JPH066571B2 - ２−ピロリドン誘導体 - Google Patents

２−ピロリドン誘導体

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JPH066571B2
JPH066571B2 JP60096799A JP9679985A JPH066571B2 JP H066571 B2 JPH066571 B2 JP H066571B2 JP 60096799 A JP60096799 A JP 60096799A JP 9679985 A JP9679985 A JP 9679985A JP H066571 B2 JPH066571 B2 JP H066571B2
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幸一 片山
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Eisai Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品として優れた作用を有する新規な２−
ピロリドン誘導体に関する。更に詳しく述べれば、 次の一般式(I) ｛式中Ｒは低級アルコキシ基、低級アルキニル基または
式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ［式中Ｘは水酸基または式 （式中Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子または
低級アルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎ
は１または２の整数を意味する］で示される基を意味す
る。｝で表される２−ピロリドン誘導体およびその薬理
的に許容できる塩；その製造方法；およびそれを有効成
分とする医薬に関する。
上記の一般式(I)において、R1およびR2の定義中にみら
れる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは
分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メ
チルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチ
ルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシル基などのアルキ
ル基を意味する。
低級アルコキシ基、低級アルキニル基とは、上記の低級
アルキル基から誘導されるものを意味する。すなわち低
級アルコキシ基としては例えば、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどをあげ
ることができる。
本発明化合物(I)は、必要によりNa塩、Ｋ塩とすること
ができるほか、Ｒが式 で示される基である場合は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸などの無機酸、マレイン酸、フマール酸、コハク
酸、マロン酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸など
の有機酸塩などの薬理的に許容できる塩とすることがで
きる。
本発明化合物(I)の製造方法は、種々の方法によって製
造されうるが、これらのうち代表的な方法を以下に示
す。
製造方法１ すなわち、(II)で表わされる３，５−di−tert−ブチル
−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドに、(III)で表わ
されるウイテッヒ試薬を、常法により反応せしめて目的
物質(I)を得る。この際溶媒としては、反応に関与しな
い溶媒であればいかなるものでよいが、好ましい溶媒を
あげれば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスル
ホキシド(DMSO)、エタノール、酢酸エチル、ベンゼンな
どをあげることができる。また反応温度は約０〜150
℃、好ましくは30〜100℃である。
製造方法２ すなわち、(II)で表わされる３，５−di−tert−ブチル
−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドに、(IV)で表わさ
れるウイテッヒソルトを、塩基の存在下に、常法により
ウイテッヒ反応をおこない、目的物質(I)を得る。塩基
としては、トリエチルアミン、ピリジンの如き有機塩
基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、などの無機塩基を
あげることができる。この際溶媒としては、反応に関与
しない溶媒であれば、いかなるものでもよいが、好まし
い溶媒をあげれば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメ
チルスルホキシド(DMSO)、エタノール、酢酸エチル、ベ
ンゼンなどをあげることができる。また反応温度は、約
０〜150℃、好ましくは30〜100℃である。
製造方法３ 目的物質(I)において、Ｒが低級アルキル基、低級アル
キニル基または式−(CH2)n−Ｘ（式中Ｘは前記の意味を
有する）で示される基である場合は次の方法によっても
製造できる。
すなわち、化合物(V)で表わされる化合物（アルキル化
剤）と、目的物質の一つである化合物(VI)を例えば、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムターシャ
リブトキサイドなどの塩基の存在下で反応をおこない、
目的物質(I)を得る。この際溶媒としては、反応に関与
しないものであれば、何でもよいが、ジメチルホルムア
ミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンゼン、
テトラヒドロフラン(THF)、tert−ブタノールなどが好
ましい結果を与える。反応温度は、約-20゜〜100℃、好
ましくは０°〜30℃である。
次に本発明化合物の代表的化合物を掲げるが、その目的
とするところは、本発明の理解を助けるためのであり、
本発明がこれによって限定されることがないことはいう
までもない。
Ｎ−メトキシ−３−（3,5−di−tert−ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（3,5−di
−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−
ピロリドン Ｎ−プロパルギル−３−（3,5−di−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（3,5−di−ter
t−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロ
リドン Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（3,5−di
−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−
ピロリドン Ｎ−エトキシ−３−（3,5−di−tert−ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン Ｎ−ｎ−ブトキシ−３−（3,5−di−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン 本発明によって提供される２−ピロリドン誘導体は、い
ずれも文献未収載の新規化合物であり、低毒性で著しい
抗炎症作用を有する化合物である。
抗炎症剤としては、大きく分類すればステロイドホルモ
ン、非ステロイド剤、消炎酵素剤、免疫抑制剤の４つに
分類されるが、このうち、非ステロイド剤が最も重要な
位置を占めており、近年世界的に非ステロイド系抗炎症
剤の開発が活発におこなわれている。
現在、非ステロイド剤として汎用されているのは、イン
ドメタシンなどのインドール酢酸系化合物、イブフェナ
ック、イブプロフェンなどのフェニル酢酸系化合物、ア
スピリン、サリチル酸、サリチロサリチル酸などのサリ
チル酸系化合物、メフェナム酸、フルフェナム酸などの
アントラニル酸系化合物、フェニルブタゾン、オキシフ
ェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾンなどのピラゾリ
ジンジオン系化合物、ベンジダミン、メピリゾール、チ
ノリジンなどの塩基性薬剤などがある。
しかしながら、これらの非ステロイド剤も臨床的には、
消化管障害、腎障害などの副作用を有するという大きな
欠点を有し、依然として世界的に更に優れた薬剤の開発
がおこなわれている。
そこで本発明者等は、新しい抗炎症剤について長年検討
を続けてきたが、従来の非ステロイド系抗炎症剤とはそ
の化学構造式を異にする次の一般式(I)で表わされる２
−ピロリドン系化合物が優れた抗炎症剤であることを見
い出した。
すなわち、本発明化合物は、一般式(I) ｛式中Ｒは低級アルコキシ基、低級アルキニル基または
式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ［式中Ｘは水酸基または式 （式中Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子または
低級アルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎ
は１または２の整数を意味する］で示される基を意味す
る。｝で表される２−ピロリドン誘導体およびその薬理
的に許容できる塩である。
本発明化合物は、安全性が高い、抗炎症・鎮痛・解熱剤
あり、その価値は高いが、更に、本発明化合物が薬効上
特徴とするところは、次のとおりである。
従来のインドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカ
ムなどの抗炎症剤と比較して安全域が広い。
リポキシゲナーゼ阻害作用、抗酸化作用といった従来
の非ステロイド系抗炎症剤にはない作用を持っている。
本発明化合物を臨床に用いる場合は、従来の抗炎症剤が
使用されている適応症に用いられるが、例えば関節炎、
リウマチ、神経炎、関節痛・神経痛などの消炎鎮痛、か
ぜ症候群、急性慢性気管支炎、外傷・術後の消炎、解
熱、鎮痛、および歯痛、頭痛などをあげることができ
る。
次に、本発明化合物の有用性を詳細に説明するため、具
体的な動物による薬理実験結果を以下に示す。
薬理実験例 実験例１炎症部位局所表面温低下作用 (1)実験方法 フィッシャー系雄性ラット（６週齢）の右後肢足蹠内
に、牛酪菌の流動パラフィン懸濁液(10mg/ml)を0.05ml
注入し、アジュバンド炎症を惹起した。起炎後３〜５日
目においては、炎症惹起足の局所表面温度は正常足のそ
れより８〜10℃高値を示し、しかも安定した値が得られ
た。このようなラットに後記の被検化合物（コントロー
ルとしてインドメサシン、ピロキシカムを含む）を５％
アラビアゴム水溶液に懸濁したものを５ml/kg体重の割
合で経口投与し、２，４，６時間後に、Ｈ．Shirotaら
の方法〔H.Shirota et al,J.Pharmacol.Methods,12,35-
43(1984)〕にしたがって炎症部位の局所表面温度を測定
した。投与前の値と比較して２℃以上下降させるに要す
る用量を２例の平均値から求め、被検化合物の抗炎症動
力を算定した。
(2)被検化合物 化合物Ａ：Ｎ−メチル−３−（3,5−di−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン 化合物Ｂ：Ｎ−メトキシ−３−（3,5−di−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン 化合物Ｃ：３−（3,5−di−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）−２−ピロリドン (3)結果 結果を表１に示す。
実験例２カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 (1)実験方法 フィッシャー系雄性ラット（５週齢）を用い、一群５匹
として実験した。被検化合物は５％アラビアゴムに懸濁
し、体重100gあたり0.5mlを経口投与した。１時間後に
ラットの右後肢足蹠に１％カラゲニン溶液を0.05ml注射
して炎症を惹起した。カラゲニン注射の３時間後に後肢
足蹠容積を測定し、カラゲニン注射による足蹠容積の増
加率を計算し、対照群との比較により抑制率を求めた。
被検化合物は、実験例１で用いたと同じ化合物を用い
た。
(2)結果 結果を表２に示す。
実験例３胃潰瘍惹起作用 (1)実験方法 ７週齢のフィッシャー系雄性ラットを24時間絶食後、５
％アラビアゴムに懸濁した被検化合物を経口投与し、６
時間後に胃粘膜に発症した出血斑から50％潰瘍惹起用量
を算出した。
(2)結果 結果を表３に示す。
表３におけるUD50とは、50％潰瘍惹起用量(mg/kg)を示
す。
以上の薬理実験の結果から明らかな如く、本発明化合物
は強い抗炎症作用を有しており、更に、従来の抗炎症剤
の副作用である胃障害がほとんどなく、抗炎症剤の如く
長期連用を余儀なくされる場合には、極めて理想的な薬
剤といえる。
したがって本発明は極めて価値の高いものである。
次に、本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことはいうまでもな
い。
参考例１ Ｎ−メチル−３−（3,5−di−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−２−ピロリドン 3,5−di−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンツアルデ
ヒド1.2ｇ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン−３−イル）
トリフェニルホスルホニウムブロマイド2.5ｇ、トリエ
チルアミン1.0mlをエタノール中で２時間還流する。エ
タノール留去後、クロロホルムに溶解し、水洗、飽和食
塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホル
ムを留去する。残渣をシリカゲル−ベンゼン・アセトン
系のカラムクロマトグラフィーに付し、精製酢酸エチル
ヘキサンで再結晶し、標題化合物1.0ｇを得る。
融点（℃）：185 NMR（δ，CDCl3)： 1.47(18H,s)，3.50(2H,t,J＝6Hz)，3.01(3H,s)，5.43(1
H,s)，7.30(1H,t,J＝3Hz)，7.36(2H,s) 実施例１ 前記参考例１に記載した方法に準じて次の化合物を得
た。
（実施例１）Ｎ−メトキシ−３−（3,5−di−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン ３，５−di−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンツアル
デヒド27.6ｇ、（Ｎ−メトキシ−２−ピロリドン−３−
イル）トリフェニルホスホニウムブロマイド54.0ｇおよ
びトリエチルアミン33.0mlをエタノール中で、50℃４時
間加温する。エタノール留去後、残渣をクロロホルムに
溶解し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、クロロホルムを留去する。
残渣をシリカゲル−ベンゼン・アセトン系のカラムクロ
マトグラフィーに付し、精製後、酢酸エチル−ヘキサン
で再結晶し、標題化合物26.5ｇを得る。
融点（℃）：169 NMR（δ，CDCl3)：1.46(18H,s)，3.05(2H,dt,J＝3Hz,
7Hz)，3.66(2H,t,J＝7Hz)，3.88(3H,s)，5.44(1H,s)，
7.30(2H,s)，7.35(1H,t,J＝3Hz) （参考例２）３−（3,5−di−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデン）−２−ピロリドン 融点（℃）：210（分解） NMR（δ，CDCl3)：1.46(18H,s)，3.13(2H,broad,dt,J
＝3Hz,6Hz)，3.52(2H,t,J＝6Hz)，5.45(1H,s)，6.98(1
H,broads)，7.32(1H,t,J＝3Hz)，7.37(2H,s) 実施例２ Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（3,5−di−t
ert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピ
ロリドン ３−（3,5−di−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−２−ピロリドン500mgをジメチルホルムアミ
ド５mlに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム0.2ｇを加
え、次いで２−ジメチルアミノエチルクロライド0.2ｇ
を加え、室温にて１時間反応させる。次いで酢酸エチル
で抽出後、水洗、飽和食塩水洗し、次に無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチル留去し、残渣をシリカゲ
ル−ベンゼン・アセトン系のカラムクロマトグラフィー
に付し、精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標
題化合物300mgを得る。
融点（℃）：150 NMR（δ，CDCl3)：1.46(18H,s)，2.26(6H,s)，2.50(2
H,t,J＝7Hz)，2.9〜3.1(3H,m)，3.54(4H,t,J＝7Hz)，5.
37(1H,s)，7.26(1H,t,J＝3Hz)，7.31(2H,s) 実施例３ 実施例２に記載した方法に準じて次の化合物を得た。
（実施例３）Ｎ−プロパルギル−３−（3,5−di−tert
−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリ
ドン 融点（℃）：212 NMR（δ，CDCl3)：1.46(18H,s)，2.23(1H,t,J＝3H
z)，2.9〜3.2(2H,m)，3.59(2H,t,J＝7Hz)，4.26(2H,d,J
＝3Hz)，5.41(1H,s)，7.2〜7.4(3H,m) （実施例４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（3,
5−di−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
−２−ピロリドン 実施例２に記載された方法に準じて、Ｎ−〔２−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）エチル〕−３−（3,5−d
i−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２
−ピロリドン300mgをメタノール中塩酸で加水分解し
て、上記の標題化合物150mgを得た。
融点（℃）：191 NMR（δ，CDCl3)：1.45(18H,s)，2.9〜3.2(2H,m)，3.
38(1H,t)，3.5〜3.7(4H,m)，3.84(2H,q,J＝6Hz)，5.41
(1H,s)，7.2〜7.4(3H,m)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 佐野 整博 (56)参考文献 特開 昭58−79944（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−130950（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−12660（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−218571（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ｛式中Ｒは、低級アルコキシ基、低級アルキニル基また
    は式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ［式中Ｘは水酸基または式 （式中Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子または
    低級アルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎ
    は１または２の整数を意味する］で示される基を意味す
    る。｝で表される２−ピロリドン誘導体およびその薬理
    的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】Ｒが低級アルコキシ基である特許請求の範
    囲第１項記載の２−ピロリドン誘導体およびその薬理的
    に許容できる塩。
  3. 【請求項３】Ｒが低級アルキニル基である特許請求の範
    囲第１項記載の２−ピロリドン誘導体およびその薬理的
    に許容できる塩。
  4. 【請求項４】Ｒがメトキシ基である特許請求の範囲第１
    項記載の２−ピロリドン誘導体およびその薬理的に許容
    できる塩。
  5. 【請求項５】３，５−di−tert−ブチル−４−ヒドロキ
    シベンズアルデヒドに 一般式 ｛式中Ｒは、低級アルコキシ基、低級アルキニル基また
    は式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ［式中Ｘは水酸基または式 （式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子また
    は低級アルキル基を意味する）で示される基を意味し、
    ｎは１または２の整数を意味する］で示される基を意味
    する。｝で表される化合物を反応せしめて 一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する） で表される２−ピロリドン誘導体を得、必要により得ら
    れた２−ピロリドン誘導体を造塩反応に付することを特
    徴とする、前記の２−ピロリドン誘導体またはその薬理
    的に許容できる塩の製造方法。
  6. 【請求項６】３，５−di−tert−ブチル−４−ヒドロキ
    シベンズアルデヒドに 一般式 ｛式中Ｒは、低級アルコキシ基、低級アルキニル基また
    は式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ［式中Ｘは水酸基または式 （式中Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子または
    低級アルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎ
    は１または２の整数を意味する］で示される基を意味す
    る。Halはハロゲン原子を意味する｝ で表される化合物を反応せしめて、 一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する） で表される２−ピロリドン誘導体を得、必要により得ら
    れた２−ピロリドン誘導体を造塩反応に付することを特
    徴とする前記の２−ピロリドン誘導体またはその薬理的
    に許容できる塩の製造方法。
  7. 【請求項７】一般式 Ｒ−Ｙ 〔式中Ｒは低級アルキニル基をまたは式−（ＣＨ２）ｎ
    −Ｘ［式中Ｘは水酸基または式 （式中Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子または
    低級アルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎ
    は１または２の整数を意味する］で示される基を意味
    し、Ｙはハロゲン原子またはメシルオキシ基若しくはト
    シルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基を意味す
    る〕 で示される化合物に、３−（３，５−di−tert−ブチル
    −４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドンを反
    応せしめて、 一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する） で表される２−ピロリドン誘導体を得、必要により得ら
    れた２−ピロリドン誘導体を造塩反応に付することを特
    徴とする前記の２−ピロリドン誘導体またはその薬理的
    に許容できる塩の製造方法。
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