JPH04222806A

JPH04222806A - 疎水性単量体、該疎水性単量体とプロペンアミド誘導体単量体の共重合物およびその用途

Info

Publication number: JPH04222806A
Application number: JP2412880A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Komazawa; 宏幸駒澤; Masayoshi Kojima; 政芳小島
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 1990-12-25
Filing date: 1990-12-25
Publication date: 1992-08-12
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: JP2649871B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、共重合高分子物質の改
質に供するイソプレノイド骨格を有する疎水性単量体に
関するものである。また、本発明はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐのトリペプチドを必須単位として有するプロペンア
ミド誘導体と疎水性単量体との共重合物およびその塩、
およびそれを有効成分とする動物細胞の接着阻害剤、血
小板の凝集および粘着抑制剤にに関するものである。【０００２】【従来の技術】フィブロネクチンは細胞−細胞外基質の
接着に関与するタンパク質であり、血小板凝集やガン転
移にも関与していると考えられている。これらの相互作
用は一連の細胞表面のレセプターにより仲介され、フィ
ブロネクチンは分子量約２５万の巨大分子であるにもか
かわらず、これらのレセプターがそのＡｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ配列を特異的に認識することが明らかにされ、レ
セプターとの相互作用に重要なものであることが報告さ
れている（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３０９　巻
、３０頁、１９８４年）。以来、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ　配列を有するオリゴあるいはポリペプチドを用いる
研究が成されている。【０００３】例えば、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　配列を
有する種々の鎖状および環状のオリゴペプチドを用いて
血小板凝集を阻害する方法（高分子学会予稿集（Ｐｏｌ
ｙｍｅｒ　Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ，　Ｊａｐａｎ）、第３
８巻、３１４９頁、１９８９年、特開平２−１７４７９
７号）、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　配列を有するペプチ
ドを細胞移動抑制剤として用いる方法（特開平２−４７
１６号）、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　を固定化したＰＭ
ＭＡ膜を細胞接着膜として用いる方法（　高分子学会予
稿集（ＰｏｌｙｍｅｒＰｒｅｐｒｉｎｔｓ，Ｊａｐａｎ
）　、第３７巻、７０５頁、１９８８年）が報告されて
いる。さらに、ポリマーにＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　を
必須構成単位とするペプチドを共有結合させ動物細胞培
養基体、生体複合人工臓器用基体として用いる方法（特
開平１ー３０９６８２号、特開平１ー３０５９６０号）
、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ　配列を有するポリ
ペプチドを体外血液用血小板保護剤として用いる方法が
開示されている（特開昭６４ー６２１７　号）。また、
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　配列を有するオリゴペプチド
あるいはその繰り返し構造を有するポリペプチドを用い
て、ガン転移を抑制する方法が知られている（（Ｉｎｔ
．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．）　、第１１巻、
２３　頁、１９８９　年、同誌、第１１巻、２２６頁、
１９８９　年、（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．
）　第６０巻、７２２頁、１９８９　年）。【０００４】一般に高分子物質は多様な性状、機能を有
し生体との間で示される相互作用も低分子の場合と非常
に異なっている。そこで低分子薬物、生理活性ペプチド
などを高分子に結合させることで、それらの化合物と細
胞との相互作用や生体内における挙動を制御しようとす
る研究が盛んに行なわれている。この様な、高分子のラ
イフサイエンスへの応用は、医用高分子材料、高分子医
薬、診断用材料、バイオリアクター、バイオアフィニテ
ィー材料などへ幅広く試みられており、これらに関する
高分子材料とその用途については、竹本喜一、砂本順三
、明石満　　共編「高分子と医療」（三田出版会）、稲
田祐二著「タンパク質ハイブリッド」、稲田祐二、前田
浩編「続タンパク質ハイブリッド」、稲田祐二、和田博
編「タンパク質ハイブリッド第３巻」（共立出版）等に
詳しく記載されている。【０００５】一般に生物の脂質は、直鎖脂肪酸を主体と
して構成されている。しかし分岐脂肪酸を生体膜の主構
成成分とする菌が知られており、この生体膜の膜流動性
が直鎖のそれより高いことが示差熱分析計で求めた相転
移温度からあきらかになった。イソプレノイドを含む古
細菌、分岐脂肪酸を多く含むグラム陽性菌、グラム陰性
菌は多数研究されている。【０００６】例えば、グラム陽性菌の中で、Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ属が詳細に研究されており生理学的に多様な菌種
（好高温、好低温、好アルカリ、好酸）に加えて、動物
病原菌、昆虫病原菌や、日常生活（納豆菌）、醗酵工業
に重要な多数の菌を含んでいる。その他に、Ａｒｔｈｒ
ｏｂａｃｔｅｒ，Ｂｒｏｃｈｏｔｈｒｉｘ，Ｃｏｒｙｎ
ｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ，Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌ
ｕｍ，Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ，Ｆｒａｎｋｉａ，Ｋｕ
ｒｕｔｈｉａ，Ｌｉｓｔｅｒｉａ，Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ，Ｎｏｃａｒｄｉａ，Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ，Ｐ
ｅｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ，Ｐｒｏｐｉｏｎｉ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ，Ｒｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ，Ｒ
ｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ，Ｓａｒｃｉｎａ，Ｓｐｏｒｏ
ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ，Ｓｔａｐｙｌｏｃｃｏｃ
ｃｕｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属等が知られている
。【０００７】一方グラム陰性菌の中では、Ｇｌｉｄｉｎ
ｇ　　Ｂａｃｔｅｒｉａの１群の細菌、Ａｒｃｈａｎｇ
ｉｕｍ，Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ，Ｃｙｔｏｐｈ
ａｇａ，Ｆｌｅｘｉｂａｃｔｅｒ，Ｍｙｘｏｃｏｃｃｕ
ｓ，Ｓｐｏｒｏｃｙｔｏｐｈａｇａ等、Ｌｅｇｉｏｎｎ
ａｉｒｅｓ病を起こすＬｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍ
ｏｐｈｉｌａ、やＴｈｅｒｍｕｓ，Ｂａｃｔｅｒｏｉｄ
ｅｓ，Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ，Ｄｅｓｕｌｆｏｂｕ
ｌｂｕｓ，Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ，Ｓｐｈｉｎ
ｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属等が知られている。【０００８】この様な分岐脂肪酸、特にイソプレノイド
骨格を有するアルキル基の性質は直鎖アルキル基と大き
く異なるものである故、高分子化合物の改質剤として有
用なものと考えられるが、未だイソプレノイド骨格を有
する疎水性単量体は知られていない。【０００９】プロペン酸誘導体から合成したプロペンア
ミド誘導体はビニル基を有しており、ビニル重合により
容易に重合体が得られ種々の材料に供することが出来る
。水不溶性のビニル重合体にＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを
必須単位とするオリゴペプチドを高分子反応により高分
子に導入した例は見られるが、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
を必須単位とするオリゴペプチドを側鎖に有する重合可
能なプロペンアミド誘導体の疎水性単量体との共重合物
は知られていない。これらは両親媒性高分子物質であり
局所濃縮効果によるレセプターとの結合能の増強および
ミセル形成等による血液中での安定化等が期待できる。【００１０】【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な、プロペンアミド誘導体の疎水性単量体との共重合物
およびその塩、とそれを有効成分とする動物細胞の接着
阻害剤、血小板凝集・粘着抑制剤を提供することである
。また、共重合高分子物質の改質に供するイソプレノイ
ド骨格を有する疎水性単量体を提供することである。【００１１】【課題を解決するための手段】下記一般式（１）の側鎖
にアミド結合、エステル結合、エ−テル結合、ウレタン
結合のいずれかを介して下記一般式（２）の疎水部が結
合された疎水性単量体を提供するものである。一般式（１）【００１２】【化５】【００１３】式中、Ｒ１　、Ｒ２　は水素原子またはカ
ルボキシル基を表す。Ｒ３　は水素原子、メチル基、エ
チル基、ハロゲン原子、カルボキシメチル基のいずれか
１つを表す。Ｒ４　は炭素数が１〜１１の直鎖もしくは
分岐のアルキレン基、または炭素数が６〜１１のアリー
レン基であり、置換基を有していても良い。置換基とし
ては、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、ヒド
ロキシル基、スルホ基、ハロゲン原子、アリール基、ニ
トロ基、シアノ基、不飽和基の２重結合、３重結合等が
あげられ、同一鎖に２つ以上有していても良くヘテロ環
を有していても良い。Ａ、Ｂ　　は−Ｏ−　　又は、−
ＮＨ−を示す。［　　］は存在するかあるいは存在しな
くても良い。一般式（２）【００１４】【化６】【００１５】式中、Ｒ５　は炭素数が１〜１１の直鎖も
しくは分岐のアルキレン基、または炭素数が６〜１１の
アリーレン基であり、置換基を有していても良い。置換
基としては、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基
、ヒドロキシル基、スルホ基、ハロゲン原子、アリール
基、ニトロ基、シアノ基、不飽和基の２重結合、３重結
合等があげられ、同一鎖に２つ以上有していても良くヘ
テロ環を有していても良い。Ｑ、Ｄ　　は−Ｏ−　　又
は、−ＮＨ−を示す。Ｒ６はイソプレノイド骨格を有す
るアルキル基で不飽和基を有していても良い。［　　］
は存在するかあるいは存在しなくても良い。本発明に用
いることのできるイソプレノイド骨格に結合する化合物
は、通常の重合可能なビニル単量体であれば特に限定さ
れない。例えば、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン
酸、エタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸
、２−アクリルアミドグリコール酸、２−メタクリルア
ミドグリコール酸、４−ビニル安息香酸等のカルボキシ
ル基、を有するビニル単量体、５−アミノ吉草三、６−
アモノプロペン酸、１２−アミノラウリン酸のＮ−メタ
クリロイル誘導体およびＮ−アクリロイル誘導体等が挙
げられる。【００１６】さらに、Ｎ−メタクリロイルグリシン、Ｎ
−メタクリロイル−β−アラニン、Ｎ−メタクリロイル
アラニン、Ｎ−メタクリロイル−γ−アミノ酪酸、Ｎ−
メタクリロイルバリン、Ｎ−メタクリロイルロイシン、
Ｎ−メタクリロイルイソロイシン、Ｎ−メタクリロイル
ノルバリン、Ｎ−メタクリロイルノルロイシン、Ｎ−メ
タクリロイルセリン、Ｎ−メタクリロイルスレオニン、
Ｎ−メタクリロイルメチオニン、Ｎ−メタクリロイルフ
ェニルアラニン、Ｎ−メタクリロイルチロシン、Ｎ−α
−メタクリロイルトリプトファン、Ｎ−メタクリロイル
プロリン、Ｎ−メタクリロイルヒドロキシプロリン、Ｎ
−メタクリロイルアスパラギン酸、Ｎ−メタクリロイル
アスパラギン、Ｎ−メタクリロイルグルタミン酸、Ｎ−
メタクリロイルグルタミン、Ｎ−α−メタクリロイルア
ルギニン、Ｎ−α−メタクリロイルシトルリン、Ｎ−ア
クリロイルグリシン、Ｎ−アクリロイル−β−アラニン
、Ｎ−アクリロイルアラニン、Ｎ−アクリロイル−γ−
アミノ酪酸、Ｎ−アクリロイルバリン、Ｎ−アクリロイ
ルロイシン、Ｎ−アクリロイルイソロイシン、Ｎ−アク
リロイルノルバリン、Ｎ−アクリロイルノルロイシン、
Ｎ−アクリロイルセリン、Ｎ−アクリロイルスレオニン
、Ｎ−アクリロイルメチオニン、Ｎ−アクリロイルフェ
ニルアラニン、Ｎ−アクリロイルチロシン、Ｎ−α−ア
クリロイルトリプトファン、Ｎ−アクリロイルプロリン
、Ｎ−アクリロイルヒドロキシプロリン、Ｎ−アクリロ
イルアスパラギン酸、Ｎ−アクリロイルアスパラギン、
Ｎ−アクリロイルグルタミン酸、Ｎ−アクリロイルグル
タミン、Ｎ−α−アクリロイルアルギニン、Ｎ−α−ア
クリロイルシトルリン等のアミノ酸残基を有するビニル
単量体が挙げられる。【００１７】好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、
イタコン酸、Ｎ−メタクリロイルグリシン、Ｎ−メタク
リロイル−β−アラニン、Ｎ−メタクリロイルアラニン
、Ｎ−メタクリロイル−β−アミノプロピオン酸、Ｎ−
メタクリロイル−γ−アミノ酪酸、Ｎ−メタクリロイル
バリン、Ｎ−メタクリロイルロイシン、Ｎ−メタクリロ
イルイソロイシン、Ｎ−メタクリロイルノルバリン、Ｎ
−メタクリロイルノルロイシンである。又、ジアミノア
ルキル誘導体およびジアミノアリール誘導体のモノメタ
クリルアミドが挙げられるが、好ましくはエチレンジア
ミンモノメタクリルアミド、１，３−ジアミノプロパン
モノメタクリルアミド、Ｎ−アルギニル−Ｎ′−メタク
リロイルエチレンジアミン、１，４−ジアミノブタンモ
ノメタクリルアミドおよび１，６−ジアミノヘキサンモ
ノメタクリルアミドである。【００１８】イソプレノイド骨格を有する化合物として
は以下の物が挙げられるがこれらに限るものではない３
，７，１１−トリメチルドデカ−２、６、１０−トリエ
ノ−ル、３，７，１１−トリメチルドデカ−２、６、１
０−トリエノイックアシッド、３，７，１１，１５−テ
トラメチルヘキサデカ−２−エノ−ル、３，７，１１，
１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エノイックアシッ
ド、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカノ−
ル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカノイ
ックアシッド。本発明に係わるこれらの化合物の不斉炭
素の立体化学に関しては光学活性体・ラセミ体のどちら
でも良い。さらに本発明は、下記一般式（３）の側鎖に
、下記一般式（４）で示される接着性ペプチドを必須単
位として有するプロペンアミド誘導体と、上記のイソプ
レノイド骨格を有する疎水性単量体との共重合物とその
塩を提供するものである。一般式（３）【００１９】【化７】【００２０】式中、Ｒ７　、Ｒ８　は水素原子またはカ
ルボキシル基を表す。Ｒ９　は水素原子、メチル基、エ
チル基、ハロゲン原子、カルボキシメチル基のいずれか
１つを表す。［　　］は存在するかあるいは存在しなく
ても良い。一般式（４）【００２１】【化８】【００２２】式中、Ｘ，ＹはＳｅｒ，Ｇｌｙ，Ｖａｌ，
Ａｓｎ，Ｐｒｏから選択されるアミノ酸残基又はペプチ
ド残基を示し、Ｚは−Ｏ−又は−ＮＨ−を示す。Ｒ１０
　　、Ｒ１１　　のいずれか一方は水素原子又は炭素数
が１〜１１の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または
炭素数が６〜１１のアリーレン基であり、置換基を有し
ていても良い。他方は水素原子である。置換基としては
、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキ
シル基、スルホ基、ハロゲン原子、アリール基、ニトロ
基、シアノ基、不飽和基の２重結合、３重結合等があげ
られ、同一鎖に２つ以上有していても良い。他方は水素
原子である。ｎは１〜５の整数を表す。［　　］は存在
するかあるいは存在しなくても良い。【００２３】本発明の、ＲＧＤを必須単位として有する
ペプチド断片のＮ末端に結合する単量体として、Ｎ−メ
タクリロイルグリシン、Ｎ−メタクリロイル−β−アラ
ニン、Ｎ−メタクリロイルアラニン、Ｎ−メタクリロイ
ル−γ−アミノ酪酸、Ｎ−メタクリロイルバリン、Ｎ−
メタクリロイルロイシン、Ｎ−メタクリロイルイソロイ
シン、Ｎ−メタクリロイルノルバリン、Ｎ−メタクリロ
イルノルロイシン、Ｎ−メタクリロイルセリン、Ｎ−メ
タクリロイルスレオニン、Ｎ−メタクリロイルメチオニ
ン、Ｎ−メタクリロイルフェニルアラニン、Ｎ−メタク
リロイルチロシン、Ｎ−α−メタクリロイルトリプトフ
ァン、Ｎ−メタクリロイルプロリン、Ｎ−メタクリロイ
ルヒドロキシプロリン、Ｎ−メタクリロイルアスパラギ
ン酸、Ｎ−メタクリロイルアスパラギン、Ｎ−メタクリ
ロイルグルタミン酸、Ｎ−メタクリロイルグルタミン、
Ｎ−α−メタクリロイルアルギニン、Ｎ−α−メタクリ
ロイルシトルリン等の各種α、β、γあるいはω−アミ
ノ酸残基を有するプロペンアミド誘導体が挙げられる。【００２４】好ましくは、Ｎ−メタクリロイルグリシン
、Ｎ−メタクリロイル−β−アラニン、Ｎ−メタクリロ
イルアラニン、Ｎ−メタクリロイル−β−アミノプロピ
オン酸、Ｎ−メタクリロイル−γ−アミノ酪酸、Ｎ−メ
タクリロイルバリン、Ｎ−メタクリロイルロイシン、Ｎ
−メタクリロイルイソロイシン、Ｎ−メタクリロイルノ
ルバリン、Ｎ−メタクリロイルノルロイシンである。【００２５】本発明の、ＲＧＤを必須単位としとして有
するペプチド断片のＣ末端に結合する単量体として、ジ
アミノアルキル誘導体およびジアミノアリール誘導体の
モノメタクリルアミドが挙げられるが、好ましくはエチ
レンジアミンモノメタクリルアミド、１，３−ジアミノ
プロパンモノメタクリルアミド、１，４−ジアミノブタ
ンモノメタクリルアミドおよび１，６−ジアミノヘキサ
ンモノメタクリルアミドである。【００２６】本発明はさらに、上記プロペンアミド誘導
体の疎水性単量体との共重合物、並びにその塩を有効成
分とする動物細胞の接着阻害剤および血小板凝集・粘着
抑制剤を提供するものである。プロペンアミド誘導体の
疎水性単量体との共重合物およびその塩の分子量は好ま
しくは３０万以下、特に３０００〜２０万の範囲で、室
温で均一な分散水溶液となることが好ましい。本発明に
係わる接着性ペプチドに用いられるアミノ酸はＬ体、Ｄ
体どちらでも良いが、好ましくはＬ体である。本発明の
プロペンアミド誘導体共重合物の塩として例えば、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸と
の塩や、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機酸との塩
にしても良く、そのような塩への変換は慣用手段で行な
うことができる。【００２７】イソプレノイド骨格を有する単量体は、イ
ソプレノイド骨格側にヒドロキシル基がある場合、カル
ボン酸を有する単量体との酸触媒（ｐ−トルエンスルホ
ン酸等）を用いた脱水反応、酸ハロゲン化物を有する単
量体との反応や酸無水物を有する単量体との反応等によ
る一般的なエステル化反応で合成する事ができる。一方
、イソプレノイド骨格側にカルボキシル基がある場合、
アミノ基を有する単量体との一般的なアミド化反応、例
えば、酸ハロゲン化物法、酸無水物法、活性エステル化
法やＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）法等で合成する事ができる。これらの合成方法の詳
細については、新実験化学講座１４巻「有機化合物の合
成と反応（２）」（日本化学会編、丸善）、ＯＲＧＡＮ
ＩＣ　　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　　ＧＲＯＵＰ　　ＰＲ
ＰＡＲＡＴＩＯＮＳ　　Ｓｅｃｏｎｄ　　Ｅｄｉｔｉｏ
ｎ　　Ｖｏｌｕｍｅ　　１（ＡＣＡＤＥＭＩＣ　　ＰＲ
ＥＳＳ）に記載されている。【００２８】ペプチド合成方法としては特に限定しない
が、液相法、固相法、および自動合成装置による合成方
法が挙げられる。これらの合成方法の詳細については、
生化学実験講座「タンパク質の化学ＩＶ」ｐ２０７−４
９５（日本生化学会編、東京化学同人）、「続生化学実
験講座タンパク質の化学（下）」（日本生化学会編、東
京化学同人）、泉屋ら編「ペプチド合成の基礎と実験」
（丸善）に記載されている。また、市販されている合成
ペプチドを利用することも可能である。【００２９】プロペンアミド誘導体はプロペン酸誘導体
とアミノアルキルカルボン酸および細胞接着性ペプチド
の結合には、活性エステル法、混合酸無水物法、アジド
法、酸塩化物法、対称酸無水物法、ＤＣＣ法、ＤＣＣー
アディティブ法、カルボニルジイミダゾール法等を利用
したアミド結合合成方法が挙げられる。さらに、プロペ
ン誘導体の共重合体は一般のラジカル重合法、イオン重
合法により得られる。共重合体の溶液はゲルろ過法、透
析法等により特定の分子量分画を行なうことが出来る。【００３０】本発明のプロペンアミド誘導体の疎水性単
量体との共重合体並びにその塩は、細胞接着性蛋白質の
コア配列Ａｒｇ−　Ｇｌｙ−　Ａｓｐを有し、該コア配
列を介して細胞接着性蛋白質と同様の機序で細胞に接着
する。そのため、細胞接着性蛋白のアゴニストまたはア
ンタゴニストとして種々の生物活性を示し、免疫調整作
用、創傷治癒作用、毛細血管中で起こる癌細胞による血
小板凝集抑制作用、神経疾患治癒作用などの広範な生物
活性が認められている。【００３１】従って、本発明のプロペンアミド誘導体の
疎水性単量体との共重合体並びにその塩は、そのすくな
くとも一種を、場合により慣用の担体または医薬用助剤
とともに、癌転移抑制剤、創傷治癒剤、免疫調整剤、血
小板凝集粘着抑制剤として患者に投与することが可能で
ある。疎水性坑癌剤と混合あるいは坑癌剤を含む単量体
と共重合すれば癌治療剤として患者に投与することも可
能である。特に、動物細胞接着阻害剤または血小板凝集
粘着抑制剤としての使用が好ましい。その投与量は、０
．２μｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲で、症状、年
齢、体重等に基づいて決定される。【００３２】本発明のプロペンアミド誘導体の疎水性単
量体との共重合体並びにその塩は、ペプチド系医薬に一
般に使用されている投与方法、即ち非経口投与方法、例
えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等によって投与
するのが好ましい。そのような注射用製剤を製造する場
合、本発明のプロペンアミド誘導体の疎水性単量体との
共重合体およびその塩を例えば、後記実施例で示すよう
にＰＢＳまたは生理食塩水に対し室温で均一な分散水溶
液とし、注射用製剤としてもよく、あるいは０．１Ｎ程
度の酢酸水等に溶解した後、凍結乾燥製剤としても良い
。この様な製剤には、グリシンやアルブミン等の慣用の
安定剤を添加しても良い。さらに、本発明のプロペンア
ミド誘導体の疎水性単量体との共重合体並びにその塩は
、経口投与することも可能であり、座剤、舌下錠、点鼻
スプレー剤等の形にすれば、消化菅以外の粘膜からも吸
収させることも可能である。【００３３】【実施例】以下実施例により本発明を更に説明するが本
発明はこれに限定されるものではない。なお、以下にお
いてＲはアルギニル、Ｇはグリシル、Ｄはアスパルチル
、Ｓはセリル、Ｐはプロリルを表す。【００３４】製造例１カルボキシエチルメタクリルアミドをショッテンバウマ
ン反応により合成した。即ち、β−アラニン１７．８ｇ
（０．２ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液にメタクリ
ル酸クロリド２０．９ｇ（０．２ｍｏｌ）を氷冷下滴下
し、４時間撹拌後塩酸により中和した。減圧濃縮により
濃縮し沈殿した塩化ナトリウムをろ別した。濃縮液をク
ロロホルムで抽出し、乾燥後減圧濃縮してクロロホルム
を留去した。濃縮物をエーテルで洗浄し製造物１を白色
固体として１７．６ｇ得た。（収率５６％）製造物１　　　　ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＯＮＨ（ＣＨ２　
）２　ＣＯＯＨ【００３５】製造例２〜４製造例１と同じ方法によりアクリル酸クロリド、メタク
リル酸クロリド、エタクリル酸クロリドと４−アミノ酪
酸、５−アミノ吉草酸、グルタミン、との反応により以
下のプロペン酸誘導体を製造した。製造物２　　　　収率　　５２％ＣＨ２　＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ２　）３　ＣＯＯＨ製造
物３　　　　収率　　６１％ＣＨ２　＝Ｃ（Ｃ２　Ｈ５　）ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４　
ＣＯＯＨ製造物４　　　　収率　　５９％　　　　ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ
２　ＣＨ２　ＣＯＮＨ２　）ＣＯＯＨ【００３６】製造
例５アミノエチルメタクリルアミドをショッテンバウマン反
応により合成した。即ち、エチレンジアミン１２０ｇ（
２ｍｏｌ）を溶かしたクロロホルム溶液（４００ｍｌ）
へ、メタクリル酸クロリド２０．９ｇ（０．２ｍｏｌ）
を氷冷下滴下し４時間撹拌後減圧濃縮してクロロホルム
を留去した。濃縮物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液５
０ｍｌを加えクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウム
上で乾燥の後濃縮し、クロロホルム／メタノール＝７／
３を溶離液としたアルミナカラムクロマトグラフィーに
より精製した。（製造物　　５）収量１４．８ｇ（５７．８％，０．１１６　　ｍｏｌ）
ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＯＮＨ（ＣＨ２　）２　Ｎ
Ｈ２　【００３７】製造例６製造例１で合成したカルボキシエチルメタクリルアミド
をラジカル重合により重合した。カルボキシエチルメタ
クリルアミド２ｇを２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、和光純
薬製のラジカル開始剤Ｖ６５（２，２−アゾビス（２，
４−ジメチルバレロニトリル））１０ｍｇを加え窒素気
流下６５度で４時間重合した。重合物は酢酸エチルで沈
殿させた後、スペクトラポア７（分子分画量　　３００
０）を用い純水に対して透析し低分子量画分を除いた後
凍結乾燥した。収量１．２４ｇ（製造物６）【００３８】分子量は東ソー（株）製ＴＳＫｇｅｌ　　
Ｇ３０００ＳＷカラムを用い、移動相は０．２Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ７．４）とし、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎで
測定した。ＰＥＧ換算分子量は約３００００であった。【００３９】合成例１〜８　　接着製ペプチドの固相法
による合成Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ方式によるペプチド合成装置を用
いて合成を行なった。α−アミノ酸の保護には、Ｂｏｃ
基を用いＡｒｇ−　Ｇｌｙ−　Ａｓｐを必須単位として
含むオリゴペプチドを合成しその末端に製造例１〜４に
示したプロペン酸誘導体およびアクリル酸、メタクリル
酸、エタクリル酸を縮合させた。トリフルオロメタンス
ルホン酸を用いて樹脂からの切断及び側鎖保護基の除去
を行ない、分取用ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ
ー）で精製し、単一ピークを示すプロペンアミド誘導体
を得た。これを、陰イオン交換樹脂カラム（アンバーラ
イトＩＲＡ−４００；Ｃｌ型）を通し塩酸塩とした。【００４０】以下、ＡｒｇをＲ、ＧｌｙをＧ、Ａｓｐを
Ｄ、ＳｅｒをＳ、ＰｒｏをＰと示す。また保護基、試薬
の略号は以下の様である。Ｂｏｃ　　　　　　　　　　：ｔ−ブトキシカルボニル
ＯＢｚｌ　　　　　　　　：ベンジルエステルＨＯＢｔ
　　　　　　　　：ヒドロキシベンゾトリアゾールＯＳ
ｕ　　　　　　　　　　：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドＯＮｂ　　　　　　　　　　：ニトロベンジルエステ
ルＴＦＡ　　　　　　　　　　：トリフルオロ酢酸ＤＣ
Ｃ　　　　　　　　　　：ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドＤＣ　　ｕｒｅａ　　：シクロヘキシルウレアＭｔ
ｓ　　　　　　　　　　：メシチレンスルホニルＤＭＦ
　　　　　　　　　　：ジメチルホルムアミド【００４
１】合成物　　１ＣＨ２　＝ＣＨＣＯＮＨ（ＣＨ２　）３　ＣＯ−ＲＧＤ
収率３５％【００４２】合成物　　２　　　　ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＯＮＨ（ＣＨ２　
）２　ＣＯ−（ＲＧＤ）２　（配列番号１）収率２４％　　　　【００４３】合成物　　３　　　　ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＯＮＨ（ＣＨ２　
）２　ＣＯ−（ＲＧＤ）３　（配列番号２）収率１７％【００４４】合成物　　４　　　　ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＯＮＨ（ＣＨ２　
）２　ＣＯ−（ＲＧＤ）５　（配列番号３）収率１０％【００４５】合成物　　５ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２　ＣＨ
２　ＣＯＮＨ２　）ＣＯ−ＲＧＤＳ（配列番号４）収率　　３３％【００４６】合成物　　６　　ＣＨ２　＝Ｃ（Ｃ２　Ｈ５　）ＣＯＮＨ（ＣＨ２　
）４　ＣＯ−ＧＲＧＤＳ（配列番号５）収率　　３５％【００４７】合成物　　７ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）Ｃ
Ｏ−ＧＲＧＤＳＰ（配列番号６）収率　　２６％【００４８】合成物　　８ＣＨ２　＝ＣＨＣＯ−ＧＧＧＲＧＤＳ（配列番号７）収率　　３０％【００４９】合成例　　９合成物　　９　　ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＯＮＨ（ＣＨ２　）２
　ＣＯ−ＲＧＤＳ（配列番号８）合成物９を逐次延長法により液相法で合成した。（１）Ｂｏｃ　　Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）ＯＢｚｌの合成Ｂｏ
ｃＳｅｒ（Ｂｚｌ）　　６０ｇ（０．２ｍｏｌ）を４０
０ｍｌの酢酸エチルに加え、さらにトリエチルアミン２
１ｇ（０．２ｍｏｌ）、臭化ベンジル３５．４ｇ（０．
２ｍｏｌ）を加えて還流下４時間反応した。冷却後塩を
ろ別した後ＮａＨＣＯ３　水溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗
浄した。これをＮａ２　ＳＯ４　で乾燥した後減圧乾固
し、白色粉末５４ｇ（収率６８％）を得た。【００５０】（２）ＢｏｃＡｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｓｅｒ（
Ｂｚｌ）ＯＢｚｌの合成ＢｏｃＳｅｒ（Ｂｚｌ）ＯＢｚｌ　　３０ｇ（７８ｍｍ
ｏｌ）にＴＦＡ／ＣＨ２　Ｃｌ２　＝１／１の２００ｍ
ｌを加え室温で１時間撹拌した後、ＴＦＡとＣＨ２　Ｃ
ｌ２　を減圧濃縮した。これを酢酸エチルに溶解しＮａ
ＨＣＯ３　水溶液で中和した後ＮａＣｌ水溶液で洗浄し
た。Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥してから酢酸エチルを減圧
留去した。この化合物と、ＢｏｃＡｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｏ
Ｓｕ　　３２．８ｇ（７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２　Ｃｌ２
　５００ｍｌに溶解し終夜撹拌した。減圧下ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　を留去してから酢酸エチルに溶解した。ＮａＨＣ
Ｏ３　水溶液、１Ｍクエン酸水溶液、ＮａＣｌ水溶液の
順に洗浄し、Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥してから減圧乾固
して白色粉末を４１ｇ（収率８９％）得た。【００５１】（３）ＢｏｃＧｌｙＡｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｓ
ｅｒ（Ｂｚｌ）ＯＢｚｌの合成ＢｏｃＡｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）ＯＢｚｌ３
５ｇ（５９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ：ＣＨ２　Ｃｌ２　＝１
：１の２００ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した後、Ｔ
ＦＡとＣＨ２　Ｃｌ２　を減圧濃縮した。これを酢酸エ
チルに溶解しＮａＨＣＯ３　水溶液で中和した後ＮａＣ
ｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥してから
酢酸エチルを減圧留去した。この化合物とＢｏｃＧｌｙ
　　９．８ｇ（５９ｍｍｏｌ）をＣＨ２　Ｃｌ２　に溶
解し、ＤＣＣ１２．２ｇ（５９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え
３時間撹拌してから、さらに室温で終夜撹拌した。ＤＣ
ｕｒｅａをろ別してから減圧濃縮し酢酸エチルに溶解し
た。ＮａＨＣＯ３　水溶液、１Ｍクエン酸水溶液、Ｎａ
Ｃｌ水溶液の順に洗浄し、Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥して
から減圧乾固して白色粉末を３０．５ｇ（収率７５％）
得た。【００５２】（４）ＢｏｃＡｒｇ（Ｍｔｓ）ＧｌｙＡｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）ＯＢｚの合成ＢｏｃＧ
ｌｙＡｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）ＯＢｚｌ　　
２５ｇ（３９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ：ＣＨ２　Ｃｌ２　＝
１：１　　１００ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した後
、ＴＦＡとＣＨ２　Ｃｌ２　を減圧濃縮した。これを酢
酸エチルに溶解しＮａＨＣＯ３　水溶液で中和した後Ｎ
ａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥して
から酢酸エチルを減圧留去した。　　この化合物とＢｏ
ｃＡｒｇ（Ｍｔｓ）１７．８ｇ（３９ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ４００ｍｌに溶解し、ＤＣＣ８．０ｇ（３９ｍｍｏｌ
）　　ＨＯＢｔ６．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え
３時間撹拌してから、さらに室温で終夜撹拌した。ＤＣ
ｕｒｅａをろ別してから減圧濃縮し酢酸エチルに溶解し
た。ＮａＨＣＯ３　水溶液、１Ｍクエン酸水溶液、Ｎａ
Ｃｌ水溶液の順に洗浄し、Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥して
から減圧乾固して白色粉末を１９．５ｇ（収率５０％）
得た。【００５３】（５）合成物１５の合成ＢｏｃＡｒｇ（Ｍｔｓ）ＧｌｙＡｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｓｅ
ｒ（Ｂｚｌ）ＯＢｚｌの１５．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）に
ＴＦＡ：ＣＨ２　Ｃｌ２　＝１：１の１００ｍｌを加え
て室温で１時間撹拌した後、ＴＦＡとＣＨ２　Ｃｌ２　
を減圧濃縮した。これを酢酸エチルに溶解しＮａＨＣＯ
３水溶液で中和した後ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ
２　ＳＯ４　で乾燥してから酢酸エチルを減圧留去した
。この化合物とカルボキシエチルメタクリルアミド２．
４ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２　Ｃｌ２２００ｍｌに溶
解しＤＣＣ３．１ｇ（１５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え３時
間撹拌してから、さらに室温で終夜撹拌した。減圧濃縮
してからアセトンを加え生じたＤＣｕｒｅａをろ別した
。減圧濃縮後、酢酸エチルに続いてエーテルで洗浄し、
減圧乾燥して白色粉末を１０．０ｇ（収率６５％）得た
。この化合物１０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液に
、１Ｍ−トリフルオロメタンスルホン酸−チオアニソー
ル−ｍー　クレゾールのＴＦＡ溶液を氷冷下加えて１時
間反応させ、ペプチド側鎖および末端の保護基の脱保護
を行なった。反応液をエーテル中に投入しオイル状の沈殿物を蒸留水
に溶解し酢酸エチルで洗浄した後、陰イオン交換樹脂カ
ラム（アンバーライトＩＲＡ−４００；Ｃｌ型）に通し
て塩酸塩とし凍結乾燥した。白色固体４．８ｇ（収率８
０％）が得られた。【００５４】【００５５】合成例１０合成物１０　　ＣＨ２　＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＯＮＨ（ＣＨ２　）２
　ＣＯ−ＲＧＤＳＧＮＨ２　（配列番号９）合成例９と同様な方法でペプチド鎖を延長した。以下に
その概略を示す。（１）ＢｏｃＳｅｒ（Ｂｚｌ）ＧｌｙＮＨ２　の合成　
　　　　　ＢｏｃＳｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　：　　５９
ｇ（０．２ｍｏｌ）　　　　　　ＧｌｙＮＨ２　・ＨＣ
ｌ　　　　　　：　　２２．１ｇ（０．２ｍｏｌ）　　
　　　　Ｎ−メチルモルホリン　　　　　　：　　２０
．２ｇ（０．２ｍｏｌ）　　　　　　ＣＨ２　Ｃｌ２　
　　　　　　　　　　　　　　：　　８００ｍｌ　　　
　　　ＤＣＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　：４１．２ｇ（０．２ｍｏｌ）　　　　　　　　　　
　　　　　　（１）の収量　　　　：５８．３ｇ（収率
８３％）【００５６】（２）ＢｏｃＡｓｐ（ＯＢｚｌ）
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）ＧｌｙＮＨ２　の合成　　　　　　（１）の生成物　　　　　　　　　　　　
：５６．２ｇ（０．１６ｍｏｌ）　　　　　　ＴＦＡ／
ＣＨ２　Ｃｌ２　　　　　　　：２００ｍｌ／２００ｍ
ｌ　　　　　　ＢｏｃＡｓｐ（ＯＢｚｌ）　　：５１．
７ｇ（０．１６ｍｏｌ）　　　　　　ＣＨ２　Ｃｌ２　
　　　　　　　　　　　　　　：８００ｍｌ　　　　　
　ＤＣＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：
３３ｇ（０．１６ｍｏｌ）　　　　　　　　　　（２）
の収量　　　　　　　　　　：７１．２ｇ（収率　　８
０％）【００５７】（３）ＢｏｃＧｌｙＡｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）ＧｌｙＮＨ２　の合成　　　　　　（２）の生成物　　　　　　　　　　　　
：６６．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）　　　　　　ＴＦＡ／
ＣＨ２　Ｃｌ２　　　　　　　：２００ｍｌ／２００ｍ
ｌ　　　　　　ＢｏｃＧｌｙ　　　　　　　　　　　　
　　：５１．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）　　　　　　ＣＨ
２　Ｃｌ　　　　　　　　　　　　　　　　：７００ｍ
ｌ　　　　　　ＤＣＣ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　：２４．７（０．１２ｍｏｌ）　　　　　　
　　　　　　（３）の収量　　　　　　　　：６１．８
ｇ（収率　　８４％）【００５８】（４）ＢｏｃＡｒｇ
（Ｍｔｓ）ＧｌｙＡｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
ＧｌｙＮＨ２　の合成　　　　　　（３）の生成物　　
　　　　　　　　　　：６１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）　
　　　　　ＴＦＡ／ＣＨ２　Ｃｌ２　　　　　　　：２
００ｍｌ／２００ｍｌ　　　　　　ＢｏｃＡｒｇ（Ｍｔ
ｓ）　　　　：４５．６ｇ（０．１ｍｏｌ）　　　　　
　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：
８００ｍｌ　　　　　　ＤＣＣ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　：２２．５（０．１ｍｏｌ）　　　
　　　ＨＯＢｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
：１４ｇ（０．１ｍｏｌ）　　　　　　　　　　　　（
４）の収量　　　　　　　　：４２．８ｇ（収率　　４
５％）【００５９】（５）合成物１０の合成　　　　　　（４）の生成物　　　　　　　　　　　　
：５．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）　　　　　　ＴＦＡ／Ｃ
Ｈ２　Ｃｌ２　　　　　　　：５０ｍｌ／５０ｍｌ　　
　　　　カルボキシエチルメタクリルアミド　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　：０．８３ｇ（５．３ｍｍｏｌ）　　　　　　ＤＭ
Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：５０ｍ
ｌ　　　　　　ＤＣＣ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　：１．１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）　　　　　　
ＨＯＢｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　：０．
７２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）　　　　　　１Ｍ−トリフル
オロメタンスルホン酸−チオアニソール−ｍー　クレゾ
ール　　　　　　のＴＦＡ溶液　　　　　　　　　　　
　　　：　　２５０ｍｌアンバーライトＩＲＡ−４００
；Ｃｌ型処理　　　　　　　　合成物１０　　　　　　
　　　　　　　　：２．２９ｇ（収率　　６５％）【０
０６０】合成例１１合成物１１　　ＲＧＤＧ−ＮＨ−（ＣＨ２　）２　ＮＨＣＯ（ＣＨ
３　）Ｃ＝ＣＨ（配列番号１０）合成物１１を逐次延長法により液相法にて合成した。（１）ＢｏｃＧｌｙＯＮｂの合成ＢｏｃＧｌｙ３５．０ｇ（０．２ｍｏｌ）、トリエチル
アミン２８ｍｌ（０．２ｍｏｌ）および臭化ｐ−ニトロ
ベンジル４３．２ｇ（０．２ｍｏｌ）を４００ｍｌの酢
酸エチルに溶解し、５時間還流した後室温で一晩放置し
た。生成した塩をろ別し、ＮａＨＣＯ３　水溶液で洗浄
した後さらに水洗し、Ｎａ２ＳＯ４　で乾燥、ろ液を減
圧濃縮し酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した。　　５
２．７ｇ　　（収率８５％）以下合成例９と同様な方法
でペプチド鎖を延長した。以下に、その概略を示す。【００６１】（２）ＢｏｃＡｓｐ（ＯＢｚｌ）ＧｌｙＯ
Ｎｂの合成　　　　　　（１）の生成物　　　　　　　　　　　　
：４６．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）　　　　　　ＴＦＡ／
ＣＨ２　Ｃｌ２　　　　　　　：２００ｍｌ／２００ｍ
ｌ　　　　　　ＢｏｃＡｓｐ（ＯＢｚｌ）　　：４８．
５ｇ（０．１５ｍｏｌ）　　　　　　ＣＨ２　Ｃｌ２　
　　　　　　　　　　　　　　：７５０ｍｌ　　　　　
　ＤＣＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：
３０．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）（２）の収量　　　　　
　　　　　：６４．０ｇ（収率　　８０％）【００６２
】（３）ＢｏｃＧｌｙＡｓｐ（ＯＢｚｌ）ＧｌｙＯＮｂ
の合成　　　　　　（２）の生成物　　　　　　　　　　　　
：６４．０ｇ（０．１２ｍｏｌ）　　　　　　ＴＦＡ／
ＣＨ２　Ｃｌ２　　　　　　　：２００ｍｌ／２００ｍ
ｌ　　　　　　ＢｏｃＧｌｙ　　　　　　　　　　　　
　　：２１ｇ（０．１２ｍｏｌ）　　　　　　ＣＨ２　
Ｃｌ２　　　　　　　　　　　　　　　：７５０ｍｌ　
　　　　　ＤＣＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　：２４．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）（３）の収量　
　　　　　　　　　：５８．８ｇ（収率　　８３％）【
００６３】（４）ＢｏｃＡｒｇ（Ｍｔｓ）ＧｌｙＡｓｐ
（ＯＢｚｌ）ＧｌｙＯＮｂの合成　　　　　　（３）の生成物　　　　　　　　　　　　
：５３．７ｇ（９１ｍｍｏｌ）　　　　　　ＴＦＡ／Ｃ
Ｈ２　Ｃｌ２　　　　　　　：２００ｍｌ／２００ｍｌ
　　　　　　ＢｏｃＡｒｇ（Ｍｔｓ）　　　　：４１．
５ｇ（９１ｍｍｏｌ）　　　　　　ＤＭＦ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　：８００ｍｌ　　　　　
　ＤＣＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：
１８．７ｇ（９１ｍｍｏｌ）　　　　　　ＨＯＢｔ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　：１３．５ｇ（０．
１ｍｏｌ）　　　　　　　　　　（４）の収量　　　　
　　　　　　：４６．５ｇ（収率　　５５％）【００６４】（５）ＢｏｃＡｒｇ（Ｍｔｓ）ＧｌｙＡｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）ＧｌｙＯＨの合成（４）の生成物９．２
９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を９０％酢酸３００ｍｌに溶かし
、Ｚｎ末３２．７ｇ（０．５ｍｏｌ）を加え、０度で３
時間撹拌した。Ｚｎ末をろ別し、ろ液を減圧濃縮、これ
にクエン酸を加えて酸性にし酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥し減圧濃縮してからエーテルを
加えて白色粉末　　６．４１ｇ（収率７９％）を得た。【００６５】（６）合成物１１の合成　　　　　　（５）の生成物　　　　　　　　　　　　
：５．４４ｇ（６．７ｍｍｏｌ）　　　　　　アミノエ
チルメタクリルアミド　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　：０．８６ｇ（６
．７ｍｍｏｌ）　　　　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　：６０ｍｌ　　　　　　ＤＣＣ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：１．４ｇ
（６．７ｍｍｏｌ）　　　　　　ＨＯＢｔ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　：０．９５ｇ（７ｍｍｏｌ）
　　　　　　１Ｍ−トリフルオロメタンスルホン酸−チ
オアニソール−ｍー　クレゾール　　　　　　のＴＦＡ
溶液　　　　　　　　　　　　　　：　　２５０ｍｌア
ンバーライトＩＲＡ−４００；Ｃｌ型処理　　　　　　
　　合成物１１　　　　　　　　　　　　　　：２．９
ｇ（収率　　７５％）アミノ酸分析（ｎｍｏｌ／５０μ
ｌ）　　　　　　Ｒ：４．５９１５　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｇ：９．
４３２４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｄ：４．６６１８　　　　　　　　
　　　　マススペクトル　　Ｍ＋　：５１４【００６６
】合成例１２合成物１２【００６７】【化９】【００６８】３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサ
デカ−２−エノ−ル　　１５ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）を
クロロホルム　　５００ｍｌに溶かし、トリエチルアミ
ン　　５．１３ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷
下メタクリル酸クロライド　　５．３ｇ（５０．７ｍｍ
ｏｌ）を滴下し４時間撹拌した。減圧濃縮により濃縮し
沈殿物をろ別した。クロロホルムを加えＮａＣｌ水溶液
で洗浄してからＮａ２　ＳＯ４　で乾燥の後濃縮し、ク
ロロホルムを溶離液としたシリカカラムクロマトグラフ
ィ−により精製した。　　オイル状生成物の収量１３．
９ｇ（７５．５％，３８．３ｍｍｏｌ）ＭＳ：３６４ＮＭＲ：ビニル基のプロトン化学シフトδ　　５．５５
，６．１ｐｐｍエステル結合α位メチレンプロトン化学シフトδ　　４
．６〜４．７ｐｐｍ【００６９】合成例１３合成物１３【００７０】【化１０】【００７１】３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサ
デカノ−ル　　１５．１ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）をクロ
ロホルム　　５００ｍｌに溶かし、トリエチルアミン５
．１３ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下メタク
リル酸クロライド　　５．３ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）を
滴下し４時間撹拌した。減圧濃縮により濃縮し沈殿物を
ろ別した。クロロホルムを加えＮａＣｌ水溶液で洗浄し
てからＮａ２ＳＯ４　で乾燥の後濃縮し、クロロホルム
を溶離液としたシリカカラムクロマトグラフィ−により
精製した。　　オイル状生成物の収量　　１４．４ｇ（
７７．８％、３８．３ｍｍｏｌ）ＭＳ：３６６ＮＭＲ：ビニル基のプロトン化学シフトδ　　５．５５
，６．１ｐｐｍエステル結合α位メチレンプロトン化学シフトδ　　４
．０〜４．１ｐｐｍ【００７２】合成例１４合成物９と合成物１２のモノマーをラジカル共重合した
。合成物９　　１．０ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）と合成物１
２　　１２．４ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌ
のＤＭＦに溶解し、和光純薬製のラジカル開始剤Ｖ６５
（２，２−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル
））５ｍｇを加え窒素気流下６５度で５時間重合した。重合物は酢酸エチルで沈殿させた後、スペクトラポア７
（分子分画量　　３０００）を用い純水に対して透析し
低分子量画分を除いた後凍結乾燥した。収量２６５ｍｇ
（合成物１４）。合成物１４中の合成物９の組成を元素
分析Ｎ値より算出したところ、約　　９８．４％であっ
た。元素分析Ｎ値１８．２３％合成物１４をゲルクロマトグラフィーにより分子量分画
を行なった。分子量は東ソー（株）製ＴＳＫｇｅｌ　　
Ｇ３０００ＳＷカラムを用い、移動相はＤＭＦとし、流
速１．０ｍｌ／ｍｉｎで測定した。ＰＥＧ換算分子量は
約２７０００であった。【００７３】合成例１５合成物９と合成物１２とのラジカル共重合を開始剤量を
変えて合成例１４と同様の方法で行なった。開始剤　　Ｖ６５：　　２０ｍｇ収量　　２０３ｍｇ（合成物１５）分子量　　　　　　４０００合成物９の組成　　約　　９８．２％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値１８．２１％【００７４】合成例１６〜１７合成例１４と同じ方法でモノマー組成を変更して共重合
を行なった。合成物１６モノマー　　合成物　　９　　　　　　１．０ｇ　　（
１．６４ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１２　
　　　６６．３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）開始剤　　　
　Ｖ６５　　　　　　　　　　５．３ｍｇ収量　　１７
８ｍｇ（合成物１６）分子量　　１００００合成物９の組成　　約　　８９．５％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値１７．２０％【００７５】合成例１７モノマー　　合成物　　９　　　　１．０ｇ　　（１．
６４ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１２　　　
　３．０ｍｇ（０．００８２ｍｍｏｌ）開始剤　　Ｖ６
５　　　　　　　　　　５．０ｍｇ収量　　２３０ｍｇ
（合成物１７）分子量　　　　　　２５０００合成物９の組成　　約　　９９．３％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値１８．３３％【００７６】合成例１８〜２７合成物１４と同じ方法により合成物１〜８および１０、
１１とイソプレノイド骨格を有する疎水性単量体との共
重合を行なった。合成例１８モノマー　　合成物　　１　　　　１．０ｇ（１．９２
ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１２　　１４．
３ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５　
　　　　　　　５．１ｍｇ収量　　２３７ｍｇ（合成物
１８）分子量　　　　　　１２０００合成物１の組成　　約　　９７．８％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値１８．５０％【００７７】合成例１９モノマー　　合成物　　２　　　　１．０ｇ（１．１３
ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１２　　　　８
．４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５
　　　　　　　　５．０ｍｇ収量　　２０３ｍｇ（合成
物１９）分子量　　　　　　１１０００合成物２の組成　　約　　９８．１％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値２０．３８％【００７８】合成例２０モノマー　　合成物　　３　　　　１．０ｇ（０．８０
ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１２　　３２．
３ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５　
　　　　　　　５．２ｍｇ収量　　１７８ｍｇ（合成物
２０）分子量　　　　　　９００００合成物３の組成　　約　　９０．７％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値２０．６６％【００７９】合成例２１モノマー　　合成物　　４　　　　１．０ｇ（０．５１
ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１３　　２０．
４ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５　
　　　　　　　５．１ｍｇ収量　　１５２ｍｇ（合成物
２１）分子量　　　　　　８０００合成物４の組成　　約　　８９．１％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値２１．４４％【００８０】合成例２２モノマー　　合成物　　５　　　　１．０ｇ（１．５０
ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１３　　１１．
２ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５　
　　　　　　　５．１ｍｇ収量　　２４１ｍｇ（合成物
２２）分子量　　　　　　１３０００合成物５の組成　　約　　９８．１％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値１８．７３％【００８１】合成例２３モノマー　　合成物　　６　　　　１．０ｇ（１．４１
ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１３　　１０．
６ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５　
　　　　　　　５．１ｍｇ収量　　２０４ｍｇ（合成物
２３）分子量　　　　　　８０００合成物６の組成　　約　　９７．３％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値１７．５６％【００８２】合成例２４モノマー　　合成物　　７　　　　１．０ｇ（１．４５
ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１２　　１０．
７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５　　
　　　　　　５．１ｍｇ収量　　２３４ｍｇ（合成物２
４）分子量　　　　　　１１０００合成物７の組成　　約　　９８．４％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値１８．０７％【００８３】合成例２５モノマー　　合成物　　８　　　　１．０ｇ（１．４４
ｍｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１２　　１０．
７ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５　
　　　　　　　５．１ｍｇ収量　　２５６ｍｇ（合成物
２５）分子量　　　　　　１４０００合成物８の組成　　約　　９７．２％（元素分析Ｎ値よ
り算出）元素分析Ｎ値１９．８６％【００８４】合成例２６モノマー　　合成物１０　　　　１．０ｇ（１．５０ｍ
ｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１２　　１１．２
ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５　　
　　　　　　５．１ｍｇ収量　　２３５ｍｇ（合成物２
６）分子量　　　　　　１２０００合成物１０の組成　　約　　９７．５％（元素分析Ｎ値
より算出）元素分析Ｎ値２０．７８％【００８５】合成例２７モノマー　　合成物１１　　　　１．０ｇ（１．７１ｍ
ｍｏｌ）　　　　　　　　　　合成物１２　　１２．７
ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）開始剤　　　　Ｖ６５　　
　　　　　　５．１ｍｇ収量　　２１４ｍｇ（合成物２
７）分子量　　　　　　１３０００合成物１２の組成　　約　　９７．６％（元素分析Ｎ値
より算出）元素分析Ｎ値２１．２１％【００８６】試験例１細胞接着性阻害活性の測定本発明のプロペンアミド誘導体共重合物の塩が細胞のフ
ィブロンネクチンやビトロネクチンに対する接着阻害活
性の測定方法を以下に示す。本実験例で用いられた競争
法は基本的に生化学分野では広く用いられているもので
あり例えば「Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏ
ｇｙ　」，８２，８０３−８３１　（１９８１），　　
　特開平１ー３０９６８２号、同２ー１７４７９７号に
開示されている。【００８７】実験方法１．フィブロネクチンおよびビトロネクチン吸着プレー
トの作製市販のフィブロネクチン（ヒト由来：生化学工業（株）
より購入）あるいはビトロネクチン（ヒト由来　　フナ
コシ薬品（株）より購入）をＰＢＳで各々１．０μｌ／
ｍｌ、２．０μｌ／ｍｌに希釈しその希釈液０．５ｍｌ
を２４穴のプラスチックプレートに入れ３７度で一晩保
温しコーティングした。次に非特異的吸着を防ぐ目的で
牛血清アルブミン（ＢＳＡ　　１％）を加え３７度で１
時間保温し、その後通常の洗浄操作（ＰＢＳ）を加え充
分に水切りしてフィブロネクチン吸着プレートを作製し
た。同様の操作によりビトロネクチン吸着プレートを作製し
た。【００８８】２．接着阻害実験凍結乾燥により得たプロペンアミド誘導体共重合物の塩
をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌ
ｅｓ　Ｍｅｄｉｕｍ　（以下ＤＭＥＭと略記する）を用
い、０、０．２５、０．５、１．０、１．５ｍｇ／ｍｌ
の各濃度のプロペンアミド誘導体共重合物の塩溶液とし
た。この溶液０．２５ｍｌを上記方法で作製したプレー
トに入れ、そこへ血管内皮細胞（４×１０６　ｃｅｌｌ
ｓ／ｍｌ）の懸濁液を０．２５ｍｌ加え３７度で１時間
保温し細胞を接着させた。ＤＭＥＭ倍地で３回洗浄し、
未接着の細胞を剥離し、２％トリパンブルーで染色して
細胞数を計測した。結果を表１及び表２に示す。【００８９】　　　　　　　　表１　　フィブロネクチンに対する細
胞接着阻害（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　濃度（ｍｇ
／ｍｌ　）添加化合物　　　　　　　　０　　０．２５
　　０．５　　１．０　　１．５合成物１４−１　　　
　×　　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　　
　　　　○合成物１４−２　　　　×　　　　　　△　
　　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物１４
−３　　　　×　　　　　　△　　　　　　△　　　　
　　○　　　　　　○合成物１５　　　　　　　　×　
　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　　　　　
　○合成物１６　　　　　　　　×　　　　　　△　　
　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物１７　
　　　　　　　×　　　　　　△　　　　　　△　　　
　　　○　　　　　　○合成物１８　　　　　　　　×
　　　　　　×　　　　　　△　　　　　　△　　　　
　　○合成物１９　　　　　　　　×　　　　　　△　
　　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物２０
　　　　　　　　×　　　　　　△　　　　　　△　　
　　　　○　　　　　　○合成物２１　　　　　　　　
×　　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　　　
　　　○合成物２２　　　　　　　　×　　　　　　△
　　　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物２
３　　　　　　　　×　　　　　　△　　　　　　△　
　　　　　○　　　　　　○合成物２４　　　　　　　
　×　　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　　
　　　　○合成物２５　　　　　　　　×　　　　　　
△　　　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物
２６　　　　　　　　×　　　　　　△　　　　　　△
　　　　　　○　　　　　　○合成物２７　　　　　　
　　×　　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　
　　　　　○製造物　　６　　　　　　　　×　　　　
　　×　　　　　　×　　　　　　×　　　　　　×Ｒ
ＧＤ　　　　　　　　　　　　×　　　　　　×　　　
　　　×　　　　　　×　　　　　　△ＲＧＤＳ　　　
　　　　　　　×　　　　　　×　　　　　　×　　　
　　　△　　　　　　△（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）；○
：５０以下、△：５０〜１００、×：１００以上　　【
００９０】　　　　　　　　表２　　ビトロネクチンに対する細胞
接着阻害（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　濃度（ｍｇ／ｍｌ
　）添加化合物　　　　　　　　０　　　　１０　　　
　５０　　１００　　　　３００合成物１４−１　　　
　×　　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　　
　　　　○合成物１４−２　　　　×　　　　　　△　
　　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物１４
−３　　　　×　　　　　　△　　　　　　△　　　　
　　○　　　　　　○合成物１５　　　　　　　　×　
　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　　　　　
　○合成物１６　　　　　　　　×　　　　　　△　　
　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物１７　
　　　　　　　×　　　　　　△　　　　　　△　　　
　　　○　　　　　　○合成物１８　　　　　　　　×
　　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　　　　
　　○合成物１９　　　　　　　　×　　　　　　△　
　　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物２０
　　　　　　　　×　　　　　　△　　　　　　△　　
　　　　○　　　　　　○合成物２１　　　　　　　　
×　　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　　　
　　　○合成物２２　　　　　　　　×　　　　　　△
　　　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物２
３　　　　　　　　×　　　　　　△　　　　　　△　
　　　　　○　　　　　　○合成物２４　　　　　　　
　×　　　　　　△　　　　　　△　　　　　　○　　
　　　　○合成物２５　　　　　　　　×　　　　　　
△　　　　　　△　　　　　　○　　　　　　○合成物
２６　　　　　　　　×　　　　　　△　　　　　　△
　　　　　　○　　　　　　○合成物２７　　　　　　
　　×　　　　　　△　　　　　　△　　　　　　△　
　　　　　○製造物　　６　　　　　　　　×　　　　
　　×　　　　　　×　　　　　　×　　　　　　×Ｒ
ＧＤ　　　　　　　　　　　　×　　　　　　×　　　
　　　×　　　　　　×　　　　　　△ＲＧＤＳ　　　
　　　　　　　×　　　　　　×　　　　　　×　　　
　　　△　　　　　　△（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）○：
１００　以下、△：１００　〜２００　、×：２００　
以上【００９１】試験例２　　血小板凝集阻害活性の測
定本発明において合成したプロペンアミド誘導体共重合
物の塩のｉｎ　　ｖｉｔｒｏ系での血小板凝集阻害作用
をヒト多血小板血漿を用いて検討した。以下にその実験
方法を示す。【００９２】実験方法新鮮なヒト血液に１／９量の３．８％クエン酸ナトリウ
ムを加え遠心分離（１０００ｒｐｍ，１０分）し、上層
を多血小板血漿として分取した。凍結乾燥より得たプロ
ペンアミド誘導体共重合物の塩を０〜１．５ｍｇ／ｍｌ
の種々の濃度になる様に生理食塩水に溶解した。この塩
の溶液２５μｌを血しょう２００マイクロリットルに加
え、３７度で３分間でインキュベートしたのち、５０μ
Ｍ　　アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）溶液あるいは２０
０μｇ／ｍｌのコラーゲン溶液を２５μｌ加え凝集の様
子をアグリゴメーターを用いて透過度を測定することに
より検定した。結果を表３に示す。血小板凝集阻害率は下記の式で示される値である。凝集阻害率（１−Ｔ／Ｔ０　）×　　１００％Ｔ０　＝
プロペンアミド誘導体共重合物の塩非添加時の透過度Ｔ　　＝プロペンアミド誘導体共重合物の塩添加時の透
過度【００９３】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　表
３　　　　血小板凝集阻害　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　阻害活性添加
化合物　　　　　　　　　　ＡＤＰ刺激　　　　　　　
　　　　　　　コラーゲン刺激合成物１４−１　　　　
　　　　　　○　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　○合成物１４−２　　　　　　　　　　○
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　○
合成物１４−３　　　　　　　　　　○　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　○合成物１５　　
　　　　　　　　　　　　○　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　○合成物１６　　　　　　　
　　　　　　　○　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　○合成物１７　　　　　　　　　　　　
　　○　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　○合成物１８　　　　　　　　　　　　　　△　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　○合成
物１９　　　　　　　　　　　　　　○　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　○合成物２０　　
　　　　　　　　　　　　○　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　○合成物２１　　　　　　　
　　　　　　　○　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　○合成物２２　　　　　　　　　　　　
　　○　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　○合成物２３　　　　　　　　　　　　　　○　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　○合成
物２４　　　　　　　　　　　　　　○　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　○合成物２５　　
　　　　　　　　　　　　○　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　○合成物２６　　　　　　　
　　　　　　　○　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　○合成物２７　　　　　　　　　　　　
　　○　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　○製造物　　６　　　　　　　　　　　　　　×　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　×Ｒ
ＧＤ　　　　　　　　　　　　　　　　△〜○　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　△〜○ＲＧＤＳ　　
　　　　　　　　　　　　△〜○　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　△〜○ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ　）
；○：４０以下、△：８０〜４０、×：８０以上【００
９４】【発明の効果】本発明の疎水性単量体は、Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐを必須単位とするオリゴペプチドを分子内に
含むプロペンアミド誘導体と共重合させることにより、
細胞接着抑制効果や血小板凝集・粘着抑制効果を示す両
親媒性の高分子化合物を作るのに有用である。また、こ
の高分子化合物は、局所濃縮効果によるレセプターとの
結合能の増強およびミセル形成等による血液中での安定
化等が期待できる。【００９５】【配列表】【００９６】配列番号：１配列の長さ：７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列 β−　Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ　１　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５　【００９７】配列番号：２配列の長さ：１０配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列 β−　Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　１　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５　【００９８】配列番号
：３配列の長さ：１６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列 β−　Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　１　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１５　　【００９９】配列番号：４配列の長さ：５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ　１　　　　
　　　　　　　　　　　５　【０１００】配列番号：５配列の長さ：５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ　１　　　　
　　　　　　　　　　　５　【０１０１】配列番号：６配列の長さ：６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ　１
　　　　　　　　　　　　　　　５　【０１０２】配列
番号：７配列の長さ：７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓ
ｅｒ　１　　　　　　　　　　　　　　　５　【０１０
３】配列番号：８配列の長さ：５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列 β−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ１　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５【０１０４】配列番
号：９配列の長さ：６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列 β−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ
１　　　　　　　　　　　　　　　　　　５【０１０５
】配列番号：１０配列の長さ：４配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ　１　

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）の側鎖にアミド結合、エ
ステル結合、エーテル結合、ウレタン結合のいずれを介
して下記一般式（２）の疎水部が結合された疎水性単量
体。一般式（１）【化１】式中、Ｒ１　、Ｒ２　は水素原子またはカルボキシル基
を表す。Ｒ３　は水素原子、メチル基、エチル基、ハロ
ゲン原子、カルボキシメチル基のいずれか１つを表す。Ｒ４　は炭素数が１〜１１の直鎖もしくは分岐のアルキ
レン基、または炭素数が６〜１１のアリーレン基であり
、置換基を有していても良い。Ａ、Ｂ　　は−Ｏ−又は
、−ＮＨ−を示す。［　　］は存在するかあるいは存在
しなくても良い。一般式（２）【化２】式中、Ｒ５　は炭素数が１〜１１の直鎖もしくは分岐の
アルキレン基、または炭素数が６〜１１のアリーレン基
であり、置換基を有していても良い。Ｑ、Ｄ　　は−Ｏ
−　　又は、−ＮＨ−を示す。Ｒ６　はイソプレノイド
骨格を有するアルキル基で不飽和基を有していても良い
。［　　］は存在するかあるいは存在しなくても良い。
【請求項２】下記一般式（３）の側鎖にアミド結合を介
して下記一般式（４）で表される接着性ペプチドが必須
単位として結合されたプロペンアミド誘導体と請求項１
記載の疎水性単量体との共重合物またはその塩。一般式（３）【化３】式中、Ｒ７　、Ｒ８　は水素原子またはカルボキシル基
を表す。Ｒ９　は水素原子、メチル基、エチル基、ハロ
ゲン原子、カルボキシメチル基のいずれか１つを表す。［　　］は存在するかあるいは存在しなくても良い。一般式（４）【化４】式中、Ｘ，ＹはＳｅｒ，Ｇｌｙ，Ｖａｌ，Ａｓｎ，Ｐｒ
ｏから選択されるアミノ酸残基又はペプチド残基を示し
、Ｚは−Ｏ−又は−ＮＨ−を示す。Ｒ１０、Ｒ１１　　
のいずれか一方は水素原子又は炭素数が１〜１１の直鎖
もしくは分岐のアルキレン基、または炭素数が６〜１１
のアリーレン基であり、置換基を有していても良い。他
方は水素原子である。ｎは１〜５の整数を表す。［　　
］は存在するかあるいは存在しなくても良い。
【請求項３】分子量が約３，０００〜２００，０００の
範囲である、請求項２記載のプロペンアミド誘導体の共
重合物およびその塩。
【請求項４】請求項２または３記載のプロペンアミド誘
導体の共重合物およびその塩を有効成分とする動物細胞
の接着を阻害する薬剤。
【請求項５】請求項２または３記載のプロペンアミド誘
導体の共重合物およびその塩を有効成分とする血小板凝
集・粘着抑制剤。