JPH04225944A - （−）−シマテロール、その調製方法、それを含む医薬組成物および機能促進剤 - Google Patents
（−）−シマテロール、その調製方法、それを含む医薬組成物および機能促進剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はジアステレオマー塩に関
し、すなわち、（−）−シマテロール（ｃｉｍａｔｅｒ
ｏｌ）、または実質上光学的に純粋である、すなわち、
少なくとも９０％、好ましくは９４％から１００％の鏡
像体過剰度を有する（−）−シマテロール、その酸付加
塩に関し、さらには、それらの生理学的に許容しうる有
機酸あるいは無機酸の酸付加塩およびその医薬組成物と
しての用途と動物における機能促進剤としての用途に関
する。
し、すなわち、（−）−シマテロール（ｃｉｍａｔｅｒ
ｏｌ）、または実質上光学的に純粋である、すなわち、
少なくとも９０％、好ましくは９４％から１００％の鏡
像体過剰度を有する（−）−シマテロール、その酸付加
塩に関し、さらには、それらの生理学的に許容しうる有
機酸あるいは無機酸の酸付加塩およびその医薬組成物と
しての用途と動物における機能促進剤としての用途に関
する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，１１９，７１０ 号は、
特にラセミ化合物、１−（４’−アミノ−３’−シアノ
−フェニル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール
（一般名：シマテロール（Ｃｉｍａｔｅｒｏｌ））とそ
の医薬的特性を開示している。このように、米国特許第
４，１１９，７１０ 号に開示されている化合物は、そ
れらの鎮痛および子宮鎮痙効果と横紋筋に対する鎮痙効
果に加えて、置換によって顕著な１つまたはその他の効
果とともに、特にβ２ −作動および／またはβ１ −
遮断効果を有する。米国特許第４，１１９，７１０ 号
においてまた、そのｄ −（＋）−化合物が特にβ１
−受容体に対して選択的効果を有し、ｌ −（−）−化
合物がβ２ −受容体に対して好ましい効果を有するこ
とが確立している。
特にラセミ化合物、１−（４’−アミノ−３’−シアノ
−フェニル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール
（一般名：シマテロール（Ｃｉｍａｔｅｒｏｌ））とそ
の医薬的特性を開示している。このように、米国特許第
４，１１９，７１０ 号に開示されている化合物は、そ
れらの鎮痛および子宮鎮痙効果と横紋筋に対する鎮痙効
果に加えて、置換によって顕著な１つまたはその他の効
果とともに、特にβ２ −作動および／またはβ１ −
遮断効果を有する。米国特許第４，１１９，７１０ 号
においてまた、そのｄ −（＋）−化合物が特にβ１
−受容体に対して選択的効果を有し、ｌ −（−）−化
合物がβ２ −受容体に対して好ましい効果を有するこ
とが確立している。
【０００３】さらに、米国特許第４，４０７，８１９
号は、特に動物におけるシマテロールの機能促進効果を
開示している。驚いたことに、米国特許第４，１１９，
７１０ 号がすでにこれらのラセミ化合物を分離する２
つの方法を開示してはいるが、この問題を解決するのに
困難に遭遇した。すなわちその２つの方法とは、 ａ）対応するラセミ化合物をキラルなアシル基と反応さ
せて得られるジアステレオマーの混合物をその後、例え
ば（−）−メチルカルボニル基のようなキラルなアシル
基を解裂させて分割する方法、または、ｂ）光学活性な
補助酸とのジアステレオマー塩の混合物を分別結晶化す
る方法である。
号は、特に動物におけるシマテロールの機能促進効果を
開示している。驚いたことに、米国特許第４，１１９，
７１０ 号がすでにこれらのラセミ化合物を分離する２
つの方法を開示してはいるが、この問題を解決するのに
困難に遭遇した。すなわちその２つの方法とは、 ａ）対応するラセミ化合物をキラルなアシル基と反応さ
せて得られるジアステレオマーの混合物をその後、例え
ば（−）−メチルカルボニル基のようなキラルなアシル
基を解裂させて分割する方法、または、ｂ）光学活性な
補助酸とのジアステレオマー塩の混合物を分別結晶化す
る方法である。
【０００４】ラセミ化合物の分離方法ａ）はシマテロー
ルに存在するシアノ基のため、始めの工程からあまり有
望ではない。なぜならば、その後実施されなければなら
ないキラルなアシル基の加水分解または水添分解による
解裂の間に、このシアノ基が加水分解または水添分解に
よって少なくとも部分的に変化するからである。従来の
ラセミ化合物の分離方法ｂ）は、対応するジアステレオ
マー塩を加熱することで適当な溶媒に溶解し、その後冷
却し、まず、より溶解度の低いジアステレオマー塩を結
晶化させ、必要とあれば、純粋なより溶解度の低いジア
ステレオマーの塩が分離されるまで数回繰り返すことが
できる方法からなり、こうして得られた純粋なジアステ
レオマー塩から目的の鏡像体塩基が続いて遊離されるの
だが、驚いたことにこの方法は、添付した参考例から明
らかなように、シマテロールの場合、目的とする物質を
製造しなかった。
ルに存在するシアノ基のため、始めの工程からあまり有
望ではない。なぜならば、その後実施されなければなら
ないキラルなアシル基の加水分解または水添分解による
解裂の間に、このシアノ基が加水分解または水添分解に
よって少なくとも部分的に変化するからである。従来の
ラセミ化合物の分離方法ｂ）は、対応するジアステレオ
マー塩を加熱することで適当な溶媒に溶解し、その後冷
却し、まず、より溶解度の低いジアステレオマー塩を結
晶化させ、必要とあれば、純粋なより溶解度の低いジア
ステレオマーの塩が分離されるまで数回繰り返すことが
できる方法からなり、こうして得られた純粋なジアステ
レオマー塩から目的の鏡像体塩基が続いて遊離されるの
だが、驚いたことにこの方法は、添付した参考例から明
らかなように、シマテロールの場合、目的とする物質を
製造しなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】通常、ラセミ化合物の
２つの鏡像体のうち１つは他方の鏡像体よりも有効であ
ることが知られている。この理由のため、本出願は文献
から知られているラセミ化合物をその新しい鏡像体に分
割する目的に基づいている。
２つの鏡像体のうち１つは他方の鏡像体よりも有効であ
ることが知られている。この理由のため、本出願は文献
から知られているラセミ化合物をその新しい鏡像体に分
割する目的に基づいている。
【０００６】
【課題を解決するために手段】驚いたことに、シマテロ
ールと、少なくとも２等量、約２から７等量の、しかし
好ましくは２から４等量の（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｌ−酒石酸
または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｄ−酒石酸のよう
な光学活性な二塩基性の補助酸とを、おのおのの補助酸
に特有な温度範囲内で、好ましくは２０℃以上、しかし
より好ましくは２５℃と３０℃の間で維持しながら、適
当な溶媒に溶解し、２つのジアステレオマー塩を経由し
て、その後、鏡像体塩基の遊離によって、濃縮した形で
目的とする鏡像体のうちの１つを含むラセミ化合物のシ
マテロールが分割されうることが見出された。短時間後
、例えば１分から５分後、鏡像体過剰度９０％で目的と
するジアステレオマーの塩が沈澱し、一方、温度はそれ
ぞれの補助酸に特有な範囲以下に下がらないようにする
。好ましくは、２つの成分は同時に溶解し、明らかに１
つの成分の溶液を他方の成分の溶液に加えることができ
る。
ールと、少なくとも２等量、約２から７等量の、しかし
好ましくは２から４等量の（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｌ−酒石酸
または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｄ−酒石酸のよう
な光学活性な二塩基性の補助酸とを、おのおのの補助酸
に特有な温度範囲内で、好ましくは２０℃以上、しかし
より好ましくは２５℃と３０℃の間で維持しながら、適
当な溶媒に溶解し、２つのジアステレオマー塩を経由し
て、その後、鏡像体塩基の遊離によって、濃縮した形で
目的とする鏡像体のうちの１つを含むラセミ化合物のシ
マテロールが分割されうることが見出された。短時間後
、例えば１分から５分後、鏡像体過剰度９０％で目的と
するジアステレオマーの塩が沈澱し、一方、温度はそれ
ぞれの補助酸に特有な範囲以下に下がらないようにする
。好ましくは、２つの成分は同時に溶解し、明らかに１
つの成分の溶液を他方の成分の溶液に加えることができ
る。
【０００７】２０℃以上の温度で、しかし好ましくは２
５℃と３０℃の間の温度範囲で、補助酸として２から７
等量の、好ましくは１から３等量の（−）−Ｏ，Ｏ’−
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸とともにラセミ化合物の分離を
実施することは特に有利である。このように、例えば、
１モルのシマテロールと１モルの（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベ
ンゾイル−Ｄ−酒石酸をメタノールに同時に溶解した後
、純粋な（＋）−１ −（４’ −アミノ−３’−シア
ノフェニル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール
−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素ま
たは（−）−１ −（４’ −アミノ−３’−シアノフ
ェニル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール−（
＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素が得ら
れ、短時間後、例えば、１分から２分後、純粋な該ジア
ステレオマーの酒石酸水素塩が結晶化し始める。この塩
は、第１の工程後で少なくとも鏡像体過剰度９４％の高
純度で現れる。 もしさらに高い純度が必要であれば、単回沈澱後得られ
たジアステレオマーの酒石酸水素塩を２５℃以上で溶解
し、それを再結晶化させることによって、必要に応じて
この分離工程を１回または数回繰り返すことができる。
５℃と３０℃の間の温度範囲で、補助酸として２から７
等量の、好ましくは１から３等量の（−）−Ｏ，Ｏ’−
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸とともにラセミ化合物の分離を
実施することは特に有利である。このように、例えば、
１モルのシマテロールと１モルの（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベ
ンゾイル−Ｄ−酒石酸をメタノールに同時に溶解した後
、純粋な（＋）−１ −（４’ −アミノ−３’−シア
ノフェニル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール
−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素ま
たは（−）−１ −（４’ −アミノ−３’−シアノフ
ェニル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール−（
＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素が得ら
れ、短時間後、例えば、１分から２分後、純粋な該ジア
ステレオマーの酒石酸水素塩が結晶化し始める。この塩
は、第１の工程後で少なくとも鏡像体過剰度９４％の高
純度で現れる。 もしさらに高い純度が必要であれば、単回沈澱後得られ
たジアステレオマーの酒石酸水素塩を２５℃以上で溶解
し、それを再結晶化させることによって、必要に応じて
この分離工程を１回または数回繰り返すことができる。
【０００８】目的とする純粋な鏡像体塩基がその後、こ
のようにして得られたジアステレオマー塩から塩基、好
ましくは稀アンモニアを使って遊離され、遊離された純
粋な塩基は従来の方法で単離される。得られた鏡像体塩
基は、希望すれば、その後その酸付加塩に転化されても
よく、さらに詳しくは、医薬用途のために、有機酸ある
いは無機酸の、好ましくは有機酸のその生理学的に許容
しうる塩に転化されてもよい。適した酸は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸
、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸である。
のようにして得られたジアステレオマー塩から塩基、好
ましくは稀アンモニアを使って遊離され、遊離された純
粋な塩基は従来の方法で単離される。得られた鏡像体塩
基は、希望すれば、その後その酸付加塩に転化されても
よく、さらに詳しくは、医薬用途のために、有機酸ある
いは無機酸の、好ましくは有機酸のその生理学的に許容
しうる塩に転化されてもよい。適した酸は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸
、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸である。
【０００９】しかしながら、本発明の方法の特に注目す
べき特徴は、もし温度がはからずも前述の範囲以下に下
がっても、例証で得られたシマテロール−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素またはシマテロール−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素は、再懸濁と２５
℃以上に加熱したのち、目的とする純粋なジアステレオ
マーの酒石酸水素塩に転化されうることである。
べき特徴は、もし温度がはからずも前述の範囲以下に下
がっても、例証で得られたシマテロール−Ｏ，Ｏ’−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素またはシマテロール−Ｏ，
Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素は、再懸濁と２５
℃以上に加熱したのち、目的とする純粋なジアステレオ
マーの酒石酸水素塩に転化されうることである。
【００１０】次の試験報告はシマテロールのＬ−鏡像体
が、すなわち（−）−シマテロール（（−）−シマテロ
ールという語はナトリウムのＤ線の直線偏光の振動平面
を左へ回転する鏡像体を表す）が驚いたことに、シマテ
ロールの生物学的な効果の唯一の担体であることを示し
ている。１．シマテロールの２つの鏡像体が、それらの
気管支平滑筋、骨格筋および脂肪細胞に対するβ−作動
効果を研究するための比較試験に使われた。それらはま
た、急性毒性試験でも比較された。
が、すなわち（−）−シマテロール（（−）−シマテロ
ールという語はナトリウムのＤ線の直線偏光の振動平面
を左へ回転する鏡像体を表す）が驚いたことに、シマテ
ロールの生物学的な効果の唯一の担体であることを示し
ている。１．シマテロールの２つの鏡像体が、それらの
気管支平滑筋、骨格筋および脂肪細胞に対するβ−作動
効果を研究するための比較試験に使われた。それらはま
た、急性毒性試験でも比較された。
【００１１】平滑筋に対するβ−作動効果が、静脈内投
与後のモルモットにおいてアセチルコリンで誘発された
気管支痙攣と対照して、コンセットとロスラー（ＫＯＮ
ＳＥＴＴ ａｎｄ ＲＯＳＳＬＥＲ， Ａｒｃｈ． Ｅ
ｘｐ． Ｐａｔｈ． Ｐｈａｒｍａｋｏｌ． １９５，
７１−７４ （１９４９））によって設計された試験
で気管支弛緩効果に関して試験された。試験物質の多様
な投与量で得られた気管支痙攣の抑制から、ＥＤ５０が
気管支痙攣の５０％の抑制率を生ずる投与量として、線
形回帰分析によって算定された。
与後のモルモットにおいてアセチルコリンで誘発された
気管支痙攣と対照して、コンセットとロスラー（ＫＯＮ
ＳＥＴＴ ａｎｄ ＲＯＳＳＬＥＲ， Ａｒｃｈ． Ｅ
ｘｐ． Ｐａｔｈ． Ｐｈａｒｍａｋｏｌ． １９５，
７１−７４ （１９４９））によって設計された試験
で気管支弛緩効果に関して試験された。試験物質の多様
な投与量で得られた気管支痙攣の抑制から、ＥＤ５０が
気管支痙攣の５０％の抑制率を生ずる投与量として、線
形回帰分析によって算定された。
【００１２】次の表はその結果を示す。
Ｌ−鏡像体はその対応するＤ−鏡像体よりも、気管支の
β−受容体に対して約１００倍有効である。
β−受容体に対して約１００倍有効である。
【００１３】骨格筋に対するβ−作動効果がボウマンと
ノット（ＢＯＷＭＡＮＮ ａｎｄ ＮＯＴＴ，Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．２１， ２７ （１９６９））
の方法を使って試験された。これは静脈内投与後の麻酔
ネコの不完全に強直緊縮した足の裏の筋肉の緊張への影
響を調査するものである。得られた結果は次の表に示さ
れる。
ノット（ＢＯＷＭＡＮＮ ａｎｄ ＮＯＴＴ，Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．２１， ２７ （１９６９））
の方法を使って試験された。これは静脈内投与後の麻酔
ネコの不完全に強直緊縮した足の裏の筋肉の緊張への影
響を調査するものである。得られた結果は次の表に示さ
れる。
【００１４】
物質 投与量
ｎ 緊張の減少（％）
（μｇ／ｋｇ）
Ｘ
ＳＤ─────────────────────
────────────── シマテ
ロール ０．５ ５
３８．３ １０．８（−）−シマテロール
０．５ ５ ４２．１
６．０（＋）−シマテロール ５０
．０ ５ ３３．７
８．０シマテロールのＬ−鏡像体はまた、その
対応するＤ−鏡像体よりも、骨格筋のβ−受容体に対し
て約１００倍有効である。
ｎ 緊張の減少（％）
（μｇ／ｋｇ）
Ｘ
ＳＤ─────────────────────
────────────── シマテ
ロール ０．５ ５
３８．３ １０．８（−）−シマテロール
０．５ ５ ４２．１
６．０（＋）−シマテロール ５０
．０ ５ ３３．７
８．０シマテロールのＬ−鏡像体はまた、その
対応するＤ−鏡像体よりも、骨格筋のβ−受容体に対し
て約１００倍有効である。
【００１５】脂肪細胞に対するβ−作動効果が、静脈内
投与後の覚醒ウサギで脂質溶解効果に関して調査された
。試験物質の多様な投与量によって得られたウサギの血
液における遊離脂肪酸の変化は（ダンコムベ（ＤＵＮＣ
ＯＭＢＥ）による方法によって測定された：Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ． Ｊ． ８８， ８（１９６３））、線形回帰分
析によってＥＤ１５０ 、すなわち血液中の遊離脂肪酸
の５０％増加を生ずる投与量を算定するために使われた
。
投与後の覚醒ウサギで脂質溶解効果に関して調査された
。試験物質の多様な投与量によって得られたウサギの血
液における遊離脂肪酸の変化は（ダンコムベ（ＤＵＮＣ
ＯＭＢＥ）による方法によって測定された：Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ． Ｊ． ８８， ８（１９６３））、線形回帰分
析によってＥＤ１５０ 、すなわち血液中の遊離脂肪酸
の５０％増加を生ずる投与量を算定するために使われた
。
【００１６】得られた調査結果は次の表に示される。
ウサギの血液における遊離脂肪酸の５０％増加を達成す
るのに必要なＤ−シマテロールの投与量は、対応するＬ
−鏡像体の投与量の約１００倍であった。
るのに必要なＤ−シマテロールの投与量は、対応するＬ
−鏡像体の投与量の約１００倍であった。
【００１７】急性毒性は静脈内投与された体重２０ｇか
ら２５ｇの雄および雌のマウスで測定された。ＬＤ５０
は、試料分析により、物質を投与されて１４日以内に死
亡した動物のパーセンテージから算定された。次の表は
その結果を示す。 ２．（−）−シマテロールの機能促進効果は、１０匹の
８月令の子羊（Ｓｕｆｆｏｌｋ ×Ｇａｌｗａｙ，去勢
された雄子羊）で調査され、それらは飼料（１ｋｇあた
りの乾燥時組成は１４５ｇ の粗製タンパクと７０ｇ
の粗製繊維と１７ｇ の油脂と５０ｇ の粗製ミネラル
である。）に２ｍｇ／ｋｇ の試験物質を添加して６週
間給餌された。同時に手段は試験期間中、子羊に少なく
とも１０％過剰の飼料が与えられることが確実になるよ
うに講じられた。子羊はその後殺されて、次の結果が得
られた。
ら２５ｇの雄および雌のマウスで測定された。ＬＤ５０
は、試料分析により、物質を投与されて１４日以内に死
亡した動物のパーセンテージから算定された。次の表は
その結果を示す。 ２．（−）−シマテロールの機能促進効果は、１０匹の
８月令の子羊（Ｓｕｆｆｏｌｋ ×Ｇａｌｗａｙ，去勢
された雄子羊）で調査され、それらは飼料（１ｋｇあた
りの乾燥時組成は１４５ｇ の粗製タンパクと７０ｇ
の粗製繊維と１７ｇ の油脂と５０ｇ の粗製ミネラル
である。）に２ｍｇ／ｋｇ の試験物質を添加して６週
間給餌された。同時に手段は試験期間中、子羊に少なく
とも１０％過剰の飼料が与えられることが確実になるよ
うに講じられた。子羊はその後殺されて、次の結果が得
られた。
【００１８】
表 １
対照群 （＋）−シマテロール
（−）−シマテロール シマテロール─────
─────────────────────────
────初期体重（ｋｇ） ３４．４
３４．８ ３４
．２ ３４．９ 最終体重（ｋｇ）
４５．４ ４５．７
４８．０ ４６
．０体重増加（ｇ ／日） ２５９
２６８ ３２４
２７５ 飼料効率 体重増加（ｇ）／ １９０
１８４ ２２０
１９６ 飼料（ｋｇ） 屠体重量（ｋｇ） ２２．８
２２．５ ２４．１
２４．０ 屠体組織の組成 （骨を除く） （ｇ／ｋｇ） 水 ５０１
５０１ ５５７
５５６ 脂肪
２４８ ３４１
２５２ ２６５
タンパク質 １４０
１５１ １７７
１６７ すでに上記に述べたように
、得られた生物学的データは、驚いたことに（−）−シ
マテロールが目的とする効果を有する唯一の担体である
ことを示している。しかしながらＤ−鏡像体はＬ−鏡像
体と同様の毒性を有するので、ラセミ化合物の代わりに
Ｌ−シマテロールを使うことで係数が２となって有用性
／危険性比率が改善される。
表 １
対照群 （＋）−シマテロール
（−）−シマテロール シマテロール─────
─────────────────────────
────初期体重（ｋｇ） ３４．４
３４．８ ３４
．２ ３４．９ 最終体重（ｋｇ）
４５．４ ４５．７
４８．０ ４６
．０体重増加（ｇ ／日） ２５９
２６８ ３２４
２７５ 飼料効率 体重増加（ｇ）／ １９０
１８４ ２２０
１９６ 飼料（ｋｇ） 屠体重量（ｋｇ） ２２．８
２２．５ ２４．１
２４．０ 屠体組織の組成 （骨を除く） （ｇ／ｋｇ） 水 ５０１
５０１ ５５７
５５６ 脂肪
２４８ ３４１
２５２ ２６５
タンパク質 １４０
１５１ １７７
１６７ すでに上記に述べたように
、得られた生物学的データは、驚いたことに（−）−シ
マテロールが目的とする効果を有する唯一の担体である
ことを示している。しかしながらＤ−鏡像体はＬ−鏡像
体と同様の毒性を有するので、ラセミ化合物の代わりに
Ｌ−シマテロールを使うことで係数が２となって有用性
／危険性比率が改善される。
【００１９】（−）−シマテロールおよびその生理学的
に許容しうる酸付加塩は、それゆえ、肥満、閉塞性肺変
化、アレルギー性気管支喘息、痙攣性気管支炎、炎症ま
たは早期分娩の治療に適している。成人における単回投
与量は０． ０１μｇ から５０μｇ の間、しかし好
ましくは０． ０１μｇ から１０μｇ の間で、１日
に２回から４回である。この目的のために、（−）−シ
マテロールまたはそれらの生理学的に許容しうる塩は、
それらだけで、または他の活性物質と一緒に、散剤、素
錠、コーティング錠、カプセル、座薬または懸濁剤のよ
うな従来の製剤に組み込まれる。
に許容しうる酸付加塩は、それゆえ、肥満、閉塞性肺変
化、アレルギー性気管支喘息、痙攣性気管支炎、炎症ま
たは早期分娩の治療に適している。成人における単回投
与量は０． ０１μｇ から５０μｇ の間、しかし好
ましくは０． ０１μｇ から１０μｇ の間で、１日
に２回から４回である。この目的のために、（−）−シ
マテロールまたはそれらの生理学的に許容しうる塩は、
それらだけで、または他の活性物質と一緒に、散剤、素
錠、コーティング錠、カプセル、座薬または懸濁剤のよ
うな従来の製剤に組み込まれる。
【００２０】さらには、（−）−シマテロールとその酸
付加塩は、ここで前記に述べたように、犬のような肥満
動物を治療するのに使用され、体重を減らすそれらの効
果（それらの脂質溶解効果）によって、飼育動物におけ
る望ましくない脂肪蓄積を減じ、すなわち、豚、牛、羊
および食用飼鳥類のような飼育動物の肉質を改善するの
に使用される。上記に述べた化合物は経口あるいは非経
口経路で、例えば飼料添加物または注射または移植によ
って、動物に投与される。
付加塩は、ここで前記に述べたように、犬のような肥満
動物を治療するのに使用され、体重を減らすそれらの効
果（それらの脂質溶解効果）によって、飼育動物におけ
る望ましくない脂肪蓄積を減じ、すなわち、豚、牛、羊
および食用飼鳥類のような飼育動物の肉質を改善するの
に使用される。上記に述べた化合物は経口あるいは非経
口経路で、例えば飼料添加物または注射または移植によ
って、動物に投与される。
【００２１】１日の投与量は体重１ｋｇあたり０． ０
１μｇ／ｋｇと１００μｇ／ｋｇの間、しかし好ましく
は０． ０１μｇ／ｋｇと１０μｇ／ｋｇの間である。 さらに、（−）−シマテロールとその酸付加塩は、成長
、乳および毛生産を増進、促進するために、および飼料
の効用、屠体の質を改善するために、および肉／脂肪の
比率を肉よりにするために、動物における機能促進剤と
して使用される。これらの活性物質は、農耕用、繁殖用
、ショー用および愛玩動物に使用される。
１μｇ／ｋｇと１００μｇ／ｋｇの間、しかし好ましく
は０． ０１μｇ／ｋｇと１０μｇ／ｋｇの間である。 さらに、（−）−シマテロールとその酸付加塩は、成長
、乳および毛生産を増進、促進するために、および飼料
の効用、屠体の質を改善するために、および肉／脂肪の
比率を肉よりにするために、動物における機能促進剤と
して使用される。これらの活性物質は、農耕用、繁殖用
、ショー用および愛玩動物に使用される。
【００２２】農耕用および繁殖用動物は牛、豚、馬、羊
、山羊、ウサギ、野ウサギ、鹿のような哺乳動物、ミン
ク、チンチラのような毛皮動物、鶏、ガチョウ、アヒル
、七面鳥のような食用飼鳥類、コイ、マス、サケ、うな
ぎ、テンチ、ブリ、カワカマスのような魚、ヘビ、ワニ
のような爬虫類を含む。ショー用の動物および愛玩動物
は、犬やネコのような哺乳動物、オウムやカナリヤのよ
うな鳥および、例えば、ゴールドフィッシュのような鑑
賞用の水槽魚類を含む。
、山羊、ウサギ、野ウサギ、鹿のような哺乳動物、ミン
ク、チンチラのような毛皮動物、鶏、ガチョウ、アヒル
、七面鳥のような食用飼鳥類、コイ、マス、サケ、うな
ぎ、テンチ、ブリ、カワカマスのような魚、ヘビ、ワニ
のような爬虫類を含む。ショー用の動物および愛玩動物
は、犬やネコのような哺乳動物、オウムやカナリヤのよ
うな鳥および、例えば、ゴールドフィッシュのような鑑
賞用の水槽魚類を含む。
【００２３】活性物質は、動物の性にかかわりなく、動
物の成長と機能期の全体にわたって使用される。好まし
くは、活性物質は、集中的な成長および機能期の間に使
用される。動物の種類によって、集中的成長および機能
期は１か月から１０年続く。望ましい効果を達成するた
めに動物に投与される活性物質の量は実質的には多様に
わたり、それらの活性物質の好ましい特性による。この
量は好ましくは、１日あたり体重１ｋｇにつき０． ０
１μｇ／ｋｇから５０μｇ／ｋｇ、特に０． ０１μｇ
／ｋｇから２５μｇ／ｋｇである。適当な活性物質の量
と適当な投与期間は、とくに動物の種類、年齢、性、健
康状態および動物が飼育され給餌される方法により、こ
の分野において技能を有する者なら誰でも容易に決める
ことができる。
物の成長と機能期の全体にわたって使用される。好まし
くは、活性物質は、集中的な成長および機能期の間に使
用される。動物の種類によって、集中的成長および機能
期は１か月から１０年続く。望ましい効果を達成するた
めに動物に投与される活性物質の量は実質的には多様に
わたり、それらの活性物質の好ましい特性による。この
量は好ましくは、１日あたり体重１ｋｇにつき０． ０
１μｇ／ｋｇから５０μｇ／ｋｇ、特に０． ０１μｇ
／ｋｇから２５μｇ／ｋｇである。適当な活性物質の量
と適当な投与期間は、とくに動物の種類、年齢、性、健
康状態および動物が飼育され給餌される方法により、こ
の分野において技能を有する者なら誰でも容易に決める
ことができる。
【００２４】活性物質は通常の方法によって動物に投与
される。投与方法は、特に動物の種類および動物の行動
と健康状態による。活性物質は１回投与してもよい。し
かしながら、活性物質を成長期の一部分あるいは全体を
通して、一時的にまたは連続的に投与することが可能で
ある。もしそれらが連続的に投与されるなら、規則的な
または不規則的な間隔をおいて、１日に１回または数回
投与される。
される。投与方法は、特に動物の種類および動物の行動
と健康状態による。活性物質は１回投与してもよい。し
かしながら、活性物質を成長期の一部分あるいは全体を
通して、一時的にまたは連続的に投与することが可能で
ある。もしそれらが連続的に投与されるなら、規則的な
または不規則的な間隔をおいて、１日に１回または数回
投与される。
【００２５】物質は経口または非経口の経路により、適
した製剤でまたは純粋な形で投与される。経口製剤は散
剤、錠剤、顆粒、水剤、丸剤、飼料、飼料の予製剤およ
び飲料水として投与するための製剤を含む。経口製剤は
０．０１ｐｐｂ−１００％の濃度で、好ましくは０．０
１ｐｐｂ −１０％の濃度で活性物質を含む。
した製剤でまたは純粋な形で投与される。経口製剤は散
剤、錠剤、顆粒、水剤、丸剤、飼料、飼料の予製剤およ
び飲料水として投与するための製剤を含む。経口製剤は
０．０１ｐｐｂ−１００％の濃度で、好ましくは０．０
１ｐｐｂ −１０％の濃度で活性物質を含む。
【００２６】非経口製剤は溶液、乳液、懸濁液の形の注
射剤、また移植体でもよい。活性物質はそれら自身の製
剤の中に、または他の活性物質、無機塩、微量元素、ビ
タミン、タンパク質、着色剤、脂肪または香味料との混
合物の中に存在する。完成した飼料における活性物質の
濃度は、通常約０．０１ｐｐｂ から５０ｐｐｍ 、好
ましくは、０．１ｐｐｂ から１０ｐｐｍ である。
射剤、また移植体でもよい。活性物質はそれら自身の製
剤の中に、または他の活性物質、無機塩、微量元素、ビ
タミン、タンパク質、着色剤、脂肪または香味料との混
合物の中に存在する。完成した飼料における活性物質の
濃度は、通常約０．０１ｐｐｂ から５０ｐｐｍ 、好
ましくは、０．１ｐｐｂ から１０ｐｐｍ である。
【００２７】活性物質は飼料にそのままで、またはプレ
ミックスの形で、または濃厚飼料として添加される。こ
のように、本発明の飼料は活性物質、あるいは従来のビ
タミンや無機混合物に加えて、肥満した豚のためには：
大麦、小麦粉、ソラマメ、シレッデッドレイプ抽出物お
よび食用油、ブロイラーのためには：トウモロコシ、大
豆粉、ミートミール、食用油および大豆油、牛のために
は：シレッデッドシュガービート、トウモロコシグルテ
ン、麦芽ジャム、大豆粉、小麦および糖蜜、および子羊
のためには：大麦、大豆粉、トウモロコシおよび糖蜜を
含む。この飼料に、処方Ｉとして上記に述べた化合物の
１つが活性物質として０．０１ｐｐｂ から０．５０％
、しかし好ましくは０．１ｐｐｂ から０．０５％の濃
度で添加され、化合物は好ましくは活性物質のプレミッ
クスの形で添加されるのがよい。このプレミックスは例
えば、５から１００００ｍｇの、しかし好ましくは５０
から１０００ｍｇの活性物質を、便宜的に１０００ｇ
のコーンターチに含む。
ミックスの形で、または濃厚飼料として添加される。こ
のように、本発明の飼料は活性物質、あるいは従来のビ
タミンや無機混合物に加えて、肥満した豚のためには：
大麦、小麦粉、ソラマメ、シレッデッドレイプ抽出物お
よび食用油、ブロイラーのためには：トウモロコシ、大
豆粉、ミートミール、食用油および大豆油、牛のために
は：シレッデッドシュガービート、トウモロコシグルテ
ン、麦芽ジャム、大豆粉、小麦および糖蜜、および子羊
のためには：大麦、大豆粉、トウモロコシおよび糖蜜を
含む。この飼料に、処方Ｉとして上記に述べた化合物の
１つが活性物質として０．０１ｐｐｂ から０．５０％
、しかし好ましくは０．１ｐｐｂ から０．０５％の濃
度で添加され、化合物は好ましくは活性物質のプレミッ
クスの形で添加されるのがよい。このプレミックスは例
えば、５から１００００ｍｇの、しかし好ましくは５０
から１０００ｍｇの活性物質を、便宜的に１０００ｇ
のコーンターチに含む。
【００２８】次の実施例は本発明を説明するものである
。
。
【００２９】
【実施例】参考例
（−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素 ５０． ０ｇ（０．２３モル）のシマテロールと８２．
４ｇ（０．２３モル）の（＋）−０，０’−ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸を５００ｍｌのメタノールに周囲温度で
溶解する。暫時溶解したのち、シマテロールの酒石酸水
素塩が結晶化する。結晶懸濁液を約２時間、１９℃から
２０℃の間の温度で攪拌し、その後吸引濾過し、濾過残
留物を冷メタノールで洗浄し、恒量が得られるまで５０
℃で乾燥する。
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素 ５０． ０ｇ（０．２３モル）のシマテロールと８２．
４ｇ（０．２３モル）の（＋）−０，０’−ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸を５００ｍｌのメタノールに周囲温度で
溶解する。暫時溶解したのち、シマテロールの酒石酸水
素塩が結晶化する。結晶懸濁液を約２時間、１９℃から
２０℃の間の温度で攪拌し、その後吸引濾過し、濾過残
留物を冷メタノールで洗浄し、恒量が得られるまで５０
℃で乾燥する。
【００３０】
収量：９０ｇ （使用したラセミ化合物に基づく理論値
の６８．０％）， 遊離塩基の融点：１６２．８℃ 鏡像体過剰度＝８ ｂ）ａ）で得られた８８ｇ の酒石酸水素塩を５００ｍ
ｌのメタノール中で全体的に溶解するまで還流し、透明
な溶液をフラスコ内部の温度が約１５℃になるまで冷却
する。沈澱した結晶を約２時間から３時間、１５℃から
１８℃で攪拌し、吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、
乾燥する。
の６８．０％）， 遊離塩基の融点：１６２．８℃ 鏡像体過剰度＝８ ｂ）ａ）で得られた８８ｇ の酒石酸水素塩を５００ｍ
ｌのメタノール中で全体的に溶解するまで還流し、透明
な溶液をフラスコ内部の温度が約１５℃になるまで冷却
する。沈澱した結晶を約２時間から３時間、１５℃から
１８℃で攪拌し、吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、
乾燥する。
【００３１】
収量：６２ｇ （使用した材料の７０．５％），遊離塩
基の融点：１６０．９℃ 鏡像体過剰度＝２４ ｃ）ｂ）で得られた６０ｇ の酒石酸水素塩をａ）と類
似した操作で、沸騰する温度で３５０ｍｌのメタノール
中で溶解し、結晶を約１２時間、１０℃から１５℃で攪
拌し、吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。
基の融点：１６０．９℃ 鏡像体過剰度＝２４ ｃ）ｂ）で得られた６０ｇ の酒石酸水素塩をａ）と類
似した操作で、沸騰する温度で３５０ｍｌのメタノール
中で溶解し、結晶を約１２時間、１０℃から１５℃で攪
拌し、吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。
【００３２】
収量：３４ｇ （使用した材料の５６．７％），遊離塩
基の融点：１５１．６℃ 鏡像体過剰度＝４５ ２回目の再結晶化の後、総収量は使用したラセミ化合物
に基づく理論値のわずかに２７．２％で、わずかに４５
の鏡像体過剰度が得られた。実質的な損失により、結晶
化は続けられなかった。
基の融点：１５１．６℃ 鏡像体過剰度＝４５ ２回目の再結晶化の後、総収量は使用したラセミ化合物
に基づく理論値のわずかに２７．２％で、わずかに４５
の鏡像体過剰度が得られた。実質的な損失により、結晶
化は続けられなかった。
【００３３】実施例１
（−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素 ５０． ０ｇ（０．２３モル）の（−）−１−（４’−
アミノ−３’−シアノ−フェニル）−２ −イソプロピ
ルアミノ−エタノールと８２．４ｇ（０．２３モル）の
（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を１リッ
トルの三つ首フラスコ中の５００ｍｌのメタノールに２
５℃から２８℃で攪拌しながら溶解する。約１分から２
分後、左旋性のジアステレオマーの酒石酸水素塩が透明
の溶液から結晶化する。約２時間、２５℃から２８℃で
攪拌した後、結晶を吸引濾過し、少量のメタノールで洗
浄し、空気循環乾燥器を使って５０℃で乾燥する。
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール−（＋）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水素 ５０． ０ｇ（０．２３モル）の（−）−１−（４’−
アミノ−３’−シアノ−フェニル）−２ −イソプロピ
ルアミノ−エタノールと８２．４ｇ（０．２３モル）の
（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を１リッ
トルの三つ首フラスコ中の５００ｍｌのメタノールに２
５℃から２８℃で攪拌しながら溶解する。約１分から２
分後、左旋性のジアステレオマーの酒石酸水素塩が透明
の溶液から結晶化する。約２時間、２５℃から２８℃で
攪拌した後、結晶を吸引濾過し、少量のメタノールで洗
浄し、空気循環乾燥器を使って５０℃で乾燥する。
【００３４】
収量：４４ｇ （理論値の６６．５％），融点：１４０
−１４１℃ ｂ）実施例１のａ）で得られた４２ｇ の酒石酸水素塩
を１リットルの三つ首フラスコ中の５５０ｍｌのメタノ
ールに沸騰する温度で攪拌しながら溶解し、熱い溶液を
Ｓｅｉｔｚ−ＥＫ濾過器を使って２リットルのフィルタ
ープレスで透明になるまで濾過する。濾液を約１００ｍ
ｌから１５０ｍｌの溶液になるまで弱い減圧下で蒸発さ
せ、形成された結晶懸濁液を２５℃から２８℃で約１時
間攪拌する。結晶を吸引濾過し、少量のメタノールで洗
浄し、空気循環乾燥器を使って５０℃で乾燥する。
−１４１℃ ｂ）実施例１のａ）で得られた４２ｇ の酒石酸水素塩
を１リットルの三つ首フラスコ中の５５０ｍｌのメタノ
ールに沸騰する温度で攪拌しながら溶解し、熱い溶液を
Ｓｅｉｔｚ−ＥＫ濾過器を使って２リットルのフィルタ
ープレスで透明になるまで濾過する。濾液を約１００ｍ
ｌから１５０ｍｌの溶液になるまで弱い減圧下で蒸発さ
せ、形成された結晶懸濁液を２５℃から２８℃で約１時
間攪拌する。結晶を吸引濾過し、少量のメタノールで洗
浄し、空気循環乾燥器を使って５０℃で乾燥する。
【００３５】
収量：３５．７ｇ （使用した酒石酸水素塩に基づく８
５％）， 融点：１４０−１４１℃ ｃ）（−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１のｂ）で得られた３６．０ｇ の酒石酸水素塩
を５０ｍｌの濃縮アンモニアと１５０ｍｌの水に周囲温
度で漸次加える。約１時間の攪拌後、結晶懸濁液を濾過
し、脱イオン水で徹底的に洗浄し、恒量が得られるまで
空気循環乾燥器を使って周囲温度で乾燥する。
５％）， 融点：１４０−１４１℃ ｃ）（−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１のｂ）で得られた３６．０ｇ の酒石酸水素塩
を５０ｍｌの濃縮アンモニアと１５０ｍｌの水に周囲温
度で漸次加える。約１時間の攪拌後、結晶懸濁液を濾過
し、脱イオン水で徹底的に洗浄し、恒量が得られるまで
空気循環乾燥器を使って周囲温度で乾燥する。
【００３６】
収量：１１．７ｇ （理論値の８５．６％），融点：１
４６．５℃ 〔α〕Ｄ ２０＝−３１°，鏡像体過剰度＝９９．４α
＝−４．３７° 実施例２ （＋）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（＋）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール−（−）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素 １−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル）−２
−イソプロピルアミノ−エタノールと（−）−Ｏ，Ｏ’
−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸から実施例１ａ）に類似し
た操作で調製した。
４６．５℃ 〔α〕Ｄ ２０＝−３１°，鏡像体過剰度＝９９．４α
＝−４．３７° 実施例２ （＋）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール ａ）（＋）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール−（−）
−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水素 １−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル）−２
−イソプロピルアミノ−エタノールと（−）−Ｏ，Ｏ’
−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸から実施例１ａ）に類似し
た操作で調製した。
【００３７】
収量：理論値の６９．８％
融点：１４０℃−１４１℃
ｂ）精製を実施例１ｂ）のように続けた。
収量：使用した酒石酸水素塩に基づく８３％融点：１４
０−１４１℃ ｃ）（＋）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１ｃ）に類似した操作で調製した。
０−１４１℃ ｃ）（＋）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェ
ニル）−２−イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１ｃ）に類似した操作で調製した。
【００３８】
〔α〕Ｄ ２０＝−３１．５°，鏡像体過剰度＝９８．
２α＝＋４．３８° 実施例３ （＋）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１ａ）の沈澱から得られた母液を乾燥するまで真
空下で蒸発させ、得られた残留物を５０ｍｌの濃縮アン
モニアと１５０ｍｌの水に溶解し約５℃から１０℃で２
時間攪拌した。吸引濾過した後、濾過残留物を水で徹底
的に洗浄し、空気循環乾燥器を使って周囲温度でよく乾
燥した。
２α＝＋４．３８° 実施例３ （＋）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール 実施例１ａ）の沈澱から得られた母液を乾燥するまで真
空下で蒸発させ、得られた残留物を５０ｍｌの濃縮アン
モニアと１５０ｍｌの水に溶解し約５℃から１０℃で２
時間攪拌した。吸引濾過した後、濾過残留物を水で徹底
的に洗浄し、空気循環乾燥器を使って周囲温度でよく乾
燥した。
【００３９】収量：２６．５ｇ （使用したラセミ化合
物に基づく５３％） このように得られた粗製（＋）−１−（４’−アミノ−
３’−シアノ−フェニル）−２ −イソプロピルアミノ
−エタノールを（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸を使って実施例２に類似した操作で精製した。 ａ）収量：３９．７ｇ （使用したラセミ化合物／鏡像
体混合物に基づく５６．８％） 融点：１４０−１４１℃ ｂ）収量：使用した酒石酸水素塩に基づく８７％融点：
１４０−１４１℃ ｃ）収量：理論値の７８．５％ 融点：１４６．５℃ 〔α〕Ｄ ２０＝＋３１°，鏡像体過剰度＝９８α＝＋
４．３７° 実施例４ （−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール ５０． ０ｇの（−）−１−（４’−アミノ−３’−シ
アノ−フェニル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノ
ール−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水
素（参考例ａ）で製造され、融点：１６２．８℃；鏡像
体過剰度＝８）を５００ｍｌのメタノールに懸濁しフラ
スコ中の温度約２８℃で１時間攪拌する。混合物を吸引
濾過し、少量のメタノールで洗浄し、恒量が得られるま
で５０℃で乾燥する。収量：２８．０ｇ （使用したラ
セミ化合物／鏡像体混合物に基づく５６％）このように
得られた酒石酸水素塩を実施例１ｃ）に類似した操作で
稀アンモニアを使って遊離する。
物に基づく５３％） このように得られた粗製（＋）−１−（４’−アミノ−
３’−シアノ−フェニル）−２ −イソプロピルアミノ
−エタノールを（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸を使って実施例２に類似した操作で精製した。 ａ）収量：３９．７ｇ （使用したラセミ化合物／鏡像
体混合物に基づく５６．８％） 融点：１４０−１４１℃ ｂ）収量：使用した酒石酸水素塩に基づく８７％融点：
１４０−１４１℃ ｃ）収量：理論値の７８．５％ 融点：１４６．５℃ 〔α〕Ｄ ２０＝＋３１°，鏡像体過剰度＝９８α＝＋
４．３７° 実施例４ （−）−１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール ５０． ０ｇの（−）−１−（４’−アミノ−３’−シ
アノ−フェニル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノ
ール−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸水
素（参考例ａ）で製造され、融点：１６２．８℃；鏡像
体過剰度＝８）を５００ｍｌのメタノールに懸濁しフラ
スコ中の温度約２８℃で１時間攪拌する。混合物を吸引
濾過し、少量のメタノールで洗浄し、恒量が得られるま
で５０℃で乾燥する。収量：２８．０ｇ （使用したラ
セミ化合物／鏡像体混合物に基づく５６％）このように
得られた酒石酸水素塩を実施例１ｃ）に類似した操作で
稀アンモニアを使って遊離する。
【００４０】
収量：９．１４ｇ（理論値の８６％）
融点：１４５℃
〔α〕Ｄ ２０＝−３１°，鏡像体過剰度＝９８α＝−
４．３７° 実施例５ ２μｇ の（−）−シマテロールを含む錠剤組成： １錠中に： 調製方法 活性物質とポリビニルピロリドンをエタノールに溶解す
る。乳糖と馬鈴薯澱粉の混合物を活性物質／粒状溶液で
均一に湿らせる。１．５ｍｍのメッシュスクリーンを使
って湿スクリーニングを実施する。それから混合物を５
０℃で乾燥し、１．０ｍｍのメッシュスクリーンを使っ
て乾燥スクリーニングを実施する。得られた顆粒をステ
アリン酸マグネシウムと混ぜ、錠剤に圧縮する。
４．３７° 実施例５ ２μｇ の（−）−シマテロールを含む錠剤組成： １錠中に： 調製方法 活性物質とポリビニルピロリドンをエタノールに溶解す
る。乳糖と馬鈴薯澱粉の混合物を活性物質／粒状溶液で
均一に湿らせる。１．５ｍｍのメッシュスクリーンを使
って湿スクリーニングを実施する。それから混合物を５
０℃で乾燥し、１．０ｍｍのメッシュスクリーンを使っ
て乾燥スクリーニングを実施する。得られた顆粒をステ
アリン酸マグネシウムと混ぜ、錠剤に圧縮する。
【００４１】錠剤重量：１２０ｍｇ
パンチ： ７ｍｍ， 平面
実施例６
１μｇ の（−）−シマテロールを含むコーティング錠
組成： １錠中に： 調製方法 実施例５の錠剤と類似の錠剤核． 核の重量：１２０ｍｇ パンチ： ７ｍｍ，凸面 核を既知の方法で本質的に糖とタルクからなる皮膜で被
覆する。完成したコーティング錠を蜜蝋で磨く。
組成： １錠中に： 調製方法 実施例５の錠剤と類似の錠剤核． 核の重量：１２０ｍｇ パンチ： ７ｍｍ，凸面 核を既知の方法で本質的に糖とタルクからなる皮膜で被
覆する。完成したコーティング錠を蜜蝋で磨く。
【００４２】コーティング錠の重量：２００．０ｍｇ実
施例７ １μｇ の（−）−シマテロールを含む楕円状ゼラチン
カプセル 組成： １カプセル中に： 調製方法 活性物質を集約的に乳糖およびコーンスターチと混合し
、適当な大きさの楕円状ゼラチンカプセルに充填する。
施例７ １μｇ の（−）−シマテロールを含む楕円状ゼラチン
カプセル 組成： １カプセル中に： 調製方法 活性物質を集約的に乳糖およびコーンスターチと混合し
、適当な大きさの楕円状ゼラチンカプセルに充填する。
【００４３】カプセル重量：１２０．０ｍｇ実施例８
２ｍｌあたり２μｇ の（−）−シマテロールを含むア
ンプル 組成： １アンプル中に： 活性物質
０．００２ｍｇクエン酸
２．５００ｍｇリン酸水素ナトリウ
ム ７．５００ｍｇ食塩
４．６０
０ｍｇ水を加えて
２．０００ｍｌ調製方法 活性物質、緩衝物質および食塩をアンプル用の水に溶解
し、その後どのような病原体も除くように濾過する。
ンプル 組成： １アンプル中に： 活性物質
０．００２ｍｇクエン酸
２．５００ｍｇリン酸水素ナトリウ
ム ７．５００ｍｇ食塩
４．６０
０ｍｇ水を加えて
２．０００ｍｌ調製方法 活性物質、緩衝物質および食塩をアンプル用の水に溶解
し、その後どのような病原体も除くように濾過する。
【００４４】
充填：保護ガス（Ｎ２ ）下、２ｍｌの褐色アンプルへ
滅菌：１２０℃で２０分間 実施例９ ２．５μｇ の（−）−シマテロールを含む坐薬組成： １坐薬中に： 活性物質
０．０２５ｍｇ坐薬練
剤（例えば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｗ ４５） １
， ６９９．９７５ｍｇ
１，７
００．０００ｍｇ調製方法 微粉砕した活性物質を溶融坐薬練剤の中で浸漬ホモジナ
イザーによって４０℃まで冷却しながら攪拌し、３７℃
でその練剤を薄い冷やした型に注入する。
滅菌：１２０℃で２０分間 実施例９ ２．５μｇ の（−）−シマテロールを含む坐薬組成： １坐薬中に： 活性物質
０．０２５ｍｇ坐薬練
剤（例えば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｗ ４５） １
， ６９９．９７５ｍｇ
１，７
００．０００ｍｇ調製方法 微粉砕した活性物質を溶融坐薬練剤の中で浸漬ホモジナ
イザーによって４０℃まで冷却しながら攪拌し、３７℃
でその練剤を薄い冷やした型に注入する。
【００４５】坐薬重量：１．７ｇ
実施例１０
５ｍｌあたり２μｇ の（−）−シマテロールを含むシ
ロップ 組成： １００ｍｌのシロップ中に： 活性物質
０．０４ｍｇ安息香酸
０．１０ｇ 酒石酸
１．００ｇ 糖
５０．００ｇ オレン
ジ香味料 １
．００ｇ 食用赤色着色剤
０．０５ｇ 蒸留水を加えて
１００．００ｍｌ調製方法 約６０ｇ の蒸留水を８０℃に加熱し、安息香酸、酒石
酸、活性物質、着色剤および糖をそこへ逐次溶解する。 溶液を周囲温度に冷却したのち香味料を加え、混合物を
指定した容量にする。そのシロップを濾過する。
ロップ 組成： １００ｍｌのシロップ中に： 活性物質
０．０４ｍｇ安息香酸
０．１０ｇ 酒石酸
１．００ｇ 糖
５０．００ｇ オレン
ジ香味料 １
．００ｇ 食用赤色着色剤
０．０５ｇ 蒸留水を加えて
１００．００ｍｌ調製方法 約６０ｇ の蒸留水を８０℃に加熱し、安息香酸、酒石
酸、活性物質、着色剤および糖をそこへ逐次溶解する。 溶液を周囲温度に冷却したのち香味料を加え、混合物を
指定した容量にする。そのシロップを濾過する。
【００４６】実施例１１
１回の噴霧で１μｇ の（−）−シマテロールを噴出す
るエアゾールスプレー 組成： 活性物質
０．０００２５ｍｇ大豆レシチ
ン
０．０５０００ｍｇ高圧ガス混合物 １１／
１２／１１４ （２３：５４：２３） ６９．９４９
７５ｍｇ
７０．０００００
ｍｇ実施例１２ １回の噴霧で１μｇ の（−）−シマテロールを噴出す
るエアゾールスプレー 組成： 活性物質
０．０００２５ｍｇ９９．９％
純度のエタノール ０．８
７５００ｍｇ高圧ガス混合物 １１／１２／１１４
（２３：５４：２３） ６９．１２４７５ｍｇ
７０．０００００ｍｇ実施例１３ １００ｍｌあたり５９ ｍｇ の（−）−シマテロール
を含む吸入用液剤 組成： 活性物質 ０
．５９ｍｇ塩化ナトリウム ９００
．００ｍｇ塩化ベンザルコニウム ２５．０
０ｍｇ蒸留水 全量 １００
．００ｍｌ調製方法 活性物質、食塩および塩化ベンザルコニウムを蒸留水に
溶解し、その後どのような病原体も除くように濾過する
。
るエアゾールスプレー 組成： 活性物質
０．０００２５ｍｇ大豆レシチ
ン
０．０５０００ｍｇ高圧ガス混合物 １１／
１２／１１４ （２３：５４：２３） ６９．９４９
７５ｍｇ
７０．０００００
ｍｇ実施例１２ １回の噴霧で１μｇ の（−）−シマテロールを噴出す
るエアゾールスプレー 組成： 活性物質
０．０００２５ｍｇ９９．９％
純度のエタノール ０．８
７５００ｍｇ高圧ガス混合物 １１／１２／１１４
（２３：５４：２３） ６９．１２４７５ｍｇ
７０．０００００ｍｇ実施例１３ １００ｍｌあたり５９ ｍｇ の（−）−シマテロール
を含む吸入用液剤 組成： 活性物質 ０
．５９ｍｇ塩化ナトリウム ９００
．００ｍｇ塩化ベンザルコニウム ２５．０
０ｍｇ蒸留水 全量 １００
．００ｍｌ調製方法 活性物質、食塩および塩化ベンザルコニウムを蒸留水に
溶解し、その後どのような病原体も除くように濾過する
。
【００４７】実施例１４
肥育した豚のための完全食ＩＩ
大麦
３７９ｇ／ｋｇ小麦粉
２００ｇ／ｋｇカッサバ澱粉
１３５ｇ／ｋｇソ
ラマメ
１００ｇ／ｋｇシレッデッドレイプ抽
出物 １００ｇ／ｋｇ食用
脂肪
６５ｇ／ｋｇ豚用のリジンに富んだ
ミネラル飼料 ２０ｇ／ｋｇ活性物質の
プレミックス
１ｇ／ｋｇ 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１ｋ
ｇの飼料となった。１ｇ の活性物質のプレミックスは
、例えば、２ｍｇの活性物質と０．９９８ｇ のコーン
スターチを含む。
３７９ｇ／ｋｇ小麦粉
２００ｇ／ｋｇカッサバ澱粉
１３５ｇ／ｋｇソ
ラマメ
１００ｇ／ｋｇシレッデッドレイプ抽
出物 １００ｇ／ｋｇ食用
脂肪
６５ｇ／ｋｇ豚用のリジンに富んだ
ミネラル飼料 ２０ｇ／ｋｇ活性物質の
プレミックス
１ｇ／ｋｇ 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１ｋ
ｇの飼料となった。１ｇ の活性物質のプレミックスは
、例えば、２ｍｇの活性物質と０．９９８ｇ のコーン
スターチを含む。
【００４８】実施例１５
ブロイラーのための肥育用飼料
トウモロコシ
６３４ｇ／ｋｇ大豆粉
２
６０ｇ／ｋｇミートミール
４０ｇ／ｋｇ食用脂肪
２５ｇ／ｋｇ大豆油
１７ｇ／ｋｇリン酸二カルシウム
１２ｇ／ｋｇ炭酸カルシウム
６ｇ／ｋｇビタミン／ミネラル混合物
５ｇ／ｋｇ活性物質のプレ
ミックス
１ｇ／ｋｇ 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１ｋ
ｇの飼料となった。１ｇ の活性物質のプレミックスは
、例えば、１ｍｇの活性物質と０．９９９ｇ のコーン
スターチを含む。
６３４ｇ／ｋｇ大豆粉
２
６０ｇ／ｋｇミートミール
４０ｇ／ｋｇ食用脂肪
２５ｇ／ｋｇ大豆油
１７ｇ／ｋｇリン酸二カルシウム
１２ｇ／ｋｇ炭酸カルシウム
６ｇ／ｋｇビタミン／ミネラル混合物
５ｇ／ｋｇ活性物質のプレ
ミックス
１ｇ／ｋｇ 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１ｋ
ｇの飼料となった。１ｇ の活性物質のプレミックスは
、例えば、１ｍｇの活性物質と０．９９９ｇ のコーン
スターチを含む。
【００４９】実施例１６
牛のための濃縮飼料
シレッデッドシュガービート
６００．０ｇ／ｋｇ トウモロコシグルテン
１００．０ｇ／ｋｇ 麦芽ジャム
５０．０ｇ／ｋｇ 大豆粉
３５．０ｇ／ｋｇ 小麦
１１９．０ｇ／ｋｇ 糖蜜
６０．０ｇ／ｋｇ 飼料用リン酸塩
１２．０ｇ／ｋｇ 炭酸カルシウム
２．５ｇ／ｋｇ 食塩
５．０ｇ／ｋｇ ミネラル
１０．０ｇ／ｋｇ ビタミンプレミックス
５．５ｇ／ｋｇ 活性物質のプレミックス
１．０ｇ／ｋｇ 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１ｋ
ｇの飼料となった。１ｇ の活性物質のプレミックスは
、例えば、２ｍｇの活性物質と０．９９８ｇ のコーン
スターチを含む。
６００．０ｇ／ｋｇ トウモロコシグルテン
１００．０ｇ／ｋｇ 麦芽ジャム
５０．０ｇ／ｋｇ 大豆粉
３５．０ｇ／ｋｇ 小麦
１１９．０ｇ／ｋｇ 糖蜜
６０．０ｇ／ｋｇ 飼料用リン酸塩
１２．０ｇ／ｋｇ 炭酸カルシウム
２．５ｇ／ｋｇ 食塩
５．０ｇ／ｋｇ ミネラル
１０．０ｇ／ｋｇ ビタミンプレミックス
５．５ｇ／ｋｇ 活性物質のプレミックス
１．０ｇ／ｋｇ 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１ｋ
ｇの飼料となった。１ｇ の活性物質のプレミックスは
、例えば、２ｍｇの活性物質と０．９９８ｇ のコーン
スターチを含む。
【００５０】実施例１７
子羊のための肥育用飼料
大麦
６９０ｇ／ｋｇ大豆粉
１００ｇ／ｋｇトウモロコシ
１５９ｇ／ｋｇ糖
蜜
３０ｇ／ｋｇビタミン／ミネ
ラル混合物 ２０ｇ／
ｋｇ活性物質のプレミックス
１ｇ／ｋｇ 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１ｋ
ｇの飼料となった。１ｇ の活性物質のプレミックスは
、例えば、２ｍｇの活性物質と０．９９８ｇ のコーン
スターチを含む。
６９０ｇ／ｋｇ大豆粉
１００ｇ／ｋｇトウモロコシ
１５９ｇ／ｋｇ糖
蜜
３０ｇ／ｋｇビタミン／ミネ
ラル混合物 ２０ｇ／
ｋｇ活性物質のプレミックス
１ｇ／ｋｇ 指定した量で注意深く混合した後、これらの成分は１ｋ
ｇの飼料となった。１ｇ の活性物質のプレミックスは
、例えば、２ｍｇの活性物質と０．９９８ｇ のコーン
スターチを含む。
Claims (18)
- 【請求項１】 （−）−１ −（４’ −アミノ−３
’−シアノ−フェニル）−２ −イソプロピルアミノ−
エタノールとその酸付加塩。 - 【請求項２】 実質的に光学的に純粋であることを特
徴とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 少なくとも鏡像体過剰度９０％の光学
的純度を有することを特徴とする請求項１記載の化合物
。 - 【請求項４】 少なくとも鏡像体過剰度９４％の光学
的純度を有することを特徴とする請求項１記載の化合物
。 - 【請求項５】 請求項１から請求項４の少なくとも１
つに記載の化合物の生理学的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項６】 請求項１から請求項４の少なくとも１
つに記載の化合物または請求項５記載の生理学的に許容
しうる酸付加塩を含む、１つあるいはそれ以上の不活性
担体および／または希釈剤を含んでもよい医薬組成物。 - 【請求項７】 肥満、閉塞性肺変化、アレルギー性気
管支喘息、痙攣性気管支炎、炎症または早期分娩の治療
に適した医薬組成物を調製するための請求項１から請求
項５の少なくとも１つに記載の化合物の使用。 - 【請求項８】 請求項１から請求項５の少なくとも１
つに記載の化合物を１つあるいはそれ以上の不活性担体
および／または希釈剤に非化学的方法で混合することを
特徴とする、請求項６記載の医薬組成物を調製する方法
。 - 【請求項９】 請求項１から請求項５の少なくとも１
つに記載の化合物の動物の機能促進剤としての使用。 - 【請求項１０】 請求項１から請求項５の少なくとも
１つに記載の化合物を含む動物飼料および動物飼料用プ
レミックス。 - 【請求項１１】 請求項１から請求項５の少なくとも
１つに記載の化合物を含む動物の機能促進剤。 - 【請求項１２】 請求項１から請求項５の少なくとも
１つに記載の化合物を増量剤、希釈剤、栄養剤および場
合によっては佐剤と混合することを特徴とする動物の機
能促進剤を調製する方法。 - 【請求項１３】 １−（４’−アミノ−３’−シアノ
−フェニル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノール
と（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋
）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ
，Ｏ’−ジトリル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’
−ジトリル−Ｄ−酒石酸のような光学活性な二塩基性補
助酸の少なくとも２等量を適当な溶媒に溶解し、その間
温度はそれぞれの補助酸に特有な温度範囲以下には下げ
ないように維持し、結晶化したジアステレオマー塩を分
離し、その後鏡像体塩基を遊離し、続いて、もし望めば
、こうして得られた鏡像体塩基をその生理学的に許容し
うる酸付加塩に転化することによって、１−（４’−ア
ミノ−３’−シアノ−フェニル）−２ −イソプロピル
アミノ−エタノールを結晶化することを特徴とする（＋
）−１ −（４’ −アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノールおよび（−
）−１ −（４’ −アミノ−３’−シアノ−フェニル
）−２ −イソプロピルアミノ−エタノールを製造する
方法。 - 【請求項１４】 ２５℃以上の温度で（＋）−Ｏ，Ｏ
’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸が補助酸として使われる
ことを特徴とする請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 （−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｌ−酒石酸または
（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトリル−Ｄ−酒石酸のような光学
活性な二塩基性補助酸と１−（４’−アミノ−３’−シ
アノ−フェニル）−２ −イソフェニルアミノ−エタノ
ールのジアステレオマー塩。 - 【請求項１６】 （−）−１ −（４’ −アミノ−
３’−シアノ−フェニル）−２ −イソプロピルアミノ
−エタノール−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−
酒石酸水素。 - 【請求項１７】 １−（４’−アミノ−３’−シアノ
−フェニル）−２ −イソフェニルアミノ−エタノール
と（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋
）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−Ｏ
，Ｏ’−ジトリル−Ｌ−酒石酸または（＋）−Ｏ，Ｏ’
−ジトリル−Ｄ−酒石酸のような光学活性な二塩基性補
助酸の少なくとも２等量を適当な溶媒に溶解し、温度は
それぞれの補助酸に特有な温度範囲以下に下げないよう
に維持し、１−（４’−アミノ−３’−シアノ−フェニ
ル）−２ −イソプロピルアミノ−エタノールを結晶化
し、結晶化したジアステレオマー塩を分離することを特
徴とする請求項１５または請求項１６に記載のジアステ
レオマー塩を調製する方法。 - 【請求項１８】 結晶化が２０℃以上で、しかし好ま
しくは２５℃と３０℃の間で実施されることを特徴とす
る請求項１３または請求項１７記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4014252A DE4014252A1 (de) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
| DE40142523 | 1990-05-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04225944A true JPH04225944A (ja) | 1992-08-14 |
| JP2944777B2 JP2944777B2 (ja) | 1999-09-06 |
Family
ID=6405664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3100832A Expired - Fee Related JP2944777B2 (ja) | 1990-05-04 | 1991-05-02 | （−）−シマテロール、その調製方法、それを含む医薬組成物および機能促進剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5248695A (ja) |
| EP (2) | EP0589488B1 (ja) |
| JP (1) | JP2944777B2 (ja) |
| KR (1) | KR0183024B1 (ja) |
| AR (1) | AR247728A1 (ja) |
| AT (2) | ATE158277T1 (ja) |
| AU (1) | AU645313B2 (ja) |
| BG (1) | BG60743B1 (ja) |
| CA (1) | CA2041818C (ja) |
| CZ (1) | CZ286389B6 (ja) |
| DE (3) | DE4014252A1 (ja) |
| DK (2) | DK0589488T3 (ja) |
| ES (2) | ES2075255T3 (ja) |
| FI (1) | FI109600B (ja) |
| GR (2) | GR3017064T3 (ja) |
| HU (1) | HU214335B (ja) |
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| IE (2) | IE69017B1 (ja) |
| IL (1) | IL98030A (ja) |
| NO (1) | NO174803B (ja) |
| NZ (1) | NZ238032A (ja) |
| PT (1) | PT97544B (ja) |
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| SK (1) | SK279258B6 (ja) |
| TW (1) | TW197415B (ja) |
| ZA (1) | ZA913337B (ja) |
Families Citing this family (19)
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