JPH04221371A - 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体 - Google Patents
抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の背景】２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジ
ノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル
−４−ヒドロキシフェニル誘導体が種々な化合物の一部
分として開示されている。
ノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル
−４−ヒドロキシフェニル誘導体が種々な化合物の一部
分として開示されている。
【０００１】例えば、１９８８年５月２５日付出願の米
国特許出願０７／１９８，５２８（現在放棄されている
）、１９８９年４月１０日付出願の米国特許出願０７／
３３４，３４６（現在放棄されている）および１９８９
年７月５日付出願の米国特許出願０７／３７５，７９４
は、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−フェノールを包含す
るチアゾリジノン、イミダゾリジノンおよびオキサゾリ
ジノンを開示している。事実、これらの米国特許出願明
細書の発明の背景における開示は、他の開示を引用して
いるので、これらの米国特許出願を参照として本明細書
中に組み入れる。しかしながら、本発明の化合物は、こ
れらのチアゾリジノン、オキサゾリジノンまたはイミダ
ゾリジノン環系のそれぞれの２−置換分において、この
開示とは異なっている。
国特許出願０７／１９８，５２８（現在放棄されている
）、１９８９年４月１０日付出願の米国特許出願０７／
３３４，３４６（現在放棄されている）および１９８９
年７月５日付出願の米国特許出願０７／３７５，７９４
は、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−フェノールを包含す
るチアゾリジノン、イミダゾリジノンおよびオキサゾリ
ジノンを開示している。事実、これらの米国特許出願明
細書の発明の背景における開示は、他の開示を引用して
いるので、これらの米国特許出願を参照として本明細書
中に組み入れる。しかしながら、本発明の化合物は、こ
れらのチアゾリジノン、オキサゾリジノンまたはイミダ
ゾリジノン環系のそれぞれの２−置換分において、この
開示とは異なっている。
【０００２】他の文献は、チアジアゾール、オキサジア
ゾールまたはトリアゾールのような種々な他の環ととも
に本発明の２−置換分を有する化合物を開示している。 例えば、１９８８年１１月２９日付出願の米国特許出願
０７／２７７，１７１（現在放棄されている）および１
９８９年１０月３０日付出願の米国特許出願０７／４２
６，８１４を参照されたい。しかしながら、このような
文献は、ヘテロアリール環部分およびヘテロアリール環
と３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル部分
との間の置換分において、本発明とは異なっている。本
発明は、メチレン部分により結合された環に限定されて
いる。
ゾールまたはトリアゾールのような種々な他の環ととも
に本発明の２−置換分を有する化合物を開示している。 例えば、１９８８年１１月２９日付出願の米国特許出願
０７／２７７，１７１（現在放棄されている）および１
９８９年１０月３０日付出願の米国特許出願０７／４２
６，８１４を参照されたい。しかしながら、このような
文献は、ヘテロアリール環部分およびヘテロアリール環
と３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル部分
との間の置換分において、本発明とは異なっている。本
発明は、メチレン部分により結合された環に限定されて
いる。
【０００３】
【発明の概要】本発明は、式Ｉ
【０００４】
【化３】
の新規な化合物およびその薬学的に許容し得る塩基およ
び酸付加塩に関するものである。
び酸付加塩に関するものである。
【０００５】上記式において、Ｍｅは、メチルであり、
Ｘは、Ｓ，Ｏ，ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、Ｒ
８ は、水素またはメチルであり、Ｙは、ＳＣＨ３ ，
ＳＯＣＨ３ ，ＳＯ２ ＣＨ３ ，ＮＲ１ Ｒ２ ，Ｎ
ＨＣＮ，ＮＨＣ（＝Ｚ）ＮＨＲ３ ，ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ
）ＮＨ２ ，ＮＨＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２ ，Ｎ（ＯＲ
６ ）Ｒ４ ，ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＯ２ Ｒ４ ，（Ｃ
Ｈ２ ）ｍ ＣＯ２ Ｒ４ ，Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ５ ，
ＮＲ４ Ｗ，Ｓ（ＣＨ２ ）ｎ ＣＯ２ Ｒ６ または
ＮＲ７ ＣＯＲ６ であり、Ｚは、Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＮＣ
Ｎであり、Ｗは、ＣＯ２ Ｒ７ （式中、Ｒ７ は上述
した通りである）、（ＣＨ２ ）ｍ ＣＯ２ Ｈ，ＣＨ
（ＣＨ３ ）ＣＯＯＨ，（ＣＨ２ ）ｍ ＯＨまたはＣ
（ＣＨ２ ＯＨ）３ であり、ｎは、１，２，３であり
、ｍは１〜５であり、Ｒ１ ，Ｒ２ は、独立して、Ｈ
、低級アルキル、アリールアルキルまたは（ＣＨ２ ）
ｎ Ｎ６Ｒ７ であり、Ｒ３ は、Ｈ、アルキルまたは
アリールであり、Ｒ４ は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５ は、アルキル、アリールまたはＣＦ３ であり、
Ｒ６ は、Ｈまたは低級アルキルでありそしてＲ７ は
、低級アルキルである。
Ｘは、Ｓ，Ｏ，ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、Ｒ
８ は、水素またはメチルであり、Ｙは、ＳＣＨ３ ，
ＳＯＣＨ３ ，ＳＯ２ ＣＨ３ ，ＮＲ１ Ｒ２ ，Ｎ
ＨＣＮ，ＮＨＣ（＝Ｚ）ＮＨＲ３ ，ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ
）ＮＨ２ ，ＮＨＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２ ，Ｎ（ＯＲ
６ ）Ｒ４ ，ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＯ２ Ｒ４ ，（Ｃ
Ｈ２ ）ｍ ＣＯ２ Ｒ４ ，Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ５ ，
ＮＲ４ Ｗ，Ｓ（ＣＨ２ ）ｎ ＣＯ２ Ｒ６ または
ＮＲ７ ＣＯＲ６ であり、Ｚは、Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＮＣ
Ｎであり、Ｗは、ＣＯ２ Ｒ７ （式中、Ｒ７ は上述
した通りである）、（ＣＨ２ ）ｍ ＣＯ２ Ｈ，ＣＨ
（ＣＨ３ ）ＣＯＯＨ，（ＣＨ２ ）ｍ ＯＨまたはＣ
（ＣＨ２ ＯＨ）３ であり、ｎは、１，２，３であり
、ｍは１〜５であり、Ｒ１ ，Ｒ２ は、独立して、Ｈ
、低級アルキル、アリールアルキルまたは（ＣＨ２ ）
ｎ Ｎ６Ｒ７ であり、Ｒ３ は、Ｈ、アルキルまたは
アリールであり、Ｒ４ は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５ は、アルキル、アリールまたはＣＦ３ であり、
Ｒ６ は、Ｈまたは低級アルキルでありそしてＲ７ は
、低級アルキルである。
【０００６】本発明は、また式ＩＩ
【０００７】
【化４】
の新規な化合物またはその薬学的に許容し得る塩基また
は酸付加塩に関するものである。
は酸付加塩に関するものである。
【０００８】上記式において、Ｘは、Ｓ，Ｏ，ＮＨまた
はＮ−低級アルキルであり、そしてＹ′は、ＯＨまたは
ＳＨである。
はＮ−低級アルキルであり、そしてＹ′は、ＯＨまたは
ＳＨである。
【０００９】本発明は、また、上述した式ＩまたはＩＩ
の化合物または式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的許容し
得る塩の抗炎症量、抗乾癬量、抗アレルギー量、抗潰瘍
量、抗虚血量、抗アテローム性動脈硬化量または細胞保
護量および薬学的に許容し得る担体からなるリウマチ性
関節炎、骨関節炎、他の炎症疾患、乾癬、アレルギー疾
患、炎症性腸疾患、ＧＩ潰瘍、虚血性心臓疾患を包含す
る心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血−誘起
細胞損傷、特に発作により起る脳損傷のような疾患、好
ましくは炎症疾患を治療する薬学的組成物に関するもの
である。
の化合物または式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的許容し
得る塩の抗炎症量、抗乾癬量、抗アレルギー量、抗潰瘍
量、抗虚血量、抗アテローム性動脈硬化量または細胞保
護量および薬学的に許容し得る担体からなるリウマチ性
関節炎、骨関節炎、他の炎症疾患、乾癬、アレルギー疾
患、炎症性腸疾患、ＧＩ潰瘍、虚血性心臓疾患を包含す
る心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血−誘起
細胞損傷、特に発作により起る脳損傷のような疾患、好
ましくは炎症疾患を治療する薬学的組成物に関するもの
である。
【００１０】本発明は、また単位投与形態の上述した式
ＩまたはＩＩの化合物または式ＩまたはＩＩの化合物の
塩を投与することからなる哺乳動物、特にヒトにおける
上述した疾患を治療する方法に関するものである。
ＩまたはＩＩの化合物または式ＩまたはＩＩの化合物の
塩を投与することからなる哺乳動物、特にヒトにおける
上述した疾患を治療する方法に関するものである。
【００１１】本発明は、また、医薬治療剤の製造におけ
る式ＩまたはＩＩのこのような化合物または式Ｉまたは
ＩＩのこのような化合物の塩の使用に関するものである
。
る式ＩまたはＩＩのこのような化合物または式Ｉまたは
ＩＩのこのような化合物の塩の使用に関するものである
。
【００１２】本発明の薬学的組成物または治療方法は、
上述した疾患の１つの疾患に対して予防的であると理解
される薬学的組成物または治療方法を包含する。
上述した疾患の１つの疾患に対して予防的であると理解
される薬学的組成物または治療方法を包含する。
【００１３】式ＩまたはＩＩの化合物は、５−リポキシ
ゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれら両酵素の
阻害剤としての活性を有し、本発明の薬学的組成物およ
び治療方法に使用される。
ゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれら両酵素の
阻害剤としての活性を有し、本発明の薬学的組成物およ
び治療方法に使用される。
【００１４】式Ｉの好ましい化合物は、５−〔〔３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン
、（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩、５−〔
〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメチルア
ミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、（Ｚ）
−、５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２，４−チア
ゾリジンジオン、２−オキシム（Ｚ）−、５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ
）−チアゾロン、（Ｚ）−、５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−〔ヒドロキシ（１−メチルエチル）アミ
ノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−、５−〔〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２−チアゾリル〕シアナミド、コリン塩、５−〔〔
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（
５Ｈ）−オキサゾロン、〔５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
レン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキサゾ
リル〕シアナミド〕および５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
レン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル−シアナミドである。
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン
、（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩、５−〔
〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメチルア
ミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、（Ｚ）
−、５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２，４−チア
ゾリジンジオン、２−オキシム（Ｚ）−、５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ
）−チアゾロン、（Ｚ）−、５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−〔ヒドロキシ（１−メチルエチル）アミ
ノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−、５−〔〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２−チアゾリル〕シアナミド、コリン塩、５−〔〔
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（
５Ｈ）−オキサゾロン、〔５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
レン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキサゾ
リル〕シアナミド〕および５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
レン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル−シアナミドである。
【００１５】より好ましい化合物は、５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン、
（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩、５−〔〔
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメチルアミ
ノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、（Ｚ）−
、５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔ヒドロキ
シ（１−メチルエチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾ
ロン、（Ｚ）−および５−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン
〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕
シアナミド、コリン塩である。
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン、
（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩、５−〔〔
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメチルアミ
ノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、（Ｚ）−
、５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔ヒドロキ
シ（１−メチルエチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾ
ロン、（Ｚ）−および５−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン
〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕
シアナミド、コリン塩である。
【００１６】もっとも好ましい化合物は、５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン、（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩および
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメ
チルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、
（Ｚ）−である。
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン、（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩および
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメ
チルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、
（Ｚ）−である。
【００１７】
【詳細な記述】本発明において、“低級アルキル”は、
１〜６個の炭素のアルキルであり、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルおよびそれら
の異性体を意味する。
１〜６個の炭素のアルキルであり、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルおよびそれら
の異性体を意味する。
【００１８】ハロゲンは、塩素、沃素、臭素または弗素
である。
である。
【００１９】アリールは、置換されていないかまたは１
種または２種以上の１〜４個の炭素のアルキル、ＯＲ４
（式中、Ｒ４ は独立して上述した通りである）、Ｓ
Ｒ４ （式中、Ｒ４ は独立して上述した通りである）
、Ｒ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒ４ は独立して上述し
た通りである）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ （式中、Ｒ４ は独
立して上述した通りである）、ヒドロキシメチル、ＮＲ
６ Ｒ７ （式中、Ｒ６ およびＲ７ は、それぞれ独
立して上述した通りである）、ニトロまたはハロゲンの
１，２または３個の置換分により置換されているフエニ
ルである。
種または２種以上の１〜４個の炭素のアルキル、ＯＲ４
（式中、Ｒ４ は独立して上述した通りである）、Ｓ
Ｒ４ （式中、Ｒ４ は独立して上述した通りである）
、Ｒ４ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒ４ は独立して上述し
た通りである）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ （式中、Ｒ４ は独
立して上述した通りである）、ヒドロキシメチル、ＮＲ
６ Ｒ７ （式中、Ｒ６ およびＲ７ は、それぞれ独
立して上述した通りである）、ニトロまたはハロゲンの
１，２または３個の置換分により置換されているフエニ
ルである。
【００２０】アルアルキルは、メチレニル、エチレニル
、プロピレニル、ブチレニルおよびそれらの異性体のよ
うなアルキレニルを通して結合した上述したようなアリ
ールである。
、プロピレニル、ブチレニルおよびそれらの異性体のよ
うなアルキレニルを通して結合した上述したようなアリ
ールである。
【００２１】Ｍｅは、メチルである。
【００２２】本発明の化合物は、幾何学的異性体を含有
することができる。すなわち、本発明は、個々の異性体
およびその混合物を包含する。個々の異性体は、当該技
術において知られている方法によって分離または単離す
ることができる。
することができる。すなわち、本発明は、個々の異性体
およびその混合物を包含する。個々の異性体は、当該技
術において知られている方法によって分離または単離す
ることができる。
【００２３】式ＩまたはＩＩの選択された化合物の互変
異性体は本発明の範囲内にあることは当該技術で認めら
れるであろう。
異性体は本発明の範囲内にあることは当該技術で認めら
れるであろう。
【００２４】式ＩまたはＩＩの化合物は、遊離塩基およ
び可能である場合は遊離酸の形態で、または、その塩基
塩の形態ならびに酸付加塩の形態で有用である。これら
のすべての形態が、本発明の範囲に包含される。実際に
、塩形態の使用は、酸または遊離塩基形態の使用に等し
い。本発明の範囲内の適当な薬学的に許容し得る塩は、
それぞれ塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸などを与える
塩酸および硫酸のような鉱酸およびメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのよ
うな有機酸から誘導された塩または適当な有機塩基およ
び無機塩基のような塩基から誘導された塩である。本発
明の化合物の塩の形成に適した無機塩基の例としては、
アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩がある。
び可能である場合は遊離酸の形態で、または、その塩基
塩の形態ならびに酸付加塩の形態で有用である。これら
のすべての形態が、本発明の範囲に包含される。実際に
、塩形態の使用は、酸または遊離塩基形態の使用に等し
い。本発明の範囲内の適当な薬学的に許容し得る塩は、
それぞれ塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸などを与える
塩酸および硫酸のような鉱酸およびメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのよ
うな有機酸から誘導された塩または適当な有機塩基およ
び無機塩基のような塩基から誘導された塩である。本発
明の化合物の塩の形成に適した無機塩基の例としては、
アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩がある。
【００２５】塩は、また、適当な有機塩基を使用して形
成することができる。本発明の化合物との薬学的に許容
し得る塩基付加塩を形成するのに適した塩基は、非毒性
でありそしてこのような塩を形成するのに十分強い有機
塩基を包含する。これらの有機塩基は、範囲が当業者に
より容易に理解される級を形成する。単に説明のために
示すと、この級は、モノ−，ジ−およびトリアルキルア
ミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエ
チルアミン、モノ−，ジ−またはトリヒドロキシアルキ
ルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリエタノールア
ミン、アミノ酸、例えばアルギニン、およびリジン、コ
リン、グアニジン、Ｎ−メチル−グルコサミン、Ｎ−メ
チルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−
ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタンなどを包含する〔例えば、“Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
．Ｓｃｉ． ６６（１），１〜１９（１９７７）を参
照されたい〕。
成することができる。本発明の化合物との薬学的に許容
し得る塩基付加塩を形成するのに適した塩基は、非毒性
でありそしてこのような塩を形成するのに十分強い有機
塩基を包含する。これらの有機塩基は、範囲が当業者に
より容易に理解される級を形成する。単に説明のために
示すと、この級は、モノ−，ジ−およびトリアルキルア
ミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエ
チルアミン、モノ−，ジ−またはトリヒドロキシアルキ
ルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリエタノールア
ミン、アミノ酸、例えばアルギニン、およびリジン、コ
リン、グアニジン、Ｎ−メチル−グルコサミン、Ｎ−メ
チルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−
ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタンなどを包含する〔例えば、“Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
．Ｓｃｉ． ６６（１），１〜１９（１９７７）を参
照されたい〕。
【００２６】上記塩基性化合物の酸付加塩は、化合物Ｉ
の遊離塩基を、適当な酸または塩基を含有する水溶液ま
たは水性アルコール溶液または他の適当な溶剤に溶解し
そして次に溶液を蒸発することにより塩を単離すること
によって、または、反応を有機溶剤中で行うようにして
化合物Ｉの遊離塩基を酸と反応させならびに酸基を有す
る化合物Ｉを塩基と反応させることによって製造される
。後者の場合においては塩は直接分離するかまたは溶液
の濃縮によって得ることができる。
の遊離塩基を、適当な酸または塩基を含有する水溶液ま
たは水性アルコール溶液または他の適当な溶剤に溶解し
そして次に溶液を蒸発することにより塩を単離すること
によって、または、反応を有機溶剤中で行うようにして
化合物Ｉの遊離塩基を酸と反応させならびに酸基を有す
る化合物Ｉを塩基と反応させることによって製造される
。後者の場合においては塩は直接分離するかまたは溶液
の濃縮によって得ることができる。
【００２７】上述した式ＩまたはＩＩの化合物の塩基塩
は、適当な塩基を式Ｉの酸性化合物の化学量論的な相当
量と反応させて式Ｉの酸性化合物の薬学的に許容し得る
塩基塩を得ることによって製造される。
は、適当な塩基を式Ｉの酸性化合物の化学量論的な相当
量と反応させて式Ｉの酸性化合物の薬学的に許容し得る
塩基塩を得ることによって製造される。
【００２８】本発明の化合物は、また、水和形態または
溶媒和形態で存在することができる。
溶媒和形態で存在することができる。
【００２９】５−リポキシゲナーゼ酵素またはシクロオ
キシゲナーゼ酵素の一方または両方の阻害剤としての本
発明の化合物の有用性または関連した疾患の治療におけ
る本発明の化合物の有効性は、種々な標準試験操作にお
ける化合物の有効性により証明される。それぞれの操作
の記載は、次の通りである。
キシゲナーゼ酵素の一方または両方の阻害剤としての本
発明の化合物の有用性または関連した疾患の治療におけ
る本発明の化合物の有効性は、種々な標準試験操作にお
ける化合物の有効性により証明される。それぞれの操作
の記載は、次の通りである。
【００３０】ＡＲＢＬ／ＡＲＢＣ全細胞５−リポキシゲ
ナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ 検査 材料 ラット好塩基性白血病細胞系（ＲＢＬ−１）を、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌ
ｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得た
。
ナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ 検査 材料 ラット好塩基性白血病細胞系（ＲＢＬ−１）を、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌ
ｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得た
。
【００３１】ＬＴＢ４ およびＰＧＦ２ αの放射免疫
測定法（ＲＩＡ）キットを、それぞれＡｍｅｒｓｈａｍ
（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）およ
びＳｅｒａｇｅｎ（Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ）から得た。
測定法（ＲＩＡ）キットを、それぞれＡｍｅｒｓｈａｍ
（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）およ
びＳｅｒａｇｅｎ（Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ）から得た。
【００３２】すべての組織培養培地を、ＧＩＢＣＯ（Ｇ
ｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から得た。
ｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から得た。
【００３３】方法
空気−５％二酸化炭素を供給した培養器中において
、ＲＢＬ−１細胞を、１２％の胎生牛血清を補給したイ
ーグルの最小必要培地中の懸濁培養で３７℃で生長させ
る。細胞を遠心分離により収穫する。これを、ｐＨ７．
４の冷燐酸塩緩衝生理食塩液（ＰＢＳ；ＮａＣｌ７．１
ｇ；Ｎａ２ ＨＰＯ４ １．１５ｇ；ＫＨ２ ＰＯ４
０．２ｇおよびＫＣｌ０．２ｇ／Ｌ）で洗滌する。最後
に、細胞を、２×１０６ 細胞／ｍｌの密度で、カルシ
ウム１．０ｍＭを含有するＰＢＳ中に懸濁する。試験化
合物（ＤＭＳＯ中の）を使用しまたは使用することなし
に（１％ＤＭＳＯは、アラキドン酸代謝に対して影響が
ない。）細胞を室温で１０分間培養する。カルシウムイ
オノファＡ２３１８７（５μＭ）を加えそして細胞を、
３７℃で７分間培養する。反応を、管を氷上で１０分間
冷却することにより中止する。細胞を遠心分離により分
離しそして上澄液を−２０℃で貯蔵する。一部分（１０
０μｌ）を、供給者により提供された放射免疫測定法キ
ットを使用してＬＴＢ４ およびＰＧＦ２ αについて
分析する。
、ＲＢＬ−１細胞を、１２％の胎生牛血清を補給したイ
ーグルの最小必要培地中の懸濁培養で３７℃で生長させ
る。細胞を遠心分離により収穫する。これを、ｐＨ７．
４の冷燐酸塩緩衝生理食塩液（ＰＢＳ；ＮａＣｌ７．１
ｇ；Ｎａ２ ＨＰＯ４ １．１５ｇ；ＫＨ２ ＰＯ４
０．２ｇおよびＫＣｌ０．２ｇ／Ｌ）で洗滌する。最後
に、細胞を、２×１０６ 細胞／ｍｌの密度で、カルシ
ウム１．０ｍＭを含有するＰＢＳ中に懸濁する。試験化
合物（ＤＭＳＯ中の）を使用しまたは使用することなし
に（１％ＤＭＳＯは、アラキドン酸代謝に対して影響が
ない。）細胞を室温で１０分間培養する。カルシウムイ
オノファＡ２３１８７（５μＭ）を加えそして細胞を、
３７℃で７分間培養する。反応を、管を氷上で１０分間
冷却することにより中止する。細胞を遠心分離により分
離しそして上澄液を−２０℃で貯蔵する。一部分（１０
０μｌ）を、供給者により提供された放射免疫測定法キ
ットを使用してＬＴＢ４ およびＰＧＦ２ αについて
分析する。
【００３４】表Ｉは、ＬＴＢ４ またはＰＧＦ２ α形
成のミクロモル（μＭ）での５０％阻止を起す試験化合
物の量として計算されたＩＣ５０または阻止％としてこ
の全細胞検査から得られた生化学的データを含む。
成のミクロモル（μＭ）での５０％阻止を起す試験化合
物の量として計算されたＩＣ５０または阻止％としてこ
の全細胞検査から得られた生化学的データを含む。
【００３５】カラゲナン−誘起ラット足浮腫−２（ＣＦ
Ｅ−２）検査：プロトコール カラゲナン（Ｍａｒｉｎｅ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ
Ｄｉｖ．，Ｓｐｒｉｎｇｉｅｌｄ，ＮＪ）１００ｍ
ｇを滅菌生理食塩溶液（０．９％）（Ｔｒａｖｅｎｏｌ
）１０ｍｌに溶解することによりカラゲナン溶液（１
ｗ／ｖ％）を製造する。この溶液を３０〜４５分間渦差
運動させる。カラゲナンチャレンジ１時間前に化合物を
動物に投与する。浅麻酔下でそれぞれのラットの右後足
の足裏に１％カラゲナン溶液０．１０ｍｌを皮下的に注
射することによって、足浮腫を誘起する。水銀肢体容積
計（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）（Ｂｕｘｃｏ
Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）を使用して、カラゲナンチ
ャレンジ直後に初期の足容量を測定する。そして５時間
後に浮腫を測定する。この５時間と初期の足容量との間
の差を、デルタ浮腫として示す。それぞれの動物試験群
に対するデルタ浮腫を使用して、ベヒクル対照群と比較
して試験投与量の化合物により達成される浮腫の阻止％
を計算する。第Ｉ表のデータ（膨潤が表に示した％によ
り阻止される投与量）は、阻止％が起る投与量に対する
プロビット分析により計算した。
Ｅ−２）検査：プロトコール カラゲナン（Ｍａｒｉｎｅ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ
Ｄｉｖ．，Ｓｐｒｉｎｇｉｅｌｄ，ＮＪ）１００ｍ
ｇを滅菌生理食塩溶液（０．９％）（Ｔｒａｖｅｎｏｌ
）１０ｍｌに溶解することによりカラゲナン溶液（１
ｗ／ｖ％）を製造する。この溶液を３０〜４５分間渦差
運動させる。カラゲナンチャレンジ１時間前に化合物を
動物に投与する。浅麻酔下でそれぞれのラットの右後足
の足裏に１％カラゲナン溶液０．１０ｍｌを皮下的に注
射することによって、足浮腫を誘起する。水銀肢体容積
計（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）（Ｂｕｘｃｏ
Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）を使用して、カラゲナンチ
ャレンジ直後に初期の足容量を測定する。そして５時間
後に浮腫を測定する。この５時間と初期の足容量との間
の差を、デルタ浮腫として示す。それぞれの動物試験群
に対するデルタ浮腫を使用して、ベヒクル対照群と比較
して試験投与量の化合物により達成される浮腫の阻止％
を計算する。第Ｉ表のデータ（膨潤が表に示した％によ
り阻止される投与量）は、阻止％が起る投与量に対する
プロビット分析により計算した。
【００３６】マイコバクテリウム−誘起ラットフットパ
ッド浮腫検査（ＭＦＥ）：プロトコール マイコバク
テリウムブチリウム（５ｍｇ／ｍｌ）を、氷浴中で１０
分間音波破砕することによりパラフィン油に懸濁する。 浅麻酔したラットの左後足にマイコバクテリウム混合物
を０．１ｍｌを注射することによって０日にフットパッ
ド浮腫を誘起する。注射した後足における膨潤を注射７
２時間後に水銀肢体容積計により測定する。マイコバク
テリウム注射の１時間前、および１日目および２日目に
、ラットの群を試験化合物（０．２％のツウィーン−８
０を含有する０．５％のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに懸濁した）またはベヒクルで処理する。 化合物処理ラットとベヒクル処理ラットにおける後足容
量の変化を比較することにより膨潤の阻止を測定する。 結果はＩＤ４０（膨潤が４０％阻止される投与量）（プ
ロビット分析により計算される）としてまたはμＭで示
した投与量における阻止％、すなわちμＭにおける％と
して示される。
ッド浮腫検査（ＭＦＥ）：プロトコール マイコバク
テリウムブチリウム（５ｍｇ／ｍｌ）を、氷浴中で１０
分間音波破砕することによりパラフィン油に懸濁する。 浅麻酔したラットの左後足にマイコバクテリウム混合物
を０．１ｍｌを注射することによって０日にフットパッ
ド浮腫を誘起する。注射した後足における膨潤を注射７
２時間後に水銀肢体容積計により測定する。マイコバク
テリウム注射の１時間前、および１日目および２日目に
、ラットの群を試験化合物（０．２％のツウィーン−８
０を含有する０．５％のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースに懸濁した）またはベヒクルで処理する。 化合物処理ラットとベヒクル処理ラットにおける後足容
量の変化を比較することにより膨潤の阻止を測定する。 結果はＩＤ４０（膨潤が４０％阻止される投与量）（プ
ロビット分析により計算される）としてまたはμＭで示
した投与量における阻止％、すなわちμＭにおける％と
して示される。
【００３７】胃潰瘍誘発性（ＵＤ）：プロトコール
雄の異系交配ウィスターラット（１００〜２５０ｇ）を
２４時間絶食させる。絶食後、試験化合物（０．５％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２ｍｌ／ｋｇ）を経
口的に投与しそしてラットが更に６時間食物および水に
接近しないようにする。次に、ラットをＣＯ２ で致死
させて胃を摘出し大きい方の湾曲にそって切開して胃潰
瘍の存在を検べる。結果を、与えられた投与量おいて胃
潰瘍を有するラットの％としてまたはＵＤ５０（ラット
の５０％において潰瘍を起す投与量）として示す。
雄の異系交配ウィスターラット（１００〜２５０ｇ）を
２４時間絶食させる。絶食後、試験化合物（０．５％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２ｍｌ／ｋｇ）を経
口的に投与しそしてラットが更に６時間食物および水に
接近しないようにする。次に、ラットをＣＯ２ で致死
させて胃を摘出し大きい方の湾曲にそって切開して胃潰
瘍の存在を検べる。結果を、与えられた投与量おいて胃
潰瘍を有するラットの％としてまたはＵＤ５０（ラット
の５０％において潰瘍を起す投与量）として示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】したがって、本発明は、また薬学的に許容
し得る担体と一緒にした式ＩまたはＩＩの化合物または
それらの塩の抗疾患的に有効な量からなる上述した疾患
の一つを治療するための薬学的組成物に関するものであ
る。
し得る担体と一緒にした式ＩまたはＩＩの化合物または
それらの塩の抗疾患的に有効な量からなる上述した疾患
の一つを治療するための薬学的組成物に関するものであ
る。
【００４０】さらに、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合
物またはそれらの塩を含有する相当する薬学的組成物を
哺乳動物に経口的または非経口的に、好ましくは経口的
に投与することからなる、ヒトを含有する哺乳動物にお
ける上述した疾患の一つを治療する方法に関するもので
ある。
物またはそれらの塩を含有する相当する薬学的組成物を
哺乳動物に経口的または非経口的に、好ましくは経口的
に投与することからなる、ヒトを含有する哺乳動物にお
ける上述した疾患の一つを治療する方法に関するもので
ある。
【００４１】通常当分野の医師または獣医は、上述した
１種または２種以上の疾患の症候を示す患者を容易に決
定することができる。選択した投与方法に関係なく、上
述した薬学的組成物中の上述した式Ｉの本発明の化合物
は、製薬上の慣用の方法によって薬学的に許容し得る投
与形態に処方される。
１種または２種以上の疾患の症候を示す患者を容易に決
定することができる。選択した投与方法に関係なく、上
述した薬学的組成物中の上述した式Ｉの本発明の化合物
は、製薬上の慣用の方法によって薬学的に許容し得る投
与形態に処方される。
【００４２】化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉剤ま
たは顆粒のような経口的単位投与形態で投与することが
できる。化合物は、また坐剤またはブジーのような形態
で直腸的または腟内的に投与することができる。化合物
は、また、製薬上知られている形態を使用して非経口的
に（例えば皮下的に、靜脈内的にまたは筋肉内的に）投
与することができる。化合物は、また、直接疾患部分に
投与することができる（例えば、点眼剤の形態でまたは
吸入による）。喘息またはアレルギー、特に紅斑、乾癬
および痙瘡のような皮膚疾患の治療に対しては、化合物
はまた軟膏、ゲルなどの形態で局所的に投与することが
できる。しかしながら、一般に好ましい投与方法は経口
的投与である。
たは顆粒のような経口的単位投与形態で投与することが
できる。化合物は、また坐剤またはブジーのような形態
で直腸的または腟内的に投与することができる。化合物
は、また、製薬上知られている形態を使用して非経口的
に（例えば皮下的に、靜脈内的にまたは筋肉内的に）投
与することができる。化合物は、また、直接疾患部分に
投与することができる（例えば、点眼剤の形態でまたは
吸入による）。喘息またはアレルギー、特に紅斑、乾癬
および痙瘡のような皮膚疾患の治療に対しては、化合物
はまた軟膏、ゲルなどの形態で局所的に投与することが
できる。しかしながら、一般に好ましい投与方法は経口
的投与である。
【００４３】有効かつ非毒性である量の化合物を治療に
使用する。当該分野の医師または獣医は、治療を行う疾
患の進行を防止または阻止する化合物の有効量を容易に
決定しそして処方することができる。そのようにして、
医師または獣医は、はじめに比較的少ない投与量を用い
て、その後最高の応答が得られるまで投与量を増加する
ことができる。
使用する。当該分野の医師または獣医は、治療を行う疾
患の進行を防止または阻止する化合物の有効量を容易に
決定しそして処方することができる。そのようにして、
医師または獣医は、はじめに比較的少ない投与量を用い
て、その後最高の応答が得られるまで投与量を増加する
ことができる。
【００４４】リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ
またはリポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤
を適用する場合の決定においては、勿論、とりわけ、問
題の特定の疾患およびその程度、ならびに患者の年齢、
性別、体重などを考慮に入れなければならずそしてこの
決定は担当医師の熟練の範囲内にある。
またはリポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤
を適用する場合の決定においては、勿論、とりわけ、問
題の特定の疾患およびその程度、ならびに患者の年齢、
性別、体重などを考慮に入れなければならずそしてこの
決定は担当医師の熟練の範囲内にある。
【００４５】医薬として使用するに当って、治療効果を
達成するために必要な式ＩまたはＩＩの化合物またはそ
れらの薬理学的に許容し得る塩の量は、勿論、特定の化
合物、投与方法、治療する哺乳動物、および特定の疾患
の患者により変化する。上述したような何れかの疾患に
かかっているかまたはかかっていると思われる哺乳動物
に対する式ＩＩの化合物またはそれらの薬理学的に許容
し得る塩の適当な投与量は、体重１ｋｇ当り化合物０．
１μｇ〜５００ｍｇである。全身的投与の場合において
は、投与量は１日に２〜３回の投与で体重１ｋｇ当り化
合物０．５〜５００ｍｇ、体重１ｋｇ当り０．５〜５０
ｍｇである。例えば、皮膚または眼に対する局所投与の
場合においては、適当な投与量は、１ｋｇ当り化合物０
．１ｎｇ〜１００μｇの範囲にあり、代表的には約０．
１μｇ／ｋｇである。
達成するために必要な式ＩまたはＩＩの化合物またはそ
れらの薬理学的に許容し得る塩の量は、勿論、特定の化
合物、投与方法、治療する哺乳動物、および特定の疾患
の患者により変化する。上述したような何れかの疾患に
かかっているかまたはかかっていると思われる哺乳動物
に対する式ＩＩの化合物またはそれらの薬理学的に許容
し得る塩の適当な投与量は、体重１ｋｇ当り化合物０．
１μｇ〜５００ｍｇである。全身的投与の場合において
は、投与量は１日に２〜３回の投与で体重１ｋｇ当り化
合物０．５〜５００ｍｇ、体重１ｋｇ当り０．５〜５０
ｍｇである。例えば、皮膚または眼に対する局所投与の
場合においては、適当な投与量は、１ｋｇ当り化合物０
．１ｎｇ〜１００μｇの範囲にあり、代表的には約０．
１μｇ／ｋｇである。
【００４６】一般に関節炎または炎症の治療または予防
に対する経口的投与の場合においては、式ＩまたはＩＩ
の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩の適当
な投与量は、上記節に記載した通りであるがもっとも好
適には１ｋｇ当り化合物１〜１０ｍｇである。もっとも
好適な投与量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当り１〜５ｍｇ
、例えば１〜２ｍｇ／ｋｇである。
に対する経口的投与の場合においては、式ＩまたはＩＩ
の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩の適当
な投与量は、上記節に記載した通りであるがもっとも好
適には１ｋｇ当り化合物１〜１０ｍｇである。もっとも
好適な投与量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当り１〜５ｍｇ
、例えば１〜２ｍｇ／ｋｇである。
【００４７】理解されるように、当該分野の医師または
獣医は、治療を行う疾患の進行を防止または阻止する化
合物の有効量を容易に決定しそして処方することができ
る。そのようにして、医師または獣医は、はじめに比較
的低い投与量を使用しそしてその後最高の応答が得られ
るまで投与量を増加することができる。
獣医は、治療を行う疾患の進行を防止または阻止する化
合物の有効量を容易に決定しそして処方することができ
る。そのようにして、医師または獣医は、はじめに比較
的低い投与量を使用しそしてその後最高の応答が得られ
るまで投与量を増加することができる。
【００４８】活性成分を単独で使用することが可能であ
るけれども、それを、式ＩまたはＩＩの化合物またはそ
れらの薬理学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩およ
びそれに適する薬理学的に許容し得る担体からなる薬学
的処方物として使用することが好ましい。このような処
方物は、さらに本発明に含有される。
るけれども、それを、式ＩまたはＩＩの化合物またはそ
れらの薬理学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩およ
びそれに適する薬理学的に許容し得る担体からなる薬学
的処方物として使用することが好ましい。このような処
方物は、さらに本発明に含有される。
【００４９】式Ｉの化合物のほかに、薬学的組成物は、
また、他の活性成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害
剤、非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）、末梢鎮
痛剤、例えばゾメピラック、ジフルニサルなどを含有す
ることができる。第２の活性成分に対する式Ｉの化合物
の重量比は変えることができそしてそれぞれの成分の有
効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効投与量が
使用される。すなわち、例えば、式ＩまたはＩＩの化合
物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合は、式Ｉの化合物対
ＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：
１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範
囲にある。式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合わ
せは、また一般に上述した範囲内にあるが、それぞれの
場合において、それぞれの活性成分の有効投与量を使用
しなければならない。
また、他の活性成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害
剤、非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）、末梢鎮
痛剤、例えばゾメピラック、ジフルニサルなどを含有す
ることができる。第２の活性成分に対する式Ｉの化合物
の重量比は変えることができそしてそれぞれの成分の有
効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効投与量が
使用される。すなわち、例えば、式ＩまたはＩＩの化合
物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合は、式Ｉの化合物対
ＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：
１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範
囲にある。式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合わ
せは、また一般に上述した範囲内にあるが、それぞれの
場合において、それぞれの活性成分の有効投与量を使用
しなければならない。
【００５０】式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合
わせは、一般に、上述した比にある。
わせは、一般に、上述した比にある。
【００５１】ＮＳＡＩＤｓは、５つの群に特徴づけるこ
とができる： （１）プロピオン酸誘導体 （２）酢酸誘導体 （３）フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導
体（４）ビフェニルカルボン酸誘導体および（５）オキ
シカムまたは その薬学的に許容し得る塩。
とができる： （１）プロピオン酸誘導体 （２）酢酸誘導体 （３）フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導
体（４）ビフェニルカルボン酸誘導体および（５）オキ
シカムまたは その薬学的に許容し得る塩。
【００５２】使用し得るプロピオン酸誘導体は、イブプ
ロフェン、イブプルフェンアルミニウム、インドプロフ
ェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフ
ェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェン
ブフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプ
ロジン、プラノプロフェン、、ミロプロフェン、チオキ
サプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チ
アプロフェン、フルプロフェン、およびブクロキシック
酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）を包含する。同様
な鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したプロ
ピオン酸誘導体も、また、この群に包含されるべきもの
とする。
ロフェン、イブプルフェンアルミニウム、インドプロフ
ェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフ
ェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェン
ブフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプ
ロジン、プラノプロフェン、、ミロプロフェン、チオキ
サプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チ
アプロフェン、フルプロフェン、およびブクロキシック
酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）を包含する。同様
な鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したプロ
ピオン酸誘導体も、また、この群に包含されるべきもの
とする。
【００５３】すなわち、本明細書において定義される“
プロピオン酸誘導体”は、典型的には直接またはカルボ
ニル官能基を経て環系、好ましくは芳香族環系に結合し
た遊離−ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ＣＯＯＨ基（これは、場合によっては薬学的に許
容し得る塩基、例えば−ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＯＯ− Ｎ
ａ＋ 、または−ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯＯ− Ｎａ＋の
形態にあってもよい）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ス
テロイド抗炎症薬剤である。
プロピオン酸誘導体”は、典型的には直接またはカルボ
ニル官能基を経て環系、好ましくは芳香族環系に結合し
た遊離−ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ＣＯＯＨ基（これは、場合によっては薬学的に許
容し得る塩基、例えば−ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＯＯ− Ｎ
ａ＋ 、または−ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯＯ− Ｎａ＋の
形態にあってもよい）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ス
テロイド抗炎症薬剤である。
【００５４】使用し得る酢酸誘導体は好ましいＮＳＡＩ
Ｄであるインドメタシン、サリンダック、トルメチン、
ゾメピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェナッ
ク、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパ
ック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、
アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オク
スピナックおよびフェンクロジック酸（ｈｅｎｃｌｏｚ
ｉｃ ａｃｉｄ）を包含する。同様な鎮痛性および抗
炎症性を有する構造的に関連した酢酸誘導体もまたこの
群に包含されるべきものとする。
Ｄであるインドメタシン、サリンダック、トルメチン、
ゾメピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェナッ
ク、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパ
ック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、
アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オク
スピナックおよびフェンクロジック酸（ｈｅｎｃｌｏｚ
ｉｃ ａｃｉｄ）を包含する。同様な鎮痛性および抗
炎症性を有する構造的に関連した酢酸誘導体もまたこの
群に包含されるべきものとする。
【００５５】すなわち、本明細書において定義される“
酢酸誘導体”は、典型的には直接環系、好ましくは芳香
族またはヘテロ芳香族環系に結合した遊離−ＣＨ２ Ｃ
ＯＯＨ基（これは場合によっては、薬学的に許容し得る
塩基、例えば−ＣＨ２ ＣＯＯ− Ｎａ＋ の形態にあ
ってもよい）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド
抗炎症薬剤である。
酢酸誘導体”は、典型的には直接環系、好ましくは芳香
族またはヘテロ芳香族環系に結合した遊離−ＣＨ２ Ｃ
ＯＯＨ基（これは場合によっては、薬学的に許容し得る
塩基、例えば−ＣＨ２ ＣＯＯ− Ｎａ＋ の形態にあ
ってもよい）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド
抗炎症薬剤である。
【００５６】使用し得るフェナム酸誘導体はメファナム
酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸お
よびトルフェナム酸を包含する。同様な鎮痛性および抗
炎症性を有する構造的に関連したフェナム酸誘導体もま
たこの群に包含されるべきものとする。
酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸お
よびトルフェナム酸を包含する。同様な鎮痛性および抗
炎症性を有する構造的に関連したフェナム酸誘導体もま
たこの群に包含されるべきものとする。
【００５７】すなわち、本明細書中において定義される
“フェナム酸誘導体”は、基本構造
“フェナム酸誘導体”は、基本構造
【００５８】
【化５】
（これは種々な置換分を有することができそして遊離−
ＣＯＯＨ基は、薬学的に許容し得る塩基、例えば−ＣＯ
Ｏ− Ｎａ＋ の形態にあってもよい）を含有する非麻
酔性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症剤である。
ＣＯＯＨ基は、薬学的に許容し得る塩基、例えば−ＣＯ
Ｏ− Ｎａ＋ の形態にあってもよい）を含有する非麻
酔性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症剤である。
【００５９】使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体は
ジフルニザルおよびフルフェニザルを包含する。同様な
鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したビフェ
ニルカルボン酸誘導体もまたこの群に包含されるべきも
のとする。
ジフルニザルおよびフルフェニザルを包含する。同様な
鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したビフェ
ニルカルボン酸誘導体もまたこの群に包含されるべきも
のとする。
【００６０】すなわち、本明細書において定義される“
ビフェニルカルボン酸誘導体”は、基本構造
ビフェニルカルボン酸誘導体”は、基本構造
【００６１
】
】
【化６】
（これは種々な置換分を有していてもよくそして遊離−
ＣＯＯＨ基は薬学的に許容し得る塩基、例えば−ＣＯＯ
− Ｎａ＋ の形態にあってもよい）を含有する非麻薬
性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬剤である。
ＣＯＯＨ基は薬学的に許容し得る塩基、例えば−ＣＯＯ
− Ｎａ＋ の形態にあってもよい）を含有する非麻薬
性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬剤である。
【００６２】本発明において使用し得るオキシカムはピ
ロキシカム、サドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒ
ドロキシル−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシ
ド４−（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドを包含する。 同様な鎮痛性および抗炎症性を有する構造物に関連した
オキシカムもまたこの群に包含されるべきものとする。
ロキシカム、サドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒ
ドロキシル−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシ
ド４−（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドを包含する。 同様な鎮痛性および抗炎症性を有する構造物に関連した
オキシカムもまたこの群に包含されるべきものとする。
【００６３】すなわち、本明細書において定義される“
オキシカム”は、一般式
オキシカム”は、一般式
【００６４】
【化７】
（式中、Ｒは、アリールまたはヘテロアリール環系であ
る）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬
剤である。
る）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬
剤である。
【００６５】次のＮＳＡＩＤｓもまた使用することがで
きる。：アセメタシン、アルミノプロフェン、アムフェ
ナック、ナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフ
ェン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザッ
ク、リシネート、ベンジダミン、ベプロジン、ブロペラ
モール、ブフェゾラック、カルプロフェン、シンメタシ
ン、ジプロクアゾン、クリダナック、クロキシメート、
ダジダミン、デボキサメット、デルメタキン、デトミジ
ン、デクスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィ
サラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフ
ェナム酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、エノリ
カム、エピリゾール、エテルザレート、エトドラック、
エトフェナメート、ファネチゾールメシレート、フェン
クロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、
フェンフルミゾール、フェンチアザック、フェプラゾー
ン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロ
フェン、フルプロクアゾン、ホピルトリン、ホスホサー
ル、フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカメタ
シン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラ
ック、イソニキシム、イソプロフェン、イソキセパック
、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、
ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾ
ール、ロキソプロフェン、リゾン、クロニキシネート、
メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ミクロ
プロフェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド
、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、
オキサプロジン、ペリンキサールシトレート、ピメプロ
フェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピ
ルフェニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プ
ログルメタシン、マレエート、プロクアゾン、ピリドキ
シプロフェン、サドキシカム、サプロフェン、タルメタ
シン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブ
タゾン、チエラビンＢ、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒ
ｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、チアラミドＨＣｌ、チフ
ラミゾール、チメガジン、チオキサプロフェン、トルフ
ェナム酸、トルパドール、トリプタミド、ウフェナメー
トおよびジドメタシン。
きる。：アセメタシン、アルミノプロフェン、アムフェ
ナック、ナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフ
ェン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザッ
ク、リシネート、ベンジダミン、ベプロジン、ブロペラ
モール、ブフェゾラック、カルプロフェン、シンメタシ
ン、ジプロクアゾン、クリダナック、クロキシメート、
ダジダミン、デボキサメット、デルメタキン、デトミジ
ン、デクスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィ
サラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフ
ェナム酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、エノリ
カム、エピリゾール、エテルザレート、エトドラック、
エトフェナメート、ファネチゾールメシレート、フェン
クロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、
フェンフルミゾール、フェンチアザック、フェプラゾー
ン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロ
フェン、フルプロクアゾン、ホピルトリン、ホスホサー
ル、フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカメタ
シン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラ
ック、イソニキシム、イソプロフェン、イソキセパック
、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、
ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾ
ール、ロキソプロフェン、リゾン、クロニキシネート、
メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ミクロ
プロフェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド
、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、
オキサプロジン、ペリンキサールシトレート、ピメプロ
フェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピ
ルフェニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プ
ログルメタシン、マレエート、プロクアゾン、ピリドキ
シプロフェン、サドキシカム、サプロフェン、タルメタ
シン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブ
タゾン、チエラビンＢ、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒ
ｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、チアラミドＨＣｌ、チフ
ラミゾール、チメガジン、チオキサプロフェン、トルフ
ェナム酸、トルパドール、トリプタミド、ウフェナメー
トおよびジドメタシン。
【００６６】最後に、また、使用し得るＮＳＡＩＤｓは
、サリシレート、特にアスピリンおよびフェニルブタゾ
ンおよびその薬学的に許容し得る塩を包含する。
、サリシレート、特にアスピリンおよびフェニルブタゾ
ンおよびその薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００６７】式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物はま
た第２の活性成分として、抗ヒスタミン剤、例えばベナ
ドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネルガンなどを
含有することができる。また、薬学的組成物は、プロス
タグランジンアンタゴニスト例えば欧州特許出願１１．
０６７に開示されている化合物またはトロンボキサンア
ンタゴニスト、例えば米国特許４，２３７，１６０に開
示されている化合物を含有することができる。薬学的組
成物は、また、ヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤、
例えば米国特許４，３２５，９６１に記載されているα
−フルオロメチルヒスチジンを含有することができる。 式ＩまたはＩＩの化合物は、また、Ｈ１ またはＨ２
−レセプターアンタゴニスト、例えばシメチジン、ラニ
チジン、テルフェナジン、ファモチジン、テメラスチン
、アクリバスチン、ロラタジン、セトリジン、タジフィ
リン、アゼラスチン、ＥＰ８１１０２９７６．８に開示
されているアミノチアジアゾールおよび同様な化合物、
例えば米国特許４，２８３，４０８、４，３６２，７３
６、４，３９４，５０８および欧州特許出願４０，６９
６に開示されている化合物と有利に組み合わせることが
できる。薬剤的組成物は、また、Ｋ＋ ／Ｈ＋ ＡＴＰ
ａｓｅ阻害剤、例えば米国特許４，２５５，４３１に開
示されているオメプラゾールなどを含有することができ
る。 この節において言及した文献のそれぞれは、参照として
本明細書中に引用する。
た第２の活性成分として、抗ヒスタミン剤、例えばベナ
ドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネルガンなどを
含有することができる。また、薬学的組成物は、プロス
タグランジンアンタゴニスト例えば欧州特許出願１１．
０６７に開示されている化合物またはトロンボキサンア
ンタゴニスト、例えば米国特許４，２３７，１６０に開
示されている化合物を含有することができる。薬学的組
成物は、また、ヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤、
例えば米国特許４，３２５，９６１に記載されているα
−フルオロメチルヒスチジンを含有することができる。 式ＩまたはＩＩの化合物は、また、Ｈ１ またはＨ２
−レセプターアンタゴニスト、例えばシメチジン、ラニ
チジン、テルフェナジン、ファモチジン、テメラスチン
、アクリバスチン、ロラタジン、セトリジン、タジフィ
リン、アゼラスチン、ＥＰ８１１０２９７６．８に開示
されているアミノチアジアゾールおよび同様な化合物、
例えば米国特許４，２８３，４０８、４，３６２，７３
６、４，３９４，５０８および欧州特許出願４０，６９
６に開示されている化合物と有利に組み合わせることが
できる。薬剤的組成物は、また、Ｋ＋ ／Ｈ＋ ＡＴＰ
ａｓｅ阻害剤、例えば米国特許４，２５５，４３１に開
示されているオメプラゾールなどを含有することができ
る。 この節において言及した文献のそれぞれは、参照として
本明細書中に引用する。
【００６８】式ＩまたはＩＩの化合物は、一般に次の方
法により製造される。そしてこの製法は、本発明の他の
見地を構成する。
法により製造される。そしてこの製法は、本発明の他の
見地を構成する。
【００６９】一般に、式ＩまたはＩＩの化合物は、次の
方法の一つにより製造される。
方法の一つにより製造される。
【００７０】抗炎症剤としての２−置換、チアゾリジノ
ン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５
−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘
導体を製造する一般的操作 ベンジリデン化合物２を製造する一般的方法は、２
４〜１００℃の温度におけるメタノール、エタノール、
イソプロパノールのようなヒドロキシル溶剤中でのチオ
ン１［Ｉｓｏ Ｋａｔｓｕｍｉら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（４）；１６１９〜１６２７（１
９８６）〕とヒドロキシルアミン、Ｎ−メチルヒドロキ
シルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミンのよう
なアミンとの縮合（硫化水素が発生）である。本発明の
式Ｉの化合物に見出されるＹの定義の変種は、１９８９
年１０月３０日付出願の米国特許出願４２６，８１４お
よびＥＰ出願８９１２１８９６，８に記載されている方
法と同様な方法により製造される。それ故に、これらの
特許出願を参照として明細書中に引用する。
ン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５
−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘
導体を製造する一般的操作 ベンジリデン化合物２を製造する一般的方法は、２
４〜１００℃の温度におけるメタノール、エタノール、
イソプロパノールのようなヒドロキシル溶剤中でのチオ
ン１［Ｉｓｏ Ｋａｔｓｕｍｉら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（４）；１６１９〜１６２７（１
９８６）〕とヒドロキシルアミン、Ｎ−メチルヒドロキ
シルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミンのよう
なアミンとの縮合（硫化水素が発生）である。本発明の
式Ｉの化合物に見出されるＹの定義の変種は、１９８９
年１０月３０日付出願の米国特許出願４２６，８１４お
よびＥＰ出願８９１２１８９６，８に記載されている方
法と同様な方法により製造される。それ故に、これらの
特許出願を参照として明細書中に引用する。
【００７１】上記化合物２を製造する他の方法は、２４
〜１００℃の温度におけるアルコール溶剤中でのメチル
メルカプト化合物３とアミン、例えばＮ−イソプロピル
ヒドロキシルアミン、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシル
アミン、メトキシルアミン、水性メチルアミン、水性ジ
メチルアミン、グアニジン、チオセミカルパジドとの縮
合（メチルマルカプタンが発生）である。
〜１００℃の温度におけるアルコール溶剤中でのメチル
メルカプト化合物３とアミン、例えばＮ−イソプロピル
ヒドロキシルアミン、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシル
アミン、メトキシルアミン、水性メチルアミン、水性ジ
メチルアミン、グアニジン、チオセミカルパジドとの縮
合（メチルマルカプタンが発生）である。
【００７２】上記化合物２を製造する他の方法は、カリ
ウムｔ−ブトキシドの存在下４０〜１００℃の温度にお
けるメタノール、エタノール、イソプロパノールのよう
なヒドロキシル溶剤中でのメチルメルカプト化合物３と
シアナミド、グリシン、ｄｌ−アラニン、２−シアノア
セトアミドとの縮合である。
ウムｔ−ブトキシドの存在下４０〜１００℃の温度にお
けるメタノール、エタノール、イソプロパノールのよう
なヒドロキシル溶剤中でのメチルメルカプト化合物３と
シアナミド、グリシン、ｄｌ−アラニン、２−シアノア
セトアミドとの縮合である。
【００７３】３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシ
−２−メチルメルカプト化合物３は、種々な変換に対す
る出発物質として使用される。化合物３は、０〜５０℃
でトリエチルアミンの存在下においてジオキサン中で沃
化メチルと反応させることによって、１から合成される
。
−２−メチルメルカプト化合物３は、種々な変換に対す
る出発物質として使用される。化合物３は、０〜５０℃
でトリエチルアミンの存在下においてジオキサン中で沃
化メチルと反応させることによって、１から合成される
。
【００７４】沃化イソプロピルまたはブロモ酢酸による
１の同様な処理で所望の化合物４（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ３
）２ 、ＣＨ２ ＣＯ２ Ｈ）が得られる。
１の同様な処理で所望の化合物４（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ３
）２ 、ＣＨ２ ＣＯ２ Ｈ）が得られる。
【００７５】
【化８】
【００７６】式ＩまたはＩＩの化合物を製造するために
上記方法において適当に使用し得る反応順序の変化およ
び適当な反応条件の変化は、上記文献に示されたまたは
さもなければ既知の類似反応から当業者により知られる
。
上記方法において適当に使用し得る反応順序の変化およ
び適当な反応条件の変化は、上記文献に示されたまたは
さもなければ既知の類似反応から当業者により知られる
。
【００７７】このような適当な酸素保護基の導入および
除去は、有機化学の技術において公知である。例えば、
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｍｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊ．Ｆ．Ｗ．
ＭｃＯｍｉｅ，ｅｄ．，（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７
３），４３ｆｆ，９５ｆｆ頁，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉ
ｅ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３，１５９〜１９０（１
９６３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｃｈｅｍ．＆Ｉ
ｎｄ．６０３（１９７９）およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅ
ｙ（ＮｅｗＹｏｒｋ），１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒｓ２
，３および７を参照されたい。
除去は、有機化学の技術において公知である。例えば、
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｍｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊ．Ｆ．Ｗ．
ＭｃＯｍｉｅ，ｅｄ．，（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７
３），４３ｆｆ，９５ｆｆ頁，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉ
ｅ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３，１５９〜１９０（１
９６３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｃｈｅｍ．＆Ｉ
ｎｄ．６０３（１９７９）およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅ
ｙ（ＮｅｗＹｏｒｋ），１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒｓ２
，３および７を参照されたい。
【００７８】適当な酸素保護基の例は、ベンジル、トリ
アルキルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキシメ
チル、メトキシメチル、トリアルキルシリルエチルなど
である。
アルキルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキシメ
チル、メトキシメチル、トリアルキルシリルエチルなど
である。
【００７９】本発明の化合物を製造する上述した方法に
おいて、保護基の必要性は、一般に有機化学分野ではよ
く知られておりそしてしたがって、このような基は明確
に示されていないけれども、適当な保護基の使用は必然
的に上述した方法に包含されている。
おいて、保護基の必要性は、一般に有機化学分野ではよ
く知られておりそしてしたがって、このような基は明確
に示されていないけれども、適当な保護基の使用は必然
的に上述した方法に包含されている。
【００８０】上述した反応の生成物は、抽出、蒸留、ク
ロマログラフィーなどのような普通の手段により単離さ
れる。
ロマログラフィーなどのような普通の手段により単離さ
れる。
【００８１】本明細書に記載しない出発物質は、商業的
に入手できるか、既知であるかまたは当該技術において
知られている方法により製造することができる。
に入手できるか、既知であるかまたは当該技術において
知られている方法により製造することができる。
【００８２】上述した式ＩまたはＩＩの化合物の塩は、
適当な塩基または酸を化学量論的な量の式ＩまたはＩＩ
の化合物と反応させることによって製造される。
適当な塩基または酸を化学量論的な量の式ＩまたはＩＩ
の化合物と反応させることによって製造される。
【００８３】
【実施例】本発明を、以下の代表的な実施例によってさ
らに説明するがこれらの実施例に限定されるものではな
い。
らに説明するがこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００８４】実施例１
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−
チアゾリジノン、（Ｚ）−３，５−ジ−第３ブチル−４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．４ｇ、０．０４モ
ル）、プソイドチオヒダントイン（４．７ｇ、０．０４
０５モル）、酢酸ナトリウム（８．３ｇ、０．１モル）
および氷酢酸（２００ｍｌ）の混合物を、２１時間撹拌
および加熱還流する。冷却した混合物を氷水に加えそし
て沈澱した固体を濾過しそして水で洗浄する。固体の残
留物をエーテルに溶解しそして順次に水、重炭酸ナトリ
ウム水溶液および水で洗淨する。抽出液を乾燥しそして
溶剤を除去して残留物９．４ｇを得る。この粗組成物を
、メタノール−酢酸エチルから再結晶して５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン、（Ｚ）−３．８ｇ（３８％）を得る。ｍ．ｐ．２７
７〜２７９℃。 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２ Ｏ２ Ｓに対する分析値：
計算値：Ｃ６５．０３ Ｈ７．２８ Ｎ８．４
３ Ｓ９．６４ 実測値：Ｃ６４．９０ Ｈ
７．３０ Ｎ８．２１ Ｓ９．５０
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−
チアゾリジノン、（Ｚ）−３，５−ジ−第３ブチル−４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．４ｇ、０．０４モ
ル）、プソイドチオヒダントイン（４．７ｇ、０．０４
０５モル）、酢酸ナトリウム（８．３ｇ、０．１モル）
および氷酢酸（２００ｍｌ）の混合物を、２１時間撹拌
および加熱還流する。冷却した混合物を氷水に加えそし
て沈澱した固体を濾過しそして水で洗浄する。固体の残
留物をエーテルに溶解しそして順次に水、重炭酸ナトリ
ウム水溶液および水で洗淨する。抽出液を乾燥しそして
溶剤を除去して残留物９．４ｇを得る。この粗組成物を
、メタノール−酢酸エチルから再結晶して５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン、（Ｚ）−３．８ｇ（３８％）を得る。ｍ．ｐ．２７
７〜２７９℃。 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２ Ｏ２ Ｓに対する分析値：
計算値：Ｃ６５．０３ Ｈ７．２８ Ｎ８．４
３ Ｓ９．６４ 実測値：Ｃ６４．９０ Ｈ
７．３０ Ｎ８．２１ Ｓ９．５０
【００８５】実
施例１Ｂ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−
チアゾリジノン、（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：
１）塩テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のメタンスルホ
ン酸（０．７５ｇ、０．００７８モル）の溶液を、室温
のテトラヒドロフラン（１８９ｍｌ）中の５−〔（３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル）メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン（２．３２ｇ、０．００７モル）の撹拌溶液に加える
。 混合物を２５分間撹拌しそして溶剤を減圧下で除去（＜
３０℃）する。残留物をエーテルとともにすりつぶしそ
して得られた固体を集め、エーテルで洗浄して固体２．
９９ｇを得る。ｍ．ｐ．２５２℃（分解）。残留物をメ
タノール−エーテルから再結晶して５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン、（
Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩２．６７ｇ（
８９．３％）を得る。ｍ．ｐ．２５２℃（分解）。 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２ Ｏ２ Ｓ・ＣＨ３ ＳＯ３ Ｈ
・０．１３Ｈ２ Ｏに対する分析値： 計算値：
Ｃ５２．９６ Ｈ６．６１ Ｎ６．５０ Ｓ１４
．８８ 実測値：Ｃ５２．５８ Ｈ６．５７
Ｎ６．３８ Ｓ１４．９４
施例１Ｂ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−
チアゾリジノン、（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：
１）塩テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のメタンスルホ
ン酸（０．７５ｇ、０．００７８モル）の溶液を、室温
のテトラヒドロフラン（１８９ｍｌ）中の５−〔（３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル）メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン（２．３２ｇ、０．００７モル）の撹拌溶液に加える
。 混合物を２５分間撹拌しそして溶剤を減圧下で除去（＜
３０℃）する。残留物をエーテルとともにすりつぶしそ
して得られた固体を集め、エーテルで洗浄して固体２．
９９ｇを得る。ｍ．ｐ．２５２℃（分解）。残留物をメ
タノール−エーテルから再結晶して５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン、（
Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩２．６７ｇ（
８９．３％）を得る。ｍ．ｐ．２５２℃（分解）。 Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２ Ｏ２ Ｓ・ＣＨ３ ＳＯ３ Ｈ
・０．１３Ｈ２ Ｏに対する分析値： 計算値：
Ｃ５２．９６ Ｈ６．６１ Ｎ６．５０ Ｓ１４
．８８ 実測値：Ｃ５２．５８ Ｈ６．５７
Ｎ６．３８ Ｓ１４．９４
【００８６】実施例２
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（ヒドロキシ
メチルアミノ）−４−（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−
Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．５２ｇ、
０．１５モル）、炭酸バリウム（１４．８ｇ、０．０７
５モル）、エタノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ
）の混合物を、室温で１０分間撹拌する。５−〔３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル）−メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン〔Ｉｋｕｏ Ｋａｔｓｕｍｉら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（４），１６１９〜１６２７（
１９８６）を参照されたい〕（１７．５ｇ、０．０５モ
ル）およびエタノール（６００ｍｌ）をそれに加えそし
て得られた混合物を８時間撹拌還流する。次に、反応混
合物を冷却し、濾過し次に溶剤を減圧下４５℃で除去す
る。残留物を氷−水で処理しそして得られた固体を濾過
により分解し、水で洗浄し次に塩化メチレンで抽出する
。有機層を乾燥し次に濃縮して残留物１９ｇを得る。こ
の残留物を、溶離剤としてはじめに塩化メチレンそれか
ら塩化メチレン−メタノール（９：１）を使用して、シ
リカゲル（２１４ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理して、純粋な生成物１１．５ｇを得る。それをメ
タノール−酢酸エチルから再結晶して５−〔〔２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕−メチレン〕−２−（ヒドロキシメチルアミノ）
−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ−）８．６ｇ（４８％
）を得る。ｍ．ｐ．１９９〜２００℃（分解）。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２ Ｏ３ Ｓに対する分析値：
計算値：Ｃ６２．９６ Ｈ７．２３ Ｎ７．７
３ Ｓ８．８４ 実測値：Ｃ６２．７２ Ｈ
７．２３ Ｎ７．４３ Ｓ８．５９
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（ヒドロキシ
メチルアミノ）−４−（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−
Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．５２ｇ、
０．１５モル）、炭酸バリウム（１４．８ｇ、０．０７
５モル）、エタノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ
）の混合物を、室温で１０分間撹拌する。５−〔３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル）−メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン〔Ｉｋｕｏ Ｋａｔｓｕｍｉら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（４），１６１９〜１６２７（
１９８６）を参照されたい〕（１７．５ｇ、０．０５モ
ル）およびエタノール（６００ｍｌ）をそれに加えそし
て得られた混合物を８時間撹拌還流する。次に、反応混
合物を冷却し、濾過し次に溶剤を減圧下４５℃で除去す
る。残留物を氷−水で処理しそして得られた固体を濾過
により分解し、水で洗浄し次に塩化メチレンで抽出する
。有機層を乾燥し次に濃縮して残留物１９ｇを得る。こ
の残留物を、溶離剤としてはじめに塩化メチレンそれか
ら塩化メチレン−メタノール（９：１）を使用して、シ
リカゲル（２１４ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理して、純粋な生成物１１．５ｇを得る。それをメ
タノール−酢酸エチルから再結晶して５−〔〔２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕−メチレン〕−２−（ヒドロキシメチルアミノ）
−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ−）８．６ｇ（４８％
）を得る。ｍ．ｐ．１９９〜２００℃（分解）。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２ Ｏ３ Ｓに対する分析値：
計算値：Ｃ６２．９６ Ｈ７．２３ Ｎ７．７
３ Ｓ８．８４ 実測値：Ｃ６２．７２ Ｈ
７．２３ Ｎ７．４３ Ｓ８．５９
【００８７】実
施例３ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメ
チルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、
（Ｚ）−塩化メチレン５０ｍｌ中の５−〔（３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル）メチレン〕−２−（メトキシメチルアミノ）−４（
５Ｈ）−チアゾロン（８．３ｇ，０．０２２モル）の溶
液を、エーテル性塩化水素で処理して純粋な生成物９．
１ｇ（定量的収量）を得る。ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃
。それを、塩化メチレン−メタノール−エーテルから再
結晶して分析的に純粋な５−〔〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−２−（メトキシメチルアミノ）−４（５Ｈ）−チ
アゾロンモノ塩酸塩、（Ｚ）−６．０ｇ（６６％）を得
る。ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃。 Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２ Ｏ３ Ｓ・ＨＣｌに対する分析
値： 計算値：Ｃ５８．１７ Ｈ７０８３ Ｎ６
．７８ Ｓ７．７６ Ｃｌ８．５８ 実測値：Ｃ
５８．６０ Ｈ７．２０ Ｎ６．８１ Ｓ７．８
５ Ｃｌ８．３１
施例３ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメ
チルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、
（Ｚ）−塩化メチレン５０ｍｌ中の５−〔（３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル）メチレン〕−２−（メトキシメチルアミノ）−４（
５Ｈ）−チアゾロン（８．３ｇ，０．０２２モル）の溶
液を、エーテル性塩化水素で処理して純粋な生成物９．
１ｇ（定量的収量）を得る。ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃
。それを、塩化メチレン−メタノール−エーテルから再
結晶して分析的に純粋な５−〔〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−２−（メトキシメチルアミノ）−４（５Ｈ）−チ
アゾロンモノ塩酸塩、（Ｚ）−６．０ｇ（６６％）を得
る。ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃。 Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２ Ｏ３ Ｓ・ＨＣｌに対する分析
値： 計算値：Ｃ５８．１７ Ｈ７０８３ Ｎ６
．７８ Ｓ７．７６ Ｃｌ８．５８ 実測値：Ｃ
５８．６０ Ｈ７．２０ Ｎ６．８１ Ｓ７．８
５ Ｃｌ８．３１
【００８８】実施例４
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン、２−オキシム（Ｚ）−ヒドロキシアミン塩
酸塩（４０．７５ｇ，０．５９モル）、カリウムｔ−ブ
トキシド（６０．６ｇ、０．５４モル）およびメタノー
ル（５００ｍｌ）の混合物を、室温で２５分間撹拌する
。 次に、メタノール（２．５ｌ）中の５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（
４９．６４ｇ、０．１４モル）の溶液を加えそして混合
物を２３時間撹拌還流する。次に、反応混合物を冷却し
、濾過しそして溶剤を減圧下４５℃で蒸発させる。残留
物を氷−水で処理し次に得られた固体を分離し、水で洗
浄しそしてそれからエーテルに溶解する。有機層を、乾
燥して固体１５ｇを得る。この固体を、エーテル−トル
エンから再結晶して純粋な５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
レン〕−２，４−チアゾリジンジオン、２−オキシム（
Ｚ）−１４．６ｇ（３０％）を得る。ｍ．ｐ．２４１℃
（分解）。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン、２−オキシム（Ｚ）−ヒドロキシアミン塩
酸塩（４０．７５ｇ，０．５９モル）、カリウムｔ−ブ
トキシド（６０．６ｇ、０．５４モル）およびメタノー
ル（５００ｍｌ）の混合物を、室温で２５分間撹拌する
。 次に、メタノール（２．５ｌ）中の５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（
４９．６４ｇ、０．１４モル）の溶液を加えそして混合
物を２３時間撹拌還流する。次に、反応混合物を冷却し
、濾過しそして溶剤を減圧下４５℃で蒸発させる。残留
物を氷−水で処理し次に得られた固体を分離し、水で洗
浄しそしてそれからエーテルに溶解する。有機層を、乾
燥して固体１５ｇを得る。この固体を、エーテル−トル
エンから再結晶して純粋な５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
レン〕−２，４−チアゾリジンジオン、２−オキシム（
Ｚ）−１４．６ｇ（３０％）を得る。ｍ．ｐ．２４１℃
（分解）。
【００８９】実施例４の化合物はまた適当な相当する出
発物質を使用して実施例２に記載したＢａＣＯ３ 法に
よっても製造される。
発物質を使用して実施例２に記載したＢａＣＯ３ 法に
よっても製造される。
【００９０】実施例５
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ
）−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−ジオキサン（１
．１ｌ）中の５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン（６９．９ｇ，０．２モ
ル）およびトリエチルアミン（２０．２４ｇ、０．２モ
ル）の溶液を室温で１時間撹拌する。沃化メチル（１４
１．９ｇ、１モル）を加えそして反応混合物をさらに２
０時間撹拌する。混合物を濾過しそして過剰の溶剤を減
圧下で除去（＜４０℃）する。冷却した混合物を氷−水
に加えそしてクロロホルムで抽出する。溶液を水で洗浄
し次に濃縮して残留物を得る。この残留物をはじめにト
ルエン次いでメタノールから再結晶して純粋な生成物１
９．２ｇ（２６％）を得る。ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃
。合した濾液を蒸発しそして残留物をメタノールから再
結晶して、さらに５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−
２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）
−である生成物２０．７ｇ（２９％）を得る。 ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃。 Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２ Ｓ２ に対する分析値：
計算値：Ｃ６２．７７ Ｈ６．９３ Ｎ３．８
５ Ｓ１７．６４ 実測値：Ｃ６２．８０
Ｈ６．５４ Ｎ３．４７ Ｓ１７．７２
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ
）−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−ジオキサン（１
．１ｌ）中の５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン（６９．９ｇ，０．２モ
ル）およびトリエチルアミン（２０．２４ｇ、０．２モ
ル）の溶液を室温で１時間撹拌する。沃化メチル（１４
１．９ｇ、１モル）を加えそして反応混合物をさらに２
０時間撹拌する。混合物を濾過しそして過剰の溶剤を減
圧下で除去（＜４０℃）する。冷却した混合物を氷−水
に加えそしてクロロホルムで抽出する。溶液を水で洗浄
し次に濃縮して残留物を得る。この残留物をはじめにト
ルエン次いでメタノールから再結晶して純粋な生成物１
９．２ｇ（２６％）を得る。ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃
。合した濾液を蒸発しそして残留物をメタノールから再
結晶して、さらに５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−
２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）
−である生成物２０．７ｇ（２９％）を得る。 ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃。 Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２ Ｓ２ に対する分析値：
計算値：Ｃ６２．７７ Ｈ６．９３ Ｎ３．８
５ Ｓ１７．６４ 実測値：Ｃ６２．８０
Ｈ６．５４ Ｎ３．４７ Ｓ１７．７２
【００９１
】実施例６ Ｎ−〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキソ
−２−チアゾリジニリデン〕グリシン、（Ｚ）−グリシ
ン（２．２５ｇ、０．０３モル）、カリウムｔ−ブトキ
シド（２．８１ｇ、０．０２５モル）およびエタノール
（７００ｍｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。 ５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−２−（メチルチオ
）−４（５Ｈ）−チアゾロン（７．２７ｇ、０．０２モ
ル）をそれに加えそして混合物を２０時間撹拌しながら
還流する。混合物を、濾過しそして溶剤を減圧下で４０
℃で除去する。残留物を氷−水で処理し、１Ｎ水性塩酸
で酸性にし次にエーテルで抽出する。有機層を水で洗浄
し、乾燥し次に溶剤を除去して固体７．７５ｇを得る。 この粗製の固体をテトラヒドロフラン−エーテルから再
結晶して純粋なＮ−〔５−〔〔３，５−〔ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕グリシン
、（Ｚ）−２．９５ｇ（３８％）を得る。 ｍ．ｐ．２６０℃（分解）。 Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２ Ｏ４ Ｓ・０．２５Ｃ４ Ｈ８
Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ６１．７４
Ｈ６．９１ Ｎ６．８６ Ｓ７．８５ 実
測値：Ｃ６１．８２ Ｈ７．０８ Ｎ６．５０
Ｓ７．５５
】実施例６ Ｎ−〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキソ
−２−チアゾリジニリデン〕グリシン、（Ｚ）−グリシ
ン（２．２５ｇ、０．０３モル）、カリウムｔ−ブトキ
シド（２．８１ｇ、０．０２５モル）およびエタノール
（７００ｍｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。 ５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−２−（メチルチオ
）−４（５Ｈ）−チアゾロン（７．２７ｇ、０．０２モ
ル）をそれに加えそして混合物を２０時間撹拌しながら
還流する。混合物を、濾過しそして溶剤を減圧下で４０
℃で除去する。残留物を氷−水で処理し、１Ｎ水性塩酸
で酸性にし次にエーテルで抽出する。有機層を水で洗浄
し、乾燥し次に溶剤を除去して固体７．７５ｇを得る。 この粗製の固体をテトラヒドロフラン−エーテルから再
結晶して純粋なＮ−〔５−〔〔３，５−〔ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕グリシン
、（Ｚ）−２．９５ｇ（３８％）を得る。 ｍ．ｐ．２６０℃（分解）。 Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２ Ｏ４ Ｓ・０．２５Ｃ４ Ｈ８
Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ６１．７４
Ｈ６．９１ Ｎ６．８６ Ｓ７．８５ 実
測値：Ｃ６１．８２ Ｈ７．０８ Ｎ６．５０
Ｓ７．５５
【００９２】実施例７
２−〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキソ
−２−チアゾリジニリデン〕ヒドラジン−カルボチアミ
ド、（Ｚ）−エタノール（３００ｍｌ）中の５−〔（３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（５
Ｈ）−チアゾロン（６．１３ｇ，０．０１６９モル）お
よびチオセミカルバジド（１．５３ｇ，０．０１６９モ
ル）の混合物を７時間撹拌しながら還流する。室温で一
夜放置した後、生成物を濾過により分離し、エタノール
で洗浄して固体５．７８ｇを得る。それをＤＭＦ−メタ
ノールから再結晶して純粋な２−〔５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン
〕ヒドラジンカルボチアミド、（Ｚ）−３．４ｇ（４７
％）を得る。ｍ．ｐ．２００〜２０２℃。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４ Ｏ２ Ｓ２ ・Ｈ２ Ｏに対する分
析値：計算値：Ｃ５３．７５ Ｈ６．６５ Ｎ１３
．２０実測値：Ｃ５３．７６ Ｈ６．４８ Ｎ１３
．２４
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキソ
−２−チアゾリジニリデン〕ヒドラジン−カルボチアミ
ド、（Ｚ）−エタノール（３００ｍｌ）中の５−〔（３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（５
Ｈ）−チアゾロン（６．１３ｇ，０．０１６９モル）お
よびチオセミカルバジド（１．５３ｇ，０．０１６９モ
ル）の混合物を７時間撹拌しながら還流する。室温で一
夜放置した後、生成物を濾過により分離し、エタノール
で洗浄して固体５．７８ｇを得る。それをＤＭＦ−メタ
ノールから再結晶して純粋な２−〔５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン
〕ヒドラジンカルボチアミド、（Ｚ）−３．４ｇ（４７
％）を得る。ｍ．ｐ．２００〜２０２℃。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４ Ｏ２ Ｓ２ ・Ｈ２ Ｏに対する分
析値：計算値：Ｃ５３．７５ Ｈ６．６５ Ｎ１３
．２０実測値：Ｃ５３．７６ Ｈ６．４８ Ｎ１３
．２４
【００９３】実施例８
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕２−〔ヒドロキシ（
１−メチルエチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロン
、（Ｚ）−Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩
（５．５ｇ，０．０４９モル）、カリウムｔ−ブトキシ
ド（４．８３ｇ，０．０４３モル）およびエタノール（
５００ｍｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。次
に、５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）エチレン〕−２−（メチル
チオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン（７．２７ｇ、０．０
２モル）を加えそして混合物を６時間撹拌しながら還流
する。減圧下で溶剤を除去した後、冷却した反応混合物
を、１Ｎ塩酸を含有する氷−水の混合物に添加しそして
エーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し次に
溶剤を蒸発して残留物７．７ｇを得る。残留物を、溶離
剤としてはじめに塩化メチレンそしてそれから塩化メチ
レン−メタノール（９：１）を使用して、シリカゲル（
２０２ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理して
純粋な生成物７．０ｇを得る。それを塩化メチレン−酢
酸エチル−エーテルから再結晶して純粋な５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−２−〔ヒドロキシ（１−メチル
エチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾリジノン、（Ｚ
）−４．２ｇ（５４％）を得る。ｍ．ｐ．２０８℃（分
解）。 Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２ Ｏ３ Ｓに対する分析値：計算値：
Ｃ６４．５８ Ｈ７．７４ Ｎ７．１７実測値：Ｃ
６４．５２ Ｈ７．６７ Ｎ６．９２
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕２−〔ヒドロキシ（
１−メチルエチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロン
、（Ｚ）−Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩
（５．５ｇ，０．０４９モル）、カリウムｔ−ブトキシ
ド（４．８３ｇ，０．０４３モル）およびエタノール（
５００ｍｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。次
に、５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）エチレン〕−２−（メチル
チオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン（７．２７ｇ、０．０
２モル）を加えそして混合物を６時間撹拌しながら還流
する。減圧下で溶剤を除去した後、冷却した反応混合物
を、１Ｎ塩酸を含有する氷−水の混合物に添加しそして
エーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し次に
溶剤を蒸発して残留物７．７ｇを得る。残留物を、溶離
剤としてはじめに塩化メチレンそしてそれから塩化メチ
レン−メタノール（９：１）を使用して、シリカゲル（
２０２ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理して
純粋な生成物７．０ｇを得る。それを塩化メチレン−酢
酸エチル−エーテルから再結晶して純粋な５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−２−〔ヒドロキシ（１−メチル
エチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾリジノン、（Ｚ
）−４．２ｇ（５４％）を得る。ｍ．ｐ．２０８℃（分
解）。 Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２ Ｏ３ Ｓに対する分析値：計算値：
Ｃ６４．５８ Ｈ７．７４ Ｎ７．１７実測値：Ｃ
６４．５２ Ｈ７．６７ Ｎ６．９２
【００９４】
実施例９ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミドエタノー
ル（１ｌ）中のシアナミド（５．０４ｇ、０．１２モル
）およびカリウムｔ−ブトキシド（１２．２８ｇ、０．
１１モル）の溶液を、室温で１５分間撹拌する。次に、
５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−２−（メチルチオ
）−４（５Ｈ）−チアゾロン（３６．３６ｇ、０．１モ
ル）を溶液に加えそして混合物を２３時間撹拌しながら
還流する。溶剤（〜６５０ｍｌ）の除去後、冷却した反
応混合物を、１Ｎ塩酸を含有する氷−水の混合物に注加
する。固体を濾過し、水で洗浄し次にエーテル−酢酸エ
チルに溶解する。有機層を水で洗浄し、乾燥し次に溶剤
を除去して固体３５．７ｇを得る。この固体をメタノー
ルから再結晶して純粋な〔５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−メ
チレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾ
リル〕シアナミド２５．１ｇ（７０％）を得る。ｍ．ｐ
．２４０〜２４２℃。 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３ Ｏ２ Ｓ・０．２ＣＨ３ ＯＨ
に対する分析値： 計算値：Ｃ６３．３８ Ｈ
６．５９ Ｎ１１．５５ Ｓ８．８１ 実測
値：Ｃ６３．１８ Ｈ６．７０ Ｎ１１．５５
Ｓ８．７５
実施例９ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミドエタノー
ル（１ｌ）中のシアナミド（５．０４ｇ、０．１２モル
）およびカリウムｔ−ブトキシド（１２．２８ｇ、０．
１１モル）の溶液を、室温で１５分間撹拌する。次に、
５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−２−（メチルチオ
）−４（５Ｈ）−チアゾロン（３６．３６ｇ、０．１モ
ル）を溶液に加えそして混合物を２３時間撹拌しながら
還流する。溶剤（〜６５０ｍｌ）の除去後、冷却した反
応混合物を、１Ｎ塩酸を含有する氷−水の混合物に注加
する。固体を濾過し、水で洗浄し次にエーテル−酢酸エ
チルに溶解する。有機層を水で洗浄し、乾燥し次に溶剤
を除去して固体３５．７ｇを得る。この固体をメタノー
ルから再結晶して純粋な〔５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−メ
チレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾ
リル〕シアナミド２５．１ｇ（７０％）を得る。ｍ．ｐ
．２４０〜２４２℃。 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３ Ｏ２ Ｓ・０．２ＣＨ３ ＯＨ
に対する分析値： 計算値：Ｃ６３．３８ Ｈ
６．５９ Ｎ１１．５５ Ｓ８．８１ 実測
値：Ｃ６３．１８ Ｈ６．７０ Ｎ１１．５５
Ｓ８．７５
【００９５】実施例９Ｂ
〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド、コリン
塩〔５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド（１２
．７ｇ、０．０３５モル）の溶液に、重炭酸コリン（１
２．１ｇ、０．０３モル、４６．６％水性）を加える。 混合物を、２時間還流する。溶剤の除去後、残留物を酢
酸エチルで処理し、次に冷却しそして次に沈殿を濾過に
より分離し、酢酸エチルで洗浄して純粋な生成物１５ｇ
を得る。ｍ．ｐ．１８９〜１９０℃。それをメタノール
−酢酸エチルから再結晶して白色の結晶性の分析的に純
粋な〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジ
ヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド、コ
リン塩１４．０２ｇ（８９．３％）を得る。ｍ．ｐ．１
８９〜１９０℃。 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３ Ｏ２ Ｓ・Ｃ５ Ｈ１４ＮＯに
対する分析値： 計算値：Ｃ６２．５８ Ｈ７
．８８ Ｎ１２．１６ Ｓ６．９６ 実測値
：Ｃ６２．５３ Ｈ７．８６ Ｎ１２．２１ Ｓ
７．１４
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド、コリン
塩〔５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド（１２
．７ｇ、０．０３５モル）の溶液に、重炭酸コリン（１
２．１ｇ、０．０３モル、４６．６％水性）を加える。 混合物を、２時間還流する。溶剤の除去後、残留物を酢
酸エチルで処理し、次に冷却しそして次に沈殿を濾過に
より分離し、酢酸エチルで洗浄して純粋な生成物１５ｇ
を得る。ｍ．ｐ．１８９〜１９０℃。それをメタノール
−酢酸エチルから再結晶して白色の結晶性の分析的に純
粋な〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジ
ヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド、コ
リン塩１４．０２ｇ（８９．３％）を得る。ｍ．ｐ．１
８９〜１９０℃。 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３ Ｏ２ Ｓ・Ｃ５ Ｈ１４ＮＯに
対する分析値： 計算値：Ｃ６２．５８ Ｈ７
．８８ Ｎ１２．１６ Ｓ６．９６ 実測値
：Ｃ６２．５３ Ｈ７．８６ Ｎ１２．２１ Ｓ
７．１４
【００９６】実施例１０
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕アミノ−４（５Ｈ）−チアゾロン
、（Ｚ）−５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン（６．９９ｇ、０．０２モ
ル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（５．２９
ｇ、０．０６モル）およびエタノール（２５０ｍｌ）の
混合物を、７５時間撹拌しながら還流する。溶剤を、減
圧下で留去しそして残留物をトルエンから再結晶して固
体５．７ｇを得る。この固体を、エタノール−酢酸エチ
ル−トルエンから再結晶して純粋な５−〔〔２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕アミノ−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−３．４
ｇ（４２％）を得る。ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃。Ｃ２
２Ｈ３３Ｎ３ Ｏ２ Ｓに対する分析値：計算値：Ｃ６
５．４８ Ｈ８．２４ Ｎ１０．４１実測値：Ｃ６
５．３８ Ｈ８．３４ Ｎ１０．１９実施例１〜１
０の操作にしたがって、適当な相当する出発物質を使用
して次の実施例の化合物が製造される。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕アミノ−４（５Ｈ）−チアゾロン
、（Ｚ）−５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン（６．９９ｇ、０．０２モ
ル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（５．２９
ｇ、０．０６モル）およびエタノール（２５０ｍｌ）の
混合物を、７５時間撹拌しながら還流する。溶剤を、減
圧下で留去しそして残留物をトルエンから再結晶して固
体５．７ｇを得る。この固体を、エタノール−酢酸エチ
ル−トルエンから再結晶して純粋な５−〔〔２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕アミノ−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−３．４
ｇ（４２％）を得る。ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃。Ｃ２
２Ｈ３３Ｎ３ Ｏ２ Ｓに対する分析値：計算値：Ｃ６
５．４８ Ｈ８．２４ Ｎ１０．４１実測値：Ｃ６
５．３８ Ｈ８．３４ Ｎ１０．１９実施例１〜１
０の操作にしたがって、適当な相当する出発物質を使用
して次の実施例の化合物が製造される。
【００９７】
【表２】
【００９８】
【表３】
【００９９】
【表４】
【０１００】
【表５】
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
【表８】
【０１０４】
【表９】
【０１０５】実施例２０
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４
−オキサゾリジノン３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒド
ロキシベソズアルデヒド１４．１ｇ（０．０６０モル）
、２−チオキソ−４−オキサゾリジノン７．０ｇ（０．
０６０モル）、酢酸ナトリウム１７．４ｇ（０．２１モ
ル）および酢酸７５ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下で２
０時撹拌および加熱還流する。冷却した反応混合物を氷
／水９００ｇに加えそして沈澱した生成物を濾過してそ
して水で洗浄する。さらに反応するのに適したオキサゾ
ール生成物１６．２ｇ（収率８１％）が得られる。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４
−オキサゾリジノン３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒド
ロキシベソズアルデヒド１４．１ｇ（０．０６０モル）
、２−チオキソ−４−オキサゾリジノン７．０ｇ（０．
０６０モル）、酢酸ナトリウム１７．４ｇ（０．２１モ
ル）および酢酸７５ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下で２
０時撹拌および加熱還流する。冷却した反応混合物を氷
／水９００ｇに加えそして沈澱した生成物を濾過してそ
して水で洗浄する。さらに反応するのに適したオキサゾ
ール生成物１６．２ｇ（収率８１％）が得られる。
【０１０６】上記粗組成物の試料を、溶離剤としてジク
ロロメタン中の２．５％酢酸エチル次いで２５％酢酸エ
チルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。クロマトグラフィー処理生成物を、水性アセトニ
トリルから再結晶して精製されたオキサゾリジノン５−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−オ
キサゾリジノンを得る。ｍ．ｐ．２４０℃（分解）。 Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３ Ｓに対する分析値：計算値：Ｃ６
４．８３ Ｈ６．９５ Ｎ４．２０実測値：Ｃ６５
．００ Ｈ６．９５ Ｎ４．１７
ロロメタン中の２．５％酢酸エチル次いで２５％酢酸エ
チルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。クロマトグラフィー処理生成物を、水性アセトニ
トリルから再結晶して精製されたオキサゾリジノン５−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−オ
キサゾリジノンを得る。ｍ．ｐ．２４０℃（分解）。 Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３ Ｓに対する分析値：計算値：Ｃ６
４．８３ Ｈ６．９５ Ｎ４．２０実測値：Ｃ６５
．００ Ｈ６．９５ Ｎ４．１７
【０１０７】実施
例２０Ａ 上記化合物を製造する他の操作は、次の通りである。
例２０Ａ 上記化合物を製造する他の操作は、次の通りである。
【０１０８】トルエン８０ｍｌ中の３，５−ジ−第３ブ
チル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１８．８ｇ（０
．０８０モル）、２−チオキソ−４−オキサゾリジノン
１０．０ｇ（０．０８５モル）、酢酸２８ｍｌおよびβ
−アラニン１．６ｇ（０．０１８モル）の混合物を、４
時間撹拌および加熱還流する（ジェーン−スタークトラ
ップを使用）。沈澱した粗製生成物を、冷却した反応混
合物から濾過しそしてヘキサンで洗浄する。水性アセト
ニトリルから再結晶して、前述したものと同一のオキサ
ゾリジノン生成物、すなわち、５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン１１
．１ｇ（４１％）を得る。
チル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１８．８ｇ（０
．０８０モル）、２−チオキソ−４−オキサゾリジノン
１０．０ｇ（０．０８５モル）、酢酸２８ｍｌおよびβ
−アラニン１．６ｇ（０．０１８モル）の混合物を、４
時間撹拌および加熱還流する（ジェーン−スタークトラ
ップを使用）。沈澱した粗製生成物を、冷却した反応混
合物から濾過しそしてヘキサンで洗浄する。水性アセト
ニトリルから再結晶して、前述したものと同一のオキサ
ゾリジノン生成物、すなわち、５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン１１
．１ｇ（４１％）を得る。
【０１０９】実施例２１
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ
）−４（５Ｈ）−オキサゾロンテトラヒドロフラン７５
ｍｌ中の５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオ
キソ−４−オキサゾリジノン５．０ｇ（０．０１５モル
）の溶液を、氷中で冷却しそしてトリエチルアミン２．
４ｍｌ（１．７ｇ、０．０１７モル）で処理する。混合
物を氷冷しながら１時間撹拌し、それからヨードメタン
４．５ｍｌ（１０．３ｇ、０．０７２モル）で処理する
。氷浴を除去しそして混合物をさらに２４時間撹拌する
。反応混合物を濾過しそして濾過ケーキを新鮮なテトラ
ヒドロフランで数回洗浄する。合した濾液を蒸発しそし
て残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、ジク
ロロメタン中の２．５〜５％酢酸エチルで溶離）して純
粋なチオエーテル５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−
２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オキサゾロン４．３
ｇ（８３％）を得る。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶
した試料は、１６４〜１６６℃の融点を有する。 Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３ Ｓに対する分析値：計算値：Ｃ６
５．６７ Ｈ７．２５ Ｎ４．０３実測値：Ｃ６５
．７２ Ｈ７．２０ Ｎ３．８１
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ
）−４（５Ｈ）−オキサゾロンテトラヒドロフラン７５
ｍｌ中の５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオ
キソ−４−オキサゾリジノン５．０ｇ（０．０１５モル
）の溶液を、氷中で冷却しそしてトリエチルアミン２．
４ｍｌ（１．７ｇ、０．０１７モル）で処理する。混合
物を氷冷しながら１時間撹拌し、それからヨードメタン
４．５ｍｌ（１０．３ｇ、０．０７２モル）で処理する
。氷浴を除去しそして混合物をさらに２４時間撹拌する
。反応混合物を濾過しそして濾過ケーキを新鮮なテトラ
ヒドロフランで数回洗浄する。合した濾液を蒸発しそし
て残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、ジク
ロロメタン中の２．５〜５％酢酸エチルで溶離）して純
粋なチオエーテル５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−
２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オキサゾロン４．３
ｇ（８３％）を得る。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶
した試料は、１６４〜１６６℃の融点を有する。 Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３ Ｓに対する分析値：計算値：Ｃ６
５．６７ Ｈ７．２５ Ｎ４．０３実測値：Ｃ６５
．７２ Ｈ７．２０ Ｎ３．８１
【０１１０】実施
例２２ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕シアナミドエタノ
ール５０ｍｌ中のシアナミド０．３８ｇ（０．００９０
モル）の懸濁液を、氷中で冷却しそしてカリウムｔ−ブ
トキシド０．９３ｇ（０．００８３モル）で少量づつで
処理する。１５分間撹拌した後、５−〔〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オキ
サゾロン２．６ｇ（０．００７５モル）を加え次いでエ
タノール２５ｍｌを加える。混合物を３時間還流下で撹
拌し、冷却して生成物のカリウム塩を沈澱させる。この
塩を濾過し、エーテルで数回洗浄し、冷水１００ｍｌに
懸濁しそして酢酸１．０ｍｌで酸性にする。混合物を３
０分間撹拌しそして次に酢酸エチル（４×７５ｍｌ）で
抽出する。合した有機層を食塩水（２×１５０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（無水の硫酸ナトリウム）し次に蒸発して
ニトリル生成物、〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕
−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕
シアナミド１．０ｇ（３８％）を得る。ヘキサン：酢酸
エチルから再結晶した試料は、融点２２０℃（分解）を
有する。 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３ Ｏ３ に対する分析値：計算値：Ｃ
６６．８４ Ｈ６．７９ Ｎ１２．３１実測値：Ｃ
６６．８１ Ｈ６．８３ Ｎ１１．９２
例２２ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕シアナミドエタノ
ール５０ｍｌ中のシアナミド０．３８ｇ（０．００９０
モル）の懸濁液を、氷中で冷却しそしてカリウムｔ−ブ
トキシド０．９３ｇ（０．００８３モル）で少量づつで
処理する。１５分間撹拌した後、５−〔〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オキ
サゾロン２．６ｇ（０．００７５モル）を加え次いでエ
タノール２５ｍｌを加える。混合物を３時間還流下で撹
拌し、冷却して生成物のカリウム塩を沈澱させる。この
塩を濾過し、エーテルで数回洗浄し、冷水１００ｍｌに
懸濁しそして酢酸１．０ｍｌで酸性にする。混合物を３
０分間撹拌しそして次に酢酸エチル（４×７５ｍｌ）で
抽出する。合した有機層を食塩水（２×１５０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（無水の硫酸ナトリウム）し次に蒸発して
ニトリル生成物、〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕
−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕
シアナミド１．０ｇ（３８％）を得る。ヘキサン：酢酸
エチルから再結晶した試料は、融点２２０℃（分解）を
有する。 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３ Ｏ３ に対する分析値：計算値：Ｃ
６６．８４ Ｈ６．７９ Ｎ１２．３１実測値：Ｃ
６６．８１ Ｈ６．８３ Ｎ１１．９２
【０１１１
】実施例２３ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕シアナミドコリン
塩メタノール１０ｍｌ中の標記化合物のもとのシアナミ
ド０．９５ｇ（０．００２８モル）の溶液を、メタノー
ル５ｍｌ中の４６％水性重炭酸コリン１．０ｇ（０．０
０２８モル）の溶液で処理する。混合物を蒸気浴上で数
分処理し、濾過し、冷却しそして濾液を蒸発する。残留
物を、３回、メタノールに再溶解しそして再蒸発する。 最終のガラス状残留物をヘキサン４０ｍｌ中で撹拌する
。濾過して、コリン塩〔５−〔〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキサゾリ
ル〕シアナミドコリン塩０．６４ｇ（５３％）を得る。 ｍ．ｐ．８５℃（分解）。 Ｃ２４Ｈ３６Ｎ４ Ｏ４ ・０．５Ｈ２Ｏに対する分析
値：計算値：Ｃ６３．５５ Ｈ８．２２ Ｎ１２．
３５実験値：Ｃ６３．９２ Ｈ８．３８ Ｎ１２．
３１
】実施例２３ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕シアナミドコリン
塩メタノール１０ｍｌ中の標記化合物のもとのシアナミ
ド０．９５ｇ（０．００２８モル）の溶液を、メタノー
ル５ｍｌ中の４６％水性重炭酸コリン１．０ｇ（０．０
０２８モル）の溶液で処理する。混合物を蒸気浴上で数
分処理し、濾過し、冷却しそして濾液を蒸発する。残留
物を、３回、メタノールに再溶解しそして再蒸発する。 最終のガラス状残留物をヘキサン４０ｍｌ中で撹拌する
。濾過して、コリン塩〔５−〔〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキサゾリ
ル〕シアナミドコリン塩０．６４ｇ（５３％）を得る。 ｍ．ｐ．８５℃（分解）。 Ｃ２４Ｈ３６Ｎ４ Ｏ４ ・０．５Ｈ２Ｏに対する分析
値：計算値：Ｃ６３．５５ Ｈ８．２２ Ｎ１２．
３５実験値：Ｃ６３．９２ Ｈ８．３８ Ｎ１２．
３１
【０１１２】実施例２４
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４
−イミダゾリジノン酢酸（２００ｍｌ）中の３，５−ジ
−第３ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０
．０ｇ、１２８ミリモル）、２−チオヒダントイン（１
４．８ｇ、１２８ミリモル）および酢酸ナトリウム（３
６ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しそして加熱還流する
。２４時間後に、混合物を冷却しそして水（２ｌ）中で
撹拌する。１時間後に、生成物を濾取し、水で３回洗浄
し、次に乾燥する。アセトニトリルから再結晶して、５
−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−
イミダゾリジノン（２４．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２７
８〜２７９℃（分解）。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４
−イミダゾリジノン酢酸（２００ｍｌ）中の３，５−ジ
−第３ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０
．０ｇ、１２８ミリモル）、２−チオヒダントイン（１
４．８ｇ、１２８ミリモル）および酢酸ナトリウム（３
６ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しそして加熱還流する
。２４時間後に、混合物を冷却しそして水（２ｌ）中で
撹拌する。１時間後に、生成物を濾取し、水で３回洗浄
し、次に乾燥する。アセトニトリルから再結晶して、５
−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−
イミダゾリジノン（２４．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２７
８〜２７９℃（分解）。
【０１１３】実施例２５
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
ヨードメタン（０．５ｍｌ、８ミルモル）を、エタノー
ル（２５ｍｌ）中の５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕
−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン（２．５ｇ、７
．５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１
．３５ｍｌ、７．７ミリモル）の撹拌懸濁液に加えそし
て混合物を不活性雰囲気下室温で撹拌する。５時間後に
、得られた溶液を水（１５０ｍｌ）に撹拌下で加える。 １時間後に、沈澱を濾取し、水で３回すすぎ次に乾燥し
て５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキトフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒド
ロ−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オ
ン（２．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４８〜２４９℃。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
ヨードメタン（０．５ｍｌ、８ミルモル）を、エタノー
ル（２５ｍｌ）中の５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕
−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン（２．５ｇ、７
．５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１
．３５ｍｌ、７．７ミリモル）の撹拌懸濁液に加えそし
て混合物を不活性雰囲気下室温で撹拌する。５時間後に
、得られた溶液を水（１５０ｍｌ）に撹拌下で加える。 １時間後に、沈澱を濾取し、水で３回すすぎ次に乾燥し
て５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキトフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒド
ロ−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オ
ン（２．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４８〜２４９℃。
【０１１４】実施例２６
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１−メチル−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン酢酸（１５０ｍｌ）中
の３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド（１９．０ｇ、８１ミリモル）、１−メチル−２
−チオキソ−４−イミダゾリジノン（１０．６ｇ、８１
ミリモル）およびベータ−アラニン（４．７ｇ、５３ミ
リモル）の混合液を、不活性雰囲気下で撹拌しそして加
熱還流する。５時間後に、混合物を冷却しそして水（１
．５ｌ）に撹拌下で加える。１時間後に、生成物を濾取
し、水で３回洗浄し次に乾燥する。アセトニトリルから
再結晶して５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１−メ
チル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン（１７．５
ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４２〜２４４℃。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１−メチル−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン酢酸（１５０ｍｌ）中
の３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド（１９．０ｇ、８１ミリモル）、１−メチル−２
−チオキソ−４−イミダゾリジノン（１０．６ｇ、８１
ミリモル）およびベータ−アラニン（４．７ｇ、５３ミ
リモル）の混合液を、不活性雰囲気下で撹拌しそして加
熱還流する。５時間後に、混合物を冷却しそして水（１
．５ｌ）に撹拌下で加える。１時間後に、生成物を濾取
し、水で３回洗浄し次に乾燥する。アセトニトリルから
再結晶して５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１−メ
チル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン（１７．５
ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４２〜２４４℃。
【０１１５】実施例２７
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−１−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾー
ル−４−オンヨードメタン（１．２ｍｌ、１９ミリモル
）を、エタノール（５０ｍｌ）中の５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−１−メチル−２−チオキソ−４−イミ
ダゾリジノン（４．０ｇ）、１２ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ、１４ミリモル）
の撹拌懸濁液に加えそして混合物を不活性雰囲気下室温
で撹拌する。１８時間後に、混合物を、水（３００ｍｌ
）中で１時間撹拌し次に生成物を濾取し、水で３回洗浄
し次に乾燥する。酢酸エチルから再結晶して純粋な結晶
溶剤０．２５当量を保持した５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチ
ルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（３．０ｇ）
を得る。ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−１−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾー
ル−４−オンヨードメタン（１．２ｍｌ、１９ミリモル
）を、エタノール（５０ｍｌ）中の５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−１−メチル−２−チオキソ−４−イミ
ダゾリジノン（４．０ｇ）、１２ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ、１４ミリモル）
の撹拌懸濁液に加えそして混合物を不活性雰囲気下室温
で撹拌する。１８時間後に、混合物を、水（３００ｍｌ
）中で１時間撹拌し次に生成物を濾取し、水で３回洗浄
し次に乾燥する。酢酸エチルから再結晶して純粋な結晶
溶剤０．２５当量を保持した５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチ
ルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（３．０ｇ）
を得る。ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃。
【０１１６】実施例２８
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル−シアナミドシアナミド（０．２ｇ、４．８ミリモ
ル）を、エタノール（２５ｍｌ）中の５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２
−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１
．５ｇ、３．９ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシ
ド（０．５ｇ、４．３ミリモル）の溶液に加えそして混
合物を不活性雰囲気下で撹拌しそして加熱還流する。２
．５時間後に、混合物を冷却しそしてそれから水（２０
０ｍｌ）に添加し、燐酸で酸性にしそして撹拌する。３
０分後に、生成物を濾取し、水で３回洗浄し、次に乾燥
する。アセトニトリルから再結晶して５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−シアナミド
（０．７ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２５７〜２５９℃（分解
）。 出発物値 １−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
は、Ｋｅｎｙｏｎ〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３
（１９７１）５５４２〕の操作により製造される。すべ
ての他の試薬は市販のものを使用する。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル−シアナミドシアナミド（０．２ｇ、４．８ミリモ
ル）を、エタノール（２５ｍｌ）中の５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２
−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１
．５ｇ、３．９ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシ
ド（０．５ｇ、４．３ミリモル）の溶液に加えそして混
合物を不活性雰囲気下で撹拌しそして加熱還流する。２
．５時間後に、混合物を冷却しそしてそれから水（２０
０ｍｌ）に添加し、燐酸で酸性にしそして撹拌する。３
０分後に、生成物を濾取し、水で３回洗浄し、次に乾燥
する。アセトニトリルから再結晶して５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−シアナミド
（０．７ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２５７〜２５９℃（分解
）。 出発物値 １−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
は、Ｋｅｎｙｏｎ〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３
（１９７１）５５４２〕の操作により製造される。すべ
ての他の試薬は市販のものを使用する。
【０１１７】実施例２９
〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンエタノ
ール７５ｍｌ中のグアニジン塩酸塩２．０ｇ（０．０２
１モル）の溶液を、氷中で冷却しそしてカリウムｔ−ブ
トキシド２．２ｇ（０．０２０モル）で少量づつ分けて
処理する。混合物を１５分間撹拌し、次いで急速濾過し
て、エタノール７５ｍｌ中の５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オキサゾ
ロン４．６ｇ（０．０１３モル）の懸濁液に加える。こ
の新しい反応混合物を、３時間還流下で撹拌し、次いで
冷却しそして濾過する。濾液を５０％蒸発し、氷水５０
０ｇに加える。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄しそし
て酢酸エチル２００ｍｌに溶解する。この溶液を食塩水
（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水の硫酸ナトリ
ウム）し次に蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エ
チル中の１０％アセトニトリルを使用して、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する。精製した生成物、〔
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンは、２．
６ｇ（収率５５％）である。水性アセトニトリルから再
結晶した試料は、融点２５８℃（分解）を有する。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４ Ｏ３ に対する分析値：計算値：Ｃ
６３．６６ Ｈ７．３１ Ｎ１５．６３実測値：Ｃ
６３．９３ Ｈ７．２５ Ｎ１５．５７
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンエタノ
ール７５ｍｌ中のグアニジン塩酸塩２．０ｇ（０．０２
１モル）の溶液を、氷中で冷却しそしてカリウムｔ−ブ
トキシド２．２ｇ（０．０２０モル）で少量づつ分けて
処理する。混合物を１５分間撹拌し、次いで急速濾過し
て、エタノール７５ｍｌ中の５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オキサゾ
ロン４．６ｇ（０．０１３モル）の懸濁液に加える。こ
の新しい反応混合物を、３時間還流下で撹拌し、次いで
冷却しそして濾過する。濾液を５０％蒸発し、氷水５０
０ｇに加える。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄しそし
て酢酸エチル２００ｍｌに溶解する。この溶液を食塩水
（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水の硫酸ナトリ
ウム）し次に蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エ
チル中の１０％アセトニトリルを使用して、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する。精製した生成物、〔
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンは、２．
６ｇ（収率５５％）である。水性アセトニトリルから再
結晶した試料は、融点２５８℃（分解）を有する。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４ Ｏ３ に対する分析値：計算値：Ｃ
６３．６６ Ｈ７．３１ Ｎ１５．６３実測値：Ｃ
６３．９３ Ｈ７．２５ Ｎ１５．５７
【０１１８
】実施例３０ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンメタン
スルホネート温かい２−プロパノール８０ｍｌ中の標記
化合物のもとのグアニジン誘導体１．８０ｇ（０．００
５０モル）の溶液を、２−プロパノール５０ｍｌ中のメ
タンスルホン酸０．５０ｇ（０．００５２モル）の溶液
で処理する。形成した沈澱を少量の２−プロパノールお
よび熱水の添加により再溶解する。溶液を熱時濾過しそ
して徐々に室温に冷却してメタンスルホネート塩０．７
６ｇ（収率３３％）を沈澱させる。ｍ．ｐ．２７８℃（
分解）。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４ Ｏ３ ・ＣＨ４ Ｏ３ Ｓに対する
分析値：計算値：Ｃ５２．８４ Ｈ６．６５ Ｎ１
２．３３実測値：Ｃ５２．７０ Ｈ６．７５ Ｎ１
２．１９
】実施例３０ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンメタン
スルホネート温かい２−プロパノール８０ｍｌ中の標記
化合物のもとのグアニジン誘導体１．８０ｇ（０．００
５０モル）の溶液を、２−プロパノール５０ｍｌ中のメ
タンスルホン酸０．５０ｇ（０．００５２モル）の溶液
で処理する。形成した沈澱を少量の２−プロパノールお
よび熱水の添加により再溶解する。溶液を熱時濾過しそ
して徐々に室温に冷却してメタンスルホネート塩０．７
６ｇ（収率３３％）を沈澱させる。ｍ．ｐ．２７８℃（
分解）。 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４ Ｏ３ ・ＣＨ４ Ｏ３ Ｓに対する
分析値：計算値：Ｃ５２．８４ Ｈ６．６５ Ｎ１
２．３３実測値：Ｃ５２．７０ Ｈ６．７５ Ｎ１
２．１９
【０１１９】実施例３１
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジチメルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル−グアニジングアニジン塩酸塩（１．７ｇ、１８ミ
リモル）を、エタノール（５０ｍｌ）中の５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル
−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
（３．０ｇ、８ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシ
ド（１．５ｇ、１３ミリモル）の混合物に加えそして不
活性雰囲気下で撹拌しそして加熱還流する。２４時間後
に、混合物を冷却し、水（３００ｍｌ）に添加しそして
撹拌する。３０分後に、生成物を濾取し、水で３回すす
ぎ次に乾燥する。エタノール／ＤＭＦから再結晶して純
粋な５−〔〔３．５ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル−グアニジン（０．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２８
８〜２９０℃（分解）。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル−グアニジングアニジン塩酸塩（１．７ｇ、１８ミ
リモル）を、エタノール（５０ｍｌ）中の５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル
−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
（３．０ｇ、８ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシ
ド（１．５ｇ、１３ミリモル）の混合物に加えそして不
活性雰囲気下で撹拌しそして加熱還流する。２４時間後
に、混合物を冷却し、水（３００ｍｌ）に添加しそして
撹拌する。３０分後に、生成物を濾取し、水で３回すす
ぎ次に乾燥する。エタノール／ＤＭＦから再結晶して純
粋な５−〔〔３．５ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル−グアニジン（０．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２８
８〜２９０℃（分解）。
【０１２０】中間体メチル（４−オキソ−２−チアゾリ
ジニリデン）アセート（Ｅ：Ｚ異性体の混合物）の製造
カリウムｔ−ブトキシド（１１２．２ｇ、１モル）およ
びエタノール（４００ｍｌ）の混合物を、−１０℃〜−
６℃に保持しそしてメチルチオグリコレート（１０６．
１ｇ、１モル）およびシアノ酢酸メチル（９９．０９ｇ
、１モル）の混合物を２０分間かけて加える。添加完了
時に、撹拌を〜−６℃で２０分間それから、室温で１．
５時間つづける。混合物をエーテル（〜１．５ｌ）でう
すめそして沈澱を濾取、エーテルで洗浄し次に空気乾燥
する。次に、沈澱を氷水に溶解しそして注意深く４Ｎ塩
酸で酸性にする。生成物を濾過により分離し、水で洗浄
し次に乾燥して白色の固体１１９ｇを得る。それをテト
ラヒドロフラソ−酢酸エチルから再結晶して分析的に純
粋な生成物８０．９５ｇ（４７％）を得る。ｍ．ｐ．１
７１〜１７２℃。 Ｃ６ Ｈ７ ＮＯ３ Ｏに対する分析値：計算値：Ｃ４
１．６１ Ｈ４．０７ Ｎ８．０９実測値：Ｃ４１
．５６ Ｈ４．１１ Ｎ８．０５
ジニリデン）アセート（Ｅ：Ｚ異性体の混合物）の製造
カリウムｔ−ブトキシド（１１２．２ｇ、１モル）およ
びエタノール（４００ｍｌ）の混合物を、−１０℃〜−
６℃に保持しそしてメチルチオグリコレート（１０６．
１ｇ、１モル）およびシアノ酢酸メチル（９９．０９ｇ
、１モル）の混合物を２０分間かけて加える。添加完了
時に、撹拌を〜−６℃で２０分間それから、室温で１．
５時間つづける。混合物をエーテル（〜１．５ｌ）でう
すめそして沈澱を濾取、エーテルで洗浄し次に空気乾燥
する。次に、沈澱を氷水に溶解しそして注意深く４Ｎ塩
酸で酸性にする。生成物を濾過により分離し、水で洗浄
し次に乾燥して白色の固体１１９ｇを得る。それをテト
ラヒドロフラソ−酢酸エチルから再結晶して分析的に純
粋な生成物８０．９５ｇ（４７％）を得る。ｍ．ｐ．１
７１〜１７２℃。 Ｃ６ Ｈ７ ＮＯ３ Ｏに対する分析値：計算値：Ｃ４
１．６１ Ｈ４．０７ Ｎ８．０９実測値：Ｃ４１
．５６ Ｈ４．１１ Ｎ８．０５
【０１２１】実施
例３２ メチル〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキ
ソ−２−チアゾリジニリデン〕アセテート（５位におけ
る二重結合はＺであり、２位における二重結合は、Ｅ：
Ｚ異性体の混合物である）３，５−ジ−第３ブチル−４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（２３．４ｇ、０．１モ
ル）、メチル〔〔４−オキソ−２−チアゾリジニリデン
）アセテート（１７．５２ｇ、０．１０１モル）、ピペ
リジン（３ｍｌ）およびエタノール（１ｌ）の混合物を
撹拌しながら２１時間還流する。次に、反応混合物を冷
却しそして沈澱を濾過により分離して固体３１．４ｇを
得る。ｍ．ｐ．２５６〜２５８℃。このものをテトラヒ
ドキフラン−酢酸エチルから再結晶して分析的に純粋な
生成物であるメチル〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン
〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕アセテート
１９．４ｇ（５０％）を得る。ｍ．ｐ．２５７〜２５９
℃。 Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４ Ｓに対する分析値： 計算
値：Ｃ６４．７５ Ｈ６．９９ Ｎ３．６０ Ｓ
８．２３ 実測値：Ｃ６４．５９ Ｈ６．８９
Ｎ３．６５ Ｓ８．０３
例３２ メチル〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキ
ソ−２−チアゾリジニリデン〕アセテート（５位におけ
る二重結合はＺであり、２位における二重結合は、Ｅ：
Ｚ異性体の混合物である）３，５−ジ−第３ブチル−４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（２３．４ｇ、０．１モ
ル）、メチル〔〔４−オキソ−２−チアゾリジニリデン
）アセテート（１７．５２ｇ、０．１０１モル）、ピペ
リジン（３ｍｌ）およびエタノール（１ｌ）の混合物を
撹拌しながら２１時間還流する。次に、反応混合物を冷
却しそして沈澱を濾過により分離して固体３１．４ｇを
得る。ｍ．ｐ．２５６〜２５８℃。このものをテトラヒ
ドキフラン−酢酸エチルから再結晶して分析的に純粋な
生成物であるメチル〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン
〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕アセテート
１９．４ｇ（５０％）を得る。ｍ．ｐ．２５７〜２５９
℃。 Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４ Ｓに対する分析値： 計算
値：Ｃ６４．７５ Ｈ６．９９ Ｎ３．６０ Ｓ
８．２３ 実測値：Ｃ６４．５９ Ｈ６．８９
Ｎ３．６５ Ｓ８．０３
【０１２２】実施例３３
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
エタノール２５ｍｌ中のヨードメタン（０．５ｍｌ中、
８ミリモル）、５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２
−チオキソ−４−イミダゾリジノン（２．５ｇ、７．５
ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３
５ｍｌ、７．７ミリモル）の混合物を、Ｎ２ 下室温で
１８時間撹拌し、それから水１５０ｍｌに撹拌しながら
加える。 沈澱を濾取し、水ですすぎそして乾燥して純粋な生成物
である５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジ
ヒドロ−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４
−オン（２．５ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４８〜２４９℃
。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
エタノール２５ｍｌ中のヨードメタン（０．５ｍｌ中、
８ミリモル）、５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２
−チオキソ−４−イミダゾリジノン（２．５ｇ、７．５
ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３
５ｍｌ、７．７ミリモル）の混合物を、Ｎ２ 下室温で
１８時間撹拌し、それから水１５０ｍｌに撹拌しながら
加える。 沈澱を濾取し、水ですすぎそして乾燥して純粋な生成物
である５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジ
ヒドロ−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４
−オン（２．５ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４８〜２４９℃
。
【０１２３】実施例３４
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−１−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾー
ル−４−オン溶解するために十分な量のテトラヒドロフ
ランを加えたエタノール２５ｍｌ中のヨードメタン（０
．７ｍｌ、１１ミリモル）、５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−１−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリ
ジノン（２．５ｇ、７ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン（１．５ｍｌ、８．５ミリモル）の混合物
を、Ｎ２ 下室温で一夜撹拌し、次いで氷水２５０ｍｌ
に撹拌しながら加える。沈澱を濾取し、水ですすぎ、乾
燥し次いで酢酸エチルから再結晶して結晶溶媒０．２５
当量を保持した生成物５−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン
〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチオ
）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．６ｇ）を得る
。ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−１−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾー
ル−４−オン溶解するために十分な量のテトラヒドロフ
ランを加えたエタノール２５ｍｌ中のヨードメタン（０
．７ｍｌ、１１ミリモル）、５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−１−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリ
ジノン（２．５ｇ、７ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン（１．５ｍｌ、８．５ミリモル）の混合物
を、Ｎ２ 下室温で一夜撹拌し、次いで氷水２５０ｍｌ
に撹拌しながら加える。沈澱を濾取し、水ですすぎ、乾
燥し次いで酢酸エチルから再結晶して結晶溶媒０．２５
当量を保持した生成物５−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン
〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチオ
）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．６ｇ）を得る
。ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃。
【０１２４】実施例３５
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル〕シアナミド５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−
１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチオ）−
４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．５ｇ、３．９ミリ
モル）、カリウムｔ−ブトキシド（０．５ｇ、４．３ミ
リモル）およびエタノール２５ｍｌの溶液を、シアナミ
ド（０．２ｇ、４．８ミリモル）で処理しそして２．５
時間加熱還流する。混合物を、水２００ｍｌに撹拌しな
がら加え、燐酸で酸性にしそして沈澱を濾取し、水です
すぎ、乾燥し次にアセトニトリルから再結晶して純粋な
生成物５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジ
ヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル〕シアナミド（０．７ｇ）を得る。ｍ．ｐ．
２５７〜２５９℃（分解）。
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル〕シアナミド５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−
１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチオ）−
４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．５ｇ、３．９ミリ
モル）、カリウムｔ−ブトキシド（０．５ｇ、４．３ミ
リモル）およびエタノール２５ｍｌの溶液を、シアナミ
ド（０．２ｇ、４．８ミリモル）で処理しそして２．５
時間加熱還流する。混合物を、水２００ｍｌに撹拌しな
がら加え、燐酸で酸性にしそして沈澱を濾取し、水です
すぎ、乾燥し次にアセトニトリルから再結晶して純粋な
生成物５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジ
ヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル〕シアナミド（０．７ｇ）を得る。ｍ．ｐ．
２５７〜２５９℃（分解）。
【０１２５】実施例３６
Ｎ−〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４．５ジヒ
ドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル〕グアニジン５−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン
〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチオ
）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（３．０ｇ、８ミリ
モル）、グアニジン塩酸塩（１．７ｇ、１８ミリモル）
およびエタノール５０ｍｌの混合物を、カリウムｔ−ブ
トキシド（１．５ｇ、１３ミリモル）で処理しそして２
０時間加熱還流し、次に水４００ｍｌに撹拌しながら加
える。沈澱を濾取し、水ですすぎ、乾燥し次にアセトン
から再結晶して生成物（１．４ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２
８６〜２８７℃（分解）。試料をＤＭＦ／ＥｔＯＨから
再結晶して、分析的に純粋なＮ−〔５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕グアニジンを
得る。ｍ．ｐ．２８８〜２９０℃（分解）。
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４．５ジヒ
ドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル〕グアニジン５−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン
〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチオ
）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（３．０ｇ、８ミリ
モル）、グアニジン塩酸塩（１．７ｇ、１８ミリモル）
およびエタノール５０ｍｌの混合物を、カリウムｔ−ブ
トキシド（１．５ｇ、１３ミリモル）で処理しそして２
０時間加熱還流し、次に水４００ｍｌに撹拌しながら加
える。沈澱を濾取し、水ですすぎ、乾燥し次にアセトン
から再結晶して生成物（１．４ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２
８６〜２８７℃（分解）。試料をＤＭＦ／ＥｔＯＨから
再結晶して、分析的に純粋なＮ−〔５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕グアニジンを
得る。ｍ．ｐ．２８８〜２９０℃（分解）。
【０１２６】実施例３７
５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２，４−チ
アゾリジソジオントルエン１２ｍｌ中の３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−アセトフ
ェノン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８１、５２９３）（４
．０ｇ、１６ミリモル）、２，４−チアゾリジンジオン
（３．０ｇ、２６ミリモル）および酢酸アンモニウム（
１．９ｇ、２５ミリモル）の混合物を、Ｎ２ 下で撹拌
しそして４８時間加熱還流し、次いで回転蒸発器により
溶剤を除去する。残留物をメタノール２０ｍｌ中で簡単
に沸騰させ、冷却し次に沈澱を濾去し、メタノールです
すぎそして乾燥して５−〔１−〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチレ
ン〕−２，４−チアゾリジンジオンの純粋な生成物（３
．７ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２５３〜２５４℃。
−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２，４−チ
アゾリジソジオントルエン１２ｍｌ中の３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−アセトフ
ェノン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８１、５２９３）（４
．０ｇ、１６ミリモル）、２，４−チアゾリジンジオン
（３．０ｇ、２６ミリモル）および酢酸アンモニウム（
１．９ｇ、２５ミリモル）の混合物を、Ｎ２ 下で撹拌
しそして４８時間加熱還流し、次いで回転蒸発器により
溶剤を除去する。残留物をメタノール２０ｍｌ中で簡単
に沸騰させ、冷却し次に沈澱を濾去し、メタノールです
すぎそして乾燥して５−〔１−〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチレ
ン〕−２，４−チアゾリジンジオンの純粋な生成物（３
．７ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２５３〜２５４℃。
【０１２７】実施例３８
５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノンＮ２ 下のトルエン１１０ｍｌ
中の３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシアセトフェノン（２０．２ｇ、８１ミリモル）
、ロダニン（１１．８ｇ、８６ミリモル）および酢酸ア
ンモニウム（６．６ｇ、８６ミリモル）の混合物を、ジ
ェーン−スタークトラップを使用して３日間加熱還流す
る。 さらに酢酸アンモニウム（３．０ｇ、３７ミリモル）を
加えそして加熱を全体で９６時間つづける。混合物を氷
浴中で冷却しそして沈澱した生成物を濾去し、トルエン
それからエタノールですすぎそして乾燥して金褐色の結
晶（２２．２ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４４〜２４６℃。 試料をアセトニトリルから再結晶して分析的に純粋な５
−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオキソ
−４−チアゾリジノンを得る。融点は変化なし。
−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノンＮ２ 下のトルエン１１０ｍｌ
中の３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシアセトフェノン（２０．２ｇ、８１ミリモル）
、ロダニン（１１．８ｇ、８６ミリモル）および酢酸ア
ンモニウム（６．６ｇ、８６ミリモル）の混合物を、ジ
ェーン−スタークトラップを使用して３日間加熱還流す
る。 さらに酢酸アンモニウム（３．０ｇ、３７ミリモル）を
加えそして加熱を全体で９６時間つづける。混合物を氷
浴中で冷却しそして沈澱した生成物を濾去し、トルエン
それからエタノールですすぎそして乾燥して金褐色の結
晶（２２．２ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４４〜２４６℃。 試料をアセトニトリルから再結晶して分析的に純粋な５
−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオキソ
−４−チアゾリジノンを得る。融点は変化なし。
【０１２８】実施例３９
５−〔１−〔３．５ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−（メチル
チオ）−４（５Ｈ）−チアゾロンエタノール２０ｍｌ中
の５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン（１．６ｇ、４ミリモル）、
ヨードメタン（０．４５ｍｌ、７ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６ミリモル）の
混合物を、Ｎ２ 下室温で１６時間撹拌し、それから水
２００ｍｌに撹拌しながら加える。沈澱を濾取し、水で
すすぎそして乾燥して生成物５−〔１−〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕エチリデン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−チ
アゾロン（１．４ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２０６〜２０９
℃。試料をアセトニトリルから再結晶して分析的に純粋
な生成物を得る。ｍ．ｐ．２２４〜２２６℃。
４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−（メチル
チオ）−４（５Ｈ）−チアゾロンエタノール２０ｍｌ中
の５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン（１．６ｇ、４ミリモル）、
ヨードメタン（０．４５ｍｌ、７ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６ミリモル）の
混合物を、Ｎ２ 下室温で１６時間撹拌し、それから水
２００ｍｌに撹拌しながら加える。沈澱を濾取し、水で
すすぎそして乾燥して生成物５−〔１−〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕エチリデン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−チ
アゾロン（１．４ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２０６〜２０９
℃。試料をアセトニトリルから再結晶して分析的に純粋
な生成物を得る。ｍ．ｐ．２２４〜２２６℃。
【０１２９】実施例４０
〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４，５−
ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミドカ
リウムｔ−ブトキシド（０．９ｇ、８ミリモル）を、Ｎ
２ 下でエタノール３０ｍｌ中の５−〔１−〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕エチリデン〕−２−（メチルチオ）−チアゾロン
（２．５ｇ、７ミリモル）の撹拌懸濁液に加え、次いで
シアナミド（０．４ｇ、１０ミリモル）を加えそして混
合物を加熱還流する。２時間後に、混合物を冷却し、水
２００ｍｌに撹拌しながら加えそしてＨ３ ＰＯ４ で
酸性にする。沈澱を濾取し、水ですすぎ、次に乾燥して
生成物（２．３ｇ）を得る。試料をアセトニトリルから
再結晶して〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕
−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シ
アナミドの分析的に純粋な物質を得る。ｍ．ｐ．２２９
〜２３０℃。
）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４，５−
ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミドカ
リウムｔ−ブトキシド（０．９ｇ、８ミリモル）を、Ｎ
２ 下でエタノール３０ｍｌ中の５−〔１−〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕エチリデン〕−２−（メチルチオ）−チアゾロン
（２．５ｇ、７ミリモル）の撹拌懸濁液に加え、次いで
シアナミド（０．４ｇ、１０ミリモル）を加えそして混
合物を加熱還流する。２時間後に、混合物を冷却し、水
２００ｍｌに撹拌しながら加えそしてＨ３ ＰＯ４ で
酸性にする。沈澱を濾取し、水ですすぎ、次に乾燥して
生成物（２．３ｇ）を得る。試料をアセトニトリルから
再結晶して〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕
−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シ
アナミドの分析的に純粋な物質を得る。ｍ．ｐ．２２９
〜２３０℃。
【０１３０】実施例４１
Ｎ−〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４，
５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕グアニジ
ンカリウムｔ−ブトキシド（１．２ｇ、１０ミリモル）
を、Ｎ２ 下でエタノール３０ｍｌ中の５−〔１−〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕エチリデン〕−２−（メチルチオ）−チア
ゾロン（２．５ｇ、７ミリモル）の撹拌懸濁液に加え次
いでグアニジン塩酸塩（１．４ｇ、１５ミリモル）を加
え次に混合物を加熱還流する。２時間後に、混合物を冷
却し、水２００ｍｌ中に撹拌しながら加えそして沈澱を
濾取し、水ですすぎ次に乾燥して生成物（２．５ｇ）を
得る。試料をエタノール／アセトニトリルから再結晶し
てＮ−〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４
，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕グアニ
ジンの分析的に純粋な生成物を得る。ｍ．ｐ．２７７℃
（分解）。
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４，
５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕グアニジ
ンカリウムｔ−ブトキシド（１．２ｇ、１０ミリモル）
を、Ｎ２ 下でエタノール３０ｍｌ中の５−〔１−〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕エチリデン〕−２−（メチルチオ）−チア
ゾロン（２．５ｇ、７ミリモル）の撹拌懸濁液に加え次
いでグアニジン塩酸塩（１．４ｇ、１５ミリモル）を加
え次に混合物を加熱還流する。２時間後に、混合物を冷
却し、水２００ｍｌ中に撹拌しながら加えそして沈澱を
濾取し、水ですすぎ次に乾燥して生成物（２．５ｇ）を
得る。試料をエタノール／アセトニトリルから再結晶し
てＮ−〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４
，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕グアニ
ジンの分析的に純粋な生成物を得る。ｍ．ｐ．２７７℃
（分解）。
Claims (68)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩基または酸付
加塩。上記式において、Ｍｅは、メチルであり、Ｘは、
Ｓ，Ｏ，ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、Ｒ８ は
、水素またはメチルであり、Ｙは、ＳＣＨ３ ，ＳＯＣ
Ｈ３ ，ＳＯ２ ＣＨ３ ，ＮＲ１ Ｒ２ ，ＮＨＣＮ
，ＮＨＣ（＝Ｚ）ＮＨＲ３ ，ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ
２ ，ＮＨＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２ ，Ｎ（ＯＲ６ ）
Ｒ４ ，ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＯ２ Ｒ４ ，（ＣＨ２
）ｍ ＣＯ２ Ｒ４ ，Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ５ ，ＮＲ４
Ｗ，Ｓ（ＣＨ２ ）ｎ ＣＯ２ Ｒ６ またはＮＲ７
ＣＯＲ６ であり、ｎは、１，２または３であり、ｍ
は１〜５であり、Ｒ１ およびＲ２ は、独立して、Ｈ
、低級アルキル、アリールアルキルまたは（ＣＨ２ ）
ｎ Ｎ６ Ｒ７ であり、Ｒ３ は、Ｈ、アルキルまた
はアリールであり、Ｒ４ は、Ｈまたはアルキルであり
、Ｒ５ は、アルキル、アリールまたはＣＦ３ であり
、Ｒ６ は、Ｈまたは低級アルキルでありそしてＲ７
は、低級アルキルであり、Ｚは、Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＮＣＮ
であり、そしてＷは、ＣＯ２ Ｒ７ （式中、Ｒ７ は
上述した通りである）、（ＣＨ２ ）ｍ ＣＯ２ Ｈ，
ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＯＯＨ，（ＣＨ２ ）ｍ ＯＨまた
はＣ（ＣＨ２ ＯＨ）３ である。 - 【請求項２】 ＸがＳである請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 ＸがＯである請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 ＸがＮＨである請求項１記載の化合物
。 - 【請求項５】 ＸがＮ（ＣＨ２ ）０−５ −ＣＨ３
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ＹがＳＣＨ３ である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項７】 ＹがＳＯＣＨ３ である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項８】 ＹがＮ（ＯＲ６ ）Ｒ４ である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項９】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンであ
る請求項２記載の化合物。 - 【請求項１０】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノンメ
タンスルホネートである請求項２記載の化合物。 - 【請求項１１】 化合物が、５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−２−アミノ−４（５Ｈ）−チアゾロンであ
る請求項２記載の化合物。 - 【請求項１２】 請求項９記載の化合物のマレイン酸
塩。 - 【請求項１３】 請求項９記載の化合物の塩酸塩。
- 【請求項１４】 請求項９記載の化合物の４−メチル
ベンゼンスルホネート塩。 - 【請求項１５】 請求項９記載の化合物の２−ヒドロ
キシエタンスルホネート塩。 - 【請求項１６】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−（ヒドロキシメチルアミノ）−
４（５Ｈ）−チアゾロンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項１７】 化合物が（Ｚ）−５−〔３，５−ビ
ス（１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−２−（メトキシメチルアミノ）−４（５Ｈ
）−チアゾロンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項１８】 請求項１７記載の化合物のモノ塩酸
塩。 - 【請求項１９】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２，４−チアゾリジンジオン２−オ
キシムである請求項２記載の化合物。 - 【請求項２０】 化合物が４−〔〔５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２
−チアゾリル〕アミノ〕ブタン酸である請求項２記載の
化合物。 - 【請求項２１】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−〔（（ジメチルアミノ）（イミノ）メチ
ル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロンである請求項２
記載の化合物。 - 【請求項２２】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−〔（２−ヒドロキシエチル）イミノ〕−
４−チアゾリジノンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項２３】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−〔〔２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒ
ドロキシメチル）エチル〕アミノ〕−４（５Ｈ）−チア
ゾロンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項２４】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２，４−チアゾリジンジオン２−オ
キシム、イオン（１−）、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチルエタナミニウムである請求項２記載の化合
物。 - 【請求項２５】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−
チアゾロンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項２６】 化合物が（Ｚ）−Ｎ−〔５−〔〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン〕−４−オキソ−２−チアゾリジ
ニリデン〕グリシンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項２７】 化合物が（Ｚ）−２−〔５−〔〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン〕−４−オキソ−２−チアゾリジ
ニリデン〕−ヒドラジンカルボチアミドである請求項２
記載の化合物。 - 【請求項２８】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−〔ヒドロキシ（１−メチルエチ
ル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロンである請求項２
記載の化合物。 - 【請求項２９】 化合物が〔５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チア
ゾリル〕シアナミドである請求項２記載の化合物。 - 【請求項３０】 化合物が〔５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チア
ゾリル〕シアナミド、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト
リメチルエチルエタナミニウムである請求項２記載の化
合物。 - 【請求項３１】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−〔〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロンである請求項
２記載の化合物。 - 【請求項３２】 化合物が（Ｚ）−〔〔５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ
−２−チアゾリル〕チオ〕酢酸である請求項２記載の化
合物。 - 【請求項３３】 化合物が（Ｅ）−Ｎ−〔５−〔〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン〕−４−オキソ−２−チアゾリジ
ニリデン〕−ＤＬ−アラニンである請求項２記載の化合
物。 - 【請求項３４】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−（シクロヘキシルヒドロキシア
ミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロンである請求項２記載の
化合物。 - 【請求項３５】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−〔（１−メチルエチル）チオ〕
−４（５Ｈ）−チアゾロンである請求項２記載の化合物
。 - 【請求項３６】 化合物が（Ｚ）−Ｎ−〔５−〔〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２−チアゾリル〕グアニジンである請求項２記載の
化合物。 - 【請求項３７】 化合物が（Ｚ）−Ｎ−〔５−〔〔３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２−チアゾリル〕グアニジンモノ塩酸塩である請求
項２記載の化合物。 - 【請求項３８】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチリデン〕−α−シアノ−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−２−チアゾールアセトアミドである請求項
２記載の化合物。 - 【請求項３９】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−（メトキシアミノ）−４（５Ｈ）−チア
ゾロンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４０】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−（メチルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾ
ロンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４１】 請求項４０記載の化合物の塩酸塩。
- 【請求項４２】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−（ジメチルアミノ）−４（５Ｈ）−チア
ゾロンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４３】 請求項４２記載の化合物の塩酸塩。
- 【請求項４４】 化合物が〔５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕酢
酸エチルエステルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４５】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ−２−（メチルチ
オ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オンである請求項４記
載の化合物。 - 【請求項４６】 化合物が（Ｚ）−５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２
−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オンであ
る請求項５記載の化合物。 - 【請求項４７】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オキサゾ
ロンである請求項３記載の化合物。 - 【請求項４８】 化合物が〔５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキ
サゾリル〕シアナミドである請求項３記載の化合物。 - 【請求項４９】 化合物が〔５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキ
サゾリル〕シアナミドコリン塩である請求項３記載の化
合物。 - 【請求項５０】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−シアナミドである請
求項５記載の化合物。 - 【請求項５１】 化合物が〔５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキ
サゾリル〕グアニジンである請求項３記載の化合物。 - 【請求項５２】 化合物が〔５−〔〔３，５−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキ
サゾリル〕グアニジンメタンスルホネートである請求項
３記載の化合物。 - 【請求項５３】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−グアニジンである請
求項５記載の化合物。 - 【請求項５４】 化合物がメチル〔５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデ
ン〕アセテートである請求項２記載の化合物。 - 【請求項５５】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−１，５−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−４
Ｈ−イミダゾール−４−オンである請求項４記載の化合
物。 - 【請求項５６】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチ
ルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オンである請求項
５記載の化合物。 - 【請求項５７】 化合物が５−〔〔３，５−ビス（１
，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メ
チレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕シアナミドである請
求項５記載の化合物。 - 【請求項５８】 化合物がＮ−〔５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕グアニジンで
ある請求項５記載の化合物。 - 【請求項５９】 化合物が５−〔１−〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕エチリデン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−チ
アゾロンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項６０】 化合物が〔５−〔１−〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕エチリデン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２
−チアゾリル〕シアナミドである請求項２記載の化合物
。 - 【請求項６１】 化合物がＮ−〔５−〔１−〔３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル〕エチリデン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ
−２−チアゾリル〕グアニジンである請求項２記載の化
合物。 - 【請求項６２】 請求項１記載の化合物の５−リポキ
シゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれら両者の
阻害量および薬学的に許容し得る担体からなる５−リポ
キシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれらの両
者の阻害剤として使用される薬学的組成物。 - 【請求項６３】 単位投与形態の請求項１記載の化合
物を投与することからなるヒトの炎症疾患を治療する方
法。 - 【請求項６４】 式ＩＩ 【化２】 の化合物またはその薬学的に許容し得る塩基または酸付
加塩。上記式において、Ｘは、Ｓ，Ｏ，ＮＨまたはＮ−
低級アルキルであり、そしてＹ′は、ＯＨまたはＳＨで
ある。 - 【請求項６５】 化合物が５−〔１−〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕エチリデン〕−２，４−チアゾリジンジオンである請
求項６４記載の化合物。 - 【請求項６６】 化合物が５−〔１−〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル
〕エチリデン〕−２−チオキソ−４−チアゾールジノン
である請求項６４記載の化合物。 - 【請求項６７】 請求項６４記載の化合物の５−リポ
キシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれら両者
の阻害量および薬学的に許容し得る担体からなる５−リ
ポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれら両
者の阻害剤として使用される薬学的組成物。 - 【請求項６８】 単位投与形態の請求項６４記載の化
合物を投与することからなるヒトの炎症疾患を治療する
方法。
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|---|---|---|---|
| US640711 | 1984-08-14 | ||
| US49993790A | 1990-03-27 | 1990-03-27 | |
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| US07/640,711 US5143928A (en) | 1990-03-27 | 1991-01-18 | 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents |
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|---|---|
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3086109A Expired - Fee Related JP3028628B2 (ja) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体 |
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