
た。層を分離し、水層を３０−の塩化メチレンで抽出し
た。有機抽出液をまとめで、無水硫酸マグネシウムで脱
水した。混合物を濾過し、揮発性成分を減圧下で蒸発さ
せ、１．３０ｇの１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−二ト
ロエテ／アミンを黄色の固形物としで得た。収率は３５
．２％であった。生成物の構造をプロトンＮＭＲで確認
した。
た。層を分離し、水層を３０−の塩化メチレンで抽出し
た。有機抽出液をまとめで、無水硫酸マグネシウムで脱
水した。混合物を濾過し、揮発性成分を減圧下で蒸発さ
せ、１．３０ｇの１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−二ト
ロエテ／アミンを黄色の固形物としで得た。収率は３５
．２％であった。生成物の構造をプロトンＮＭＲで確認
した。
Ｂ、室温で、５ｍＺの水に懇請させた０、６６（０゜０
０５館。■）の１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−二トロ
エテンアミンの混合物に、１．１７ ｇ （０，００５
ｍｏｌ）の４−［：［（２−アミノエチル）チオ〕メチ
ル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン
を加えた。固形状成分が溶液になる際に若干、発熱した
。反応混合物を室温で２時間３０分攪拌し、１０−の炭
酸水素ナトリウム飽和溶液を加えた。混合物を２回、各
々１０ｍ１づつの塩化メチレンで抽出した。有機溶媒抽
出液をいっしょにして、無水硫酸マグネシウムで脱水し
、有機溶液を減圧下で濃縮して、オイル（油）を得た。
０５館。■）の１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−二トロ
エテンアミンの混合物に、１．１７ ｇ （０，００５
ｍｏｌ）の４−［：［（２−アミノエチル）チオ〕メチ
ル］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン
を加えた。固形状成分が溶液になる際に若干、発熱した
。反応混合物を室温で２時間３０分攪拌し、１０−の炭
酸水素ナトリウム飽和溶液を加えた。混合物を２回、各
々１０ｍ１づつの塩化メチレンで抽出した。有機溶媒抽
出液をいっしょにして、無水硫酸マグネシウムで脱水し
、有機溶液を減圧下で濃縮して、オイル（油）を得た。
エタノールをオイルに加え、得られた溶液を濃縮してオ
イルにした。そのオイルをエタノールと酢酸エチルに溶
解し、この溶液にナイザチジンの種結晶を加えた。溶液
を冷しで、沈殿した固形物を吸引濾過により採集し、１
．３１ｇのナイザチジンを製した。固形物の薄層クロマ
トグラフにより、僅かな不純物の存在が示された。固形
物をエタノールから再結晶し、薄層クロマトグラフの分
析により実質的に純粋なナイザチジン０．６５ｇを得た
。
イルにした。そのオイルをエタノールと酢酸エチルに溶
解し、この溶液にナイザチジンの種結晶を加えた。溶液
を冷しで、沈殿した固形物を吸引濾過により採集し、１
．３１ｇのナイザチジンを製した。固形物の薄層クロマ
トグラフにより、僅かな不純物の存在が示された。固形
物をエタノールから再結晶し、薄層クロマトグラフの分
析により実質的に純粋なナイザチジン０．６５ｇを得た
。
収率３９．３％。
実施例２ ナイザチジンの合成
純度９５％の４−〔〔（２−アミノエチル）チオコメチ
ル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン
８．４８ｇ（０，０３５ｍｏｌ）、１−エトキシ−Ｎ−
メチル−２−ニトロアセトアミド８．０３ ｇ （０，
０５６ｍｏｌ ）および２００ｒｎｌの水の混合物を約
４時間、攪拌しながら約５５℃に加温した。反応の経過
をＨＰＬＣによって追った。反応混合物の温度を６５℃
まであげで、さらに９０分間維持し、次いで７５℃にあ
げてさらに６０分間維持した。１ｇの炭酸カリウムを反
応混合物に加え、得られた混合物を約１５分間、約５０
℃に加温した。ＨＰＬＣの分析で、混合物中に、８８．
８モル・パーセントのナイザチジンが存在することを確
認した。反応混合物を冷却し、１００ｒｎｌの塩化メチ
レンを加えて希釈し、４０ｇの塩化ナトリウムを加えた
。有機層を分離し、水層を１００−の塩化メチレンで抽
出し、さらに５０ｄの塩化メチレンで抽出した。有機層
をまとめで、無水硫酸マグネシウムで脱水した。有機層
を減圧下で蒸発させ、約１００ｒｎｌまで減じた。塩化
メチレン溶液を１００ｒｎｌのエタノールといっしょに
し、得られた溶液を減圧下で濃縮乾固させた。その残渣
に９０４の酢酸エチルを加え、得られた混合物を約２０
分間、室温で攪拌した。その混合物を室温で一晩放置し
た。沈殿した固形物を吸引濾過て採集し、新たに５０ｒ
ｎｌの酢酸エチルで洗浄しで、減圧乾燥した後、ナイザ
チジン６．２５ｇを得た。生成物の純度は、ＨＰＬＣ測
定で９５％であった。収率５３．９％。
ル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミン
８．４８ｇ（０，０３５ｍｏｌ）、１−エトキシ−Ｎ−
メチル−２−ニトロアセトアミド８．０３ ｇ （０，
０５６ｍｏｌ ）および２００ｒｎｌの水の混合物を約
４時間、攪拌しながら約５５℃に加温した。反応の経過
をＨＰＬＣによって追った。反応混合物の温度を６５℃
まであげで、さらに９０分間維持し、次いで７５℃にあ
げてさらに６０分間維持した。１ｇの炭酸カリウムを反
応混合物に加え、得られた混合物を約１５分間、約５０
℃に加温した。ＨＰＬＣの分析で、混合物中に、８８．
８モル・パーセントのナイザチジンが存在することを確
認した。反応混合物を冷却し、１００ｒｎｌの塩化メチ
レンを加えて希釈し、４０ｇの塩化ナトリウムを加えた
。有機層を分離し、水層を１００−の塩化メチレンで抽
出し、さらに５０ｄの塩化メチレンで抽出した。有機層
をまとめで、無水硫酸マグネシウムで脱水した。有機層
を減圧下で蒸発させ、約１００ｒｎｌまで減じた。塩化
メチレン溶液を１００ｒｎｌのエタノールといっしょに
し、得られた溶液を減圧下で濃縮乾固させた。その残渣
に９０４の酢酸エチルを加え、得られた混合物を約２０
分間、室温で攪拌した。その混合物を室温で一晩放置し
た。沈殿した固形物を吸引濾過て採集し、新たに５０ｒ
ｎｌの酢酸エチルで洗浄しで、減圧乾燥した後、ナイザ
チジン６．２５ｇを得た。生成物の純度は、ＨＰＬＣ測
定で９５％であった。収率５３．９％。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わす）で示
される１−アルコキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロエテン
アミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される４−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル
〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チアゾールメタンアミンと
反応させることからなる式：▲数式、化学式、表等があ
ります▼ で示されるナイザチジンの製造方法。 ２、Ｒがメチル基あるいはエチル基であり、反応を水中
で実施する第１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81013685A | 1985-12-18 | 1985-12-18 | |
| US810136 | 1985-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62155268A true JPS62155268A (ja) | 1987-07-10 |
Family
ID=25203102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61302768A Pending JPS62155268A (ja) | 1985-12-18 | 1986-12-17 | ナイザチジンの合成法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0230127A1 (ja) |
| JP (1) | JPS62155268A (ja) |
| KR (1) | KR890002427B1 (ja) |
| CN (1) | CN86108424A (ja) |
| AU (1) | AU582932B2 (ja) |
| CA (1) | CA1277325C (ja) |
| DK (1) | DK605386A (ja) |
| FI (1) | FI865117A7 (ja) |
| HU (1) | HU196385B (ja) |
| IL (1) | IL80961A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ218647A (ja) |
| PH (1) | PH21924A (ja) |
| PT (1) | PT83938B (ja) |
| ZA (1) | ZA869438B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010060135A (ja) * | 2008-09-02 | 2010-03-18 | Korea Aerospace Research Institute | 流量調節バルブ |
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|---|---|---|---|---|
| ES2038922B1 (es) * | 1991-12-30 | 1994-04-16 | Fermentaciones Y Sintesis Espa | Procedimiento para la obtencion de nizatidina. |
| US5470865A (en) * | 1994-08-30 | 1995-11-28 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
| CN101462969B (zh) * | 2009-01-09 | 2012-04-25 | 福建深纳生物工程有限公司 | 1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法 |
| CN102329282A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-25 | 海南灵康制药有限公司 | 一种尼扎替丁化合物及其制法 |
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| US4474794A (en) * | 1982-03-19 | 1984-10-02 | Eli Lilly And Company | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds |
| HU190527B (en) * | 1983-02-07 | 1986-09-29 | Eli Lilly And Co,Us | Process for preparing thiazole derivatives |
-
1986
- 1986-12-15 EP EP86309739A patent/EP0230127A1/en not_active Ceased
- 1986-12-15 CA CA000525300A patent/CA1277325C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 ZA ZA869438A patent/ZA869438B/xx unknown
- 1986-12-15 IL IL80961A patent/IL80961A0/xx unknown
- 1986-12-16 NZ NZ218647A patent/NZ218647A/xx unknown
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- 1986-12-16 PT PT83938A patent/PT83938B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 DK DK605386A patent/DK605386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-17 KR KR1019860010822A patent/KR890002427B1/ko not_active Expired
- 1986-12-17 PH PH34608A patent/PH21924A/en unknown
- 1986-12-17 CN CN198686108424A patent/CN86108424A/zh active Pending
- 1986-12-17 HU HU865269A patent/HU196385B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 JP JP61302768A patent/JPS62155268A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010060135A (ja) * | 2008-09-02 | 2010-03-18 | Korea Aerospace Research Institute | 流量調節バルブ |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6660386A (en) | 1987-06-25 |
| AU582932B2 (en) | 1989-04-13 |
| PT83938B (pt) | 1989-06-30 |
| FI865117A0 (fi) | 1986-12-16 |
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| DK605386A (da) | 1987-06-19 |
| FI865117A7 (fi) | 1987-06-19 |
| CN86108424A (zh) | 1987-08-05 |
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| CA1277325C (en) | 1990-12-04 |
| EP0230127A1 (en) | 1987-07-29 |
| KR890002427B1 (ko) | 1989-07-03 |
| ZA869438B (en) | 1988-07-27 |
| HU196385B (en) | 1988-11-28 |
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| HUT45033A (en) | 1988-05-30 |
| PH21924A (en) | 1988-04-08 |
| DK605386D0 (da) | 1986-12-16 |
| PT83938A (en) | 1987-01-01 |
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