JPH04225954A - アミド化合物、その医薬用途および新規１−置換ピロリジンメチルアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、精神身体疾患および精
神障害を治療するのに有効なＮ−〔（１−アルキル−２
−ピロリジニル）メチル〕ベンズアミドおよびＮ−〔（
１−アルキル−２−ピロリジニル）メチル〕−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド化合物、そ
れらの薬理学的に許容される塩またはそれらの光学異性
体、および当該ベンズアミドおよび２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド化合物を製造する上で
原料化合物となる１−置換ピロリジン−２−メチルアミ
ン類およびその光学異性体に関する。

【０００２】

【従来技術】アミン部にピロリジン環を有するベンズア
ミド化合物は米国特許第３，３４２，８２６　号明細書
、英国特許第１，３９４，５５９　号明細書、あるいは
ドラッグス・オブ・ザ・フューチュア（Ｄｒｕｇｓ　ｏ
ｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）第１１巻、第９４４〜９４
８頁、１９８６年などに、また、２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド化合物は米国特許第４，
６１７，３１４　号明細書および米国特許第４，８８８
，３５３　号明細書に開示されている。これらのアミド
化合物は、ドパミンＤ２　レセプターを選択的に遮断す
ることにより向精神作用を示し、非典型的（ａｔｙｐｉ
ｃａｌ）　な抗精神分裂病薬として特徴づけられている
。これら公知の化合物の化学構造は、いずれもベンゼン
環上の置換基の種類を問わず、ピロリジン１位のアルキ
ル基炭素鎖数が５以下である。また、ピロリジン−２−
メチルアミン類に関して、１位のアルキル基炭素鎖数が
６以上の化合物は合成されていない。スルピリドに代表
される上記公知のアミド化合物は、精神身体疾患および
精神障害患者の治療において幻覚や妄想などの陽性症状
を改善するのに比べ、慢性期に現れ易い環状鈍麻などの
陰性症状に対する改善効果は、まだ、患者の満足のいく
ものとは程遠く、また、錘体外路障害（ＥＰＳ）やプロ
ラクチン異常分泌などの副作用についても、必ずしも満
足されるものではない。そこで、本発明者らは、陰性症
状の改善効果が強く、また、ＥＰＳなどの副作用がさら
に弱いアミド化合物を開発するために鋭意、研究を行っ
た。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ところで、グリッツ（
Ｇｌｉｔｚ，Ｄ．Ａ．）らは、セロトニン１Ａ（５ＨＴ
１Ａ）作動薬のブスピロンなどが、上記陰性症状の改善
に関連があると考えられる抗うつ作用や抗不安作用を示
すことをドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）　、第４１巻、第１
１−１８頁、１９９１年に報告している。また、ヒック
ス（Ｈｉｃｋｓ，Ｐ．Ｂ．）は、ハロペリドールの副作
用、ＥＰＳを示唆するカタレプシー惹起試験において、
セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）作動薬の８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴ、ブスピロン、あるいはイプサピロンを併用すると
カタレプシーが抑制されることを、ライフ・サイエンス
（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第４７巻、第１６０９
−１６１５頁、１９９０年に報告している。同様に、ワ
ーデンバーグ（Ｗａｄｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｌ．）らは、
ラクロプリドのカタレプシー惹起作用が８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴの併用により抑制されることをジャーナル・オブ・
ニューラル・トランスミッション−ジェネラル・セクシ
ョン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎ
ｓｍｉｓｓｉｏｎ−　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｓｅｃｔｉｏｎ
）、第８３巻、第４３−５３頁、１９９１年に報告して
いる。そこで、本発明者らは前述した課題を解決するた
めに、５ＨＴ１Ａレセプターに親和性を有する新規のア
ミド化合物、すなわちアミン部にピロリジン環を有する
新規なベンズアミド誘導体および２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド誘導体の探索を行った。 その結果、意外なことに、ピロリジン１位のアルキル基
の炭素鎖数を６以上に延長したアミド化合物に、５ＨＴ
１Ａレセプターに対して高い親和性のあることを発見し
、また、その親和性はドパミンＤ２　レセプターに対す
る親和性よりも高いことを見い出した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、このような新
知見に基づいて完成されたものであり、一般式（Ｉ）

【
化３】 〔式中、Ｒ１　は炭素数１〜４個のアルコキシ基を、Ｒ
２　は水素またはＲ１　とＲ２　が相互に結合して少な
くとも１個の炭素数１〜４個のアルキルで置換されても
よいオキシエチレンを形成する基を、Ｒ３　は一般式−
Ｓ（Ｏ）ｍ　Ｒ５　 （Ｒ５　は炭素数１〜４個のアルキル基または置換され
ていてもよいフェニルアルキル基を示し、ｍは０、１、
２である。）により表される基または一般式−ＳＯ２　
ＮＲ６　Ｒ７　 （Ｒ６　、Ｒ７　はそれぞれ水素または炭素数１〜４個
のアルキル基である。）で表される基を、Ｒ４　は炭素
鎖数６〜１５のアルキル基を示す。〕により表されるア
ミド化合物、その薬理学的に許容される塩またはその光
学異性体、および一般式（ＩＩ）

【化４】 （式中、Ｒ４　は炭素鎖数６〜１５のアルキル基を示す
。）により表される１−置換ピロリジン−２−メチルア
ミン類およびその光学異性体である。

【０００５】上記の定義を一層詳しく説明すると、炭素
数１〜４個のアルキル基とはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、第３級ブチルなどを、炭素数
１〜４個のアルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシな
どを、炭素鎖数６〜１５のアルキル基とは、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなど
を、さらにこれらの基に炭素数３〜７個のシクロアルキ
ル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル）が結合していてもよい。少なくとも
１個の炭素数１〜４個のアルキルで置換されてもよいオ
キシエチレンを形成する基とは、オキシエチレン（−Ｏ
ＣＨ２　ＣＨ２　−）、オキシメチルエチレン〔−ＯＣ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２　−、−ＯＣＨ２　ＣＨ（ＣＨ３）
−〕、オキシジメチルエチレン〔−ＯＣ（ＣＨ３）２　
ＣＨ２　−、−ＯＣＨ２　Ｃ（ＣＨ３）２　−〕などを
、置換されていてもよいフェニルアルキル基とはベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのアルキル部
が炭素数１〜４個のものを示し、置換基としてはハロゲ
ン（塩素、臭素、フッ素など）、炭素数１〜４個のアル
キル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、ハロゲン置換
炭素数１〜４個のアルキル基（トリフルオロメチル、２
，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル
など）、ニトロ、アミノなどから１〜３個選択される。

【０００６】本発明の一般式（Ｉ）の化合物中、好まし
い化合物としては、Ｒ１　はメトキシ、Ｒ２　は水素ま
たはＲ１　とＲ２　が相互に結合して−ＯＣ（ＣＨ３）
２　ＣＨ２−、Ｒ３　はメチルチオ、スルファモイルま
たはＮ−メチルスルファモイル、Ｒ４　はヘキシル、オ
クチル、ノニルまたはデシルである化合物、その薬理学
的に許容される塩またはその光学異性体が、また、より
好ましい化合物群としては、以下の化合物またはその薬
理学的に許容される塩があげられる。

【０００７】（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ヘキシル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−スルファモイ
ルベンズアミド （Ｓ）−Ｎ−〔（１−ヘキシル−２−ピロリジニル）メ
チル〕−２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メチルスルファ
モイル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド （Ｓ）−Ｎ−〔（１−オクチル−２−ピロリジニル）メ
チル〕−２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド（Ｒ）
−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル〕−
２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド（Ｒ）
−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル〕−
２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンズアミド （Ｒ）−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−２−メトキシ−５−メチルチオベンズアミド（Ｓ
）−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル〕
−２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド（Ｒ）−Ｎ−
〔（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル〕−５−ス
ルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド （Ｓ）−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボキサミド （Ｒ）−Ｎ−〔（１−デシル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−〔（１−デシル−２−ピロリジニル）メチ
ル〕−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボキサミド

【０００８】一般式（Ｉ）の本発明化合物は、一般式（
ＩＩＩ）

【化５】 （式中、各記号は前記と同義である。）で表されるカル
ボン酸またはその反応性誘導体と、本発明化合物の一般
式（ＩＩ）

【化６】 （式中、各記号は前記と同義である。）で表される１−
置換ピロリジン−２−メチルアミン類とを反応させるこ
とにより製造される。

【０００９】本方法は本質的には、アミド化に属するも
のであるから、それ自体公知のアミド化法、ペプチド合
成法などが準用できる。 （１）　一般式（ＩＩＩ）の化合物が遊離のカルボン酸
である場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、
四塩化チタン、ハロゲン化リン（例えば、三塩化リン、
オキシ塩化リンなど）、ジエチルクロルホスファイト、
ｏ−フェニレンクロルホスファイト、エチルジクロルホ
スファイトなどの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却
下、室温下あるいは加温下に行われる。なお、化合物（
ＩＩ）にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作
用させた後、化合物（ＩＩＩ）と縮合させることもでき
る。例えば、ハロゲン化リンが三塩化リンである場合に
は、化合物（ＩＩ）にあらかじめ約１／２モルの三塩化
リンを不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアニリン等の三級塩基の存在下に冷却下
あるいは室温下で作用させた後、不活性溶媒中で化合物
（ＩＩＩ）と室温あるいは加温下好ましくは、加温還流
下に反応させる。

【００１０】（２）　一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸の
反応性誘導体として、酸ハライド、例えば酸クロリド、
酸ブロミドを用いる場合、反応は不活性な溶媒中でトリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
どの三級塩基の存在下に冷却下あるいは室温下で行われ
るか、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリの存在下、水中で冷却下あるいは室温下に行わ
れる。

【００１１】（３）　化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体
として酸アジドを用いる場合、反応は水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、水中で冷却
下あるいは室温下に行われる。

【００１２】（４）　化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体
としてエステル、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クロロフェニル
エステルなどを用いる場合、反応は不活性溶媒（化合物
（ＩＩ）を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることもできる
。）中、室温あるいは加温下好ましくは、加熱還流下に
反応させる。

【００１３】（５）　化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体
として対称型酸無水物あるいは混合酸無水物、例えばア
ルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物
、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物な
どを用いる場合、反応は不活性溶媒中で、トリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級
塩基の存在下に冷却下あるいは室温下あるいは加温下に
行われる。

【００１４】（６）　化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体
として活性アミド、例えば酸イミダゾリド、酸ピロリジ
ド、２，４−ジメチルピラゾリドなどを用いる場合、反
応は不活性溶媒中で室温あるいは加温下に行われる。

【００１５】一般式（ＩＩ）の化合物も新規であり、た
とえば２−ピロリジノンを出発物質とし、アルキル化、
ニトロメタンとの縮合、次いで還元反応を行うことによ
り製造することができる。光学活性な一般式（ＩＩ）の
化合物は、光学活性な酸（たとえば、酒石酸、ジベンゾ
イル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸
など）を用いて常法により光学分割を行うことにより製
造することができる。また、（Ｒ）または（Ｓ）−プロ
リンもしくはピログルタミン酸を出発物質とし、エステ
ル化、アミド化、アルキル化、還元反応を行うことによ
り、立体特異的に一般式（ＩＩ）の化合物を製造するこ
ともできる。また本発明化合物（Ｉ）は、Ｒ４　が水素
である化合物をアルキル化することによっても製造でき
る。

【００１６】前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メ
タノール、エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジ
エチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどあるい
はこれらの混合溶液が例示されるが、反応性誘導体の種
類により適当に選択される。

【００１７】本発明化合物は、ピロリジン２位の不斉炭
素またはそれとジヒドロベンゾフラン２位の不斉炭素に
起因するラセミ混合物、ジアステレオマーおよび光学異
性体も含有する。ラセミ混合物は所望により、その塩基
性を利用して光学活性な酸（たとえば、酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン
酸など）を用いて常法により光学分割することができる
。また、あらかじめ調製した光学活性な化合物（ＩＩ）
を原料として用いることにより所望する立体配置を有す
る目的化合物（Ｉ）を立体選択的に合成することもでき
る。ジアステレオマーも公知の方法により各エナンチオ
マーに分割することができる。

【００１８】かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物は
、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、酒石酸塩などの薬理学的に許容しうる酸付
加塩とすることができる。本発明化合物は以下の実験例
で示すように、従来のピロリジン１位に炭素鎖数の５以
下のアルキル基を有するベンズアミド類や２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボキサミド類とは明らかに
異なって、セロトニン１Ａレセプターに対して高い親和
性を示すことが明らかになった。また、その親和性はド
パミンＤ２　レセプターに対する親和性よりも高いこと
から、本発明化合物は、精神分裂病患者の陽性症状の改
善だけでなく、陰性症状の改善にも極めて有効であり、
また、ＥＰＳなどの副作用も極めて弱い抗精神分裂病治
療薬として有用である。さらに、これらの特性により、
本発明化合物は、抑鬱症、不安症の治療薬あるいはジス
キネジア、老齢期ないし脳血管障害時およびアルコール
依存症に伴う興奮、攻撃性などの異常行動、情緒障害な
どの治療薬、また胃、十二指腸潰瘍などの精神身体疾患
あるいは嘔吐の抑制剤などの医薬あるいはストレスや感
情の緊張などに由来する下痢および消化器系不定愁訴の
治療薬として有用である。

【００１９】実験例１．ドパミンＤ２　結合試験特異的
ドパミンＤ２　受容体結合試験をユーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第
４６巻、第３７７頁、１９７７年に記載の方法に準じて
行った。９〜１０週令のウィスターラット線条体より粗
シナプトソーム画分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナトリウ
ム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１ｍ
Ｍ塩化マグネシウム、１０μＭパルギリン（ｐａｒｇｙ
ｌｉｎｅ）　および０．１％アスコルビン酸を含む５０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．１）に懸濁して実験
に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の
被験化合物とトリチウム化したスピペロン（終濃度０．
２ｎＭ）を加え、３７℃で２０分反応させた。反応後反
応液をホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ；登録商標）ＧＦ
／Ｂグラスフィルターで吸引濾過し、５０ｍＭトリス−
塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗った後フィ
ルター上に残った放射能活性を液体シンチレーションカ
ウンターで測定した。非特異的結合を１０−４Ｍの（±
）−スルピリド存在下で決定する。５０％抑制濃度（Ｉ
Ｃ５０）をグラフ的に決定し阻害定数（Ｋｉ値）を求め
た。実施例化合物の試験結果を対照化合物（Ａ−Ｇ）の
Ｋｉ試値とともに表１に示す。

【００２０】実験例２．セロトニン１Ａ結合試験特異的
セロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体結合試験を、ジ
ャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第４４
巻、第１６８５頁、１９８５年に記載の方法に準じて行
った。９〜１０週令ウィスターラット海馬より粗シナプ
トソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マンガンを含む５０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して実験
に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の
被験化合物とトリチウム化した８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（終
濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で１２分反応させた。 反応後反応液をホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ；登録商
標）ＧＦ／Ｂグラスフィルターで吸引濾過し、５０ｍＭ
トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でフィルターを洗っ
た後、フィルター上に残った放射能活性を液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。非特異的結合を１０−
５Ｍセロトニン（５−ＨＴ）存在下で決定する。５０％
抑制濃度（ＩＣ５０）をグラフ的に決定し、阻害定数（
Ｋｉ値）を求めた。実施例化合物の試験結果を対照化合
物（Ａ−Ｇ）のＫｉ値とともに表１に示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】対照化合物 化合物Ａ：（Ｒ）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチル〕−２−メトキシ−５−スルファモイルベ
ンズアミド　　〔（＋）−スルピリド〕化合物Ｂ：（Ｓ
）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル〕
−２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド　　
〔（−）−スルピリド〕化合物Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−〔（１
−ｎ−ブチル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メト
キシ−５−スルファモイルベンズアミド 化合物Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ｎ−ブチル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−スルファモイ
ルベンズアミド 化合物Ｅ：（Ｓ）−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチル〕−２−メトキシ−５−メチルチオベンズ
アミド 化合物Ｆ：（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ｎ−ブチル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−メチルチオベ
ンズアミド 化合物Ｇ：（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ｎ−ブチル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−メチルスルホ
ニルベンズアミド

【００２３】本発明化合物を医薬として用いる場合には
、適宜、賦形剤、増量剤、希釈剤などの医薬添加物と混
合して製造される錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤
、あるいは注射剤として投与される。その容量は、選択
する化合物、疾病の重症度、年齢などにより異なるが、
通常成人一回当たり０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇである。

【００２４】製剤処方例 化合物（Ｉ）１０．０ｍｇを含有する錠剤は次の処方に
より調製することができる。 　　　　　　　　化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ　　　　　　
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３０．０ｍｇ　　　　　　　　
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　
　１８．８ｍｇ　　　　　　　　結晶セルロース　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２８．０ｍｇ
　　　　　　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　
　　　　　　　１．０ｍｇ　　　　　　　　タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２．０ｍｇ　　　　　　　　ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．２ｍｇ　
　　　──────────────────────
────　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０
．０ｍｇ

【００２５】化合物（Ｉ）をアトマイザーによ
り粉砕し、平均粒径１０μ以下の微粉とする。化合物（
Ｉ）、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロー
スを練合機中で混合した後、ヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて２０分間練合する。練合物を２００メッシ
ュの篩を通して造粒し、５０℃の熱風乾燥機中で、水分
３〜４％となるまで乾燥し、２４メッシュの篩を通した
後、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、
ロータリー式打錠機により直径６ｍｍの平面杵を用いて
打錠する。

【００２６】次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳し
く説明するが、これに限定されるものではない。実施例
１Ｌ−プロリンから公知の方法によって得られる（Ｓ）
−ピロリジン−２−カルボキサミド５．７ｇ、ヘキシル
ブロミド８．３ｇおよび炭酸カリウム２０ｇをジメチル
ホルムアミド５０ｍｌとトルエン４０ｍｌの混液に加え
、４０℃で７時間攪拌する。この混合液を減圧濃縮し、
得られる残査を酢酸エチルで抽出し、水洗する。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮し得られた残査に石油エ
ーテルを加え、結晶を濾過すると融点１０３〜１０４℃
の（Ｓ）−１−ヘキシルピロリジン−２−カルボキサミ
ド６．３ｇが得られる。（Ｓ）−１−ヘキシルピロリジ
ン−２−カルボキサミド２ｇをテトラヒドロフラン４０
ｍｌ中に加え、水素化リチウムアルミニウム０．９ｇを
少しずつ加える。この混合物を４０℃で３時間攪拌した
後、氷冷下水を少しずつ滴下し次いで２Ｎ水酸化ナトリ
ウム１５ｍｌを加え加水分解する。エーテルを加えよく
攪拌し、有機層を傾斜してとり、乾燥後濃縮し、得られ
た油を蒸留すると、沸点１０３〜１０５℃／０．７ｍｍ
Ｈｇ，〔α〕Ｄ　＝−８７．４°（ｃ＝０．５，メタノ
ール）の（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル−１−ヘキ
シルピロリジン１．２ｇが得られる。

【００２７】実施例２ Ｌ−プロリンから公知の方法によって得られる（Ｓ）−
ピロリジン−２−カルボキサミド６ｇ、ノニルブロミド
１１ｇおよび炭酸カリウム１１ｇをジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌとトルエン５０ｍｌの混液に加え、４０℃で
１３時間攪拌する。この混合液を減圧濃縮し、得られる
残査を酢酸エチルで抽出し、水洗する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮し得られた残査にヘキサンを加え
、結晶を濾過すると融点１１０〜１１１℃の（Ｓ）−１
−ノニルピロリジン−２−カルボキサミド８．６ｇが得
られる。（Ｓ）−１−ノニルピロリジン−２−カルボキ
サミド４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に加え、水
素化リチウムアルミニウム１．６ｇを少しずつ加える。 この混合物を４０℃で４時間攪拌した後、氷冷下水を少
しずつ滴下し次いで２Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加
え加水分解する。エーテルを加えよく攪拌し、有機層を
傾斜してとり、乾燥後濃縮し、得られた油を蒸留すると
、沸点１１０〜１１３℃／０．３ｍｍＨｇ，〔α〕Ｄ　
＝−６９．３°（ｃ＝１，メタノール）の（Ｓ）−（−
）−２−アミノメチル−１−ノニルピロリジン２．７ｇ
が得られる。

【００２８】実施例３ トルエン１２５ｍｌ中にフレーク状水酸化ナトリウム１
３ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド２５０ｍｇを
加え、３０分間還流攪拌後２−ピロリジノン２５ｇとヘ
キシルブロミド５２．３ｇの混液を滴下する。滴下後さ
らに２．５時間還流攪拌した後、氷水を加え有機層を分
取する。水洗、乾燥後減圧濃縮すると１−ヘキシル−２
−ピロリジノン５２．７ｇが油状物として得られる。１
−ヘキシル−２−ピロリジノン３５ｇにジメチル硫酸２
１．１ｍｌのメタノール１５ｍｌ溶液を加え５０〜７０
℃に加温して２時間攪拌する。この反応溶液に冷却下２
８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液４６．２ｍ
ｌを滴下し、室温で１時間攪拌した後、ニトロメタン１
４．４ｍｌを滴下し、１時間室温で攪拌して一夜放置す
る。反応液を減圧濃縮し得られる残査に氷水およびエー
テルを加える。有機層を分取し水洗、乾燥後減圧濃縮す
ると１−ヘキシル−２−ニトロメチレンピロリジン３７
ｇが油状物として得られる。１−ヘキシル−２−ニトロ
メチレンピロリジン２７ｇをメタノール２５０ｍｌに溶
解し、ラネーニッケル約５ｇを加え初期水素圧９０気圧
で５００ｍｌオートクレーブ中反応させる。反応終了後
ラネーニッケルを濾去し、溶媒を減圧濃縮し得られる残
査を蒸留すると、沸点８５〜９３℃／０．３〜０．５ｍ
ｍＨｇの２−アミノメチル−１−ヘキシルピロリジン１
８ｇが得られる。このラセミ体２−アミノメチル−１−
ヘキシルピロリジン１．８ｇをイソプロピルアルコール
１０ｍｌに溶解し、この溶液にＬ−（＋）−酒石酸２．
１ｇを水８．５ｍｌに溶解して加える。析出する結晶を
濾取し、含水イソプロピルアルコールで再結晶すると、
融点１６２〜１６４℃、〔α〕Ｄ　＝＋４１．２°（ｃ
＝１，水）の２Ｌ−（＋）−酒石酸塩０．８ｇが得られ
る。この２Ｌ−（＋）−酒石酸塩を常法に従い、水中で
水酸化ナトリウムを用いて遊離塩基に戻し、エーテルで
抽出、乾燥後減圧濃縮すると〔α〕Ｄ　＝＋９４．３°
（ｃ＝１，水）の油状物を得ることができる。このもの
は、実施例１の結果から（Ｒ）−（＋）−２−アミノメ
チル−１−ヘキシルピロリジンであるこがわかる。また
、ラセミ体２−アミノメチル−１−ヘキシルピロリジン
１．８ｇをイソプロピルアルコール５ｍｌに溶解し、こ
の溶液にＤ−（−）−酒石酸２．１ｇを水４ｍｌに溶解
して加える。析出する結晶を濾取し、含水イソプロピル
アルコールで再結晶すると、融点１６２〜１６４℃、〔
α〕Ｄ　＝−４１．４°（ｃ＝１，水）の２Ｄ−（−）
−酒石酸塩０．８ｇが得られる。この２Ｄ−（−）−酒
石酸塩を常法に従い、水中で水酸化ナトリウムを用いて
遊離塩基に戻し、エーテルで抽出、乾燥後減圧濃縮する
と〔α〕Ｄ　＝−９１．８°（ｃ＝１，水）の油状物を
得ることができる。このものは、実施例１の結果から（
Ｓ）−（−）−２−アミノメチル−１−ヘキシルピロリ
ジンであることがわかる。

【００２９】実施例４ トルエン６００ｍｌ中にフレーク水酸化ナトリウム５２
ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド１ｇを加え、２
時間還流攪拌後２−ピロリジノン１１０ｇとオクチルブ
ロミド２５０ｇの混液を滴下する。滴下後さらに３時間
還流攪拌した後、氷水を加え有機層を分取する。水洗、
乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると沸点１１１
〜１３９℃／０．６ｍｍＨｇの１−オクチル−２−ピロ
リジノン２１６ｇが油状物として得られる。１−オクチ
ル−２−ピロリジノン２１６ｇにジメチル硫酸１１４ｍ
ｌを加え５０〜７０℃に加温して２時間攪拌する。この
反応溶液に冷却下２８％ナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液２３２ｇを滴下し、室温で２時間攪拌した後、
ニトロメタン６５ｍｌを滴下し、２時間室温で攪拌して
一夜放置する。反応液に氷水および酢酸エチルを加える
。有機層を分取し水洗、乾燥後減圧濃縮すると１−オク
チル−２−ニトロメチレンピロリジン２６０ｇが油状物
として得られる。１−オクチル−２−ニトロメチレンピ
ロリジン２６０ｇをメタノール２リットルに溶解し、ラ
ネーニッケル約５０ｇを加え初期水素圧６０気圧で５リ
ットルオートクレーブ中反応させる。反応終了後ラネー
ニッケルを濾去し、溶媒を減圧濃縮し得られる残査を蒸
留すると、沸点１３８℃／１．０ｍｍＨｇの２−アミノ
メチル−１−オクチルピロリジン１７３ｇが得られる。 このラセミ体２−アミノメチル−１−オクチルピロリジ
ン１６７ｇをイソプロピルアルコール５００ｍｌに溶解
し、この溶液にＬ−（＋）−酒石酸１７７ｇを水２００
ｍｌに溶解して加える。析出する結晶を濾取し、含水エ
タノールで再結晶すると、融点１６４℃、〔α〕Ｄ　＝
＋３８．５°（ｃ＝１，水）の２Ｌ−（＋）−酒石酸塩
１１５ｇが得られる。この２Ｌ−（＋）−酒石酸塩を常
法に従い、水中で水酸化ナトリウムを用いて遊離塩基に
戻し、エーテルで抽出、乾燥後減圧濃縮し得られる残査
を蒸留すると、融点１０１〜１０４℃／０．３ｍｍＨｇ
，　〔α〕Ｄ　＝＋７３．６°（ｃ＝１，メタノール）
の（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１−オクチルピ
ロリジンが得られる。また上記のＬ−（＋）−酒石酸を
用いて造塩した際の濾液を減圧濃縮する。これを水中で
水酸化ナトリウムを用いて遊離塩基に戻し、エーテルで
抽出、乾燥後減圧濃縮し得られる残査８１ｇのうち５０
ｇをイソプロピルアルコール２００ｍｌに溶解し、この
溶液にＤ−（−）−酒石酸５０ｇを水５０ｍｌに溶解し
て加える。析出する結晶を濾取し、含水エタノールで再
結晶すると、融点１６２〜１６４℃、〔α〕Ｄ　＝−３
８．９°（ｃ＝１，水）の２Ｄ−（−）−酒石酸塩３６
．４ｇが得られる。この２Ｄ−（−）−酒石酸塩を常法
に従い、水中で水酸化ナトリウムを用いて遊離塩基に戻
し、エーテルで抽出、乾燥後減圧濃縮し得られる残査を
蒸留すると、融点１０５℃／０．３ｍｍＨｇ，　〔α〕
Ｄ　＝−７５．３°（ｃ＝１，メタノール）の（Ｓ）−
（−）−２−アミノメチル−１−オクチルピロリジンが
得られる。

【００３０】実施例５ トルエン６００ｍｌ中にフレーク水酸化ナトリウム４８
．３ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド１ｇを加え
、１．５時間還流攪拌後２−ピロリジノン１０３ｇとノ
ニルブロミド２５０ｇの混液を滴下する。滴下後さらに
３．５時間還流攪拌した後、氷水を加え有機層を分取す
る。水洗、乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると
沸点１３５〜１４５℃／０．３ｍｍＨｇの１−ノニル−
２−ピロリジノン２２２ｇが油状物として得られる。１
−ノニル−２−ピロリジノン２２０ｇにジメチル硫酸１
４４ｇを加え６０〜７０℃に加温して２時間攪拌する。 この反応溶液に冷却下２８％ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液２２１ｇを滴下し、室温で２時間攪拌した
後、ニトロメタン７０ｇを滴下し、１時間室温で攪拌し
て一夜放置する。反応液に氷水および酢酸エチルを加え
る。有機層を分取し水洗、乾燥後減圧濃縮すると１−ノ
ニル−２−ニトロメチレンピロリジン２５０ｇが油状物
として得られる。１−ノニル−２−ニトロメチレンピロ
リジン２５０ｇをメタノール２リットルに溶解し、ラネ
ーニッケル約５０ｇを加え初期水素圧５５気圧で５リッ
トルオートクレーブ中反応させる。反応終了後ラネーニ
ッケルを濾去し、溶媒を減圧濃縮し得られる残査を蒸留
すると、沸点１２５〜１３１℃／０．４ｍｍＨｇの２−
アミノメチル−１−ノニルピロリジン１４５ｇが得られ
る。このラセミ体２−アミノメチル−１−ノニルピロリ
ジン１４５ｇをエタノール５００ｍｌに溶解し、この溶
液にＬ−（＋）−酒石酸１４５ｇを水１３０ｍｌに溶解
して加える。析出する結晶を濾取し、含水エタノールで
再結晶すると、融点１６４〜１６７℃、〔α〕Ｄ　＝＋
３７．６°（ｃ＝１，水）の２Ｌ−（＋）−酒石酸塩６
５ｇが得られる。この２Ｌ−（＋）−酒石酸塩を常法に
従い、水中で水酸化ナトリウムを用いて遊離塩基に戻し
、エーテルで抽出、乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸
留すると、融点１１１℃／０．３ｍｍＨｇ，　〔α〕Ｄ
　＝＋７０．５°（ｃ＝１，メタノール）の油状物を得
ることができる。このものは、実施例２の結果から（Ｒ
）−（＋）−２−アミノメチル−１−ノニルプロリジン
であることがわかる。また上記のＬ−（＋）−酒石酸を
用いて造塩した際の濾液を減圧濃縮する。これを水中で
水酸化ナトリウムを用いて遊離塩基に戻し、エーテルで
抽出、乾燥後減圧濃縮し得られる残査１１０ｇをエタノ
ール５００ｍｌに溶解し、この溶液にＤ−（−）−酒石
酸５８ｇを水１００ｍｌに溶解して加える。析出する結
晶を濾取し、含水エタノールで再結晶すると、融点１６
４〜１６７℃、〔α〕Ｄ　＝−３７．９°（ｃ＝１，水
）の２Ｄ−（−）−酒石酸塩６８．５ｇが得られる。こ
の２Ｄ−（−）−酒石酸塩を常法に従い、水中で水酸化
ナトリウムを用いて遊離塩基に戻し、エーテルで抽出、
乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると、融点１１
１℃／０．３ｍｍＨｇ，　〔α〕Ｄ　＝−７１．１°（
ｃ＝１，メタノール）の油状物を得ることができる。 このものは、実施例２の結果から（Ｓ）−（−）−２−
アミノメチル−１−ノニルピロリジンであることがわか
る。

【００３１】実施例６ トルエン６００ｍｌ中にフレーク水酸化ナトリウム４５
．２ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド１ｇを加え
、１時間還流攪拌後２−ピロリジノン９６ｇとデシルブ
ロミド２５０ｇの混液を滴下する。滴下後さらに３時間
還流攪拌した後、氷水を加え有機層を分取する。水洗、
乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると沸点１５０
℃／０．３ｍｍＨｇの１−デシル−２−ピロリジノン２
３９ｇが油状物として得られる。１−デシル−２−ピロ
リジノン２３９ｇにジメチル硫酸１４７ｇを加え６０〜
７０℃に加温して２時間攪拌する。この反応溶液に冷却
下２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液２２５
ｇを滴下し、室温で３．５時間攪拌した後、ニトロメタ
ン７１ｇを滴下し、１時間室温で攪拌して一夜放置する
。反応液に氷水および酢酸エチルを加える。有機層を分
取し水洗、乾燥後減圧濃縮すると１−デシル−２−ニト
ロメチレンピロリジン２５０ｇが油状物として得られる
。１−デシル−２−ニトロメチレンピロリジン２５０ｇ
をメタノール２リットルに溶解し、ラネーニッケル約５
０ｇを加え初期水素圧７０気圧で５リットルオートクレ
ーブ中反応させる。反応終了後ラネーニッケルを濾去し
、溶媒を減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると、沸点１
２０〜１４５℃／０．３ｍｍＨｇの２−アミノメチル−
１−デシルピロリジン１７５ｇが得られる。このラセミ
体２−アミノメチル−１−デシルピロリジン１７５ｇを
エタノール５００ｍｌに溶解し、この溶液にＬ−（＋）
−酒石酸１５３ｇを水１３０ｍｌに溶解して加える。析
出する結晶を濾取し、含水エタノールで再結晶すると、
融点１６７〜１６９℃、〔α〕Ｄ　＝＋３７．５°（ｃ
＝１，水）の２Ｌ−（＋）−酒石酸塩３８．５ｇが得ら
れる。この２Ｌ−（＋）−酒石酸塩を常法に従い、水中
で水酸化ナトリウムを用いて遊離塩基に戻し、エーテル
で抽出、乾燥後減圧濃縮し得られる残査を蒸留すると、
融点１１５℃／０．３ｍｍＨｇ，　〔α〕Ｄ　＝＋６５
．６°（ｃ＝１，メタノール）の（Ｒ）−（＋）−２−
アミノメチル−１−デシルピロリジンが得られる。また
上記のＬ−（＋）−酒石酸を用いて造塩した際の濾液を
減圧濃縮する。これを水中で水酸化ナトリウムを用いて
遊離塩基に戻し、エーテルで抽出、乾燥後減圧濃縮して
得られる残査１５０ｇをエタノール５００ｍｌに溶解し
、この溶液にＤ−（−）−酒石酸４７ｇを水１００ｍｌ
に溶解して加える。析出する結晶を濾取し、含水エタノ
ールで再結晶すると、融点１６６〜１６９℃、〔α〕Ｄ
　＝−３６．４°（ｃ＝１，水）の２Ｄ−（−）−酒石
酸塩４２．５ｇが得られる。この２Ｄ−（−）−酒石酸
塩を常法に従い、水中で水酸化ナトリウムを用いて遊離
塩基に戻し、エーテルで抽出、乾燥後減圧濃縮し得られ
る残査を蒸留すると、融点１２０℃／０．３ｍｍＨｇ，
　〔α〕Ｄ　＝−６４．８°（ｃ＝１，メタノール）の
（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル−１−デシルピロリ
ジンが得られる。

【００３２】実施例７ Ｌ−プロリンから公知の方法によって得られる（Ｓ）−
ピロリジン−２−カルボキサミド８ｇ、ラウリルブロミ
ド１７．５ｇおよび炭酸カリウム２４ｇをジメチルホル
ムアミド１３０ｍｌとトルエン１３０ｍｌの混液に加え
、５０℃で４０時間攪拌する。この混液を減圧濃縮し、
得られる残査を酢酸エチルで抽出し、水洗する。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮し得られた残査にヘキサ
ンを加え、結晶を濾過すると融点１０９〜１１０℃の（
Ｓ）−１−ドデシルピロリジン−２−カルボキサミド１
５．６ｇが得られる。この（Ｓ）−１−ドデシルピロリ
ジン−２−カルボキサミド１０ｇをテトラヒドロフラン
１５０ｍｌ中に加え、水素化リチウムアルミニウム２．
２ｇを少しずつ加える。この混合物を５０℃で３時間攪
拌した後、氷冷下、水を少しずつ滴下し次いで２Ｎ水酸
化ナトリウム４０ｍｌを加え加水分解する。エーテルを
加えてよく攪拌し、有機層を傾斜してとり、乾燥後濃縮
し、得られた油を蒸留すると、沸点１８０〜１８５℃／
２ｍｍＨｇ，〔α〕Ｄ　＝−５８．５°（ｃ＝１，メタ
ノール）の（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル−１−ド
デシルピロリジン７．２ｇが得られる。

【００３３】実施例８ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸２．３４ｇ
とトリエチルアミン３ｍｌをジメチルホルムアミド１０
ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１
０℃に冷却しイソブチルクロロホルメート１．４ｍｌを
滴下する。同温にて１時間攪拌後、実施例３により得ら
れる（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１−ヘキシル
ピロリジン２．２５ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶
液を同温で滴下し、さらに室温で一夜攪拌する。反応液
を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹
水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査にイソプ
ロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、イソプロ
ピルアルコールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再
結晶すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ヘキシル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−スルファモイ
ルベンズアミド２．４ｇが得られる。融点１３９〜１４
２℃，〔α〕Ｄ　＝＋７４．５°（ｃ＝１，ジメチルホ
ルムアミド）

【００３４】実施例９ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸２．３４ｇ
とトリエチルアミン３ｍｌをジメチルホルムアミド１２
ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌの混液に加え、−１
０℃に冷却しイソブチルクロロホルメート１．４ｍｌを
滴下する。同温にて５０分攪拌後、実施例１あるいは実
施例３により得られる（Ｓ）−（−）−２−アミノメチ
ル−１−ヘキシルピロリジン２．２５ｇのテトラヒドロ
フラン１５ｍｌ溶液を同温で滴下し、さらに室温で４．
５時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢
酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する
。得られる残査にイソプロピルエーテルを加え析出する
結晶を濾取し、イソプロピルアルコールとイソプロピル
エーテルの混合溶媒で再結晶すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（
１−ヘキシル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メト
キシ−５−スルファモイルベンズアミド２．３ｇが得ら
れる。融点１３９〜１４２℃，〔α〕Ｄ　＝−７５．０
°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）

【００３５】実施例１０ （Ｓ）−２−メチル−５−スルファモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸２．５７ｇとトリ
エチルアミン３．１ｍｌをジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１０
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート１．４ｍｌを滴
下する。同温にて３０分攪拌後、実施例３により得られ
る（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１−ヘキシルピ
ロリジン２．４ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を
同温で滴下し、さらに室温で７時間攪拌する。反応液を
減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水
で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査にイソプロ
ピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、イソプロピ
ルアルコールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結
晶すると、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔（１−ヘキシル−２−ピ
ロリジニル）メチル〕−２−メチル−５−スルファモイ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド２．３ｇが得られる。融点１３１〜１３２℃，〔α〕
Ｄ　＝＋６４．１°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）

【００３６】実施例１１ （Ｓ）−２−メチル−５−スルファモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸１．４４ｇとトリ
エチルアミン１．８ｍｌをジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート０．８ｍｌを滴
下する。同温にて３０分攪拌後、実施例１または実施例
３により得られる（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル−
１−ヘキシルピロリジン１．３ｇのテトラヒドロフラン
１０ｍｌ溶液を同温で滴下し、さらに室温で一夜攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽
出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残
査にイソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し
、イソプロピルアルコールとイソプロピルエーテルの混
合溶媒で再結晶すると、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−〔（１−ヘキ
シル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド０．８ｇが得られる。融点１１７〜１１
８℃，〔α〕Ｄ　＝−７５．１°（ｃ＝１，ジメチルホ
ルムアミド）

【００３７】実施例１２ （Ｒ）−２−メチル−５−スルファモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸１５０ｍｇとトリ
エチルアミン１８０μｌをジメチルホルムアミド１ｍｌ
とテトラヒドロフラン１ｍｌの混液に加え、−１５℃に
冷却しイソブチルクロロホルメート８３μｌを滴下する
。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ
メチル−１−ヘキシルピロリジン１０７ｍｇのテトラヒ
ドロフラン１ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得ら
れる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後
減圧濃縮する。得られる固形物を酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒で再結晶すると、（Ｒ，Ｒ）−〔（１−ヘキ
シル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド２０ｍｇが得られる。融点１２６〜１２
８℃

【００３８】実施例１３ （Ｒ）−２−メチル−５−スルファモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸１５０ｍｇとトリ
エチルアミン１８０μｌをジメチルホルムアミド１ｍｌ
とテトラヒドロフラン１ｍｌの混液に加え、−１５℃に
冷却しイソブチルクロロホルメート８３μｌを滴下する
。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミノ
メチル−１−ヘキシルピロリジン１０７ｍｇのテトラヒ
ドロフラン１ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得ら
れる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後
減圧濃縮する。得られる固形物を酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒で再結晶すると、（Ｓ，Ｒ）−〔（１−ヘキ
シル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド１００ｍｇが得られる。融点１２８〜１
３０℃

【００３９】実施例１４ ２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸１．
０１ｇとトリエチルアミン１．０４ｍｌをジメチルホル
ムアミド６ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に
加え、−１５℃に冷却しイソブチルクロロホルメート０
．４５ｍｌを滴下する。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）
−（＋）−２−アミノメチル−１−ヘキシルピロリジン
０．８ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を同温で滴下
し、同温で３０分攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応
液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重
曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査にイソ
プロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、酢酸エ
チルとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると
、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ヘキシル−２−ピロリジニル）
メチル〕−２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メチルスルフ
ァモイル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド１．０１ｇが得られる。融点１２６〜１２８
℃、〔α〕Ｄ　＝＋６０．８°（ｃ＝１，ジメチルホル
ムアミド）

【００４０】実施例１５ ２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸１．
０１ｇとトリエチルアミン１．０４ｍｌをジメチルホル
ムアミド６ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に
加え、−１５℃に冷却しイソブチルクロロホルメート０
．４５ｍｌを滴下する。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）
−（−）−２−アミノメチル−１−ヘキシルピロリジン
０．８ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を同温で滴下
し、同温で３０分攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応
液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重
曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査にイソ
プロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、酢酸エ
チルとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると
、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ヘキシル−２−ピロリジニル）
メチル〕−２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メチルスルフ
ァモイル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド０．６３ｇが得られる。融点１２６〜１２８
℃、〔α〕Ｄ　＝＋６１．９°（ｃ＝１，ジメチルホル
ムアミド）

【００４１】実施例１６ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸９５０ｍｇとトリエチル
アミン１．２ｍｌをジメチルホルムアミド１０ｍｌとテ
トラヒドロフラン２０ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷
却しイソブチルクロロホルメート５５０μｌを滴下する
。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ
メチル−１−ヘキシルピロリジン８００ｍｇのテトラヒ
ドロフラン５ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得ら
れる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後
減圧濃縮する。 得られる残査をクロマトグラフィーにより精製すると、
（Ｒ）−〔（１−ヘキシル−２−ピロリジニル）メチル
〕−２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボキサミド１．１ｇが油状
物質として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８６（ｔ，３Ｈ），１．１−３．４（１８Ｈ），１．
５２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），２．４７（
ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１
Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），
８．１０（ｂｒ，１Ｈ），〔α〕Ｄ　＝＋６１．２°（
ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）

【００４２】実施例１７ ５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボン酸８４０ｍｇとトリエチルアミン１．２ｍｌを
ジメチルホルムアミド１０ｍｌとテトラヒドロフラン２
０ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却しイソブチルクロ
ロホルメート５５０μｌを滴下する。同温にて２０分攪
拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１−ヘキシ
ルピロリジン８００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶
液を同温で滴下し、同温で３０分攪拌する。さらに２時
間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチ
ルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる残査をクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ
）−〔（１−ヘキシル−２−ピロリジニル）メチル〕−
５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド７５０ｍｇが油状物質として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８６（ｔ，３Ｈ），１．１−３．４（２０Ｈ），２．
４８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．７０（
ｔ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１
Ｈ），７．９４（ｂｒ，１Ｈ），〔α〕Ｄ　＝＋６３．
３°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）

【００４３】実施例１８ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸１．５ｇと
Ｎ−メチルモルホリン１ｇをジメチルホルムアミド３０
ｍｌ中に加え、−１０℃に冷却しイソブチルクロロホル
メート１ｇを滴下する。同温にて２０分攪拌後、実施例
４により得られる（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−
１−オクチルピロリジン１．５ｇのテトラヒドロフラン
２０ｍｌ溶液を同温で滴下し、さらに室温で一夜攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽
出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残
査にイソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し
、イソプロピルアルコールとイソプロピルエーテルの混
合溶媒で再結晶すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−オクチル
−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−ス
ルファモイルベンズアミド１．６ｇが得られる。融点１
２４〜１２５℃、〔α〕Ｄ　＝＋４９．２°（ｃ＝１，
メタノール）

【００４４】実施例１９ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸１．５ｇと
Ｎ−メチルモルホリン１ｇをジメチルホルムアミド２０
ｍｌ中に加え、−１０℃に冷却しイソブチルクロロホル
メート１ｇを滴下する。同温にて２０分攪拌後、実施例
４により得られる（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル−
１−オクチルピロリジン１．５ｇのテトラヒドロフラン
２０ｍｌ溶液を同温で滴下し、さらに室温で一夜攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽
出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残
査にイソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し
、イソプロピルアルコールとイソプロピルエーテルの混
合溶媒で再結晶すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−オクチル
−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−ス
ルファモイルベンズアミド０．９ｇが得られる。融点１
２４〜１２５℃、〔α〕Ｄ　＝−５５．３°（ｃ＝１，
メタノール）

【００４５】実施例２０ （Ｓ）−２−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボン酸５６０ｍｇとトリエチ
ルアミン７７０μｌをジメチルホルムアミド１０ｍｌと
テトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１５℃に
冷却しイソブチルクロロホルメート３４０μｌを滴下す
る。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミ
ノメチル−１−オクチルピロリジン５３０ｍｌのテトラ
ヒドロフラン５ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分
攪拌する。 さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られる残査
を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮
する。得られる残査をクロマトグラフィーにより精製す
ると、（Ｒ，Ｓ）−〔（１−オクチル−２−ピロリジニ
ル）メチル〕−２−メチル−５−メチルチオ−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミドが油状物質
として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８４（ｔ，３Ｈ），１．１−３．５（２４Ｈ），１．
５０（ｄ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（
ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１
Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ）
，〔α〕Ｄ　＝＋５５．１°（ｃ＝１，ジメチルホルム
アミド）

【００４６】実施例２１ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．７９ｇとトリエ
チルアミン０．９３ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌ
とテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に
冷却しイソブチルクロロホルメート０．４ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミ
ノメチル−１−オクチルピロリジン０．６４ｇのテトラ
ヒドロフラン５ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分
攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−オクチル
−２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５
−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキサミド０．９５ｇが無定型晶として得られる
。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８４（ｔ，３Ｈ），１．５５（３Ｈ），１．５７（３
Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），
１．０−３．４（２２Ｈ），５．５２（ｂｒ，２Ｈ），
７．８２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．
５７（ｄ，１Ｈ），〔α〕Ｄ　＝＋５９．０°（ｃ＝１
，ジメチルホルムアミド）

【００４７】実施例２２ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．６１ｇとトリエ
チルアミン０．７ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌと
テトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷
却しイソブチルクロロホルメート０．３１ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミ
ノメチル−１−オクチルピロリジン０．５ｇのテトラヒ
ドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得ら
れる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後
減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−オクチル−
２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド０．６１ｇが無定型晶として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８４（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１０Ｈ），１．５
６（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．００−３
．９４（１３Ｈ），５．４０（ｂｒ，２Ｈ），７．８２
（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｄ
，１Ｈ），〔α〕Ｄ　＝＋５６．５°（ｃ＝１，ジメチ
ルホルムアミド）

【００４８】実施例２３ ５−エチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボン酸０．６ｇとトリエチルアミン０．７４ｍｌを
ジメチルホルムアミド６ｍｌとテトラヒドロフラン１２
ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却しイソブチルクロロ
ホルメート０．３ｍｌを滴下する。同温にて２０分攪拌
後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１−オクチル
ピロリジン０．４９ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液
を同温で滴下し、同温で３０分攪拌する。さらに２時間
攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチル
で抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られ
る残査をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
（Ｒ）−Ｎ−〔（１−オクチル−２−ピロリジニル）メ
チル〕−５−エチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボキサミド０．８ｇが油状物質として得ら
れる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８５（ｔ，３Ｈ），１．０４−３．４４（３２Ｈ），
３．７２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，２Ｈ），７．３
３（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｂ
ｒ，１Ｈ），〔α〕Ｄ　＝＋５９．８°（ｃ＝１，ジメ
チルスルホキシド）

【００４９】実施例２４ ５−ベンジルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボン酸０．６ｇとトリエチルアミン０．５８ｍｌ
をテトラヒドロフラン１２ｍｌに加え、−１５℃に冷却
しイソブチルクロロホルメート０．２４ｍｌを滴下する
。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ
メチル−１−オクチルピロリジン０．３８ｇのテトラヒ
ドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得ら
れる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後
減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−オクチル−
２−ピロリジニル）メチル〕−５−ベンジルチオ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド０．７
５ｇが油状物質として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８５（ｔ，３Ｈ），１．０４−３．４６（２４Ｈ），
３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．６
８（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ
，５Ｈ），７．９２（ｂｒ，１Ｈ），８．００（ｄ，１
Ｈ），〔α〕Ｄ　＝＋５０．０°（ｃ＝１，ジメチルス
ルホキシド）

【００５０】実施例２５ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸２ｇとＮ−
メチルモルホリン１ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌ
に加え、−１０℃に冷却しイソブチルクロロホルメート
１．２ｇを滴下する。同温にて２０分攪拌後、実施例５
により得られる（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１
−ノニルピロリジン２ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ
溶液を同温で滴下し、さらに室温で一夜攪拌する。反応
液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重
曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査にイソ
プロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、イソプ
ロピルアルコールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で
再結晶すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピロ
リジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−スルファモイ
ルベンズアミド１．７ｇが得られる。融点１１５〜１１
７℃、〔α〕Ｄ　＝＋５３．５°（ｃ＝１，メタノール
）

【００５１】実施例２６ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸２ｇとＮ−
メチルモルホリン１ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌ
に加え、−１０℃に冷却しイソブチルクロロホルメート
１．２ｇを滴下する。同温にて２０分攪拌後、実施例２
または実施例５により得られる（Ｓ）−（−）−２−ア
ミノメチル−１−ノニルピロリジン２ｇのテトラヒドロ
フラン２０ｍｌ溶液を同温で滴下し、さらに室温で一夜
攪拌する。反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチ
ルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得ら
れる残査にイソプロピルエーテルを加え析出する結晶を
濾取し、イソプロピルアルコールとイソプロピルエーテ
ルの混合溶媒で再結晶すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ノ
ニル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メトキシ−５
−スルファモイルベンズアミド２．４ｇが得られる。融
点１１５〜１１６℃、〔α〕Ｄ　＝−５３．５°（ｃ＝
１，メタノール）

【００５２】実施例２７ ２−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸２ｇをト
ルエン５０ｍｌに懸濁し塩化チオニル２．５ｍｌとジメ
チルホルムアミド０．２ｍｌを加える。この混合液を７
０℃に加温して２時間半攪拌後、減圧乾固する。得られ
る残査をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、実施例５に
より得られる（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１−
ノニルピロリジン１．９ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶
液中に加える。反応液を室温で一夜放置し、減圧濃縮し
得られる残査に炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルを加え
る。有機層を分取し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮する。 得られる固形物を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの
混合溶媒で再結晶すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ノニル
−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−メ
チルスルホニルベンズアミド２．９ｇが得られる。融点
８６〜８７℃、〔α〕Ｄ　＝＋５４．６°（ｃ＝１，メ
タノール）

【００５３】実施例２８ ２−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸１．６１
ｇとトリエチルアミン２．５ｍｌをジメチルホルムアミ
ド５ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、
−１５℃に冷却しイソブチルクロロホルメート１ｍｌを
滴下する。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２
−アミノメチル−１−ノニルピロリジン１．７ｇのテト
ラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３
０分攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、
乾燥後減圧濃縮する。得られる残査にヘキサンを加え、
析出する結晶を濾取し、酢酸エチルとイソプロピルエー
テルの混合溶媒で再結晶すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−
ノニル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メトキシ−
５−メチルスルホニルベンズアミド２．５ｇが得られる
。融点８６〜８８℃、〔α〕Ｄ　＝−５２．７°（ｃ＝
１，メタノール）

【００５４】実施例２９ ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸２ｇとトルエン
５０ｍｌに懸濁し塩化チオニル２．９ｍｌを加える。こ
の混合液を６０〜７０℃に加温して１時間半攪拌後、減
圧乾固する。得られる残査をジクロロメタン２０ｍｌに
溶解し、実施例５により得られる（Ｒ）−（＋）−２−
アミノメチル−１−ノニルピロリジン２．２ｇのジクロ
ロメタン３０ｍｌ溶液中に加える。反応液を室温で一夜
放置し、減圧濃縮して得られる残査に炭酸カリウム水溶
液と酢酸エチルを加える。有機層を分取し、水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。得られる残査を
シリカゲルクロマトグラフィーにて分離精製すると、（
Ｒ）−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル
〕−２−メトキシ−５−メチルチオベンズアミド３．５
ｇが油状物として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８６（ｔ，３Ｈ），１．０−３．４（２４Ｈ），２．
４８（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．９４（ｍ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．
１４（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），〔α〕Ｄ
　＝＋５５．２°（ｃ＝１，メタノール）

【００５５】実施例３０ ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸１．３９ｇとト
リエチルアミン２．５ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍ
ｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート１ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミ
ノメチル−１−ノニルピロリジン１．７ｇのテトラヒド
ロフラン１０ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得ら
れる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後
減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ノニル−２
−ピロリジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−メチル
チオベンズアミド１ｇが油状物質として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８６（ｔ，３Ｈ），１．０−３．４（２４Ｈ），２．
４８（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．９４（ｍ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．
１４（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），〔α〕Ｄ
　＝−４４．８°（ｃ＝１，メタノール）

【００５６】実施例３１ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．５４ｇとＮ−メ
チルモルホリン０．５ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍ
ｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃
に冷却しイソブチルクロロホルメート０．２９ｍｌを滴
下する。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−
アミノメチル−１−ノニルピロリジン０．５ｇのテトラ
ヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分
攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ノニル−
２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド０．４８ｇが無定型晶として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８６（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），１．５
７（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．０３−３
．４６（１２Ｈ），３．６０−３．８９（ｍ，１Ｈ），
５．４５（ｂｒ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．
１６（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），〔α〕Ｄ
　＝＋４９．５°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）

【００５７】実施例３２ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．５４ｇとＮ−メ
チルモルホリン０．５ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍ
ｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃
に冷却しイソブチルクロロホルメート０．２９ｍｌを滴
下する。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−
アミノメチル−１−ノニルピロリジン０．５ｇのテトラ
ヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分
攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ノニル−
２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド０．４８ｇが無定型晶として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８６（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），１．５
７（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．０３−３
．４６（１２Ｈ），３．６０−３．８９（ｍ，１Ｈ），
５．４５（ｂｒ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．
１６（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），〔α〕Ｄ
　＝−５４．８°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）

【００５８】実施例３３ ２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．
７５ｇとトリエチルアミン０．６１ｍｌをジメチルホル
ムアミド６ｍｌとテトラヒドロフラン６ｍｌの混液に加
え、−１５℃に冷却しイソブチルクロロホルメート０．
２９ｍｌを滴下する。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）−
（＋）−２−アミノメチル−１−ノニルピロリジン０．
５ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、
同温で３０分攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を
減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水
で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（
１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジ
メチル−５−メチルスルファモイル）−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボキサミド０．４８ｇが油状
物質として得られる。 これを塩酸塩とすると（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ノニル−２
−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−（
Ｎ−メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド・１塩酸塩５００ｍｇが無
定型晶として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（Ｄ２　Ｏ）０．８６
（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），１．５７（ｓ
，６Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），０．９８−２．５０
（１８Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３
Ｈ），３．１０−４．１８（９Ｈ），５．４５（ｂｒ，
２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ）
，〔α〕Ｄ　＝−７．６°（ｃ＝１，ジメチルホルムア
ミド）

【００５９】実施例３４ ２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．
７５ｇとトリエチルアミン０．６１ｍｌをジメチルホル
ムアミド６ｍｌとテトラヒドロフラン６ｍｌの混液に加
え、−１５℃に冷却しイソブチルクロロホルメート０．
２９ｍｌを滴下する。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−
（−）−２−アミノメチル−１−ノニルピロリジン０．
５ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、
同温で３０分攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を
減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水
で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（
１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジ
メチル−５−メチルスルファモイル）−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボキサミド０．７７ｇが油状
物質として得られる。 これを塩酸塩とすると（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ノニル−２
−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−（
Ｎ−メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド・１塩酸塩６１０ｍｇが無
定型晶として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（Ｄ２　Ｏ）０．８６
（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ），１．５７（ｓ
，６Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），０．９８−２．５０
（１８Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３
Ｈ），３．１０−４．１８（９Ｈ），５．４５（ｂｒ，
２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ）
，〔α〕Ｄ　＝＋７．０°（ｃ＝１，ジメチルホルムア
ミド）

【００６０】実施例３５ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．５３ｇとトリエチル
アミン０．６６ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍｌとテ
トラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
しイソブチルクロロホルメート０．２９ｍｌを滴下する
。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ
メチル−１−ノニルピロリジン０．５ｇのテトラヒドロ
フラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪拌す
る。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られる
残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧
濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフィーに
より精製すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピ
ロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−メチル
チオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド３４０ｍｇが油状物質として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８６（ｔ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５５
（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，
２Ｈ），３．６０−３．９７（ｍ，１Ｈ），０．９８−
３．４４（２５Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．８７
（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．１Ｈ），〔α〕Ｄ　＝
＋５５．５°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）

【００６１】実施例３６ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．５３ｇとトリエチル
アミン０．６６ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍｌとテ
トラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却
しイソブチルクロロホルメート０．２９ｍｌを滴下する
。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミノ
メチル−１−ノニルピロリジン０．５ｇのテトラヒドロ
フラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪拌す
る。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られる
残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧
濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフィーに
より精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピ
ロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−メチル
チオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド２５０ｍｇが油状物質として得られる。 　１Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８６（ｔ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５５
（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，
２Ｈ），３．６０−３．９７（ｍ，１Ｈ），０．９８−
３．４４（２５Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．８７
（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．１Ｈ）、〔α〕Ｄ　＝
−５７．２°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）

【００６２】実施例３７ ５−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボン酸０．５９ｇとトリエチルアミン０．７６
ｍｌをジメチルホルムアミド８ｍｌとテトラヒドロフラ
ン１０ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却しイソブチル
クロロホルムメ−ト０．３４ｍｌを滴下する。同温にて
２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１
−ノニルピロリジン０．５６ｇテトラヒドロフラン４ｍ
ｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪拌する。さらに
２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸
エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。 得られる残査に石油エーテルとイソプロピルエーテルを
加え、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルと石油エーテ
ルの混合溶媒で再結晶すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ノ
ニル−２−ピロリジニル）メチル〕−５−スルファモイ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド０．５５ｇが得られる。融点１２６〜１２８℃、〔α
〕Ｄ　＝＋６０．７°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド
）

【００６３】実施例３８ ５−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボン酸０．５９ｇとトリエチルアミン０．７６
ｍｌをジメチルホルムアミド８ｍｌとテトラヒドロフラ
ン１０ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却しイソブチル
クロロホルメ−ト０．３４ｍｌを滴下する。同温にて２
０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル−１−
ノニルピロリジン０．５６ｇテトラヒドロフラン４ｍｌ
溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪拌する。さらに２
時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エ
チルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得
られる残査に石油エーテルとイソプロピルエーテルを加
え、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルと石油エーテル
の混合溶媒で再結晶すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ノニ
ル−２−ピロリジニル）メチル〕−５−スルファモイル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド
０．６５ｇが得られる。融点１２７〜１２８℃、〔α〕
Ｄ　＝−４８．０°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）

【００６４】実施例３９ ５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボン酸０．４６ｇとトリエチルアミン０．６６ｍｌ
をジメチルホルムアミド５ｍｌとテトラヒドロフラン７
ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却しイソブチルクロロ
ホルメ−ト０．２９ｍｌを滴下する。同温にて２０分攪
拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１−ノニル
ピロリジン０．５ｇテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同
温で滴下し、同温で３０分攪拌する。さらに２時間攪拌
後、反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽
出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残
査をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ
）−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル〕
−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキサミド３２０ｍｇが油状物質として得られる
。 １　Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　２
．４７（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），０．７２
−３．９０（３０Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．８
６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ，１Ｈ），〔α〕Ｄ　
＝＋６１．９°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００６５】実施例４０ ５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボン酸０．４６ｇとトリエチルアミン０．６６ｍｌ
をジメチルホルムアミド５ｍｌとテトラヒドロフラン７
ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却しイソブチルクロロ
ホルメ−ト０．２９ｍｌを滴下する。同温にて２０分攪
拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミノメチル−１−ノニル
ピロリジン０．５ｇテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を同
温で滴下し、同温で３０分攪拌する。さらに２時間攪拌
後、反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽
出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残
査をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ
）−Ｎ−〔（１−ノニル−２−ピロリジニル）メチル〕
−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキサミド３６０ｍｇが油状物質として得られる
。 １　Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　２
．４７（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），０．７２
−３．９０（３０Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．８
６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ，１Ｈ），〔α〕Ｄ　
＝−５５．０°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００６６】実施例４１ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸２ｇとＮ−
メチルモルホリン１．０５ｇをジメチルホルムアミド３
０ｍｌ中に加え、−１０℃に冷却しイソブチルクロロホ
ルメート１．２ｇを滴下する。同温にて２０分間攪拌後
、実施例６により得られる（Ｒ）−（＋）−２−アミノ
メチル−１−デシルピロリジン２．１ｇのテトラヒドロ
フラン２０ｍｌ溶液を同温で滴下し、さらに室温で一夜
攪拌する。 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し
、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査に
イソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、イ
ソプロピルアルコールとイソプロピルエーテルの混合溶
媒で再結晶すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−デシル−２−
ピロリジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−スルファ
モイルベンズアミド１．３ｇが得られる。融点１１９〜
１２０℃，〔α〕Ｄ　＝＋５１．９°（ｃ＝１，メタノ
ール）

【００６７】実施例４２ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸２ｇとＮ−
メチルモルホリン１．０５ｇをジメチルホルムアミド３
０ｍｌ中に加え、−１０℃に冷却しイソブチルクロロホ
ルメート１．２ｇを滴下する。同温にて２０分間攪拌後
、実施例６により得られる（Ｓ）−（−）−２−アミノ
メチル−１−デシルピロリジン２．１ｇのテトラヒドロ
フラン２０ｍｌ溶液を同温で滴下し、さらに室温で一夜
攪拌する。 反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し
、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査に
イソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、イ
ソプロピルアルコールとイソプロピルエーテルの混合溶
媒で再結晶すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−デシル−２−
ピロリジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−スルファ
モイルベンズアミド１．３ｇが得られる。融点１１９〜
１２０℃，〔α〕Ｄ　＝−５０．８°（ｃ＝１，メタノ
ール）

【００６８】実施例４３ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．７９ｇとトリエ
チルアミン０．９３ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌ
とテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に
冷却しイソブチルクロロホルメート０．４ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミ
ノメチル−１−デシルピロリジン０．７２ｇのテトラヒ
ドロフラン５ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得ら
れる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹で洗浄、乾燥後減
圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフィー
により精製すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−デシル−２−
ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−スル
ファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド０．８１ｇが無定型晶として得られる。 １　Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８５（ｔ，３Ｈ），１．５５（３Ｈ），１．５６（３
Ｈ），３．０９（２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），１．
０−３．４（２６Ｈ），５．５（ｂｒ，２Ｈ），７．８
２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ，１Ｈ），８．５７（
ｄ，１Ｈ）、〔α〕Ｄ　＝＋５５．２°（ｃ＝１、ジメ
チルホルムアミド）

【００６９】実施例４４ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．５６ｇとトリエ
チルアミン０．６ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌと
テトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷
却しイソブチルクロロホルメート０．２７ｍｌを滴下す
る。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミ
ノメチル−１−デシルピロリジン０．５ｇのテトラヒド
ロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪拌
する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られ
る残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減
圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフィー
により精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−デシル−２−
ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−スル
ファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド０．５４ｇが無定型晶として得られる。 １　Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８５（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１４Ｈ），１．５
６（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），０．９６−３
．９４（１３Ｈ），５．３６（ｂｒ，２Ｈ），７．８１
（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｄ
，１Ｈ）、〔α〕Ｄ　＝−４５．３°（ｃ＝１、ジメチ
ルホルムアミド）

【００７０】実施例４５ ５−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボン酸０．７２ｇとトリエチルアミン０．９３
ｍｌをジメチルホルムアミド１０ｍｌとテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却しイソブチ
ルクロロホルメート０．４１ｍｌを滴下する。同温にて
２０分攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノメチル−１
−デシルピロリジン０．７２ｇのテトラヒドロフラン４
ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪拌する。さら
に２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られる残査を酢
酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減圧濃縮する
。得られる残査にイソプロピルエーテルを加え、析出す
る結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で結
晶すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−デシル−２−ピロリジ
ニル）メチル〕−５−スルファモイル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボキサミド０．７６ｇが得ら
れる。融点１２５〜１２６℃、〔α〕Ｄ　＝＋５９．２
°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００７１】実施例４６ ２−メトキシ−５−スルファモイル安息香酸１．１５ｇ
とトリエチルアミン１．５ｍｌをジメチルホルムアミド
１０ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、
−１５℃に冷却しイソブチルクロロホルメート０．７ｍ
ｌを滴下する。 同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミノメ
チル−１−ドデシルピロリジン１．４ｇのテトラヒドロ
フラン１０ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分攪拌
する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し得られ
る残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥後減
圧濃縮する。得られる残査にヘキサンを加え、析出する
結晶を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結
晶すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ドデシル−２−ピロリ
ジニル）メチル〕−２−メトキシ−５−スルファモイル
ベンズアミド１．１ｇが得られる。融点１１９〜１２１
℃、〔α〕Ｄ　＝−４７．２°（ｃ＝１、メタノール）

【００７２】実施例４７ ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸１．５ｇとトリ
エチルアミン２．４ｍｌをジメチルホルムアミド１５ｍ
ｌとテトラヒドロフラン１５ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート１．１ｍｌを滴
下する。同温にて２０分攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−
アミノメチル−１−ドデシルピロリジン２．０ｇのテト
ラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３
０分攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、
乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ドデ
シル−２−ピロリジニル）メチル〕−２−メトキシ−５
−メチルチオベンザミド１．６ｇが油状物質として得ら
れる。 １　Ｈ−ＮＭＲ　　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）　　０
．８８（３Ｈ），１．０−３．５（３０Ｈ），２．４８
（ｓ，３Ｈ），３．６−３．９（ｍ，１Ｈ），３．９２
（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ
，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．３（ｂｒ，１Ｈ
）、〔α〕Ｄ　＝−４６．３°（ｃ＝１、メタノール）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ１　は炭素数１〜４個のアルコキシ基を、Ｒ
   ２　は水素またはＲ１　とＲ２　が相互に結合して少な
   くとも１個の炭素数１〜４個のアルキルで置換されても
   よいオキシエチレンを形成する基を、Ｒ３　は一般式−
   Ｓ（Ｏ）ｍ　Ｒ５　 （Ｒ５　は炭素数１〜４個のアルキル基または置換され
   ていてもよいフェニルアルキル基を示し、ｍは０、１、
   ２である。）により表される基または一般式−ＳＯ２　
   ＮＲ６　Ｒ７　 （Ｒ６　、Ｒ７　はそれぞれ水素または炭素数１〜４個
   のアルキル基である。）で表される基を、Ｒ４　は炭素
   鎖数６〜１５のアルキル基を示す。〕により表されるア
   ミド化合物、その薬理学的に許容される塩またはその光
   学異性体。
2. 【請求項２】　　請求項１記載の化合物を有効成分とす
   る医薬組成物。
3. 【請求項３】　　一般式（ＩＩ）　 【化２】 （式中、Ｒ４　は炭素鎖数６〜１５のアルキル基を示す
   。）により表される１−置換ピロリジン−２−メチルア
   ミン類およびその光学異性体。