JPS6023363A - Ｎ−（置換メチル）−アゼチジン−２−オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 それらの製造法に関する。特に、本発明はＮ−（／また
は２置換メチル）一アゼチジンースーオン類と関連化合
物および，β−ヒドロキシまたはｆ３一ハロＮ−／また
はλ置換メチルアミドの環化を特徴とするそれらの製造
法に関する。本発明の化合物は，単環性βラクタム抗生
物質，βーラクタマーゼ阻害剤および二環性βラクタム
抗生物質化合物の製造に有用である。

β−ラクタム抗生物質類は，よく知られたペニシリンお
よびセファロスポリン系抗生物質を包含スル。チェナマ
イシン，ノカルデシン，クラプラン酸，イソクラブラン
酸およびモノバクタム（ベルギー特許番号ざざ７’Ａ２
ざ　）のような新しいβ−ラクタム抗生物質が最近発見
された。β−ラクタム抗生物質の重要性の故に，それら
の改良された製造法の必要性が存在する。従って，単純
で経済的な合成法を開発するために広範囲な研究が行わ
れている。

［式中、Ｒは好ましくはアミノまたはアシルアミノ基で
あり、Ｒ７とＲ４は１例えば、低級アルキル。

低級アルコキシお」：び置換アルキル基のような置換基
類を表示する。Ｙは、少なくとも一つの置換基が電子吸
引性基である／またはス置換のメチル基であるか、また
は、置換基のうちの一つが同様に電子吸引性基である置
換されたビニル基である。

］で示される単環性β−ラクタム化合物を提供している
。本発明は１式（ｎ）： ［式中、Ｙは、置換基のいずれか一つまたは両方がスル
ホ基またはエステル化されたカルボキシ基のような電子
吸引性基である／または）置換のメチル基であり、Ｘ４
Ｊヒドロキシまたはハロである。

］で示されるβ−ヒドロキシまたはβ−ハロ置換アミド
の環化を特徴とする式Ｉの化合物の製造法もまた提供し
ている。その製造法は、ＸがヒドロＡ−シである式（Ｉ
ｔ）の化合物と、ジアルキルアゾジカルボキシレ−１・
おＪ：びｌ・リフェニルホスフィン。

ｌ−リフェニルポスファイト、ジフェニルフェニルホス
ホナ−１・、フェニルジフェニルホスフィノニー１・か
ら選ばれたリン化合物から生成する船体とを用いて行う
ことができ、Ｘがクロロまたはブロモのようなハロであ
る場合にはリチウムジアルキルアミドを用いて環化が行
われる。

本発明の化合物は、β−ラクタム抗生物質およびβ−ラ
クタマーゼ阻害剤の合成に有用である。

それ故９本発明に従って９式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素、Ｃ２〜（アルコキシ、アミノ。

保護されたアミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、Ｃ
１〜９アルキルまたはヒドロキシ、０７〜Ｃ，，７−ｉ
ｉ、− ルコキシ、ハロケン、アミノ、保護されたアミノ。

カルボキシもしくは（ｉｉ護されたカルボキシで置換さ
れたＣ２〜Ｃｇフルキルである。

Ｒ，ハ水素、ヒドロキシ、０７〜Ｃ＆アルコキシ、ハロ
ゲンまたは０７〜Ｃ，アルキルである。

Ｉチは水素、フェニル、置換フェニル、カルボキシ、Ｃ
２〜Ｃ＆アルコキシ力ルボニル、保護されたカルボキシ
、スルフィドリル、Ｃ１〜Ｃ４１フルキルチオ。

０．２−Ｃ９アルカノイルチオ、ハロゲン、Ｃ２〜９ア
ルコキシ、Ｃ２〜Ｃ，フルキルまたはヒドロキシ、Ｃ２
〜ｑアルコキシ、ハロゲン、アミノ、保護されたアミノ
、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換され
たＣ２〜Ｃ，アルキルである。

Ｙは１式 （式中、Ｒ３またはＲ′ヨは水素、０７〜ＣＦアルコキ
シカルボニル、保護されたカルボキシ、カルボキシ。

Ｃ２〜９アルキルスルホニル、アリールスルホニル。

−μ　− Ｃ７〜Ｃ＆フルキルスルフイニル、アリールスルフィニ
ル、Ｃ２〜ｑアルカノイル、アロイル、０７〜Ｃ，、フ
ルキル、シアノ、ビニルまたはエチニルである。

Ｉり７は水素、０７〜Ｃ，アルキルまたはカルボキシの
保ｔφ基である。

Ｒ５とＩく式は、独立にＣごＣ１ルキル、Ｃ２〜Ｃ，ア
ルコキシカルボニル、カルボキシ、保護されたカルボキ
シまたはフェニルである。

Ｒ４は水素、ＣごＣ，、、フルキル、ＣごＣＩルコキシ
カルポニル、保護されたカルボキシまたはフェニルであ
る。）で示される置換されたメチル基である。］で示さ
れる化合物またはその酸付加塩は。

β−ラクタム抗生物質の製造に有用である。

−にの定義において、０７〜Ｃ４，アルコキシはメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシｎ−ブ
チルオキシおよびｔ−ブチルオキシを指しＣごりアルキ
ルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、Ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルのような直鎖
および枝分れした０７〜ｑアルキル基を指し、ハロゲン
はフルオロ、クロ口、ブロモそしてヨードを意味する。

ヒドロキシ。

Ｃ７〜Ｃ，アルコキシ、ハロゲン、アミン、保護された
アミノ、カルボキシ或いは、保護されたカルボキシによ
り置換された０７〜Ｃケアルキルとは２例えばヒドロキ
シメチル、　、ｌ−１ニトロキシエチル、／−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル或いは２−ヒト゛ロ
キシブヂルのようなヒドロキシ置換の低級アルキル基を
指し、Ｃ２〜Ｃ，アルコキシにより置換された０７〜Ｃ
，、フルキルは、メトキシメチル、エトキシメチル、２
−メトキシエチル、２−工トキシエチルおよび１−ブチ
ルオキシメチルのＪ：うな基を指す。ハロ置換のＣ７〜
Ｃ，アルキルは。

ヨードメチル、ブロモメチル、フルオロメチル。

ノークロロエチル１．２−ブロモエチルおよび３−クロ
ロプロピルのような基を指し、アミノにヨリ置換された
Ｃ２〜Ｃ，フルキルとは、アミノメチル。

λ−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−アミノプ
ロピルおよび３−アミノブチルのような低級のアミノア
ルキルラジカルを意味する。保護されたアミノにより置
換されたＣ２〜Ｃ，フルキルにはアミノ基が、アルコキ
シカルボニルまたはシクロアルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニルまたは置換ベンジルオキシカル
ボニル基、エナミン保護基、或いはクロロアセチル、ジ
クロロアセチルといった開裂可能なアシル基のような慣
用的なアミン保護基で保護された上述のアミノ置換のＣ
２〜Ｃ，フルキル基を指す。カルボキシ置換のＣ２〜Ｃ
Ｆフルキルとは、カルボキシメチル１．２−カルボキシ
エチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボキシプロ
ピル或いはグーカルボキシブチルを意味する。一方、保
護されたカルボキシにより置換されたＣ２〜Ｃ，フルキ
ルは、カルボキシ基が。

ベンジルまたは置換ベンジル、ジフェニルメチルマタハ
置換ジフェニルメチル、トリクロロエチル。

ス−ヨードエチル、フェナシル、トリアルキルシリルお
よび（−ブチルといった置換アルキルのような慣用的な
カルボキシ保護基で保護された」二連のカルボキシ置換
低級アルキル基を指す。０７〜Ｃ７アルコキシカルボニ
ルは、メトキシカルボニル。

工Ｉ・キシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル。

１５− １−ブトキシカルボニル、１１−ブＩ・キシカルボニル
および曲の低級アルコキシカルボニル基を意味する。

［−スルフヒドリル−１は、−５Ｈ基を指し、Ｃ２〜Ｃ
７アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオおＪ：びブチルチオのようなアルキル−８基を指す
。

基を意味する。

「置換フェニル」とは、Ｃ７〜Ｃ，フルキル、Ｃ２〜Ｃ
，アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン或いはシアノにより置換されたフェ
ニルを指す。

＼’ｌ　「Ｃ／〜Ｃ￥アルカノイル−」は、ホルミル、
アセチル、プロピオニル或いはブチリルのような基を意
味する。

３−アシルアミノ基［式（１）においてＲがアシルアミ
ノ］の代表的なものは、アシル基の部分カカルボン酸か
ら誘導されるもの、特にセファロス１６− ポリンの７位およびペニシリンの６位に見られるアシル
基であるものである。アシルアミノ基のアシル基を詳細
に述べると、０７〜Ｃ５アルカノイル或いは水素、シア
ノまたはヒドロキシで置換された置換９〜Ｃ，アルカノ
イル、或いは式 ％式％（ （ ［式中、　Ｒ□、よチェニル、ベンゾチェニル、フリル
。

ベンゾフリル、チアゾリル、オキサシリル、イソキサゾ
リル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、ピリジル或いはＣご９アルキル、ア
ミン、保護されたアミノまたはヒドロキシで置換された
これらのへテロ環類。

シクロへキサジェニル、ナフチル、フェニル或い（式中
、ａとａｌは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ７
〜Ｃ，フルキル、Ｃ２〜Ｃ＆アルコキシ、アミノ、アミ
ノメチル、メチルスルボニルアミノ、ヒＦロキシメヂル
、１−リフルオロメチル、カル４ｚキシ、保護されたカ
ルボキシ、カルボキシメチル或いは保護されたカルボキ
シメチルである。）で表わされる置換フェニルである。

Ｑは水素、ヒドロキシ、０７〜Ｃ，、、フルカッイルオ
キシ、カルボキシ。

保護されたカルボキシ、スルホ（−３ｏ、ｉ−Ｔ　）　
、アミノ、保護されたアミノ或いは式 （式中、　Ｒ’はフリル、チェニル、フェニル、ハロフ
ェニル、二１〜口フェニル、スチリル、ハロスチリル、
ニトロスチリル或いはＲ１′が水素、０７〜Ｃ７アルキ
ル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルまたはＣ２〜Ｃ
３アルキルスルボニルであり、Ｘとｙは、各々水素また
はＣ２〜９アルキルであるか、−緒になってＲ′Ｚ≦先
に定義したものと同じ意味をもち、ｑがである。または
Ｑは式 で示される置換アミノ基であるか、または１）゛が整数
／ないし３である式 で示されるベンズアミド基である。］で示されるアリー
ルアセチルまたはヘテロアリールアセチル基である。

［７式中、ａとａ゛は先に定義したものと同じ意味をも
ち、ＺはＯまたはＳで、ｎはθまたは／である。

］で示されるアシルアミノ基であるか、または式［式中
、Ｒｏ（ま先に定義したとおりであり、に°°は水素、
Ｃ２〜９アルキル或いは２式 （１ （式中、１ηはθないし３で、Ｃとｄは、各々、独立に
水素または０７〜Ｃ，アルキルであるか、ｃ、ｄカ結合
している炭素原子と一緒になって、三ないし六員炭素環
を形成する。またＲ　は水素、Ｃ１〜Ｃ％フルキル或い
はカルボキシの保護エステル生成基である。）で示され
るカルボキシ置換のアルキルまたはシクロアルキル基で
ある。］で示されるオキシイミノ置換のアシルアミノ基
である。

式（１）中のＲがジアシルアミノ基である場合。

Ｒは、ＹＩカ０７〜Ｃ，アルキレンまたは０−フェニレ
ンである式 ％式％ で示される基を表わす。上式で表わされるジアシルアミ
ノ基の例は、フタルイミド、コハク酸イミドおよびマレ
イミドである。

式（１）中のＲが保護されたアミノ基である場合。

Ｒは、アミン基の一時的な保護のために当分野において
用いられる慣用的なアミノ保護基によって置換されたア
ミノ基である。このような慣用的保護基の例は、アルコ
キシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、シクロア
ルコキシカルボニル。

二環性アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボ
ニルおよびアリールアルコキシカルボニル基である。さ
らにこの保護基の例は、エトキシカルボニル、シクロペ
ンチルオギシカルボニル、シクロへキシルオキシカルボ
ニル、２．．２．２−）リクロロエトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、／−アダマンチルオキシカル
ボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＩＩＺ）
　、　Ｔ）　−二トロベンジルオキシ力ルボニル、１）
−メトキシベンジルオキシカルボニルまｔこはジフェニ
ルメトキシツｙルポニルである。他の保護基としては、
トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル保護基お
よびＮ、Ｎ−ビス−トリメチルシリルのようなビス−１
〜リアルキルシリル保護基がある。他の便利なアミン保
護基は、フタロイル基とホルミル基である。特に好まし
い本発明におけるアミノ保護基は、アミノ基と／、、２
−ジフェニルビニレンツＪ−ボオ、−１□　（，７，Ｃ
，５ｈｅｃｈａｎ　ら、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　０１ｅｍ、
　。

／ざ巻、７７号、３θ３グ〜３θグθ頁［／９７３］に
記載）から生成する１Ａ３−ジフェニルーゲーオキサジ
ノン−２−オン基である。

アミノ保護基は、アゼチジノン環の３位にあるアミノ基
の一時的作護のための保護基として役に立っている。こ
のような保護基は、用いられる反応条件下ではそれらの
安定性が知られているが。

後で慣用的な方法で容易に除去し得る。特に、３−アミ
ノ基は、競合的なアミド生成反応を防ぐために保護され
る。

式（１）によって表わされる化合物の定義において用い
られた「カルボキシ保護」基とは、カルボン酸官能基の
一時的な保護のためにβ−ラクタム分野において一般に
用いられる慣用的なカルボン酸保護のエステル基を指す
。これらのエステル類は、その生成と除去の容易さで知
られている。カルボン酸保護エステル基は、副生成物の
生成を防ぎ、また式（旧の化合物のように同一分子中に
二つまたはそれ以」−のカルボン酸が存在する場合希望
するカルボン酸官能基を反応させるべく１本発明の工程
において、カルボン酸機能を妨害するように働く、この
ようなエステル基の例は、メチル。

エチル、ｔ−ブチル、　２，２．２−１−リクロロエチ
ルエステルのようなｌ・リハロエチルエステル、アリル
、２−ヨードエチル、メトキシメチル、ジメチルエチニ
ルカルビノール、ジエチルエチニルカルビノール、／−
エチニルシクロペンタノールまたは／−エチニルシクロ
ヘキサノールのような三級　２３− エヂニルカルビノールと生成したエステル類、ヘンシル
およびｌ）−二トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
１）−メチルベンジル、ジフェニルメチルとグーメトキ
シジフェニルメチルといった置換ベンジルのようなアリ
ールアルキルエステル生成基、トリメチルシリルのよう
なトリアルキルシリルエステル、そして他の慣用的なカ
ルボキシ保護のエステル基である。

式（１）中で、Ｙが−ＣＨ（Ｒ，）　Ｃ０ＯＲ，基であ
る場合、Ｙにより表わされる置換メチル基の例は、カル
ボキシメチル、メＩ−キシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、
ジカルボキシメチル、ジェトキシカルボニルメチル、メ
チルスルフィニルカルボキシメチル、ベンゾイルカルボ
キシメチル、ｐ−二１へ口ベンゾイルカルボキシメチル
、シアノカルボキシメヂル、アセデルカルボキシメチル
、アセチルエトキシカルボニルメチル、フェニルスルホ
ニルカルボキシメチル、メチルスルフィニルカルボキシ
メチル、フェニルスルフィニルカルボキシメチ２４− ル、／−カルボキシエチル、／−エトキシカルボニルエ
チル、３−カルボキシプロペニルまたは３−カルボキシ
プロピニルである。Ｙが−ＣＨ（Ｒ３）スルポメチル、
／−スルホエチル、／−スルポプロビル、／−スルホプ
ロペニル、／−スルホプロピニル、カルボキシスルホメ
チル、エトキシカルボニルスルホメチルまたはアセチル
スルホメチルである。式（１）中のＹが置換ビニル基で
ある場合。

置換メチル基の例は、２−フェニルビニル（スチリル）
、／−カルボキシビニル、２−カルボキシビニル、／−
エトキシカルボニルビニル、２．２−ジェトキシカルボ
ニルビニル、／−エトキシカルボニル−２，２−ジフェ
ニルビニル、Ｘ２−ジメチル−２−フェニルビニルまた
はスーフェニルーλ−工トキシカルボニルビニルである
。

遊離のアミノまたは遊離のカルボキシ基が存在する式（
１）で示される化合物は、塩の形で存在することが出来
る。たとえば、Ｒがアミノである場合、酸付加塩は、　
、Ｍ、；ｉ酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸ま
たはギ酸のような適当な酸で生成する。同様に、いかな
る遊離のカルボキシ基も。

ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩およびジエ
チルアミン、エチルアミン、メチルアミン。

ジシクロヘキシルアミン、ヘキシルアミン、エタノール
アミンまたはジェタノールアミンといった低級アルキル
の一級、二級および三級アミン類のような塩基性アミン
で生成した塩のように、塩の形になり得る。このような
塩は１本発明の化合物の単離°および精製に際して有用
である。

Ｒが遊離のアミノ基である式（１）で示される化合物は
、塩の形でより安定であり、従って、将来の使用のため
に塩の形で保存される。塩酸塩は３−アミノアゼチジノ
ンの好ましい塩の形態である。

Ｒがアミノ基である式（１）で示される化合物の例は以
下のようなものを包含する： Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−３−アミツース−
アゼチジノン。

Ｎ−［（ジエＩ・キシカルボニル）メチルヨー３−アミ
ノ−２−アゼチジノン。

Ｎ−［（ジェトキシカルボニル）メチルヨー３−アミノ
ーグーメチルースーアゼチジノン。

Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノアゼチカン。

Ｎ−（ジェトキシカルボニルメチル）−３−アミノ−グ
ーカルボキシ−ノーアゼチジノン。

１１−（ジェＩ・キシヵルボニルメチル）−３−アミノ
−グーヒドロキシメチル−ノーアゼチジノン。

Ｎ−（２−メチル−／−エトキシカルボニルプロペン−
／−イル）−３−アミツース−アゼチジノン。

Ｎ−（／−工１〜キシカルボニルプロペン−２−イル）
−３−アミツース−アゼチジノン。

Ｎ−（スルホメチル）−３−アミノ−ノーアゼチジノン
。

Ｎ−（シアノエトキシカルボニルメチル）−３−アミノ
−弘−エチル−２−アゼチジノン、またはそれらの酸付
加塩。

Ｒが保護されたアミノ基である式（１）の化合物　２７
− の例は次のようなものである： Ｎ−（ジェトキシカルボニルメチル）−３−フタルイミ
ド−２−アゼチジノン。

Ｎ−（ジベンジルオキシカルボニルメチル）−３−フタ
ルイミド−ノーアゼチジノン。

Ｎ−［ジ（Ｖ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチ
ル］−３−ペンジルオキシカルボニルアミノ−ノーアゼ
チジノン。

Ｎ−［ジ（ジフェニルメトキシカルボニル）メチル］−
１−アダマンチルオキシカルボニルアミノ−グーメチル
−ノーアゼチジノン。

Ｎ−（ジェトキシカルボニルメチル）−３−（久タージ
フェニル−グーオキサゾリン−記−オン−３−イル）−
ノーアゼチジノン。

Ｎ−［ジ（グー二１〜ロペンジルオキシ力ルボニル）メ
チル］−３−（ｌＡ、５′−ジフェニル−グーオキサゾ
リン−ノーオン−３−イル）−ノーアゼチジノン。

Ｎ−（ジベンジルオキシカルボニルメチル）＝３−（乞
３−ジフェニルーグーオキサゾリン−２２８− 一オンー３−イル）−り−ジフェニルメトキシヵルボニ
ルー２−アゼチジノン。

Ｎ−（ジフェニルメトキシカルボニルメチル）＝３−（
久ｊ−ジフェニルーグーオキサゾリン−２−オン−３−
イル）−ノーアゼチジノン。

ＩＩ−（スルホメチル）−３−ＣＩＡタージフェニル−
グーオキサゾリン−記−オン−３−イル）−グーヒドロ
キシエチル−ノーアゼチジノンおよびＮ−（／−エトキ
シカルボニルーノーメチルプロペンー／−イル）−？−
（久ｊ−ジフェニルーグ＝オキサゾリン−λ−オンー３
−イル）−３−クロロメチル−ノーアゼチジノン。

Ｒがアシルアミノ基である式（１）の化合物の例は以下
のようなものを含む： Ｎ−（カルボキシメチル）−３−フェニルアセトアミド
−２−アゼチジノン。

Ｎ−（カルボキシメチル）−３−フェノキシアセトアミ
ド−２−アゼチジノン。

Ｎ−（ジェトキシカルボニルメチル）−３−ベンズアミ
ド−ノーアゼチジノン。

Ｎ−（スルホメチル）−１−（ｌｌ−メチルベンズアミ
ド）−グーメチル−ノーアゼチジノン。

Ｎ−（スルポカルポキシメチル）−３−＜２−チェニル
アセトアミド）−，２−アゼチジノン。

Ｎ−（／−メチル−，２−カルボキシビニル）−３−（
α−カルボキシフェニルアセＩ・アミド）−２−アゼチ
ジノン。

Ｎ、−（ジベンジルオキシカルボニルメチル）−３−（
α−スルポフェニルアセトアミド）−２−アゼチジノン
。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３−ホル
ムアミド−Ｖ−カルボキシ−ノーアゼチジノン。

Ｎ　−（／−工トキシカルボニルーノーメチルプロベン
ー／−イル）−３−メトキシ−３−Ｃ２−チェニルアセ
トアミド）−弘一メチルー２−アゼチジノン。

Ｎ−（カルボキシメチル）−１−（α−ヒドロキシフェ
ニルアセ１−アミド）−ノーアゼチジノン。

Ｎ−（カルボキシメチル）−３−（α−アミノフェニル
アセ１−アミド）−ノーアゼチジノン。

Ｎ−（スルホメチル）−１−［，２−（，２−アミノチ
アゾ−ルーり一イル）−ノー　メ１−キシイミノアセト
アミド］−グーメチル−ノーアゼチジノン。

Ｎ−スルホメチル−３−ｃ２−　（グーヒドロキシフェ
ニル）−ノー（４／−エチルピペラジン−２゜３−ジオ
ン−／−イル）カルボ゛ニルアミノ］−ノーアゼチジノ
ン。

Ｎ−（カルボキシメチル）−３−［，２−（フェニル）
−，２−（２，’ｌｌレジニトロキシベンズアミド］−
ノーアゼチジノン。

Ｎ−（スルホメチル）−３−［ノー（２−フリル）−ノ
ーメ１〜キシイミノアセトアミド］−，２−アゼチジノ
ン。

Ｎ−（スルホメチル）−３−［２−（ｌｌ−ヒドロキシ
フェニル）−，２−（３−メチルカルバモイル−３−メ
チルウレイド）アセ１〜アミド］−ノーアゼチジノン。

Ｎ−（／−メチル−ユ１．２−ジェトキシカルボニルビ
ニル）−３−シアノアセトアミド−グーカルボキシース
−アゼチジノン。

Ｎ−（／−　スルボブロブ−／−イル）−３−（３、　
ｌｌ−　ジクロロフェニルメルカプトアセトアミド）−
ノーアゼチジノン。

Ｎ−（／−カルボキシエチル）−３−アセＩーアミドー
コーアゼチジノン。

Ｎ−（３−　エトキシカルボニルブチン−３−イル）−
３−フェニルアセ１−アミド−ノーアゼチジノン。

Ｎ−（カルボキシメチル）−１−　［、２−（、２−ア
ミノチアゾール−グーイル）−ノーメトキシイミノアセ
トアミド］−、２−アゼチジノン。

Ｎ−　（ジェトキシカルボニルメチル）−３−［ノー（
２−アミノチアゾール−Ｖ−イル）−ニーメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−メチル−ノーアゼチジノン。

Ｎ−［ジ（ｌＩ−二１ヘロベンジルオキシカルボニル）
メチル］−３−　Ｌ２−（　、２−、Ｉ−リチルアミノ
チアゾールーグーイル）］−３−（ｊーニトロベンジル
オキシ力ルボニル）−ノーアゼチジノンお　３２　− Ｊ：びＮ−（カルボキシメチル）−１−［、２−　＜２
−アミノチアゾール−グーイル）−ノー（２−カルボキ
シプロブース−イル）オキシイミノアセトアミド］ーノ
ーアゼチジノン。

本発明に従うと，式（ＩＩ） １ 「式中，Ｒ，Ｒ’，Ｒ２およびＹは」−に定義したス及
Ｘものであり，Ｘはヒドロキシまたはハロである。

］で示される化合物の閉環を特徴とする先に定義した式
（１）の化合物の製造法もまた提供される。

詳細には，Ｘがヒドロキシまたはハロである式（ｌｌｌ
’１により表わされるβ−ヒドロキシ或いは。

β−ハロカルボン酸をアミン（　Ｈ２Ｎ−Ｙ　）で処理
して，式（ＩＩ）で示される置換アミドを生成する。

この置換アミドは１次いで式（１）で表わされるβ−ラ
クタム・コーアゼチジノンへと環化される。

上記の式中、　Ｒ、Ｔ、！、、　Ｒユ、ＸおよびＹは式
（１）について以前に定義したものと同じ意味をもつ。

置換アミド（ｎ）は、アミン（Ｈ２Ｎ−Ｙ　）を酸ハラ
イド、酸アジ１包酸無水物或いはいわゆる活性上エステ
ルのような活性化されｔコカルボン酸の誘導体とを反応
させて製造される３、酸塩化物や酸臭化物のような酸ハ
ライドは、室温で不活性溶媒中。

１〜リエヂルアミンのような酸結合剤の存在下でアミン
と反応させる。−１−記式中のＲが保護されたアミノ、
アシルアミノまたはジアシルアミノ基である場合、置換
アミドを生成するｔこめに活性エステルが好んで用いら
れる。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドやＮ−ヒドロキシ
フタルイミドのようなＮ−ヒドロキシイミドおよびＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ＩＢＴ）を用いて
生成したような活性エステル類を工程中で使用できる。

好ましい活性エステルはＩ（ＢＴエステルである。酸と
メチルクロロギ酸エステルまたはイソブチル・クロロギ
酸エステルを用いて製造しＪこ活性エステルもまた使用
される。

Ｒが保護されたアミノ、アシルアミノまたはジアシルア
ミノ基である式（ＩＩ）の置換アミドを製造する場合、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミド。

ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリルのような不
活性溶媒中で、保護されたアミノ酸、　Ｔ−ＴＩ３Ｔ　
。

アミン（Ｉ−Ｔ、Ｎ−Ｙ　）ｔ、；よびカルボジイミド
を反応させる。保護されたアミノ酸は、カルボジイミド
の存在下でＴＪＢＴと縮合して活性エステルを生成し。

これは次いでアミン（Ｈ２Ｎ−Ｙ）と反応して置換アミ
ドを与える。非水溶性のジシクロへキシルカルボジイミ
ドのようなカルボジイミドを用いてもよいし、或いは／
−シクロへキシル−３−Ａ、２−モー、−３５− ルホリノエチル）カルボジイミド・メ１〜−−Ｔ）　−
１−ルエンスルホネ−１・のような水溶性のカルボジイ
ミドを使用することもできる。

置換アミド（ｎ）を製造するために用いられる一級アミ
ン（ＩＴ、ＮＹ）は式（ａ、）　、　（１））および（
Ｃ）によ製造工程で使用されるアミンの例は、グリシン
エチルエステル、グリシンメチルエステル、シアノグリ
シンエチルエステル、グリシンｐ−メトキシベンジルエ
ステル、グリシンｐ−メトキシベンジルエステル、グリ
シンジフェニルメチルエステル。

アミノマロン酸ジエチルエステル、アミノマロン酸ジメ
チルエステル、２−アミノ−３−オキソ酪酸エチルエス
テル、ｎ−スルホグリシンエチルエステル、（１−ベン
ゾイルアミノグリシンエチルエステル、σ−アミノプロ
ピオン酸エチルエステル。

−Ａコ １６　− アミツメクンスルポン酸、３−アミノクロトン酸エチル
エステルおよびデヒドロバリンである。

製造工程で用いられるβ置換酸の例は、アミン基が適当
に保護されたセリン、スレオニン、β−ヒドロキシグル
タミン酸、β−ヒドロギシリジン。

β−ヒドロキシアスパラギン酸等のアミノ酸類。

おｊ；び、リンゴ酸、クロロおよびブロモコハク酸。

クロロピバル酸、プロモピバル酸、ａ−メＩ・キシ−β
−ヒドロキシ酪酸、酒石酸、α、β−ジヒドロキシカプ
ロン酸またはａ　−（、：ｌ−ヒドロキシエチル）−β
−ヒドロキシ酪酸といったβ置換の酸である。

ｘがヒドロキシであう、Ｙがスルホメチル、エステル化
されたカルボキシメチルまたは置換ビニル基であって、
アミンａ　、　ｂまたはＣから生成すする式（１１）の
置換アミドのアゼチジノンへの環化は、不活性無水浴媒
中で、トリフェニルポスフィン、トリフェニルホスファ
イト、ジフェニルフェニルホスポナートとフェニルジフ
ェニルホスフィノエートから選ばれた有機リン化合物お
よびジアルキルアゾジカルボキシレ−１・を用いて行わ
れる。

ｒｒ）− 環化は９例えば約／ｊ″Ｃと約グθ°Ｃ間で、また簡便
には常輻ないし常濡近くでといったおだやかな条件下で
直１うに、１に！る。イ１．四リン化合物とジアルキル
アゾジノフルボキシ１ノー１・は各々、置換アミド（ｎ
）に対し約７００モルパーセントないし約７５０モルバ
ーセンＩ・用いられる３、使用される溶媒は、望ましく
は原料と反応物が溶ける低沸点の非プロトン性有機溶媒
である。テＩ−ラヒドロフラン（Ｔｌ−１’Ｉ”）は好
ましい溶（（！、ｌ；であり、アセト二ｌ・リル、ジエ
チルエーテル、酢酸エチル、　、ｌｆ、；（化メチレン
、ジメチルポルムアミドおよびジメチルアセトアミドの
ような他の一般的な溶媒も用いられ、これらの有機溶媒
の混合物としても使用される。ＴＩＬＦは９反応混合物
から容易に除去できるので好ましい溶媒である。好まし
いジアルキルアゾジカルボキシレ−Ｉ−は、ジエチルア
ゾジカルボキシレ−１−とジイソブロピルアゾジカルボ
キシレ−１・である。

好ましい有機リン化合物はトリフェニルホスフィンであ
る。環化は、置換アミド（１）と有機リン化合物の溶液
に、攪拌しながらジアルキルアゾジカルボキシレ−１〜
を加えることによって行われる。

環化は１本工程が好ましいトリフェニルホスフィンを用
い小規模で行オ〕れる場合には通常約一時間或いはそれ
以内で完結する。大規模な製造の場合には１反応完結に
は当然、いく分長い時間を要する。

本製造工程の例として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
Ｌ−セリンをアミノマロン酸ジエチルエステルと結合さ
せ、ジペプチド［Ｒが保護されたアミノで、ＸはＯＩ（
で、Ｒ７とＲ２がＨであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ
，）２である置換アミド（■）］を生成する。このジペ
プチドをトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジ
カルボキシレ−１・と反応させ、以下の反応図式に示す
ように、アゼチジノンとしてＮ−（ジェトキシカルボニ
ルメチル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−λ
−アゼチジノンと少量のアジリジン副生成物を生成する
。

　３９− 製造工程を行うに際して、遊離のカルボキシ基類は、　
ＩシＮＹとの反応により目的とするアミドを生成するも
のを除いて、慣用的なカルボキシ保護用のエステル基に
よって本工程の間保護される。

同様に、遊離のアミノ基類（Ｒがアミノであるような場
合）も、アミノ保護基にＪ：って本工程の間。

保護される。

β−ハロ置換アミド（式（ＩＩ）でＸがハロ）を用いて
工程を行う場合、β−ラククムへの環化は。

リチウムジアルキルアミドまたはリチウムジイソプロピ
ルアミドといったリチウムジアルキルアミドおよび類似
のリチウムアミドまたはリチウムし ヘキサメチルジシラジドのような強塩基により成／１遂
げられる。環化は、　Ｔ”ＴＴＦ　、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルアセＩ・アミドのような不活性の非
ブロー・ン性有機溶媒中で、無水の条件下で行わ４０− れる。このような溶媒の混合物も反応溶媒として用いら
れる。

好ましい塩基はリチウムジアルキルアミドであり、特に
リチウムジイソプロピルアミドがよい。

好ましい塩基を用いて反応は、最初約−ｇθ°Ｃから約
−２３’Ｃ間の温度で行われ、この温度で置換アミドの
陰イオン型が生ずる。反応は９次いで。

約／θ°Ｃから約２３°Ｃ間の温度に上げられ、この間
にβ−ラクタム環形成が起る。β−ラクタム化合物を最
高の収率で街るために、置換アミドに対し約２０θモル
パーセントの好ましい塩基が使用される。好ましい塩基
７００モルパーセン１へを用いた場合、目的とするβ−
ラクタム生成物はほんのわずかの量しか得られない。例
えばＹがスルホ置換メチル基またはエステル化されたカ
ルボキシ置換メチル基（アミンａと１つを用いて製造さ
れる）の場合、置換されたλ−ピロリドンが主要な生成
物である。

（以下余白） 本発明の製造方法に、１；ると、四員環β−ラクタム環
・＼の選択的７−（環化が観察される。β置換アミド［
式（ｎ）］のアミトチッ素のＮ−アルキル化が。

電子吸引性基を有する７１’炭素のＣ＝アルキル化に優
先してｊｈｌる。アミドのＮｌｌ結合とａ′−ＣＩ■結
合の酸性度の差はわ−・１“かなものであるから活性メ
チ１／ン基のＣ−アルキル化が予想される。例えば２式
で表イ）されるＣｂｚ置換のセリルアミノマロ不−１・
のＣ−アルキル化を経由する環化は９次の式で示と される五員環ピロリドンを生成す今予想される。

しかしながら、σ笥■■水素の酸性度が大きくなればな
る（Ｊど、アミドＮＴＴアルキル化がより選択的とｊ（
す、四員環βラクタム生成物がより優先することが見い
出された。

下に示す式（Ｉ）のβラクタム化合物製造のための本発
明の好ましい方法は、１〜リフエニルボスフインおＪ：
びシアルキルアゾシカルボキシレートヲ用いるβ−ヒド
ロキシ置換のアミド（Ｕ）（ＸがＯＨ）の環化である。

Ｙが式 で示される基である式（Ｉ）の化合物製造のためのさら
に好ましい具体的な−Ｌ程は、βハロ置換アミド（ｎ）
の環化を特徴とする。

本発明のさらに好ましい工程は、Ｒが保護されたアミノ
、アシルアミノまたはジアシルアミノで−４３＝ ある式 ％式％（ によって表わされるβヒドロキシ置換アミドを用０、そ
れを３−保護アミノ、アシルアミノまたはジアシルアミ
ツース−アゼチジノンへと環化することを特徴とする。

ｑ！ｊに、Ｒは本方法において保護されたアミン基であ
り、Ｙは以下の式により表わされる基である。本発明の
この具体化における好ましい保護されたアミノ基は、先
に定義されたにうなカルバメート保護基であり、特にベ
ンジルオキシカルボニルアミノおよび■）−二１〜口ベ
ンジルオキシカルポニルアミノといった保護されたアミ
ノ基である。特別に好ましい保護されたアミノ基は１次
の式で表わされる久オージフェニルーグ　４４− １ 〇 一オキサジノンーニーオン基（［ＯｘＪ保護基）である
。

さらに好ましい具体的表現をすると、Ｒは好ましいアミ
ノ保護されたアミノ基であり、Ｒ３は水素。

０７〜Ｃ７アルコキシカルボニルまたは保護されたカル
ボキシで、Ｒ１／、はＣ２〜Ｃ７アルキルまたはカルボ
キシの保護基である。好ましい具体化の例として。

Ｎ　−Ｃｂｚ　−Ｌ−セリンは、　ＨＢＴとジシクロへ
キシルカルボジイミドを用いて活性なＨＢＴエステルに
変換され、このエステルをアミノマロン酸ジエチルと反
応させて１式 ％式％） で示されるＮ−ＣＩＩＺ−■Ｊ−セリンアミノマロン酸
シベゾチ１〜を生成する。このジペプチドを、／θθモ
ルバー士ントのＴＰＰ　Ｊ、ｉよひ約７００モルパーセ
ントのジエチルアソンノＪルホキシレートと反応させて
、以下の反応図式［図式中１　’ＪＩＩＺはベンジルオ
キシカルボニル、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシ
レ−１−、ＴＰＰはトリフェニルホスフィンを示す。］
に示されるように、β−ラクタム生成物であるＮ−［（
シュ１ヘキシノＪルホニル）−メチル］−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−アセチジノンとアジリジ
ン副生成物を与える。こ（Ｄ　Ｕ　合物はクロマトクラ
フィーにより分離され。

純粋なβ−ラクタム化合物を与える。

本発明のもう一つの好ましい具体例に於て、Ｌ−セリン
をＸ２−シフェニルヒニレンカーポ不一トと反応させて
Ｏｘ保護のＬ−セリンとし、これをＩＩＢＴエステルへ
と変換して、アミノマロン酸ジエチルと結合させるとジ
ペプチド［式（ＩＩ）で、Ｒが保護されたアミノ、Ｘが
ＯＨ、Ｒ，とＲ４がＩ（であり、Ｙがジェトキシカルボ
ニルメチルである。］を生成する。このＯｘ保護ジペプ
チドはＴＰＰおＪ：びシイソプロピルアゾジカルボキシ
レ−１−（Ｄ　ＩＡＤ）と反応して、以下の反応図式に
示されるよ　４７− うに３−Ｏｘ保護アミノβラクタムを与える。

本発明のさらに好ましい具体例として、Ｌ−スレオニン
はＯｘ保獲誘導体に変換され、アミノマロン酸ジエチル
と結合させて、生成Ｉ７たジペプチドを、　ＴＰＰお。

ｌ：びジイソプロピルアゾジカルボキシｌ／−１＝に３
１ニリ次の反応図式に示されるようにＯｘで保護された
３−アミツース−アゼチジノンへと変換する。

３−保護アミノ−ニーアゼチジノンのアミノ保護基は除
去され、３−アミノ−２−アゼチジノンをＬ”３える。

」−に述べた好ＴＬｌ、い具体例のなかで。

Ｃ１）Ｚ保護基は、バラシラノ、−炭素触媒を用いる水
素化分解により除去される。Ｏｘ保護基も下に示　４８
− すように同様に除去される。

３−アミノ−２−アセチジノン１式（Ｉ）で、ＲがＮ１
１．２］は、望ましいカルボン酸の活性誘導体を用いて
アシル化を受け、Ｒがアシルアミノである式（１）の化
合物蚕行える。

代すの方法として、３−アシルアミノーコーアゼチジノ
ン［式（Ｉ）］を、以前に述べた本発明の工程において
得ることができる。しかしながら本工程中でアシルアミ
ノ置換アミド［式（Ｈ）で、Ｒがアシルアミノ］は環化
を受け、β−ラクタム生成とともにオキサゾリン副生成
物をも生成する。

従って、３−アシルアミノ−ニーアゼチジノンは好まし
くは、上に述べたように３−保護アミノアセチシノンヲ
用いて得られる３−アミノ−ニーアゼチジノンのアシル
化経由で製造される。

本発明の好ましい３−アシルアミノアゼチジノンは、Ｉ
Ｎがアミノ、（イ１護されたアミノまたはアシルアミノ
基である式（１）により表わされる。さらに好マしい３
−アシルアミノ−ニーアセチジノンは、Ｙが−（３Ｉ−
１，２（Ｘ）０１目ゴこは−ｃｎ、、５ｏ３ｎである次
式によ−）て表わされる。

このような好ましい化合物の例は、Ｎ−カルボキシメチ
ル−３−フェニルグリシルアミノ−２−アセチジノン、
Ｎ−スルホメチル−３−マンテロイルア芝ノーニーアセ
チジノン、Ｎ−カルボキシメチル−３−（２−チェニル
ア十チルアミノ）−ニーアゼチジノン、Ｎ−カルボキシ
メチル−３−マンゾロイルアミノ−ニーアセチジノン、
Ｎ−カルボキシメチル−３−（σ−カルボキシフェニル
アセチルアミノ ボキシメチル−３−［ｒｚ−カルボキシ−（≠ーヒドロ
キシフェニル）アセチルアミノコ−ニーアゼチンノン、
Ｎ−スルホメチル−３−（αースルポフェニルアセチル
アミノ）−ニーアセチジノンおよびＮ−カルボキシメチ
ル−３−（αースルポフェニルアセチルアミノ）−ｌ−
アセチンノンである。

本発明のさらに好ましい化合物７ｔ’ｆは．次の式り式
中．Ｙは．Ｒ３とＲヶが独立に水素またはメチルである
カルボキシメチル或いはスルホメチル基であり　ＢＯと
ｆ′は式（１）に対して定義したものと同じ意味を有す
る。］により表わされる。好ましくはＲ′はニーフリル
、２−チェニルまたはコーアミノチアゾール〜ｌーイル
であり．Ｒはメチル、カルボキシメチルまたはユ〜カル
ボキシプロブース−イルである。好ましい化合物の例は
，Ｎ−スルホメチル−３−［２−（２−アミノチアゾー
ル−グーイル）−ニーメトキシイミノアセトアミド］−
　５１　− グーメチルーニーアゼチジノン．Ｎ−スルホメチル−３
−［２−（、２−アミノチアゾール−グーイル）−２−
（、２−カルボキシプロブース−イル）オキシイミノア
セトアミド］−４−メチル−、２−アゼチジノン、Ｎ−
カルボキシメチル−３−［、２−（２−ア２ノチアゾー
ルーｔーイル）−２−メトキシイミノアセトアミド Ｎ−カルボキシメチル−３−［、２−（２−フリル）−
氾一メトキシイミノアセトアミド］−グーメチル−ニー
アセチジノン、Ｎ−カルボキシメチル−３−１．２−（
２−チェニル）−２−（２−カルボキシブロプ−ニーイ
ル）オキシイミノアセトアミド］ーノーアセチジノン．
またはそれらのナトリウムおＪ二び力薯ノウノ・塩であ
る。

式（＋）で示されるβ−ラクタム化合物は，抗生物質お
Ｊ：びβーラクタマーゼ阻害剤の製造に有用な中間体で
ある。べ不ノ・、ペナノ・、オキ・す゛ペネノ・。

オキザセファロスポリン，クラプラン酸，モノバクタム
およびチェノマイシン構造物に対し，数多くの製造法が
工夫されているが．これらのすべて　５２　− は、実質−１−、置換ニーアゼチジノンを使用ｔ７てい
る。本発明の化合物［式（１）］は、そのような製造経
路において使用可能であり．当分野において知られた方
法により．それ自体中間体として用い得る構造物へ変換
することができる。例えば、はんの、２〜３のそのよう
な経路について述べると。

式（Ｉ）［式中．Ｒ７は水素．Ｒ４はカルボキシであり
。

Ｙはカルボキシ保護カルボキシメチル基である。

］の化合物は，　ＦｏｘＬｏｎ，　Ｍ．Ｗ．らにより［
β−ラクタム抗生物質の化学における最近の進歩ｊＧ．
Ｉ。

Ｇｒｃｇｏｒｙ編．／９ｇ／年．２に７頁およびＴ（Ｉ
Ｌｒａ−ｈｃｄｒｏｎ　Ｌｅもｔｅｒｓ．　／　９　ｇ
　／年，２，２巻．２’Ａ７９頁に記載されているよう
に相当するグーメチルチオ−２−アゼチジノンを経由し
て，、２−Ｍ換ヘナムへと変換され得る。

同様に，　Ｗｏｏｄｗａｒｄ，　Ｒ．　Ｂ，　らにより
、　Ｊ，　Ａ．ｍ。

ＣＩｅｅｒＩＬＳｏｃ，、　／　９　７Ｊ’年，７００
巻．１２／’１頁に記載されている２−置換ペネムは，
本発明の化合物を用いて既知の方法により得られるグー
アシルチオ−氾−アセチジノンを経由して．製造するこ
とかできる。

Ｒがヒドロキシｉｒ’ｆ　１庚アルキＪしく例えばエチ
Ｊし）で、Ｙがカルボキシｉ、’ｉ’ｊ　、１（Ｊｉ　
＋−ニル基である本発明の化合物は、■ぐＩＬ　ｒ　＋
１１１　ｙ　、　Ｓ、らに、１：すＪ、　Ａ、ｍｃ　ｒ
、　Ｏｈ　Ｃｍ。

Ｓｏｅ、、　／　９　ｇ　／年、７０３巻、乙７乙に頁
に記載されているチェリ°−ｌイシンの製造に使用可能
であり　、Ｓｃｌ＋ｍｉ　Ｉ、１１．Ｓ１Ｍらに、１ニ
リＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｃｍ、、７９ｆθ年、／θθ巻、　
３／　３ｒｒｒに述へられている方法にｉｊいても用い
ることができる。

Ｙが置換ヒニル基である化合物は１例えばオゾンなどを
用いた既知の酸化的開裂法によりＮ−非置換アゼチジノ
ンー・と変換１１［能であり、後者は。

Ｎ−アルキル化を受けてノカルディアン型抗生物質へ、
、ｉ：４！２イは１ぐ＋ｕｎａ　１．ａ　ｎ　ｉ　’Ｉ
’、らによりｌ１ＯｔＣｒｏｃｙｃｌ　ｉｃｓ。

／９ざユ年、／９巻、／θ２３頁：＋３よび＆ｍＯｔ　
ａｎ　ｉ　。

ＴによりＩＴＯｌ、Ｃｒｏｃｙｃｌｉｃ８．　／　９１
．２年・７７巻・グ乙３とゲ７９頁に記載されているＮ
−置換メチルアセチシンーノーオンを経ｌｉｔ　ｔ　７
１力ルハヘ不ム合成のたり）の手法を用いることにより
抗生物質１−ＰＳ−３〜１へと変換される。

クラプラン酸とその同族体は１本発明の化合物を用いて
、　Ｂｃｎｌ、ｌｙ、　Ｐ、　Ｈ，らにより「β−ラク
タム抗生物質の化学の最近の進歩Ｊ　／９１／年、／７
ｊ百、　ＴＯ１ｒａｈｅ＋１ｒｏｎ　ＴＪＯＩ、もｅｒ
ｓ、　／　９７９年、／ｆ１９頁お、ＬびＰａｒｌｃｃ
ｒ、　ＲＭ、らによりＪ、　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ　Ｑ＋ｃ
ｍ。

Ｃｏｍ＋ｎｕｍ、、　／　９７７年、９０夕と？θ乙頁
に述べられている方法により製造可能である。／−オキ
サベナム（オキサヒスノルペニシリン）モ、本発明の化
合物を用いて、　Ｃｏｍａ　、　Ｌ、　Ｄ、らによりＴ
ｅ１．ｒａｌ＋ａＣ１ｒｏｎ　Ｔ７ｃＬｔｅｒｓ、　’
ｌ−４１巻、１１２３３頁に記載されている／−オキサ
ベナム合成の際に用いられた出発物質へと既知の方法で
変換することにより製造し＃（］Ｉる。

本発明のある化合物は、」−に述へた３−アシルアミツ
ース−アセチジノン製造のための有用な中間体である。

例えば１式（１）中のＲが３−保護アミノまたは３−ア
ミノ基である場合１表示されたその化合物は、３−アシ
ルアミノ置換アゼチジノン抗生物質の製造に有用である
。

例えば、アミノ保護β−ラクタムの保護基は除　５５− 去されて３−アミノ−ｌノーラクタムを白える。後者の
該骨格化合物は１次いで、乙−ＡＰＡや７−ＡＯＡのよ
うな他のβ−ラクタム骨核化合物をアシル化するのに一
般に用いられるアシル化法によりアシル化される。その
６トうｌＣ方法は、酸ツバライトや活性エステルの４１
：うｌＣカルボン酸のアシル化部の活性誘導体を利用す
ることを含ノしでいる。酸とクロロギ酸メチル、Ｆ、た
はクロロギ酸イソブチルを用いるか、或いは酸とＮ−ヒ
ドロキシベンゾ１〜リア゛ブールやＮ−１ニトロキシコ
ハク酸イミドといったＮ−ヒドロキシへテロ環を用いて
製造されるような活性エステルを使うことができる。３
−アミノ−２−アセデジノン化合物のアシル化の間。

その分子中の遊１１１［のカルボキシまたは他のアミノ
基は慣用］法により保護される。

例えｉｆｆ　、　Ｎ−（ジフェニルメトキシカルボニル
メチル）−３−アミノ−ノーアゼチジノンは。

Ｔ　ＩＴ　Ｆ　、−−水中でトリエチルアミンの存在下
、フェノキシアセチルクロリドと反応してＮ−（ジフェ
ニルメトキシカルボニルメチル）−３−フェノキシ−５
６＝ アセトアミド−ノーアゼチジノンをりえる。生成物をア
ニソールの存在下でトリフルオロ酢酸と処理すると、ジ
フェニルメチルエステル基が除去され、Ｎ−（カルボキ
シメチル）アセチジノンを生成する。

Ｎ−［（ジメトキシカルボニル）メチル］−３−アミノ
ーｔ−ペンシルオキシカルボニルーユーアゼチジノンを
、クロロギ酸イソブチルを用いて活性エステルの型にし
たＮ−１−Ｂｏｃ保護のＤ−フェニルグリシンによりア
シル化を行い、ａ−アミノ基およびＣ−ルボキシ基を脱
保護すると、Ｎ−［（ジメトキシカルボニル）メチル］
−３−Ｄ−フェニルグリシルアミノ−グーカルボキシ−
。２−アゼチジノンを与える。ケン化を行うと、Ｎ−（
カルボキシメチル）化合物を生ずる。

Ｙがジアルコキシカルボニルメチル基である本発明の化
合物は、穏やかな条件下でのケン化により、Ｙがカルボ
キシメチルである化合物へ変換される。Ｎ−ジカルボキ
シメチル化合物への脱エステル化に際して、脱炭酸が起
りＮ−カルボキシメチル置換の氾−ア士チシノンが生成
する。

Ｒユがスルフｌニトリル　０．〜Ｃ７アＪレキルチオ、
０．２〜０７アルノＪノイルチー１−またはハロである
式（１）の化合物は、■シが既知の方法に、１：リハロ
・＼変換可能な基２例えばカルボキシ基である式（１）
の化合物を用いて環化を行うことに」：り製造される。

ハロ置換化合物は０次いマ゛、−３Ｔ［、−８−アルキ
ルまたは−８−アルカノイル基へ置換できる。

本発明をさらに例証するｔ二めに、以下のようｊｃ制約
を意図しない例を提１１１する。その例中、融点（Ｍ、
　Ｐ、）はＴＩ＋ｒ）■ｎａ　５−ＴＴｎｏｖｃｒ融点
装置で測定したが、補正はＩＪでいない。赤タ１線スペ
クトル（■Ｒ）はＰｅ　ｒ　ｋ　ｉ　ｎ−Ｅ　ｌ【１１
Ｃｒ　７．２７１１分光器を用いて記録Ｉ７た。

核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）　ＩＪ、特別記載の無
い限’）　、　重りロＩコポルム中でテＩ・ラメチルシ
ラノを標準トＩｙ　テ、　Ｖａｒｉａｎ　８Ｍ３９Ｑ　
、ＸＬ−／ＱＱ　またはＮ１ｃｎｌｃｔ　Ｎｎ　３θθ
う）光器にＪ：り得た。質量スベクｌ−７１／　（ＭＳ
　）は、ＡＩＴｈＴ　Ｊｕｌ学装置９０２ま？、＝ハ島
＋ｐｒｏ＋ｔ　ＤＰ／θス分光盟を用いて記録した。高
速液体りｏ　ｖ　ｌ−グラフィー（ＩＴＰＴ、Ｃ）　は
、　Ｂｅｃｋｍａｎ／ＡＩＬｅｘモテル３３．２クロマ
トグラフを用いて行った。中速クロマ１〜グラフィーは
、シリカケル乙０（グ０〜乙３ＩＩ）を充填したＭｉｃ
ｈｅｌ−Ｍｉｌｌｅｒ装置で行った。

例中９次のような短縮形が使用されている。

ＤＥＡＤはシエチルア゛ブシカＪレボ゛キシレ−１・、
Ｄ丁ＡＤはシイソプロピルアゾシカルボキシレ−１・。

ＴＨＦはテトうｌニトロフラン、　ＤＭＦはジメチルボ
ルノ・アミド、Ｏｂｚはカルポヘンゾギシ（或いはヘン
シルオキシノノルボニル）　、　ＩＰＡはイソプロピル
アルコール、　ＴＰＰハｌ−リフェニルポスフィン、　
Ｔ、ＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、ＤＣＨＡは
ジシクロヘキシルアミノであり、Ｏｘは次のアミノ保護
方法Ａ、　アミノ基を保護したアミノ酸、Ｎ−ヒト　５
０− ロキシベンゾ１−リアゾール（ＨＢＴ　）　、２当里、
その７ｊンのＭＩＸ　酸塩約／２当ｌＪｊよびトリエチ
ルアミン／当石を塩化メチレンまたはＤ■゛に溶解する
。

ジシクロヘキシルカルボシイＥｌ、（ＤＣＣ）　約１．
．２当ｌｊｔを加え、ぞの反応６ル合物を約グ時間ない
し約２θ時間攪拌する。生成１７た不溶性のシシク１７
ヘキシルウ１／アをｑ１渦して分離し、炉液をジエチル
エーテル：したは酢酸エチルで稀釈する。その溶液を７
０％炭酸すｌ・リウム、０／Ｎ塩酸、水（ＤＭＦが溶媒
の場合のみ）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
−にで乾燥する。溶媒を除去し、クロマトグラフィー（
必要な場合）と再結晶或いはそのいずれかにより純粋な
生成物を単離する。

方法８０代りの方法として、水おＪ：び塩化メチレンに
１１溶な力Ｊレボジイミドである／−シクロヘキシル−
３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メｌ−
−１１−トルエンスルホネーＭＡｌｒｌｒｉｃｌ＋社製
）を、　ＤＣ（Ｅの代りに使用する。生成する尿素が水
溶性であるから、り［１７１・グラフィーによる精製を
する必要はない。

　６０　一 実施例−／ Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−３−フタルイミド
−ノーアセチジノン （Ｌ）　Ｎ／７−フタロイルセリルグリシンメチルは。

（ＴＪ）−Ｎ−フタロイルセリンとメチルグリシンがら
、方法Ａにより５０％の収率で製造され、　ＴＬＣ［１
エチル−ヘキサン、７５：、２５−］によす均一な泡状
残渣として単離された。ＮＭＲ（δ〕：３〜３、’ｌ（
／Ｈ，ｂｒ　）、３．７３（３Ｈ，ｓ　）、３．Ｉ’ｌ
〜’Ａ乙（３■■。

ｍ）、ｇ９〜．ｉθ乙（／Ｈ，ｍ）、７乙〜＆ｏｌＨ，
ｍ）。

このフタロイル士すルグリシ＼不−ｌ、エステル０乙乙
１（２，／乙ミリモル）をＴＰＰθタフ７（２，７ｇ２
９モル）およびＤＥＤＡθ３グｍｌ　（２，／６ミリモ
ル）を用いてＴｉ（Ｆ　３θｍｅ中で３時間処理した。

粗混合物のＮＭＲは、原料１表題の化合物およびテヒド
ロペプチトが、２：３−：３の割合でＪ）ることを示し
た。クロマトグラフィー［シリカ、ヘキサン−酢酸エチ
ルｒθ：、２θ］は、生成物を含む二つの分画を与えた
。分画２を結晶化して表題の化合物７３３ｍ９（０２６
ミリモル）を得た。

Ｍ、　Ｐ、　／　７ｇ・〜／ざ０　”Ｃ６■１も（ＣＩ
１ｃｐヨ）ニア７ｇｋ（肩）。

／７７θ、／７汐０．／７．２．０Ｃノｎ”’。ＭＳ：
ｍ／ｌ−スワ０（Ｍ−１−／）。

Ｔ−ＩＰＬＯ［／θ７１シリカ、、２．！；θＸ　３．
、：ｌ　ｎｎｎ　、　Ｑ　４１％■ＰＡ−塩化メチレン
、３ｎｒ（、／分、　０．２３−ｎｎ１分、　Ｒｔ　９
乙分］で均一・。

ＮＩＶＩｒｌ（δ’Ｉ：３．ｇ３（３Ｈ，ｓ　）、３．
ｇ乙〜３．９１　（，２Ｔ−Ｔ　、　ｍ　）　。

３９９〜１Ｉ−５（，２１１，ｌ、、、■−・／乙５−
ＩＴｚ　）　、　３．３３□〜ｊ乙（ｌｌＩ。

＋ｌｄ）、７乙〜７９　（１Ｉ−ＴＩ　、　ｍ　）。

元素分析、０７ケＩＩ、、Ｎ、２０．、　；１１］算値
：（２，３−ｇ／３．１１．ヴ／３≧Ｎ、９乙９測定値
：　Ｃ，ｓｇ３／：ｎ、１ｌｏ３；Ｎ、ン乙７゜分画３
は、［−１的とする表題の化合物とデヒドロペプチドの
４ｊ１１合物で１ｒｂ−）だので、　ＴＬＣカラｌ、［
塩化メチレン−ヘキ→ｊン−，，ＴＰＡニーにθ；）θ
：θｇ］を用いてｉｌＴびり「」７１・なした。表題の
β−ラクタｌ、化合物乙３　Ｎ／　（０２２２リモル）
を単離したが。

テヒト「Ｊベゾチト１；１カラノ、１−で分解した。表
題の化合物の全収率は２．２％でル）つた。

実１ｆｉｌΣ例−ス Ｎ−［（ジェトキシカルボニル）メチル］−３−フタル
イＥＦ−２−アセチジノン （Ｔ、）−Ｎ−フタロイルセリルアミツマＩコン酸ジエ
チルは方法Ａにより乙ｔ％の収率で製造された。

ＨＡ’、１０３〜１０３″Ｃ（酢酸エチルとヘキサン）
。

ＮＭＲ（δ）：／：／７〜／３７（乙Ｉ−Ｉ　、　ｄｔ
　）　、　３．／〜３．３（／Ｈ。

ｍ　）、’ｌθ〜り汐（乙Ｔ−Ｉ、ｍ）、’、４９３〜
５０７（／Ｈ，ｍ）。

３二／、２〜３．２（／Ｈ、ｄ　）、７乙−ｆ（３Ｈ１
ｍ　）。

元素分析’　ＣＩｆ■４２ＯＮ２０？’計算値：ＣＪ３
．／；Ｈ，夕／　ｉＮ、７／氾測定値：　Ｃ，５ＩＡ？
７；ＩＴ、Ｊ：、２．２；Ｎ、’Ｚ／ムこのセリル−ア
ミノマロネート・ジペプチド０り！（７２ｆミリモル）
は、　ＴＩ（Ｆ　１ｌＯｌ中で。

ＴＰＰθ３グｇ（／２ｇミリモル）お」二びＤＥＡＤθ
之θｍ１（１２ｆｊリモル）により／時間半処理された
。反応はＩ（ＰＴ、ＣとＴＬＣで追跡され、７３分て完
結することがわかった。シリカゲルクロマトグラフ・イ
ー（塩化メチレン−エーテル、９：／）で１表題の化合
物と相当するデヒドロペプチドは一緒に溶出して来た。

目的とする表題のβ−ラクタム化合物は酢酸エチルとヘ
キサンから選択的に結晶化し０．２’ｌ−７３９（θ乙
７ミリモル、ｊ２％−６３− ）　を　ｌゴえｔこ。　Ｍ、Ｐ、／１１９〜／３θ’Ｃ
ｏ　ＴＲ（ＫＢｒ　）：／７１ｆ（）。

／７乙０．／７３θｒｍ−’ｏＭ　Ｓ　（、メタンの化
学イオン化法）：ｍ／　３７３（Ｍｌ　／　）　、ＮＭ
ｒｔ（δ）　：　１７９〜／３９（１，Ｈ。

（ｌ　ｔ　）、　’１．０３〜／１ｇ７　（乙ＩＴ、＋
ｎ）、５３７（１）１．ｓ　）。

、５：ｇ７−（Ｊ−７（／ＴＬｍ）、７６〜７９　（’
ｌ−）Ｉ　、　ＩＴＩ　）。　Ｃ嗣：／孜１／、’ｌ−
、ｆ之Ｊ−、夕ざ、３に３−１．３弘３．／氾５３゜／
３３．’ｌ−、／３乙０．／乙５９．／乙乙３．／４乙
９．／乙と２゜Ｉ−ＴＰＴ、、Ｃｉ　／θＩＩシリカ１
．２３θ×３．２間、３ｍｉ／分。

０２３ｃｍ１分、Ｒ：、乙４Ｌに分、塩化メチレン−ヘ
キサン−Ｉｐｈ＝ｇ９ｇ：　１０ｏ：２］でｔｌｌ−ピ
ーク。

元素分析：　Ｃｔ　、ｒＩＴ　ｔ　ｒＮ２０７　：旧算
イ直：　Ｃ，５７７５；ＩＩ、弘、ｒ／ｉＮ、’Ｚゲワ
。

測定値：ＣＪ７グゲ、ＴＩ、左θグ；Ｎ、７３ｇ。

結晶化の母液には、デ１ニトロペプチド副生成物が濃縮
されているが９選沢的に結晶化させることはできなかっ
た。ＨＰＬＯの条ｆ１１：：表題の化合物と同一、Ｒ１
，６分、ＮＭＲ（δ）：１１５’〜／３９（乙Ｈ，ｄｔ
）。

’ＡＯ〜’Ａ１１（ｌＩ−Ｈ、ｍ　）　、　３−．７７
〜！ｉ、２７（／Ｈ、ｄ　）　、　３．９３（／　ＩＴ
、　、　ｍ　）　、　６．３　（／　ＴＩ　、ｍ　）、
７θ〜７２（／Ｈ，１）ｒ　ｒｌ）。

７６〜７９　（４／、ｌｌＩ　、　ｍ　）。

　６４　一 実施例−３ Ｎ−［（ジェトキシカルボニル）メチルヨー３−ヘンシ
ルオキシカルボニルアミノ−氾−アセチシノン （Ｌ）　−Ｎ″−Ｃｂ　ｚセリルアミノマロン酸ジエチ
ルを、方法Ｂにより（Ｌ　）　−Ｎ　−Ｃｂ　ｚ−セリ
ンとアミノマロン酸ジエチルから７に％の収率で製造し
た。

Ｍ、Ｐ１３〜ｇｆ″Ｃ（分解）。ＮＭＲ（δ）：／／〜
／３（乙Ｔ（１ｍ）、３乙−４４（、ｒＨ，ｍ）、５：
０乙（２Ｈ，８）。

！；、／３〜３．２３（／Ｈ，ｄ　）、７３（３Ｈ，ｓ
および／Ｈ，１＋ｒ）。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ，２□Ｎ２ｏ。

旧算値：Ｃ，ｓ１１．ｓグ；Ｈ０乙０乙ｉＮ、７／ｌ）
’７ｉ測定値：ｃ、５ｌＡａθ、　Ｈ、乙θｇｉＮ、’
７／、ｆｆ。

Ｃｂ　ｚ　保護（７）セリルアミノマロ不−１−０５ｇ
（７２ミリモル）と’ｆ’ＰＰ０３３！（７，２ミリモ
ル）をＴＩ（Ｆ　３０．１に溶かし、　ＤＥＡＤｏ、２
ｎｉ（１，２９ミリモル）で、室温で７時間処理した。

混合物は」二記のようにクロマｌルブラフィーを行い２
表題の化合物と／　−ＣＩ）Ｚ　−，２−カルボキシア
ジリジンジエトキシカルボニルメチルアミトの混合物０
．２９１（重量で乙３％の回収）を！ｊえた。この混合
物／θ３ｍ９をプレバラティブ（ｐｒｏｐａｒａｔｉｖ
ｒ＋）ＴＩ、０板（シリカゲル、１間、エーテル−ヘキ
サン、グ回展開）にかけた。表題のｆじ合物は最初に溶
出し、溶媒除去後、乙ケだＩＱ　（０／ざミリモル、７
３％）を油と１ノで＋１１−碓した。ＴＲ（旧＋ａＬ）
：／７７０．／７３０゜／７／３ｔ：ｎｒ　ｏ　ＮＭＩ
？、（δ）：　／／３〜／３３（乙Ｈ、ｍ　）　、　３
−５−乙〜３．７　（，２１１、＋ｎ　）　、　／Ｉ−
θ〜１ｌ１１．（ｌ／−■■、■）、グ乙〜グに（７Ｈ
。

ｍ）、！；、／（３Ｎ、二つの重複したシングレット）
、ぶざ〜乙（／ＩＴ　、　ｍ　）　、　７’ｌ（−夕Ｔ
Ｔ、８）。　アジリジン副生成物：　３９．３ｒＩＪｇ
（θ／２リーＥ−ｒし、　ｆ、７％）　、　：ＩＲ（ｎ
ｅａｔ、　）　：　／　７乙０゜７７３０ｃｍ　、ＮＭ
Ｒ（δ）：／／乙〜７３３（乙ＴＴ　、ｔ　）　、　、
２Ｉｌ−〜、２．１　（，２Ｈ、（Ｉ　ｄ　）　、　３
．Ｑ乙〜３．／乙（／　ＩＴ　、　ｄ　（１）　、　’
Ａ　／〜’１．’１（る６丁Ｉ　、　ｄｑ　）　、　’
１．！ｉ〜４４Ｊ’　（／ＩＴ、ｂ）、Ｊ：０６〜，３
二／　（／　Ｔ−Ｔ　。

ｄ）、孜／３（，２Ｈ，ｓ　）　、　７グ（５Ｔ１．ｓ
）。

実施例＝ｌ Ｎ−［（ジェトキシカルボニル）メチル］−３゜３−ジ
メチル−ニーアセチジノン Ｎ−（β−ヒト［１キシピバロイル）アミノマロン酸ジ
エチルは、方法ＢにＪ：すβ−ヒドロキシビバル酸ドア
ミノマロン酸ジエチルがらｇｇ％の収率で得た。この化
合物は油として単離された。

ＮＭＲ（δ）：ｉ／３〜／３（７２Ｈ，ｍ）、３．３（
２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

グ／乙〜’Ａ’Ａ（１１，■、　ｑ　）　、　３．／〜
ｊ／乙（／Ｉ（、ｄ）、７６〜７７　（／ＴＩ　、　ｄ
　）。

コノβ−にトロキシピバロイルアミノマロ不一１・θ３
！Ｊ（１１２９モル）とＴＰＰ０３ｇ（７９ミリモル）
をＴＵＰ　２０　ｍｌ　ニ溶かし、ＤＥＡＤ　０３３ｍ
１（７９ミリモル）を窒素気流下で滴下して加えた。

／時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリ
カ、塩化メチレンとヘキサン）にかけ。

θｌｌ−９９ｇの油を得た。ヘキサンから結晶化して。

式 で表イつされるイＪ加物０．２７！；／（０乙グミリモ
ル。

３３％）を得ｔこ。Ｍ、Ｐ、乙ｇ〜乙９°ＣｏＩＲ：／
７乙。（／７グ０と／７．２θに肩）　ｃｍ　’　、Ｎ
ＭＲ（δ）：／／乙〜／／ｌｔ　６７− （／ど１１１ｍ　）　、　３乙（，２Ｔｒ　、　ｌ＋　
ｓ　）　、　１１．０６〜ｌＩグ３　（、ｒＴＩ　、重
複したカルテラＩ−）　、　７７〜７３　（／ＩＩ　、
　ｂ　ｓ　）。

元素分析：　Ｃ，、ＴＴ、２□Ｎ、Ｏ，。

計算値：　Ｃ，３Ｑ／、Ｈ，乙７０：Ｎ、９．７：測定
値：　Ｇ、ｓｏｏｇ：■■、乙７０．Ｎ、９．７３゜ｆ
Ｕ液は、その殆／１．どが表題のβ−ラククノ・化合物
であり、これは沼１としでｒ＋ｔ　ｍ［された。ＩＲ，
（ｎｃａＬ）：／７．ｆθ、／７グ□ｃｔｎ　、ＮＭＲ
（δ）二／／乙〜／３乙（／　、２Ｔ（、シングレツト
力月・リブレットに重複）、３．１ｌ−（，２Ｈ，８）
　。

’１．／３〜ｌｌゲ（ＶＴＴ、ｑ）、左／乙（／ＴＩ、
ｓ）。

実施例−ｊ Ｎ−（β−クロ【二１ビバロイＪし）アミノマロン酸ジ
エチル経１１’Ｉ　Ｎ　−［（ンエトキシ力ルボニル）
ノチル］−３，３−シメチ月ハーニ−アセチジノンアミ
ノマロン酸ノー■−チル・塩酸塩／！（’Ａ７ｊリモル
）を乾燥ピリジン３　ｍｌに溶かし、０°Ｃに冷却し、
窒素気流下でβ−クロロビバロイルクロリ＋：０７２１
（’Ａ７ミリモル）を滴下して加えた。

混合物を室温まで上げス時間攪拌して、無水エーテルｊ
θｙｙｅを加えた。沈？殿物を１過し、涙液を６８− θ／　ＮＨ（Ｊ　（，２３ｍｌでグ回）、ｊ％ＮａＨＣ
Ｏパ２３ゴ）および食塩水（３０ａｔ’　）で洗浄し、
　Ｍｇ５Ｏ，。

上で乾燥した。溶媒を除去して、油状の生成物７３３ｇ
（≠乙ミリモル、９ｌ％）を単離した。

ＮＭＲ（δ）：／／乙〜／３３（／２Ｈ，ｍ）、３．乙
３（，２Ｆ（、ｓ）。

久／３〜’Ａ３乙（１，ｑ）、、、ｉｏ乙〜ｓ、ｉ３（
／ｎ、ａ　）、乙ざ〜乙、９　（／Ｈ、’ｈｄ　）。

Ａ、塩基１０θモル％を用いての環化 Ｎ−（β−クロロピバロイル）アミノマロン酸エステル
θ３ｇ（／７ｊリ７ｌ）を、窒素気流下。

ＤＮＴＦ−塩化メチレン（／：”、４）／θｍｌ中で、
前置ッテ洗浄したｊθ％ＮａＴ−Ｉ　７３　Ｑ　（１７
１Ｆリモル）で７３時間処理した。反応をθ／ＮＴＴＯ
／で１にめ。

酢酸エチル１０θｍｌで抽出した。有機相をθ／Ｎ■■
Ｏｌ（，２３ｍｌ　）　、Ｈ，２０（−２３ｙａｔでス
回）お」；び食塩水（２３ｍｉ）で洗浄し、　Ｍｇ５Ｏ
−−、で乾燥した。

溶媒を除去し、ヘキサンから結晶化して、３．３−ジメ
チルームｊ−ジエトキシ力ルポニルピロリドン−スを全
部で０２０３！（０７θミリモル。

を乙％）得た。ＴＲ（ＫＢｒ　）：　／　７２θ、／７
ｏθｃ所−′。

ＮＭＲ（δ）：　ｌ／３〜１３（／、２Ｈ，ｍ）、、２
．３３（２１１，ｓ　）。

１１１．０〜＋８４１１．（４’Ｊ−Ｔ　、　ｍ　）　
、６乙（／　ｌ’−１’　、　Ｔ＋　）。

元素分析：　Ｃ，、Ｔ−Ｔ、ＮＯ，−１ｉ−ｔｉ、１直
　：　ｒ：、ｓ乙、ｏ３：ｎ、７３ｑ　；Ｎ、ｓ、ｔｉ
ｓ；測定値：Ｃ１３乙／ｇ墓ＴＴ、７５乙；Ｎ、Ｊニゲ
ｊ。

Ｂ、塩基、２２Ｃモル％を用いてその環化β−クロロビ
バ「Ｊイブレアミノマロ不−１−／　３３’ｆ／　（０
３３Ｅリモル）をＴＴＪＦ乙ｍｌに溶かし、窒素気流下
−７Ｊ　’Ｃに冷却し、　ＬＤＡ　Ｉ　、２．２Ｃモル
％。

ＴＨＦ　３　ｍｅ　中でジイソゾロビルアミンθ／乙７
πｌ（／、２ミリモル）と７３Ｍの７＋　−＋１ｕＴ、
ｉ　／　ｍｅから製造］を加えた。シアニオンの淡黄色
溶液をゲないし５時間かけて、ゆ１）＜りと室温まで温
めた。次いで７．２時間攪拌した後、溶液をエーテル７
．５ゴで稀釈し、θ／　ＮＩ−ＴＣｌ、２３　ｍｌ　、
　３％ＮＪＴＣＯｓ　−２’πｆと食塩水２３ｍ１で洗
浄した。Ｍ、ｇＳＯ，、Ｊ二で乾燥し。

涙過、溶媒除去して１表題のβ−ラクタム化合物／　／
’Ａ’ｌ”Ｖ（０’１３　ＥリモＪｌ／　、　ｆ　’Ａ
　％　）を得たが。

これは実施例−グで製造されたものと同一物であった。

実施例−乙 Ｎ−（３−工１−キシカルボニルブ口ペンースーイル）
　−３，３−ジメチル−記−アゼチジノンＮ−（β−ク
ロロピバロイル）−３−アミノクロトン酸エチルは、実
施例−汐で用いられた手法により、β−クロロピバロイ
ルクロリドと３−アミノクロトン酸エチルからグ、２％
の収率で製造した。Ｍ、Ｐ、７乙〜７７３°Ｃ（ヘキサ
ンから再結晶後）。　ＴＲ（Ｔ（Ｒｒ）：　／７θｊ、
／乙７３ｃｙｙＨ、Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１０乙〜／２３
（ワＨ，ｍ）、、２３（３Ｈ’、ｓ　）、３乙（，２Ｈ
，ｓ）。

久θ〜グ。２３（２Ｈ，ｑ）、乙、７（／ＩＴ、８　）
　、乙ｊ〜７．／（／ＴＩ。

１＋ｒ）。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ３（Ｊ　；計算値：Ｃ１
夕３１１グ、ｎ、７２９ｉＮ、よ乙７；測定値：Ｃ，！
；３．／θ；Ｈ，７，２θ、Ｎ、、！；、７３゜β−ク
ロロピバロイルアミドの表題のβ−ラクタム化合物への
環化は、そのアミド２θ９■（θとグミリモル）をＤＭ
Ｆ　−ＯＨ，２Ｃも（／ニア）ｊｍｅ中でＮａ　Ｈ乙ｌ
Ａ３ｍ１（１３Ｆ、リモル）と室温で３時間処理するこ
とにより達成した。反応混合物を　７１− エーテル７３　ｔｎｅに注ぎ、水（，２３ｍｌ、’で２
回）および食塩水（，２３ｍｅ）で洗浄してＭｇ５Ｏ□
」二で乾燥し。

濾過後、溶媒を除去して表題のβ−ラクタム化合物／７
７ｍ９（θｇ’Ａｊリモル、／θθ％）を油と１、て得
ｔこ。　ＪＲ（ｎｅａｔ、）：　／　７７０　、／　７
０３ｒｍ　’　、’ＴＩ−ＮＭＲ（δ）二／／乙〜１３
３（９ｉ１ｍ）、、２６３（３Ｈ、ｓ　）、３．．２乙
（，２Ｈ，８）、ｌＡθ３〜ｌＡ２乙（，２Ｈ，ｑ）、
よユ（／Ｈ，８）。

実施例−７ Ｎ−（２−メチル−／−エトキシカルボニルプロペン−
／−イル）　−３，３−ジメチル−ノーアゼチンノン Ｎ−（β−クロロピバロイル）デヒドロバリンエチルは
、実施例−３Ｊ、５よび乙で用いられた手法に６１：リ
スθ％の収率で製造１ノた。Ｍ、Ｐ、／／／〜／／３°
ＣｏＴＲ（ＫＢｒ　）：　／７／、！；　、／乙ｌθｈ
二′。′１１−ＮＭＲ（δ）：／／３〜／３乙（３Ｈ１
Ｌおよび乙ＴＩ、ｓ）。

／ざ３（３ＩＬ８）、２２（３Ｈ，ｓ　）、３．６７（
，２Ｈ，、Ｂ　）　。

’Ａ／　〜’Ａ３（，２Ｈ，ｑ　）、６９〜７２（／Ｈ
，Ｉ＋ｒ　ｓ）。

元素分析：　Ｃ，、■Ｔ、２．ＮＯ３０７（。

計算値：　ｃ　、　、＜−３，／７；ｉｒ、　７乙乙；
Ｎ、ｌ乙；　７２− 測定値：　Ｃ，ｓｓ、ｏ２；Ｈ１７乙５；Ｎｕ：ｇ７゜
テヒドロバリンアミドは、実施例−乙に記載されたのと
同じようにして１表題のβ−ラククノ、化合物へと環化
した。式 により表わされる表題の化合物はと３％の収率で泪１と
して得られた。ＴＲ（ＣＤ（Ｊ、中、薄フィルム）：／
７１．０．／７’ＩＯ，７７，２θｃｍ、Ｈ−ＮＭＲ（
δ）：ｉ、２３〜／３７（３Ｔ■Ａ、および乙Ｈ，ｓ　
）、１９３（３■Ｔ、ｓ　）。

ムロ（３Ｔ■、８）、３．３（，２Ｈ，ｓ）、’Ａ０９
〜１Ａ３（，２Ｈ，ｑ）。

実施例−ｇ ジエチル−３−（ｓ）−アミノ−／−マロニル−２−ア
ゼチジノン Ｎ“−Ｏｘ　−Ｌ−セリルアミノマロン酸ジエチルは、
　Ｎ　−Ｏｘ　−Ｌ−セリンＤＣＩＴＡ塩とアミノマロ
ン酸ジエチルを用いて、方法Ｂにより夕９％の収率で製
造ＩＪた。ＭＡ”、／θグ〜／　０　！ｉ　′Ｇ　（酢
酸エチル−ヘキサンから［１結晶後）。ＮＭＲ（δ）：
／、／〜／３ｋ（乙ＩＴ、ｍ）、４’、０〜％３５（Ｊ
’ｌ−１，、ｍ）、、ｉ／〜Ｊ：、２（／Ｈ，ｄ）、７
３（３Ｈ，ｓ）、７３（３Ｈ，ｓ）、と／〜１１１３（
／Ｈ，ｂｒ　ｄ　）　、　［ａｌ　Ｄ＝／３．ｔｌ（ｄ
＝０７３　、Ｃｘｘ３ｏｘ−ｒ）。

元素分析：　Ｃ，２ｒ　ＩＴ、２ｔ　Ｎ、！　Ｏｒ　；
計算値：Ｃ１乙ス、、２ｇ　、　ＴＴ　、　、、Ｌ？９
　ｉ　Ｎ、　、ｉ♂／；測定値：Ｃ１乙／ざ９；Ｈ６３
佑Ｓ’；Ｎ、ｉに７゜無水ＴＩＩＦ　２３　ｍｌにＯｘ
保護セリルアミド７７ｇ（２，Ｓミリモル）とＴＰＰ　
０７にｇ（３ミリモル）を加え、室温で攪拌しながら、
　Ｉ）ＩＡＤ　０３　ｍｌ　（２，３Ｆ、リモル）のＴ
ＨＦ　、２３　ｍｌ溶液を７時間かけて満願した。添加
終了直後に、無色の溶液を濃縮して、クロマトグラフ（
シリカゲル、　Ｃｌ−１，２Ｃ１，）にかけｎ的とする
表題のβ−ラクタム化合物／／ｇ（記、グｊミリモル、
９乙％）を得ｔコ。Ｍ、Ｐ、９１１−〜９．５°Ｃ（酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶後）。

［（Ｉ］＝−’１０２°（Ｃ＝０９７　、　ＣＩ（３Ｃ
ＩＩ２（Ｍｌ）。Ｉ（−ＮＭＲｌ） （δ）：／／７〜／ｌ１−０（乙Ｉ−Ｉ　、　ｒｎ　）
　、　３ｆ７〜’１．’ｌ　（乙Ｈ、ｍ　）　。

ｌＡｇ７〜．５：θ（／Ｈ，ｄｄ）、、ｌ／７（／Ｈ，
、ｓ）、７．２乙（，５Ｈ。

ｓ　）、７’Ａ７〜７乙θ（Ｊ”Ｉ（、ｍ）。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：／７３０〜／７９０ｃｎｔ　（ｂｒ、ｃ＝Ｑ）
。

元素分析”、ｌ■１．２４”、２０７’計算イ直：　Ｃ
１乙久乙ｓ、ｒ■、ｓ、／７：Ｎ、乙θ３；測定値：Ｃ
１乙３．．２．Ｉ：Ｈ，３，３３；Ｎ、乙θ７゜表題の
３−アミノ化合物は、　７．２　Ｎ　Ｉ−Ｔ−０６をθ
乙πｆ含むエタノール／３ゴ中で７０％パラジウム−炭
素ｆ　Ｑ　〃１ｇを用いて、Ｏｘ保護の３−アミノ−β
−ラクタノ・３５μＩｇ（０７，２ミリモル）を３３１
）８１でψ時間半触媒的水素化を行うことにより製盾し
た。混合物をセライトを通して沢過し、セライトをエタ
ノールｊθｍｌで洗浄し、Ｐ液をまとめて溶媒除去した
。残留物をエタノール−エーテルから再結晶して表題の
化合物／乙３．’Ａｍｆｌ（０３９ミリモル、に）％）
を得た。Ｍ、Ｐ、７３７〜／弘／”Ｃ（分解）。［ａｌ
　Ｄ＝−３３，１（Ｃ＝０’ｌ−、エタノール）。

’Ｈ＝ＮＭ［δ〕：／／乙〜／３７（乙Ｉ−Ｌ　ｔ　）
、３．９３〜ｌＡグー７１’；　− （乙Ｈ，ｍ）、’Ａ乙７〜１Ｉ−９（／ｒ−１，ｍ）、
３．３（／Ｈ，、ｓ　）、Ｊ’〜／θ（３Ｈ，ｂｒ　）
、ＴＲ（Ｔ（Ｂｒ）：／７Ｊ’θ〜／７３０ｎｎ（１）
ｒ、　ｃ＝０　）。

元素分析：　Ｃ，、ＩＩ、　７Ｎ、２０．ＣＡ　；計算
値：Ｃ，ｇ、２．ｇ乙；ＩＪ、乙０７ｉＮ、１００ｉ測
定値：　Ｃ，ｔｉｘｚｇ　；　ｎ　、　ｔ、／乙；Ｎ、
１０θ７゜実施例−９ ／−（シエトキシカルボニルメチル）〜３−アミノーグ
ーメチルー氾−アセチジノン Ｌ−スレオニン３ｆｌ（’１２ｉリモル）を水酸化ベン
ンルトリエチルアンモニウム／Ｉｐｔｒｌ（’ｌθ％メ
タノールｍ液）　どＮ合し、エタノール（１００ｍｌ　
）から３回溶媒除去した。得られた油をＤ■゛（ｊθｍ
ｌ　）に溶カし、１．２−ジフェニルヒニレンカ−ボ不
−１・／θ１でｊ時間処理した。混合物を／２ＮＩ（Ｃ
Ｉ（りθｍｌ　）で酸性化し、酢酸エチル（２θθｍｌ
）で抽出した。有機層を水（／θθｍｌで３回）および
食塩水（／θθｍｅ　）で洗浄し、硫酸マグ不シウノ、
　Ｊ−で乾燥した。溶媒除去して得た残留物をＴＦＡ　
ＩＩ−Ｏｒｘ／、に溶かし３時間攪拌した。ＴＦＡ　７
６− を真空下で除去し、残留物を７２時間真空乾燥した。粗
生成物を酢酸エチル２０θ＃Ｉｌに溶かし、水（３；Ｏ
ｍで５回）および食塩水（／θθｍｌ　）で洗浄し、硫
酸ナトリウム」二で乾燥した。酢酸エチルの容量を、濃
縮して半分に減らし、／θθモルパーセントのジシクロ
ヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）　を加えた。放置すると、
Ｏｘ保護のスレオニンＤＣＩ−Ｉ　Ａ塩が結晶化し、三
番晶までとって／３．、！’Ｑ（）乙ｊミリモＪし、乙
３％）を得た。ＭＰ、／９０〜／９．２°Ｃ（エタノー
ル−エーテル）。ＮＭＲ（ＣＤＣｐ　−ＤＭＳＯ−−（
Ｔ　ｔ　）　（δ）：θ９９〜２／乙（２３Ｉ（、ｍ　
）　、　２．７〜３．２（、）ＴＩ　、１）　ｒ　ｍ　
）　、　３．７〜３．７６（／Ｈ，ｄ、Ｊ−乙Ｈ，ｚ　
）　、　ＩＡ、２７〜’Ａ３（２Ｈ，ｂｒ　ｍ）、７２
（３Ｈ６８）、７３〜７乙（３Ｈ１ｂｒ　ｍ）。

Ｏｘ　−Ｌ−スレオニンＤＣＨＡ塩２　Ｑ　（３，ざ！
；ミリモル）、Ｎ−ヒ１くロキシベンゾトリアゾール０
３７１　（’Ａ３ミリモル）およびアミノマロン酸ジエ
チル・塩酸塩θ９１（ｌＡ２’ｉリモル〕を塩化メチレ
ンｊθｍｌに溶かし、／−シクロへキシル−３−（２−
モルホリノエチル）カルボジイミド・メＩ−−−１１−
１〜ルエンスルポ不−１−１ざｆＪ（ｌＡ３ミリモル）
を加え１反応物を室温で６時間攪拌した。

酢酸エチル／θθｍ／、゛で稀釈し、混合物をθ／、Ｓ
’ＭＨＳＯ（、！；　０ｎｔｅで）回）、１０％Ｎａ２
Ｃｏ３（２３２≠ ｍｌで３回）および食塩水（夕Ｏｍりで洗浄し。

Ｍｇ５Ｏ□−１ユで１陀燥しｌコ。溶媒除去してｔ（Ｉ
た残留物をクロマトグラフ（シリノＪ、塩化メチレン−
エーテＪｌ／＝９：／）にかけ、Ｎ−ジエトキシカルボ
ニルノチルアミドθ９／３７　Ｑ　（ＩＦ　ヴｊリモル
、り７％）ヲ１！７ｔ、＝。ＮＭＲ（ＯＩ）Ｃｅ３）（
δ）：／θ乙〜／３７Ｃ９■Ｉ。

ｍ　）、３．１７〜３．９３（／ＴＩ　、＋Ｉ　、Ｊ−
乙ＴＩｚ　）、４’、／３〜’Ａ３７（ｇＨ，ｑ）、３
乙７〜１１７７（，２ＴＴ、ｂｒ　ｍｌ、３．０７〜３
．／３（／Ｔ■、ｄ）、７．２３（３ＴＩ、８）、７３
３〜７．！；（！；Ｈ，ｌ）ｒｍ）　−＆／〜に２３　
（／　Ｉｌ、　ｌ＋ｒ　ｄ　）。

０Ｘ−Ｌ−スｌノオ二ルアミノマロオ、−１・０グｊｇ
（０９２ミリモル）とＴＰＰ　Ｏ，２６ｇ（０７ミリモ
ル）をＴＴＴＦ　／　５　ｍｆｆに溶かし、ＤＴＡＤθ
／９乙ｙｓｉ（０７ミリモル）のＴＨＦ　／　３πｆ溶
液を滴下により３θ分間を要して加えた。添加後、混合
物を溶媒除去しクロマトグラフ（シリカ、塩化メチレン
−エーテル−９：／）にかけた。生成物を含有する混合
物（０３２ｇ）を溶出し、　ＮＭＲからとの混合物は、
目的とするβ−ラクタムの他にテヒドロベブチドとピロ
リジノンを含むことがわかり、生成物（７３％）の割合
はおよそ２：／：／であった。

「１びクロマトグラフィーを行うことに」：すβ−ラク
クｉ−３０１−３Ｏ／ミリモル、７７％）を単離した。

Ｍ、Ｐ、／ｌｌ−θ〜／　ｌｌ−，２”ＣｏＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｅ３）　（δ）：／／乙〜ｌ／４ｔ（９Ｈ，ｍ）、
’ＡＯ９〜’Ａ３（７Ｈ，ｍ）、３．／３（／Ｔ−１，
ｓ　）、７．２３（３Ｈ，ｓ　’）、７３〜７乙乙（５
Ｈ，ｍ）。

Ｏｘ保護基は、工千ルアルコール中で７０％パラジウム
−炭素を用い、環化生成物を約３５ｐｓｉの水素で触媒
的水素化分解して除去し、下式で表わされるジエチル−
３（Ｓ）−アミノ−／−マロニル−７−メチル−λ−ア
ゼチジノンを得た。

実施例−１０ Ｎ−［（ジェトキシカルボニル）メチル］−３７９− −［（Ｒ）−（第三フチルオキシ力ルポニルアミノ］−
グー（Ｒ）−メトキシカルボニル］−ニーアゼチジノン Ｌ−エリスローβ−１＝ドロキシアスパラギン酸７ｇ（
乙７ミリモル）を、濃塩酸１　／　ｍｅ金含有るメチル
アルコール／　、！；　ｍｌに溶かし、この溶液を還流
温度で３時間加熱した。冷却して２反応混合物を溶媒除
去して乾固し、残留物を真空下で乾燥した。固体の生成
物をジエチルエーテルで粉砕し。

ン濾過して、約／ｆ２°＜２　ｙｃいし約／に３°Ｃで
溶融するβ−ヒドロキシアスパラギン酸メチル・塩酸塩
／３２９　（９９％）を得た。

そのエステル塩酸、！１．Ｘ乙θθｍ！　（３，θミリ
モル）を、Ｉ、−ブチルビロカーボネ〜１・ｌ６θＷｆ
　（３，θミリモル）とトリエチルアミンｉ、２．．！
；ｔａｒ（９θミリモル）を含有するＴＨＦ−水（／：
／）／！；肩ｌに溶かした。／時間゛１コ後２反応混合
物を酢酸エチル２　、！；　ｓｌ　ｆ　Ｊ＋ｈ出し、冷
却した乙Ｎ塩酸テｐｆ（２ニ酸性化した。酸性化［７た
混合物をさらに酢酸エチル各々３０ｍ１で３回抽出した
。抽出液をまとめ１食　８０− 塩水３０ｍ１で洗浄し、硫酸マグネシウム」二で乾燥し
た後、７濾過、溶媒除去して、Ｎ−ＢＯＵ−Ｔ、　−エ
リスローβ−ヒドロキシアスパラギン酸メチル乙３２　
ＪＪＭＩ　（２グミリモル、ざ０％）を得ｔこ。ＮＭＲ
（ＣＤＣｐ、）（δ）：１ｌｌ−乙（ｓ、９Ｈ）、３．
、ｒ（ｓ、３Ｈ）。

’Ａ３３（ｄ　、　／Ｈ）　、　ｌＡ、ｒ−４９（’ｂ
ｒ　ｄ、　／Ｈ）　、　３；、７３〜ｊ♂（ｂｒ　ｄ、
　／１（）および乙９〜７　／　（ｂｒ　ｓ　、　、２
Ｉ（）。

ｔ−ＢＯＣ保護エステルは、方法Ｂによりアミノマロン
酸ジエチルを用いて生成するアミドへと変換され０式 により表わされる。そのアミドはＴＰＰおよびジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレートと反応して表題の化合物
を与える。

実施例−／／ Ｎ−（スルホメチル）−３−（久！；−ジフェニルーノ
ーオキソーグ−オキサジノノ）−スーアセチシノン Ｏｘ　保ｉＷ　’−セリンをテトラヒドロフラン中でア
ミノメタンスルポン酸テＩ・クーｎ−ブチルアンモニウ
ム塩と結合させて１次の式で表わされるアミドを生成す
る。

このアミドは、ＴＰＰおよびジイソプロピルアゾジカル
ボキシレー、１〜を用いて環化され、３−（ＯＸ保護）
−Ｎ　−（スルホメチル）−ニーアゼチジノンを与える
。

８３− ４８４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アミノ。 保護されたアミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、０
   ７〜Ｃ，アルキルまたはヒ１和キシ、Ｃ２〜Ｃ，アルコ
   キシ、ハロゲン、アミノ、保護されたアミノ。 カルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換された
   Ｃ２〜Ｃ，アルキルである。 Ｒ，、ハ水素、ヒドロキシ、Ｃ７〜Ｃｇアルコキシ、ハ
   ロゲンまたはＣ７〜Ｃ，フルキルである。 Ｒ２は水素、フェニル、置換されたフェニル、カルボキ
   シ、Ｃ２〜Ｃ＆アルコキシカルボニル、保護されたカル
   ボキシ、スルフィドリル、Ｃ１〜９アルキルチオ、ｃ２
   〜Ｃｘフルカッイルチオ、ハロゲン、Ｃ７〜９アルコキ
   シ、Ｃ２〜Ｃ＆フルキルまたはヒドロキシ、０７〜Ｃ，
   アルコキシ、ハロゲン、アミノ、保護されたアミノ、カ
   ルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換されたＣ
   、％　Ｃ４Ｌフルキルである。 Ｙは１式 （式中、Ｒ８またはＲ′３は水素、Ｃ２〜Ｃ，アルコキ
   シカルボニル、保護されたカルボキシ、カルボキシ。 Ｃ２〜Ｃ，アルキルスルホニル、アリールスルホニル。 Ｃ７〜ｑアルキルスルフイニル、アリールスルフィニル
   、０７〜９アルカノイル、アロイル、Ｃ１〜ｑアルキル
   、シアノ、ビニルまたはエチニルでアル。 ξは水素、０７〜Ｃ＃アルキルまたはカルボキシの保護
   基である。 Ｒ６とＲ１は独立にＣ２〜Ｃ，フルキル、Ｃ７〜Ｃ４，
   アルコキシカルボニル、カルボキシ、保護されたガルボ
   キシまたはフェニルである。 Ｒ，ハ水素、０７〜ｑアルキル、０７〜Ｃ，アルコキシ
   カルボニル、保護されたカルボキシ、またはフェニルで
   ある。）で示される置換されたメチル基である。］で示
   される化合物またはその付加塩。 （２）Ｒがアシルアミノ基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 （３）アシルアミノ基のアシルラジカル部が、０７〜Ｃ
   ５アルカノイルであるか、ハロゲン、シアノまたはヒド
   ロキシで置換されたＣ７〜Ｃ６アルカノイル１式中、Ｒ
   有チェニル、ベンゾチェニル、フリル。 ベンゾフリル、チアゾリル、オキサシリル、イソキサゾ
   リル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、
   オキザジアゾリル、ピリジル、或いはＣ２〜ＣＺフルキ
   ル、アミノ、保護されたアミノまたはヒドロキシで置換
   された前述のへテロ環、シクロへキサジェニル、ナフチ
   ル、フェニル、或いは式 （式中、ａとａｌは独立に、水素、ハロケン、ヒドロキ
   シ、Ｃ２〜Ｃ，フルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルコキシ、アミ
   ノ、アミノメチル、メチルスルホニルアミノ。 ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシ、
   保護されたカルボキシ、カルボキシメチルまたは保護さ
   れたカルボキシメチルである。）で示される置換された
   フェニル基である。 Ｑは水：ｔヒドロキシ、Ｃ７〜Ｃ＃フルカツイルオキシ
   、カルボキシ、保護されたカルボキシ、スルホ（−、−
   ３Ｏ，ｌ−１）　、アミン、保護されたアミノ、或い（
   式中、Ｒ”はフリル、チェニル、フェニル、ハロフェニ
   ル、ニトロフェニル、スチリル、ハロスチリル、ニトロ
   スチリル、或いはＲ”ｂＳ水素、Ｃ／〜Ｃ。 アルキル、ベンジル、ｃ２−Ｃ，アルカノイルまたは３
   −− Ｃ７〜Ｃ，アルキルスルホニルであり、Ｘとｙは、各々
   水素またはＣ７〜Ｃ，アルキルを表わすか、−緒になっ
   てＲ“°が上に定義したとおりでありｑが２または３で
   ある式 （ の基である。）で示される置換されたアミノ基である。 またはＱは９式 で示される置換されたアミノ基であるか、ｂが整数の／
   ないし３である式 で示されるベンズアミド基である。］で示される７　１
   Ｊ−ルアセチルまたはへテロアリールアセチル　４− 基であり。 またはＲが、アシル部が式 ［式中、ａとａｏが先に定義したものと同じ意味をもち
   、Ｚは０またはＳであり、ｎは０または／である。］で
   示される基であるアシルアミノ基であ［式中、Ｒｏ（よ
   以前に定義したとおりであり、ＲＩｌ＋は水素、Ｃ７〜
   ＣＦフルキル、或いは式（式中９ｍはθないし３で、Ｃ
   とｄは、各々独立に、水素またはＣ，Ｃ，アルキルであ
   るか、それらが結合している炭素原子と一緒になって王
   ないし六員炭素環を形成し、　Ｒは水素、Ｃ７〜Ｃ，ア
   ルキルまたはカルボキシの保護エステル基である。）で
   示されるカルボキシ置換のアルキルまたはカルギヤシ１
   青換のシクロアルキル基である。］で示されるオキシイ
   ミノ置換のアシルアミノ基である特許請求の範囲第１項
   または第２項記載の化合物。 （、ｌ）　Ｒがフタルイミドで、Ｒ′とだが水素であり
   。 Ｙが−Ｃｆ−Ｔ２ＣＯ、Ｍｅであるが或いは、Ｒがフタ
   ルイミドで、■＜′とＲ２が水素であり、Ｙは−ＣＩ（
   α）ＤＥＬ　）　２であるか或いは、Ｒがベンジルオキ
   シカルボニルアミノで、Ｉり′と１＜２が水素であり、
   Ｙが−ＣＩ（（ＣＯＯＥ　Ｉ：　）。 であるか或いは９丁りと１．Ｂ、／がメチルで、Ｒ２が
   水素であり、Ｙが−ＣＩ］　（Ｃ００Ｅｌ　）　、であ
   るか或いは、Ｒとが水素であり、Ｙが記−メチル−／−
   エトキシカルボニルプロペン−／−イルであるか或いは
   、Ｒがアミノで、１り／とビが水素であり、Ｙが−ＣＨ
   （ＣＯＯＥ　ｔ　）　２であるか或いは、１りがアミノ
   で、Ｒ′が水素、Ｒ２がメチルであり、）′が−Ｑ−Ｉ
   　（Ｃ００Ｅ　Ｉ：　）ユであるか或いは、Ｒが第三ブ
   トキシカルボニルアミノで、Ｒ′はＴ−１、Ｒ２は一〇
   α℃ト■、であり、Ｙが　−ＣＨ（Ｃ０１ＤＥｔ　）　
   、であるか或いは、Ｒがジフェニルーコーオギソーグー
   オキ→ノ゛ゾリノで、■＜′とＲ２は■（であり。 Ｙが−ＣＴＩ、Ｓｏ、Ｈである特許請求の範囲第１項な
   いし第３項のいずれか一項に記載された式（１）の化合
   物、或いはそれらの保護基の無い誘導体と付加１ ［式中、　Ｒ、Ｒ’　、　Ｒ２およびＹは特許請求の範
   囲第１項ないし第７項のいずれかにおいて定義されたと
   おりであり、Ｘはヒドロキシまたはハロである。］で示
   される化合物の閉環を特徴とする特許請求の範囲第１項
   ないし第グ項のいずれかに定義された式（１）の配合物
   の製造法。 （６）閉環が、Ｘがヒドロキシである場合にはジアルキ
   ルアゾジカルボキシレートと有機リン化合物により行わ
   れ、Ｘがハロである場合にはリチウ−７− ムシアルキルアミドにより行われる特許請求の範囲第５
   項記載の製造法。 （７）Ｘがヒドロキシである場合には有機リン化合物と
   ジアルキルアゾジカルボキシレートの各々が少なくとも
   約７００モルパーセント里存在し。 Ｘがハロである場合にはジアルキルアミドが約氾θ０モ
   ルパーセント量存在する特許請求の範囲第６項記戦の製
   造法。 （８）　ジアルギルアゾジカルボキシレ−１へがジイソ
   プロピルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジ
   カルボキシレ−１・であり、有機リン化合物がトリフェ
   ニルホスフィン、トリフェニルホスファイＩ・、ジフェ
   ニルフェニルホスフェートまたはフェニルジフェニルホ
   スフィノエートである特許請求の範囲第６項または第７
   項記載の製造法。 （９）　リチウムジアルキルアミドがリチウムジイソプ
   ロピルアミドである特許請求の範囲第６項または第７項
   記載の製造法。 ００　抗生物質の製造に使用するための特許請求の範囲
   第１項から第を項のいずれか一項に記載の＝　８　一 式（１）で示される化合物。