JPH04224522A - 繊維芽細胞増殖因子含有組成物による禿頭症の治療又は予防方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】毛髪は静止（休止相）及び活動（発育相）
の交代期サイクルにおいて毛包内のマトリックス細胞か
ら産生される。毛包細胞が分裂して毛髪を産生するのは
、ティーンエージャーで３〜６年間にわたる比較的長い
発育相においてである。毛髪が産生されると、サイクル
は比較的短い約３ケ月間の休止相に移行するが、その際
細胞分裂は停止し、毛髪成長は止み、毛包への毛髪付着
は旧毛髪が抜けるまで弱くなる：オレントレイチ及びダ
ール、クリニ・イン・プラスト・サージ、第９巻，第１
９７−２０５頁，１９８３年〔Ｏｒｅｎｔｒｅｉｃｈ　
　ａｎｄ　　Ｄｕｒｒ，　　Ｃｌｉｎ．　　ｉｎ　　Ｐ
ｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．，　　９：１９７−２０５（１９
８３）〕。サイクルは特定遺伝因子、老化又は疾患に起
因する障害がないかぎりそれ自体反復する。

【０００２】毛髪サイクルの障害は禿頭症又は脱毛症を
おこす。禿げは一般に発育相が短縮されたサイクルの増
加で特徴付けられ、各サイクルは毛髪の量及び毛髪の長
さに関して急速な減少をおこす。男性及び女性の双方を
含めた人間において最も普通のタイプの毛髪喪失はアン
ドロゲン性脱毛症又は男性型禿頭症と呼ばれる。脱毛症
は反復サイクルにおける発育相の減少のために長くて粗
い着色硬毛から非常に細い非着色の短い軟毛への漸次的
縮小化に起因している。毛髪型に関するこの移行は毛髪
サイクルの変化に関連及び起因している：エブリング及
びヘール、皮膚の生化学及び生理学、編集ゴールドスミ
ス，オックスフォード大学出版，１９８３年，第５２２
−５５２頁〔Ｅｂｌｉｎｇ　ａｎｄ　Ｈａｌｅ，　Ｉｎ
　Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　ｏｆ　Ｔｈ
ｅＳｋｉｎ，　Ｅｄ．　Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ，　Ｏｘｆ
ｏｒｄ　Ｕｎｉｖ．　Ｐｒｅｓｓ（１９８３），ｐｇｓ
　５２２−５５２〕。禿頭症では毛包数の減少なしに毛
包径の縮小をおこす。禿げた皮膚でみられる小さな休止
相毛包は毛髪を欠いておらず、非常に細い軟毛を含んで
いる。したがって禿頭症は退行的現象ではなく、硬毛か
ら軟毛への変換をおこす頭皮における一連の進行的変化
と考えられる。

【０００３】現在、禿頭症をおこす毛包径のこの縮小に
関する薬学的治療は確立されていない。禿頭症の治療で
有望性を示した唯一の薬剤は血管拡張剤ミノキシジルで
ある。ミノキシジル及び関連化合物は軟毛成長から硬毛
成長への変換を促進しかつ硬毛の成長速度を促進するこ
とが示された：米国特許第　４，１３９，６１９号明細
書。たとえミノキシジルは毛髪成長又は再成長を促進す
ることが示されたにしても、全身的副作用が生じるとい
う一般的な心配がなお存在する：フランツ，アーキ・ダ
ーマトロ，第１２１巻，第２０３−２０６頁，１９８５
年〔Ｆｒａｎｚ，　Ａｒｃｈ．　Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，
　１２１：２０３−２０６（１９８５）〕、ノバックら
、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ダーマトロ
ジー，第２４巻，第８２−８７頁，１９８５年〔Ｎｏｒ
ａｋ　ｅｔ　　ａｌ．，　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｄｅｒｍａ
ｔｏｌ．，　２４：８２−８７（１９８５）〕。ミノキ
シジル代謝産物のミノキシジルグルクロニドは局所適用
に向くことがわかった。この化合物は副作用が少ないと
いう可能性を有しているにしても、それは治療される患
者の約１／３のみで毛髪成長を促進するという望ましく
ない特徴をなお有している。

【０００４】血管作動性ペプチドも毛髪成長を促進する
ことが示された。物質Ｐ、即ち１１アミノ酸含有ペプチ
ド及び物質Ｐ関連ペプチドは、局所適用された場合に動
物毛の再成長を促進しかつ“マウス基底真皮層”の温度
を高めることができた：欧州特許出願第　２２１，２０
８号明細書。消化管ペプチドホルモン血管作動性腸ポリ
ペプチドは類似の薬理活性、特に動物毛の再成長及び皮
膚温度の上昇を有することが示された：欧州特許出願第
　２２５，６３９号明細書。ホッケルら、インタ・ジャ
ー・ティシュ・リアク，第ＩＶ巻，第３２３−３３１頁
，１９８４年〔Ｈｏｃｋｅｌ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｎｔ
．　Ｊ．　Ｔｉｓｓ．　Ｒｅａｃ．，　ＩＶ：３２３−
３３１（１９８４）〕は、モノシアンギオトロピン（Ｍ
ＡＴ）と呼ばれる血管形成ペプチドがウサギ皮膚に適用
された場合に毛髪成長を誘導しうることを立証した。そ
のペプチドは４，５００ダルトンの分子量を有し、適用
部位で新しい血管パターンの形態形成を誘導する。組織
学的に様々な毛細様管が現存する管から発育し、静止期
休止毛包は１〜２週の期間内で成長発育毛包に活性化す
るようになった。

【０００５】粗製又は部分精製増殖因子を含んだ動物器
官調製物は、げっ歯類における毛髪成長とインビトロで
培養されたヒト毛球乳頭細胞及び毛根鞘繊維芽細胞にお
ける増殖動態を研究するために用いられた。マウスがっ
下腺表皮増殖因子（ＥＧＦ）は生後１４日目までＥＧＦ
投与された新生児マウスにおいて毛髪成長を妨げた：ム
ーアら、ジャーナル・オブ・エンドクリノロジー，第８
８巻，第２９３−２９９頁，１９８１年〔Ｍｏｏｒｅ　
ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｅｎｄｏｃｒ．，　８８：２９
３−２９９（１９８１）〕。マウスがっ下腺ＥＧＦ及び
ウシ下垂体ＦＧＦはヒト乳頭細胞及びヒト毛根鞘繊維芽
細胞の細胞増殖をインビトロで促進することができた：
カツオカら、アーキ・ダーマトロ・リサ，第２７９巻，
第２４７−２５０頁，１９８７年〔Ｋａｔｓｕｏｋａ　
ｅｔ　ａｌ．，　Ａｒｃｈ．　Ｄｅｒｍａｔｏｌ．　Ｒ
ｅｓ．，２７９：２４７−２５０（１９８７）〕。ミノ
キシジルは双方の細胞群で無効であった。

【０００６】したがって、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ
）が現存禿頭症の治療又は禿げプロセスの予防に用いら
れる方法を提供することが本発明の目的である。もう１
つの目的は、禿頭症の治療に酸性ＦＧＦ（ａＦＧＦ）も
しくは塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）のいずれか又は双方含
有の組合せを用いることである。もう１つの目的は、Ｆ
ＧＦ、即ちａＦＧＦもしくはｂＦＧＦのいずれか又は双
方含有の組合せが禿頭症治療のため他の増殖因子又は既
知の毛髪成長促進化合物と組合される禿頭症の治療及び
予防方法を提供することである。もう１つの目的は、治
療上有効であると同時に本質的に無毒性でかつ望ましく
ない副作用の比較的少ない禿頭症を治療及び予防するた
めの組成物及び方法を提供することである。本発明のこ
れら及び他の目的は以下の記載から明らかであろう。

【０００７】禿頭症を遅延又は逆転させる方法は、少な
くとも１種の活性成分として繊維芽細胞増殖因子（ＦＧ
Ｆ）を含有した組成物の局所適用からなる。ＦＧＦとし
ては酸性ＦＧＦ（ａＦＧＦ）、塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ
）、　ｉｎｔ−２、　ｈｓｔ／ＫＳ３、ＦＧＦ−５、Ｆ
ＧＦ−６、ＫＧＦ又はそれらの組合せがある。本組成物
はＦＧＦと組合せて他のタンパク質増殖因子又は毛髪成
長促進剤も含有してよい。

【０００８】本発明は禿頭症の治療又は予防のためヒト
繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の精製された天然、組換
え及び変異微異種形並びに天然ＦＧＦの生物活性を留め
たそれらの断片の使用に関する。ここで用いられるＦＧ
Ｆの定義には、天然ＦＧＦと比較して同等の又は高い生
物活性を示すＦＧＦのすべての対立形及びそれらの断片
を更に含む。様々な用語がａＦＧＦ又はｂＦＧＦと同一
でないならば非常に類似して確認された増殖因子を記載
するために用いられてきた。酸性ＦＧＦと同一の増殖因
子としては格別限定されず、内皮細胞増殖因子（ＥＣＧ
Ｆ）、眼由来増殖因子ＩＩ（ＥＤＧＦＩＩ）、ヘパリン
結合増殖因子α又は１（ＨＧＦα又は１、ＨＢＧＦα又
は１）、脳由来増殖因子（ＢＤＧＦ）、網膜由来増殖因
子（ＲＤＧＦ）及び大グリア細胞増殖因子１（ＡＧＦ１
）がある。塩基性ＦＧＦと同一の増殖因子としては格別
限定されず、眼由来増殖因子Ｉ（ＥＤＧＦＩ）、ヘパリ
ン結合増殖因子β又は２（ＨＧＦβ又は２、ＨＢＧＦβ
又は２）、軟骨肉腫由来増殖因子、ヘパトーマ由来増殖
因子及び大グリア細胞増殖因子２（ＡＧＦ２）がある。

【０００９】繊維芽細胞増殖因子は、実際には普通に並
べられた領域において通常約３５〜約５５％の同一率範
囲内で著しいアミノ酸配列相同性を有しかつ遺伝子にお
いて２つの類似位置イントロンを有するタンパク質群で
ある：トーマス、トレンズ・イン・バイオケミカル・サ
イエンシス，第１３巻，第３２７−３２８頁，１９８８
年〔Ｔｈｏｍａｓ，　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　１３：３２７−３
２８（１９８８）〕。その群に属するすべての因子は中
胚葉及び外胚葉源の様々な細胞の分裂誘発を促進し、通
常ヘパリンと結合する：トーマス及びギメンズ−ガレゴ
（Ｇｉｍｅｎｅｚ−Ｇａｌｌｅｇｏ），　トレンズ・イ
ン・バイオケミカル・サイエンシス，第１１巻，第８１
−８４頁，１９８６年；トーマス，フェデレーション・
ジャーナル（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｊ．），　第１巻
，第４３４−４４０頁，１９８７年；トーマス，トレン
ズ・イン・バイオケミカル・サイエンシス，前掲。本発
明は、繊維芽細胞増殖因子のような複数の生理活性を示
す高分子量増殖因子が分裂誘発及び血管形成活性により
脱毛症又は禿頭症を遅延又は逆転できることを開示して
いる：トーマス，トレンズ・イン・バイオケミカル・サ
イエンシス，第１３巻，第３２７−３２８頁，１９８８
年。

【００１０】ＦＧＦ群は当業界で周知であり、最近記載
された　ｉｎｔ−２、　ｈｓｔ／ＫＳ３、ＦＧＦ−５、
ＦＧＦ−６及びＫＧＦに加えて原型ａＦＧＦ及びｂＦＧ
Ｆからなる：トーマス，トレンズ・イン・バイオケミカ
ル・サイエンシス，前掲；マリーズら，オンコジーン，
第４巻，第３３５−３４０頁，１９８９年〔Ｍａｒｉｅ
ｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，４：３３５−
３４０（１９８９）〕；フィンチら，サイエンス，第２
４５巻，第７５２−７５５頁，１９８９年〔Ｆｉｎｃｈ
　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４５：７５２−
７５５（１９８９）〕参照。主なヒト種のｈａＦＧＦ及
びｈｂＦＧＦは当業界で公知のプロセスによりヒト細胞
又は組織から単離かつ精製される。ヒトａＦＧＦはトー
マスの米国特許第　４，４４４，７６０号の方法により
精製され、一方ｈｂＦＧＦはレモン及びブラッドショー
，ジャーナル・オブ・セル・バイオケミストリー，第２
１巻，第１９５−２０８頁，１９８３年〔Ｌｅｍｍｏｎ
　ａｎｄ　Ｂｒａｄｓｈａｗ，　Ｊ．　Ｃｅｌｌ　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．，２１：１９５−２０８（１９８３）〕又
はボーレンら，プロシーディング・オブ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンスＵＳＡ，第８１巻，第５
３６４−５３６８，１９８４年〔Ｂｏｈｌｅｎ　ｅｔ　
ａｌ．，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃ
ｉ．　ＵＳＡ，８１：５３６４−５３６８（１９８４）
〕の技術により精製される。ｈａＦＧＦ及びｈｂＦＧＦ
に関するアミノ酸配列はギメンズ−ガレゴら，バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．
　Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．），第１３０巻，第６１１−６１
７頁，１９８６年及びアブラハムら，ＥＭＢＯジャーナ
ル，第５巻，第２５２３−２５２８頁，１９８６年〔Ａ
ｂｒａｈａｍ　ｅｔ　ａｌ．，　ＥＭＢＯ　Ｊ．，５：
２５２３−２５２８（１９８６）〕で各々記載されてい
た。副ＦＧＦ種の　ｉｎｔ−２、　ｈｓｔ／ＫＳ３、Ｆ
ＧＦ−５、ＦＧＦ−６及びＫＧＦは単離遺伝子から産生
され、そのアミノ酸配列はヌクレオチド配列から求めら
れる：ヨシダら，プロシーディング・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンスＵＳＡ，第８４巻，第
７３０５−７３０９頁，１９８７年；デリ・ボビら，セ
ル，第５０巻，第７２９−７３７頁，１９８７年〔Ｄｅ
ｌｌｉ　Ｂｏｖｉ　ｅｔａｌ．，　Ｃｅｌｌ，５０：７
２９−７３７（１９８７）〕；ザンら，モレキュラー・
セル・バイオロジー，第８巻，第３４８７頁（Ｚｈａｎ
　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｏｌ．　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．，
　８：３４８７）；マリーズら，オンコジーン，第４巻
，第３３５−３４０頁，１９８９年；フィンチら，サン
エンス，第２４５巻，第７５２−７５５頁，１９８９年
。ここで用いられる繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は前
記ＦＧＦの１種以上を含めて考えられる。本発明の好ま
しいＦＧＦはｈａＦＧＦ及びｈｂＦＧＦである。

【００１１】本発明ではラインマイヤー（Ｌｉｎｅｍｅ
ｙｅｒ）ら、欧州特許出願公開第　２５９，９５３号の
ｒ−ｈａＦＧＦ、フィデス（Ｆｉｄｄｅｓ）　及びアブ
ラハム、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ８７／０１７２８号のｒ
−ｈｂＦＧＦのような当業界で周知の操作により産生さ
れた当業界で公知の組換えＦＧＦ（ｒ−ＦＧＦ）を更に
含めて考えられる。副次的種類の組換え形は、ラインマ
イヤーら、フィデス及びアブラハム操作又は当業界で公
知の他の操作と組合せてアミノ酸配列から得られたヌク
レオチド配列又は前記遺伝子のいずれかを用いて類似手
段により産生される。発現ポリペプチドがアミノ末端メ
チオニンをしばしば含むことも、細菌におけるポリペプ
チドの組換え発現に関連した当業界で周知である。本発
明の組換えＦＧＦは、大腸菌のような細菌系で発現され
た場合に、第一アミノ酸残基として通常メチオニンを含
む。他の細胞系で発現されるポリペプチドは第一位にメ
チオニンを有しないかもしれない。

【００１２】本発明は様々なヒトＦＧＦのすべての微異
種形を更に含めて考えられる。ヒト酸性繊維芽細胞増殖
因子は典型的には３種の微異種形、即ち１５４アミノ酸
形、１４０アミノ酸形及び１３９アミノ酸形として存在
する：ラインマイヤーらの欧州特許出願公開第　２５９
，９５３号明細書。ヒトｂＦＧＦも３種の微異種形、即
ち１５４アミノ酸形、１４６アミノ酸形及び１３１アミ
ノ酸形として存在するらしい：フィデス及びアブラハム
のＰＣＴ国際公開第ＷＯ８７／０１７２８号明細書。こ
こで用いられる微異種形とは単一遺伝子産物に関し、Ｄ
ＮＡの単一遺伝子単位から産生されるペプチドであって
、ｍＲＮＡレベルで又は翻訳後に構造的に修正される。 しかかしながら、これらの構造修正によってはペプチド
の生物活性に関していかなる有意の変化もおこさない。 生物活性及び生物学的に活性なとは互換的に用いられ、
ここでは禿頭症を遅延又は逆転させる天然又は組換えｈ
ＦＧＦの能力として定義される。これは毛髪成長の発育
相が続くか又は休止相を短縮させるようにマトリックス
細胞又は毛包に関連した他の細胞を刺激することで行わ
れる。生物活性は正常毛髪成長が続くような休止相及び
発育相サイクルの継続としても定義される。微異種修正
はインビボでも又は単離及び精製プロセスでもおこるで
あろう。 インビボ修正は格別限定されないが、Ｎ末端におけるタ
ンパク質分解、グリコシル化、ホスホリル化又はアセチ
ル化に基づく。タンパク質分解としてはエキソタンパク
質分解があり、その場合には１以上の末端アミノ酸が連
続的に酵素開裂されて、原遺伝子産物よりも少ないアミ
ノ酸を有する微異種形を生じる。タンパク質分解には、
アミノ酸配列の特定箇所でペプチドを開裂するエンドプ
ロテアーゼの作用に基づくエンドタンパク質分解修正も
含む。同様の修正は微異種形の産生をおこす精製プロセ
スでも生じる。精製時に生じる最も普通の修正はタンパ
ク質分解であって、通常プロテアーゼ阻害剤の使用で最
少に保たれる。

【００１３】本発明は外部分子内又は分子間共有結合を
形成しうるアミノ酸及び酸化され易いアミノ酸の置換又
は欠失を含んだＦＧＦのすべての生物活性変異形を更に
含めて考えられる。ここで用いられる置換とは、望まし
いアミノ酸が望ましくないアミノ酸に代わるようなａＦ
ＧＦのＤＮＡ塩基配列における意図的な変化に関する。 望ましくないアミノ酸とは望ましくない共有もしくは非
共有結合、特にジスルフィド結合を形成するもの又は酸
化され易いものであって、それはいずれも分子の生物活
性を低下させてしまう。ここで用いられる欠失とは望ま
しくないアミノ酸を除去するＦＧＦのＤＮＡ塩基配列に
おける意図的な変化に関する。分子内及び分子間共有結
合形成に関与する主なアミノ酸はシステインであり、一
方酸化され易いアミノ酸としてはシステイン、メチオニ
ン及びトリプトファンがある。システイン残基はジスル
フィド結合を形成しないのであればいかなるアミノ酸で
置き換えてもよい。システイン置換用に好ましいアミノ
酸はセリンである。酸化され易いアミノ酸は耐酸化性で
あればいかなるアミノ酸でも置き換えられ、これには格
別限定されずアラニン、バリン、ロイシン及びイソロイ
シンがある。変異ＦＧＦ形は当業界で周知の技術により
産生される。このような技術の例として、部位特定変異
誘発が欧州特許出願公開第　２５９，９５３号明細書で
示されている。

【００１４】毛髪成長はａＦＧＦで治療されて治癒を示
した慢性皮膚潰瘍箇所で又はその近くで促進される。慢
性皮膚潰瘍は、５ｃｍ横肩甲切り口に１０ｍｌ使い捨て
シリンジからプランジャーのゴムチップ（インサート）
を挿入することにより麻酔ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ
）系モルモットの除毛背部で誘導される。ゴムチップ及
びその上の皮膚は、インサート上の皮膚５ｃｍ２　円内
への血流を妨げるためＯリングで強くしめつけられてい
る。切り口は傷用ステープルで閉じられる。酸性ＦＧＦ
処理はＯリング及びインサートの除去後約２４時間目（
１日目）に開始される。ａＦＧＦ約１．０μｇ　及びヘ
パリンに含浸された二重皮包帯は７日間毎日しかる後隔
日で交換された。１６日目において、毛髪再成長はビヒ
クル処理潰瘍周辺よりもａＦＧＦ処理皮膚潰瘍周辺で極
めて著しかった。

【００１５】繊維芽細胞増殖因子はインビトロで維持さ
れたヒト毛包において分裂活性を促進する。引き抜かれ
たばかりの発育期ヒト毛包が除かれ、許容される洗浄用
溶液、緩衝液又は細胞培地で洗浄される。許容される洗
浄用溶液としては格別限定されず蒸留水、生理塩水があ
り、一方許容される緩衝液としては格別限定されずリン
酸緩衝液、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）、リン酸緩衝塩水
グルコース、トリスＨＣｌ　等がある。細胞培地として
は格別限定されずイーグル最少必須培地、イーグル基本
培地及びダルベッコ修正イーグル培地等があるが、ダル
ベッコ修正イーグル培地が好ましい。洗浄された毛包は
約１〜約１０毛包／ウェルで細胞培養プレートにおかれ
る。 毛包は通常熱不活化血清、好ましくは約１０％牛胎児血
清、抗生物質、好ましくは約　１０，０００　μｌ　ペ
ニシリンＧ、約　１０，０００　μｇ　硫酸ストレプト
マイシン及び約１％フンギゾンで補充された培地で培養
される。選択される細胞培地はダルベッコ修正イーグル
培地である。毛包は約５％　ＣＯ２及び約９５％空気雰
囲気下３７℃で約１〜約５日間培養される。すべてのＦ
ＧＦ濃度で３回行われ、実験群は約０．０１〜約１．０
μｇ　ＦＧＦ／ｍｌ／日で投与される。ａＦＧＦが調べ
られる場合、ヘパリンは各ウェルに約３：１ヘパリン対
ＦＧＦ比で加えられる。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）
はすべてのウェルに約１０：１ＨＳＡ対ＦＧＦ比で加え
られる。細胞刺激は最終２４時間のインキュベートにお
いて　３Ｈ−チミジン約５μ　Ｃｉ　、約０．１４μｇ
／ウエルの添加しかる後冷チミジン約１４．２μｇ　／
ウェルの添加により調べられた。毛包ＤＮＡは約５％ト
リクロロ酢酸で沈降され、約１Ｎ　ＮａＯＨ　に約４５
℃で一夜かけて溶解される。シンチレーションカウント
は５０μｌ　容量の最終切断物について３回行われる。 繊維芽細胞増殖因子は発育相毛包においてＤＮＡ合成を
促進する。用量応答関係は１日間インキュベートされた
毛包で明らかである。

【００１６】ヘパリンは糖Ｄ−グルコサミン及びＤ−グ
ルクロン酸を含んだ硫酸化グリコサミノグリカンであっ
て、様々な程度に硫酸化されている。それは乾燥品とし
て及び直接治療用の溶液形として市販されている。ヘパ
リンが局所適用でａＦＧＦと共に投与される場合、好ま
しい濃度は１日当たりで投与されるａＦＧＦ量（全体）
の約０．１〜約１００倍である。

【００１７】脱毛に基づく禿頭症の治療の場合、ＦＧＦ
は局所投与用に適合化された薬理学上許容されるキャリ
アと共にＦＧＦを含んだ医薬組成物の形で投与される。 医薬組成物はａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、　ｉｎｔ−２、　ｈ
ｓｔ／ＫＳ３、ＦＧＦ−５、ＦＧＦ−６、ＫＧＦ又はそ
れらの組合せを含有していてもよい。繊維芽細胞増殖因
子は、ａＦＧＦが医薬組成物中に含まれる場合、ヘパリ
ンと共に又はそれなしで、好ましくはヘパリンと共に投
与される。ＦＧＦの局所投与は単独で又は組合せて皮膚
適用向けに適合化された溶液、クリーム、軟膏、ゲル、
ローション、シャンプー又はエアゾール処方で行われる
。ＦＧＦを含有したこれらの局所用医薬組成物は、薬学
上許容されるキャリア中に通常約０．０１〜約１００μ
ｇ　／日／ｃｍ２　、好ましくは約０．１〜約１０μｇ
　／日／ｃｍ２　の活性化合物を含有している。ＦＧＦ
の組合せは２種ＦＧＦ５０：５０、２５：７５、７５：
２５等のように効果的に毛髪成長を促進するか又は脱毛
を遅らせるのであればいかなる比率の２種以上の化合物
であってもよい。混合剤中におけるＦＧＦの総濃度は薬
学上許容されるキャリア中で通常約０．０１〜約１００
μｇ　／日／ｃｍ２　、好ましくは約０．１〜約１０μ
ｇ／日／ｃｍ２　の活性化合物である。

【００１８】ＦＧＦの毛髪成長促進活性は、当業界で周
知の他の精製又は組換え由来タンパク質増殖因子（ＰＧ
Ｆ）との同時投与で増加又は増強される。ＦＧＦの促進
効果を増加又は増強させる増殖因子としては格別限定さ
れず、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（
ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−α（ＴＧ
Ｆ−α）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ
−β）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）及び血管内
皮細胞増殖因子の群がある：ファン・ブラント及びクラ
ウスナー，バイオテクノロジー，第６巻，第２５−３０
頁，１９８８年〔Ｖａｎ　Ｂｒｕｎｔ　ａｎｄ　Ｋｌａ
ｕｓｎｅｒ，　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，６：２５
−３０（１９８８）〕。下記参考文献はＥＧＦ、ｈＥＧ
Ｆ及び／又は天然源から純粋な形でそれらを得るか又は
組換え技術でそれらを産生するためのプロセスについて
記載している：キャンブル（Ｃａｍｂｌｅ）　らの米国
特許第　３，９１４，８２４号；コーエン（Ｃｏｈｅｎ
）らの米国特許第　３，９４８，８７５号；ニシムラら
の米国特許第　４，５２８，１８６号；ベル（Ｂｅｌｌ
）　の公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ／８５／００３６９号
；アーデア（Ｕｒｄｅａ）ら，プロシーディング・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスＵＳＡ，
第８０巻，第７４６１−７４６５頁，１９８３年。下記
参考文献はＰＤＧＦ、ｈＰＤＧＦ及び／又は天然源から
純粋な形でそれらを得るか又は組換え技術でそれらを産
生するためのプロセスについて記載している：リプトン
（Ｌｉｐｔｏｎ）　及びケプナー（Ｋｅｐｎｅｒ）　の
米国特許第　４，３５０，６８７号；ベショルツ（Ｂｅ
ｔｓｈｏｌｔｚ）　ら，ネーチャー，第３２０巻，第６
９５−６９９頁，１９８６年；ジョンソン（Ｊｏｈｎｓ
ｓｏｎ）　ら，ＥＭＢＯジャーナル，第３巻，第９２１
−９２８頁，１９８４年；ストルーバント（Ｓｔｒｏｏ
ｂａｎｔ）及びウォーターフィールド（Ｗａｔｅｒｆｉ
ｅｌｄ），ＥＭＢＯジャーナル，第３巻，第２９６３−
２９６７頁，１９８４年。下記参考文献はＴＧＦ−α、
ｈＴＧＦ−α及び／又は天然源から純粋な形でそれらを
得るか又は組換え技術でそれらを産生するためのプロセ
スについて記載している：デリンク（Ｄｅｒｙｎｃｋ）
及びゲデル（Ｇｏｅｄｄｅｌ）の欧州特許出願公開第　
１５４，４３４号；デリンクら，セル，第３８巻，　第
２８７−２９７頁，１９８４年。下記参考文献はＴＧＦ
−β、ｈＴＧＦ−β及び／又は天然源から純粋な形でそ
れらを得るか又は組換え技術でそれらを産生するための
プロセスについて記載している：セイエジン（Ｓｅｙｅ
ｄｉｎ）らの米国特許第４，７７４，２２８号；セイエ
ジンらの米国特許第　４，７７４，３２２号；マジソン
（Ｍａｄｉｓｏｎ）　ら，ＤＮＡ，第７巻，第１−８頁
，１９８８年；マーキュアルツ（Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）
ら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
，第２６２巻，第１２１２７−１２１３１頁，１９８７
年。下記参考文献はＩＧＦ−Ｉ、ｈＩＧＦ−Ｉ及び／又
は天然源から純粋な形でそれらを得るか又は組換え技術
でそれらを産生するためのプロセスについて記載してい
る：アントニアデス（Ａｎｔｏｎｉａｄｅｓ）　らの公
開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ／８８／０３４０９号；イクオ
らの欧州特許出願公開第　２６４，０７４号；ウエダら
の欧州特許出願公開第　２１９，８１４号。下記参考文
献はＩＧＦ−ＩＩ、ｈＩＧＦ−ＩＩ及び／又は天然源か
ら純粋な形でそれらを得るか又は組換え技術でそれらを
産生するためのプロセスについて記載している：シャー
（Ｓｈａａｒ）及びスミス（Ｓｍｉｔｈ）の欧州特許出
願公開第　２８０，４６０号。タンパク質増殖因子の同
時投与はＦＧＦ単独又は他のＰＧＦ単独の投与よりも有
利であろう。ＦＧＦと他のタンパク質増殖因子との同時
投与は様々な細胞タイプの刺激を高めて毛包細胞増殖を
促進させ、休止相毛包から発育相毛包への変換を誘導す
ることができる。これは硬毛の数を増して、禿げプロセ
スを逆転させる。

【００１９】本発明は脱毛に基づく禿頭症の治療のため
他のタンパク質増殖因子とのＦＧＦ同時投与の使用に関
する。繊維芽細胞増殖因子は、局所投与用に適合化され
た薬理学上許容されるキャリアと共にＦＧＦ及び１種以
上のＰＧＦを含有した医薬組成物の形で同時投与され。 医薬組成物はａＦＧＦ，ｂＦＧＦ又は２種の組合せを含
んでいてもよい。繊維芽細胞増殖因子は、ａＦＧＦが医
薬組成物中に含まれる場合、ヘパリンと共に又はそれな
しに、好ましくはヘパリンと共に投与される。ＰＧＦと
同時投与されるＦＧＦ、即ちａＦＧＦもしくはｂＦＧＦ
単独又はそれら組合せの局所投与は、皮膚適用向けに適
合化された溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、
シャンプー又はエアゾール処方で行われる。ＰＧＦを含
有したこれらの局所用医薬組成物は、薬学上許容される
キャリア中に通常約０．０１〜約１００μｇ　／日／ｃ
ｍ２　、好ましくは約０．１〜約１０μｇ　／日／ｃｍ
２　の活性化合物を含有している。ＦＧＦ及びＰＧＦの
組合せは効果的に毛髪成長を促進するか又は脱毛を遅ら
せるのであれば、いかなる比率の２種以上の化合物であ
ってもよい。同時投与されるＰＧＦの総濃度は通常約０
．０２〜約２００μｇ　／日／ｃｍ２　、好ましくは約
０．２〜約２０μｇ　／日／ｃｍ２　の活性化合物であ
る。

【００２０】ＦＧＦの毛髪成長促進活性は、毛髪成長促
進活性を示す化合物又は薬剤との同時投与でも増加又は
増強される。これらの毛髪成長促進剤としては格別限定
されず、抗アンドロゲン及び５α−還元酵素阻害剤に加
えてミノキシジル、ミノキシジル誘導体又は類縁体及び
関連化合物又は類縁体がある。繊維芽細胞増殖因子は局
所投与用に適合化された薬理学上許容されるキャリアと
共に毛髪増殖促進活性を示す１種以上の化合物又は薬剤
及びＦＧＦを含有した医薬組成物の形で同時投与される
。医薬組成物はａＦＧＦ、ｂＦＧＦ又は２種の組合せを
含有している。繊維芽細胞増殖因子は、ａＦＧＦが医薬
組成物中に含まれる場合、ヘパリンと共に又はそれなし
で、好ましくはヘパリンと共に投与される。ＰＧＦと同
時投与されるＦＧＦ、即ちａＦＧＦもしくはｂＦＧＦ単
独又はそれら組合せの局所投与は、皮膚適用向けに適合
化された溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シ
ャンプー又はエアゾール処方で行われる。毛髪成長促進
活性を示す化合物又は薬剤を含有したこれらの局所用医
薬組成物は、薬学上許容されるキャリア中に通常約０．
０１〜約１００μｇ　／日／ｃｍ２　、好ましくは約０
．１〜約１０μｇ　／日／ｃｍ２　のＦＧＦ及び約０．
５〜約５．０％の毛髪成長促進活性を示す化合物又は薬
剤を含有している。 毛髪成長促進活性を示す化合物又は薬剤とＦＧＦの組合
せは、効果的に毛髪成長を促進するか又は脱毛を遅らせ
るのであればいかなる比率の成分であってもよい。

【００２１】局所適用の場合には、様々な他の医薬処方
剤又はキャリアが本発明の活性化合物の投与上有用であ
る。このような処方剤としては格別限定されず以下があ
る：親水ワセリン又はポリエチレングリコール軟膏のよ
うな軟膏；キサンゴムのようなゴムを含んでいてもよい
ペースト；アルコール、水性又は緩衝液のような溶液；
水酸化アルミニウム又はアルギン酸ナトリウムゲルのよ
うなゲル；ヒト又は動物アルブミンのようなアルブミン
；ヒト又は動物コラーゲンのようなコラーゲン；アルキ
ルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びアル
キルヒドロキシアルキルセルロースのようなセルロース
、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース；
プルロニックＦ−１２７で例示されるプルロニック（Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｃ（商標））ポリオールのようなポリマー
；テトロニック１５０８のようなテトロニック（ｔｅｔ
ｒｏｎｉｃ）　；アルギン酸ナトリウムのようなアルギ
ン酸塩。

【００２２】本発明は、ＦＧＦ単独又は組合せによる及
び他のＰＧＦ又は毛髪成長促進活性を示す化合物もしく
は薬剤による毛栓のインビトロ前処理にも関する。ドナ
ー毛栓とは固体頭皮の後頭領域から採取される通常６ｍ
ｍ完全厚の穿刺生検であって、それは処理されてから頭
皮の頭頂又は前頭領域における前パンチ穴禿げ領域に移
植され、適所で縫合される。後頭領域から採取される毛
栓又は穿刺生検に含まれる毛包は禿げプロセスで抜け落
ちるよう遺伝的に前プログラム化されておらず、適切に
治療されたならば移植後に増殖するべきである。毛栓の
インビトロ処理は毛包について前記したように行われる
。 増殖促進剤による毛栓の処理は毛包増殖を助け、更に一
般的皮膚血管質を刺激して、移植片の生存を改善する。

【００２３】移植用毛栓の調製では、滅菌水又は生理塩
水による複数回の洗浄、しかる後１種以上のＦＧＦによ
る及び／又はタンパク質増殖因子及び必要と思われるい
ずれかの他の毛髪成長プロモーターによる簡単な処理を
要する。ａＦＧＦが投与される場合には、ヘパリンも含
まれるべきである。栓は即時に移植され、適所で縫合さ
れる。前記物質による追加局所処理は移植片効果を更に
高めるであろう。

【００２４】下記実施例は本発明を説明するものである
が、しかしながら本発明をそれに制限するものではない
。 実施例１ 発育相ヒト毛包は個々の毛包を機械的に除去することで
健康なヒトボランティアから得た。毛包を１０％熱不活
化牛胎児血清、　１０，０００　単位ペニシリンＧ及び
１０，０００　μｇ　硫酸ストレプトマイシンフンギゾ
ン含有ダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）で数回
洗浄した。洗浄された毛包を２４ウェルナンク（Ｎｕｎ
ｃ）　組織培養プレートに３毛包／ウェルでいれ、５％
　ＣＯ２雰囲気下３７℃で１〜３日間インキュベートし
た。各ウェルは１．０ＤＭＥＭを含有していた。所定サ
ンプルウェルを、４００μｇ　ａＦＧＦ／ｍｌリン酸緩
衝液含有ロットから１．０、０．１、０．０１及び０．
０μｇ　ａＦＧＦ／ｍｌ／日で各３回処理した。 ヘパリン及びヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を各ウェル
に加えて、３：１ヘパリン対ａＦＧＦ比及び１０：１Ｈ
ＳＡ対ａＦＧＦ比に維持した。　３Ｈ−チミジン５μＣ
ｉ、０．１４μｇ　／ウェル及び冷チミジン１４．２μ
ｇ　／ウェルが最終２４時間のインキュベート時に存在
していた。毛包を氷冷５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で
３回洗浄して、未取込み　３Ｈ−チミジンを除去し、Ｄ
ＮＡを沈降させた。タンパク質沈降物を１Ｎ　ＮａＯＨ
　中４５℃で一夜かけて切断し、ＤＮＡに取込まれた放
射線標識量を標準的操作で調べた。毛包ＤＮＡへの　３
Ｈ−チミジン取込みレベルは図１に示されている。用量
応答関係はａＦＧＦと共に１日間インキュベートされた
毛包において明白であった。この応答性はこれらの培養
で毛包の退化により２及び３日目サンプルにおいて明白
でなかった。

【００２５】実施例２ 溶液 緩衝液はｐＨ７．４のリン酸緩衝液にタンパク質増殖因
子０．００５％（重量）を加えて調製する。ａＦＧＦが
含まれる場合には、増殖因子の３倍に相当するヘパリン
量も加えられる。ミノキシジルのような毛髪増殖促進剤
が含まれる場合には、０．１％（重量）が加えられる。

【００２６】実施例３ 局所用クリーナー 局所用クリーナーは下記処方にタンパク質増殖因子０．
００５％（重量）を加えて調製する。ａＦＧＦが含まれ
る場合には、増殖因子の３倍に相当するヘパリン量も加
えられる。ミノキシジルのような毛髪成長促進剤が含ま
れる場合には、０．１％（重量）が加えられる。 　　　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
０．４３９　　重量％　　　　カモミレ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．０１　　　　アラントイン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．００１　　　　トリエタノールア
ミン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．０３　　　　メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥ
Ｌ（商標）４０−１００（ダウ）　　　　　　　　１．
５０　　　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
．００　　　　ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．００　　　
　ビタミンＡ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１　　　
　ビタミンＥ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００１

【０
０２７】実施例４ クレンジングクリーム クレンジングクリームは下記処方にタンパク質増殖因子
０．００５％（重量）を加えて調製する。ａＦＧＦが含
まれる場合には、増殖因子の３倍に相当するヘパリン量
も加えられる。ミノキシジルのような毛髪成長促進剤が
含まれる場合には、０．１％（重量）が加えられる。 　　　　合成蜜ロウ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０　
　重量％　　　　ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチル　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　　　　ラノ
リンアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５　　　　鉱油　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３６．０　　　　プロピル
パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１５　　　　ホウ酸ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．０　　　　水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４４．２５

【００２８】実施例
５ スキンゲル スキンゲルは下記処方にタンパク質増殖因子０．００５
％（重量）を加えて調製する。ａＦＧＦが含まれる場合
には、増殖因子の３倍に相当するヘパリン量も含まれる
。 ミノキシジルのような毛髪成長促進剤が含まれる場合に
は、０．１％（重量）が加えられる。 　　　　ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチルエーテル　　
　　　　　　４５．００　　重量％　　　　ＰＰＧ１０
セチルエーテル　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５．００　　　　Ｃ１８−Ｃ３６トリグリ
セリド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．
００　　　　ミリスチン酸ミリスチル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．００　　　
　トリベベン酸グリセリル　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．００　　　　シクロメ
チコン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３６．００　　　　ポリエチレン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５．００

【００２９】実施例６ スキンローション スキンローションは下記処方にタンパク質増殖因子０．
００５％（重量）を加えて調製する。ａＦＧＦが含まれ
る場合には、増殖因子の３倍に相当するヘパリン量も加
えられる。ミノキシジルのような毛髪成長促進剤が含ま
れる場合には、０．１％（重量）が加えられる。 　　　　ＤＥＡオレス（Ｏｌｅｔｈ）３ホスフェート　
　　　　　　　　　　　　　１．０　　重量％　　　　
乳化ロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　　　
　Ｃ１８−Ｃ３６ロウ脂肪酸　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．０　　　　ＰＰＧ２プロ
ピオン酸ミリスチル　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５．０　　　　グリセリン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３．０　　　　トリエタノールアミン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
　　　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
７．５

【００３０】実施例７ シャンプーゲル シャンプーゲルは下記処方にタンパク質増殖因子０．０
５％（重量）を加えて調製する。ａＦＧＦが含まれる場
合には、増殖因子の３倍に相当するヘパリン量も加えら
れる。ミノキシジルのような毛髪成長促進剤が含まれる
場合には、０．１％（重量）が加えられる。 　　　　ラウリル硫酸イソプロパノールアミン　　　　
　　　　　　　　８３．５　　重量％　　　　ココアミ
ドＤＥＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　８．０　　　　Ｃ１８−Ｃ３６
ロウ酸グリセリルエステル　　　　　　　　　　４．５
　　　　ＰＰＧ５セテス（Ｃｅｔｅｔｈ）　１０ホスフ
ェート　　　　　　　　４．０

【００３１】実施例８ クリームシャンプー クリームシャンプーは下記処方にタンパク質増殖因子０
．００５％（重量）を加えて調製する。ａＦＧＦが含ま
れる場合には、増殖因子の３倍に相当するヘパリン量も
加えられる。ミノキシジルのような毛髪成長促進剤が含
まれる場合には、０．１％（重量）が加えられる。 　　　　ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　６５．０　　重量％　　
　　トリベべン酸グリセリル　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２．０　　　　加水分解
コラーゲン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．０　　　　ラウリルジエタノ
ールアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５．０　　　　水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２７．０

【図面の簡単な説明】

【図１】ａＦＧＦ処理後における毛包ＤＮＡへの　３Ｈ
−チミジン取込み量について示す。

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　治療上有効量の１種以上の繊維芽細胞
   増殖因子を治療の必要なヒトの頭皮に局所適用すること
   からなる脱毛症の治療又は予防方法。
2. 【請求項２】　　繊維芽細胞増殖因子が酸性繊維芽細胞
   増殖因子、塩基性繊維芽細胞増殖因子、　ｉｎｔ−２、
   　ｈｓｔ／ＫＳ３、ＦＧＦ−５、ＦＧＦ−６及びＫＧＦ
   からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　繊維芽細胞増殖因子が酸性繊維芽細胞
   増殖因子である、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】　　繊維芽細胞増殖因子が表皮増殖因子、
   血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子−
   α、トランスフォーミング増殖因子−β、インシュリン
   様増殖因子−Ｉ、インシュリン様増殖因子−ＩＩからな
   る群より選択される１種以上のタンパク質増殖因子と共
   に同時投与される、請求項２記載の方法。
5. 【請求項５】　　繊維芽細胞増殖因子がミノキシジル、
   ミノキシジル類縁体、ミノキシジル誘導体、抗アンドロ
   ゲン及び５α−還元酵素阻害剤からなる群より選択され
   る１種以上の毛髪成長促進化合物と共に同時投与される
   、請求項２記載の方法。
6. 【請求項６】　　酸性繊維芽細胞増殖因子が表皮増殖因
   子、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因
   子−α、トランスフォーミング増殖因子−β、インシュ
   リン様増殖因子−Ｉ、インシュリン様増殖因子−ＩＩか
   らなる群より選択される１種以上のタンパク質増殖因子
   と共に同時投与される、請求項３記載の方法。
7. 【請求項７】　　酸性繊維芽細胞増殖因子がミノキシジ
   ル、ミノキシジル類縁体、ミノキシジル誘導体、抗アン
   ドロゲン及び５α−還元酵素阻害剤からなる群より選択
   される１種以上の毛髪成長促進化合物と共に同時投与さ
   れる、請求項３記載の方法。
8. 【請求項８】　　治療上有効量の繊維芽細胞増殖因子が
   薬学上許容されるキャリアを含む医薬組成物として局所
   適用される、請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】　　医薬組成物が溶液、クリーナー、ゲル
   、ローション、軟膏、シャンプー又はエアゾールである
   、請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】　　タンパク質増殖因子と同時投与され
    る治療上有効量の繊維芽細胞増殖因子が薬学上許容され
    るキャリアを含む医薬組成物として局所適用される、請
    求項４記載の方法。
11. 【請求項１１】　　医薬組成物が溶液、クリーナー、ク
    リーム、ゲル、ローション、軟膏、シャンプー又はエア
    ゾールである、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】　　毛髪成長促進化合物と同時投与され
    る治療上有効量の繊維芽細胞増殖因子が薬学上許容され
    るキャリアを含む医薬組成物として局所適用される、請
    求項５記載の方法。
13. 【請求項１３】　　医薬組成物が溶液、クリーナー、ク
    リーム、ゲル、ローション、軟膏、シャンプー又はエア
    ゾールである、請求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】　　タンパク質増殖因子と同時投与され
    る治療上有効量の酸性繊維芽細胞増殖因子が薬学上許容
    されるキャリアを含む医薬組成物として局所適用される
    、請求項６記載の方法。
15. 【請求項１５】　　医薬組成物が溶液、クリーナー、ク
    リーム、ゲル、ローション、軟膏、シャンプー又はエア
    ゾールである、請求項１４記載の方法。
16. 【請求項１６】　　毛髪成長促進化合物と同時投与され
    る治療上有効量の酸性繊維芽細胞増殖因子が薬学上許容
    されるキャリアを含む医薬組成物として局所適用される
    、請求項６記載の方法。
17. 【請求項１７】　　医薬組成物が溶液、クリーナー、ク
    リーム、ゲル、ローション、軟膏、シャンプー又はエア
    ゾールである、請求項１６記載の方法。
18. 【請求項１８】　　ａ．頭皮の後頭領域から毛栓の除去
    ；ｂ．有効刺激量の１種以上の繊維芽細胞増殖因子によ
    る毛栓又は移植片受容部位の処理； ｃ．頭皮の頭頂又は前頭領域への処理された毛栓の移植
    及び付着； の工程順序からなる脱毛症の治療又は予防方法。
19. 【請求項１９】　　工程ｂにおいて繊維芽細胞増殖因子
    が酸性繊維芽細胞増殖因子、塩基性繊維芽細胞増殖因子
    、　ｉｎｔ−２、　ｈｓｔ／ＫＳ３、ＦＧＦ−５、ＦＧ
    Ｆ−６及びＫＧＦからなる群より選択される、請求項１
    ８記載の方法。
20. 【請求項２０】　　工程ｂにおいて繊維芽細胞増殖因子
    が表皮増殖因子、血小板由来増殖因子、トランスフォー
    ミング増殖因子−α、トランスフォーミング増殖因子−
    β、インシュリン様増殖因子−Ｉ、インシュリン様増殖
    因子−ＩＩからなる群より選択される１種以上のタンパ
    ク質増殖因子と共に同時投与される、請求項１８記載の
    方法。
21. 【請求項２１】　　工程ｂにおいて繊維芽細胞増殖因子
    がミノキシジル、ミノキシジル類縁体、ミノキシジル誘
    導体、抗アンドロゲン及び５α−還元酵素阻害剤からな
    る群より選択される１種以上の毛髪成長促進化合物と共
    に同時投与される、請求項１８記載の方法。
22. 【請求項２２】　　繊維芽細胞増殖因子が酸性繊維芽細
    胞増殖因子、塩基性繊維芽細胞増殖因子、　ｉｎｔ−２
    、　ｈｓｔ／ＫＳ３、繊維芽細胞増殖因子−５、ＦＧＦ
    −６及びＫＧＦからなる群より選択される、請求項２０
    記載の方法。
23. 【請求項２３】　　工程ｂにおいて繊維芽細胞増殖因子
    が表皮増殖因子、血小板由来増殖因子、トランスフォー
    ミング増殖因子−α、トランスフォーミング増殖因子−
    β、インシュリン様増殖因子−Ｉ、インシュリン様増殖
    因子−ＩＩからなる群より選択される１種以上のタンパ
    ク質増殖因子と共に同時投与される、請求項１８記載の
    方法。
24. 【請求項２４】　　工程ｂにおいて繊維芽細胞増殖因子
    がミノキシジル、ミノキシジル類縁体、ミノキシジル誘
    導体、抗アンドロゲン及び５α−還元酵素阻害剤からな
    る群より選択される１種以上の毛髪成長促進化合物と共
    に同時投与される、請求項１８記載の方法。