JPH04230324A - 水分散性ポリエン抗菌性複合体 - Google Patents

水分散性ポリエン抗菌性複合体

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JPH04230324A
JPH04230324A JP3172279A JP17227991A JPH04230324A JP H04230324 A JPH04230324 A JP H04230324A JP 3172279 A JP3172279 A JP 3172279A JP 17227991 A JP17227991 A JP 17227991A JP H04230324 A JPH04230324 A JP H04230324A
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JP
Japan
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water
amphotericin
polyene
glycyridine
soluble adjuvant
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Withdrawn
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JP3172279A
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Jun Tanaka
田中　洵
Masahiro Takahashi
昌広 高橋
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は水分散性ポリエン抗菌性
複合体、更に詳しくは、好ましくは、ポリエン抗菌剤と
してアンホテリシンＢおよび該ポリエン抗菌剤を溶媒中
に存在させたときに溶液中への放出を促進させるための
数種の水溶性ポリマー（水溶性補助剤）の１種を含有す
る水分散性ポリエン抗菌性複合体およびその製造法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アンホテリシンＢはよく知られたポリエ
ン抗菌剤であって、アンホテリシンＢとグルコース中に
コロイド状に懸濁させたデオキシコール酸類との複合物
（ファンジゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）、登録商標）と
して商業的に供給されている。その用途は可能な種々の
毒性副作用により制限され、腎毒性が最も重要である。 かかる毒性副作用は、この化合物に固有の低い水溶性に
関連を有するということができる。モンジ（Ｍｏｎｊｉ
）ら：“アンホテリシンＢ・１４Ｃ−メチルエステルの
静脈内および腹腔内投与後の放射能の吸収、分配および
排出に関する研究”（Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅａ
ｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，　　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　
ａｎｄ　ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒａｄｉｏａｃｔ
ｉｖｉｔｙ　ａｆｔｅｒ　ｉｎｔｒａｖｅ−ｎｏｕｓ　
ａｎｄ　ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ａｄｍｉｎ
ｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　１４Ｃ−ｍｅｔｈｙｌ　ｅ
ｓｔｅｒｏｆ　ａｍｐｈｏ−ｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ），　
ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第２
８巻４号３１７〜３２５頁（１９７５年）参照。更にま
たこの貧弱な水溶性は貧弱な消化吸収の原因となる。し
かし数種の新しい抗菌剤を利用し得るにもかかわらず、
アンホテリシンＢは、がんにおける大概の全身的真菌症
および他の免疫疾患を有する患者に対して選択すべき薬
剤として残されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】アンホテリシンＢの水
溶性を改良するため多くの試みがなされてきた。かかる
試みは、コハク酸との複合物（米国特許第３，９６５，
０９０号）およびカルシウムとの複合物（米国特許第３
，９２８，５７０号）を包含する。加うるにアンホテリ
シンＢのある種の誘導体が製造されたが、これは溶解性
が増大したが抗菌作用が低下した。シャフナー（Ｓｈａ
ｆｆｎｅｒ）ら：　“ポリエンマクロライド抗菌抗生物
質の生物学的活性Ｎ−アシル誘導体”（Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　Ｎ−ａｃｙｌ　ｄｅｒｉｖ
ａｔｉｖｅｓ　ｏｆｐｏｌｙｅｎｅ　ｍａｃｒｏｌｉｄ
ｅ　ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）
［アンチバイオテク・ケモセラピー（Ａｎｔｉｂｉｏｔ
．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）第１１巻］；　コバヤシ（Ｋ
ｏｂａｙａｓｈｉ）ら：　“アンホテリシンＢおよびＮ
−Ｄ−オルニチルアンホテリシンＢメチルエステルの試
験管内および生体内比較”　（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎ
ｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ　ｏｆ　
ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂａｎｄ　Ｎ−Ｄ−ｏｒｎ
ｉｔｈｙｌ　ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　Ｂ　ｍｅｔｈ
ｙｌ　ｅｓｔｈｅｒ）［アンチミクロバイアル・エイジ
ェンツ・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
．Ａｇｅｎｔｓ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．）第２７巻］
参照。米国特許第３，９４５，９９３号に開示されたア
ンホテリシンＢのメチルエステルは、水溶性の増大と毒
性の減少を示すが、静脈内投与法でのみ投与することが
できる。
【０００４】溶液速度は粒子の大きさに強く影響を受け
るので水溶性の低い薬剤は一般にその粒形を小さくする
ために粉砕する。しかしアンホテリシンＢは、堅いので
砕いても良好な均質性を有する微細粒子にならない。そ
の上、アンホテリシンＢの物理的および機械的粉砕は、
しばしばその最終的製剤の抗菌効力を減退させる。
【０００５】それ故、研究者らは長い間、抗菌効力を保
持しながら好ましい分散性を有するアンホテリシンＢの
製剤を探し求めてきた。長い間、水に対して安定性が高
く、水分散が良好であってより高い生物学的有効性を有
する水溶液が得られるように改良された製剤が待望され
ていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は水に分散しうる
アンホテリシンＢ複合体ならびに水に分散しうる他のポ
リエン抗菌剤を含有する複合体を提供する。本発明は抗
菌活性を減退させることなく抗菌剤が速やかに水中に放
出されるという利点を提供するものである。
【０００７】本発明により、（１）アンホテリシンＢ（
これが好ましい）、ナイスタチン、トリコマイシン、ペ
ンタマイシン、カンジシジン、ピマリシンおよび類似体
のようなポリエン抗菌剤；　ならびに（２）グリシリジ
ン（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）およびその誘導体（こ
れが好ましい）、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、ポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール
（たとえばＰＥＧ６０００）、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ）、微結晶セルロース（たとえばアビセル
（Ａｖｉｃｅｌ）、登録商標）、ゼラチン、カゼイン、
カゼインナトリウムおよびカルボキシメチルセルロース
ナトリウムから選ばれる水溶性補助剤；から成る水分散
性ポリエン抗菌性複合体を提供することができる。 ポリエン抗菌剤：　水溶性補助剤のモル比は約１：２０
〜１０：１が好ましい（アンホテリシンＢ：グリシリジ
ン酸二カリウムの比１：９（Ｗ／Ｗ）が最も好ましい）
。“グリシリジン誘導体”は、グリシリジン酸（ｇｌｙ
ｃｙｒｒｈｉｚｉｃ　ａｃｉｄ）、グリシリジン酸二カ
リウム、グリシリジン酸ナトリウム、グリシリジン酸二
アンモニウムなどを意味する。
【０００８】また本発明により、ポリエン抗菌剤と前記
水溶性補助剤を塩基性（１Ｎ水酸化ナトリウムまたは１
Ｎ水酸化カリウムによるｐＨ約１１．５〜１２．５が好
ましい）溶液中に存在させた後、この溶液のｐＨを、好
ましくは１．０Ｎリン酸で約６．５〜８．０に調節し、
この溶液を凍結乾燥して水分散性ポリエン抗菌性複合体
を得ることから成る新規製造法を提供する。
【０００９】更に本発明により、別法としての新規製造
法を提供する。この方法において、ポリエン抗菌剤と前
に列挙した水溶性補助剤をジメチルスルホキシド中、好
ましくは約５０〜６０℃に加温する。この溶液に非極性
有機溶媒（ジエチルエーテルが好ましい）を加え、溶媒
を除き（好ましくは濾過し）、水分散性ポリエン抗菌性
複合体を得る。
【００１０】上記製造法を用い、抗菌活性を減退させる
ことなく通常の室温と相対湿度で溶液型および固体型と
して安定な複合体が製せられる。
【００１１】本発明の水分散性ポリエン抗菌性複合体は
、室温で水に入れた直後に容易に溶解および分解してそ
の抗菌活性成分が水中に放出される。このように水に分
散した抗菌活性成分は、この薬物単独よりかなり高い抗
菌活性を有する。加うるに水溶性補助剤の毒性よりむし
ろ活性成分の効果により処方しても水溶性補助剤の毒性
は無視することができる。
【００１２】本発明の水分散性ポリエン抗菌性複合体は
、注射剤、錠剤、カプセル剤、坐薬または口腔用絆創こ
うの薬剤型として薬剤製造することができる。かかる薬
剤は、これに更に充填剤または希釈剤、水および／また
は他の通常の添加剤を含有することができる。坐薬およ
び腸溶性被覆剤で処理したカプセル剤および錠剤が好ま
しい。
【００１３】
【実施例】以下に示す特定の実施例により本発明を詳述
する。これらの実施例は本発明の好ましい具体例であっ
て、限定的というよりむしろ説明的意味を有する。
【００１４】実施例１ アンホテリシンＢ−グリシリジン（１：４）複合体の凍
結乾燥製剤の製造において、１Ｎ水酸化ナトリウム１３
５ｍｌを、蒸留水６００ｍｌに加える。この溶液にグリ
シリジン酸３２．８ｇを、５〜１０℃で撹拌しながら非
常にゆっくり溶解する。次にこの溶液に生物学的比活性
９２０ｍｃｇ／ｍｇのアンホテリシンＢ（１０ｇ）を、
強撹拌および窒素保護下に漸次、添加量を増しながら１
０分間に渡って添加する。約１Ｎリン酸を定速的流量で
加えることにより溶液のｐＨを６．５〜８．０に調節す
る。生成した溶液を濾過して透明な溶液を得る。溶液を
凍結乾燥し、アンホテリシンＢ−グリシリジン固体複合
体を得る。
【００１５】アンホテリシンＢ：　グリシリジンのモル
比１：０．１、１：０．５、１：１、１：１０および１
：２０で上記操作を反復し、各複合体を得る。
【００１６】実施例２ アンホテリシンＢ・グリシリジン（１：４）複合体の製
造のための溶媒法において、生物学的比活性９２０ｍｃ
ｇ／ｍｇのアンホテリシンＢ（１０．０ｇ）とグリシリ
ジン酸二カリウム３５．８ｇを、ジメチルスルホキシド
１００ｍｌ（約５０〜６０℃）に溶解し、３０分間撹拌
する。この溶液を、４倍容量のジエチルエーテルに加え
る。沈澱を濾別してこれをジエチルエーテルで洗い、減
圧（１００ｍｍＨｇ）下、２０℃で乾燥し、アンホテリ
シンＢ：グリシリジン複合体４２．９ｇを得る。
【００１７】上記以外の比率のアンホテリシンＢとグリ
シリジンを実施例１および２に記載の方法により処理し
、生理食塩水中、アンホテリシンＢの溶解試験を行なっ
た。使用した対照物質は塊形のアンホテリシンＢである
。溶解試験結果を表１に示す。 　　表１ 　　アンホテリシンＢ／グリシリジン複合体からアンホ
テリシンＢの　　生理食塩水への溶解 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　溶解（μｇ／ｍｌ
：％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　モル比　　　　　　　５分　　　　　　　　１０分　
　　　　　３０分アンホテリシンＢ　　　　　　　　　
−　　　　　　　０．１（０．２）　　　　　０．１（
０．３）　　　　　０．２（０．５）アンホテリシンＢ
： グリシリジン　　　　　　　　　　　　１：０．１　　
　　　０．４（１．２）　　　　　０．６（１．８）　
　　　　０．９（２．６）　　　　　　〃　　　　　　
　　　　　　　　　　１：０．５　　　　　０．６（１
．７）　　　　　０．６（１．７）　　　　　０．７（
２．１）　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　　　
　　１：１　　　　　　　１．７（５．１）　　　　　
２．５（７．５）　　　　　１．５（４．４）　　　　
　　〃　　　　　　　　　　　　　　　　１：４　　　
　　　　３．１（９．２）　　　　　２．９（８．６）
　　　　　２．４（７．１）　　　　　　〃　　　　　
　　　　　　　　　　　１：１０　　　　　　６．２（
１８．６）　　　　５．６（１６．７）　　　　６．５
（１９．５）　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　
　　　　１：２０　　　　　１６．６（４７．０）　　
　１４．５（４３．５）　　　１２．４（３７．３）
【００１８】実施例３ アンホテリシンＢおよびプルランを含有する抗菌性製剤
を実施例１および２に記載のように製造する。溶解試験
結果を表２に示す。 　　表２ 　　アンホテリシンＢ／プルランからのアンホテリシン
Ｂの溶解　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　溶解（μ
ｇ／ｍｌ：％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　モル比　　　　　　　５分　　　　　　　　
１０分　　　　　　３０分アンホテリシンＢ　　　　　
　　　　−　　　　　　　０．２（０．７）　　　　　
０．３（０．９）　　　　　０．４（１．０）アンホテ
リシンＢ： プルラン　　　　　　　　　　　　　　　　　９：１　
　　　　　０．４（１．０）　　　　　０．７（１．９
）　　　　　１．０（３．０）　　　　　　　　〃　　
　　　　　　　　　　　　　１：１　　　　　　０．６
（１．７）　　　　　０．８（２．５）　　　　　１．
２（３．５）　　　　　　　　〃　　　　　　　　　　
　　　　　１：４　　　　　　０．６（１．８）　　　
　　１．０（３．０）　　　　　１．４（４．０）　　
　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　　　　１．９
　　　　　　２．２（６．６）　　　　　３．８（１１
．３）　　　　５．８（１７．１）
【００１９】実施例４ アンホテリシンＢとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を
含有する抗菌性複合体を実施例１および２に記載のよう
に製造する。溶解試験結果を表３に示す。 　　表３ 　　アンホテリシンＢ／ＰＶＰ複合体からのアンホテリ
シンＢの溶解　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　溶解
（μｇ／ｍｌ：％）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　モル比　　　　　　　５分　　　　
　　　　１０分　　　　　　３０分アンホテリシンＢ　
　　　　　　　　　　−　　　　　　　０．２（１．０
）　　　　　０．３（０．９）　　　　　０．４（１．
０）アンホテリシンＢ：ＰＶＰ　　　　９：１　　　　
　　０．５（１．５）　　　　　０．８（２．２）　　
　　　１．２（３．４）　　　　　　　　〃　　　　　
　　　　　　　　　　　　１：１　　　　　　０．８（
１．８）　　　　　０．９（２．６）　　　　　１．２
（３．５）　　　　　　　　〃　　　　　　　　　　　
　　　　　　１：４　　　　　　０．６（１．７）　　
　　　１．０（３．０）　　　　　１．５（４．５）　
　　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　　　　　　
１：９　　　　　　３．２（９．６）　　　　　３．０
（８．９）　　　　　３．７（１１．０）
【００２０】実施例５ アンホテリシンＢとＰＥＧ６０００を含有する抗菌性製
剤を実施例１および２に記載のように製造する。溶解試
験結果を表４に示す。 　　表４ 　　アンホテリシンＢ／ＰＥＧ６０００複合体からのア
ンホテリシンＢの溶解　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　溶解（μｇ／ｍｌ：％）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　モル比　　　　　　　５分　　
　　　　　　１０分　　　　　　３０分アンホテリシン
Ｂ　　　　　　　　　−　　　　　　　０．２（１．０
）　　　　　０．３（０．９）　　　　　０．４（１．
０）アンホテリシンＢ： ＰＥＧ６０００　　　　　　　　　　９：１　　　　　
　　０．５（１．７）　　　　　１．０（３．１）　　
　　　１．３（３．９）　　　　　　　〃　　　　　　
　　　　　　　　　１：１　　　　　　　０．９（２．
６）　　　　　１．２（３．４）　　　　　１．５（４
．３）　　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　　　
　１：４　　　　　　　１．１（３．３）　　　　　１
．２（４．０）　　　　　１．４（４．２）　　　　　
　　〃　　　　　　　　　　　　　　　１：９　　　　
　　　４．０（１．９）　　　　　４．１（１２．１）
　　　　４．３（１２．８）
【００２１】実施例６ アンホテリシンＢとＨＰＭＣを含有する抗菌性製剤を実
施例１および２に記載のように製造する。溶解試験結果
を表５に示す。 　　表５ 　　アンホテリシンＢ／ＨＰＭＣからのアンホテリシン
Ｂの溶解　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　溶解（μ
ｇ／ｍｌ：％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　モル比　　　　　　　５分　　　　　　　　
１０分　　　　　　３０分アンホテリシンＢ　　　　　
　　　　−　　　　　　　０．２（１．０）　　　　　
０．３（０．９）　　　　　０．４（１．０）アンホテ
リシンＢ： ＨＰＭＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　９：１　
　　　　　１．１（３．３）　　　　　１．４（４．０
）　　　　　１．７（４．６）　　　　　　　〃　　　
　　　　　　　　　　　　　１：１　　　　　　０．４
（１．１）　　　　　０．９（２．６）　　　　　１．
５（４．３）　　　　　　　〃　　　　　　　　　　　
　　　　　１：４　　　　　　０．４（１．２）　　　
　　１．０（２．８）　　　　　２．２（６．５）　　
　　　　　〃　　　　　　　　　　　　　　　　１：９
　　　　　　０．５（１．４）　　　　　０．９（２．
６）　　　　　２．０（５．９）
【００２２】実施例７ 温度制御浴上、基剤ホワイテップゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏ
ｌ）Ｈ−１５を４５℃で溶融する。アンホテリシンＢと
グリシリジン酸二カリウムの等量部を加え、混合物を坐
薬流し型にすみやかに注ぎ入れ、室温で固化する。目標
とする薬効量はアンホテリシンＢ（２０ｍｇ）／坐薬（
ｇ）である。アンホテリシンＢ：グリシリジン酸二カリ
ウムの比１：４および１：９（Ｗ／Ｗ）で上記操作を繰
返して行なう。
【００２３】体重２．６〜３．２ｋｇの雄白ウサギをこ
れらの坐薬試験に供し、自由に水を与えるが、投与前２
４時間は絶食させる。アンホテリシンＢの投与量を１０
ｍｇ（活性分）／ｋｇとし、直腸内２ｃｍの位置に配置
する。適当な間隔を置いて個々のウサギの耳の血管から
血液試料約１．５ｍｌを採血し、ニルソン−エール．（
Ｎｉｌｓｓｏｎ−Ｅｈｌｅ）ら：　“高圧液体クロマト
グラフィーを用いるアンホテリシンＢの定量”（Ｑｕａ
ｎｔｉｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ
　Ｂ　ｗｉｔｈ　ｕｓｅ　ｏｆ　Ｈｉｇｈ−Ｐｒｅｓｓ
ｕｒｅ　ＬｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
，　ジャーナル・オブ・インフェクシヤス・デイジージ
ズ（Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第
１３５巻３号（１９７７年）に記載の操作法により評価
する。結果を表６に要約する。なお、表６には、ウサギ
の直腸投与後の血清中のアンホテリシンＢの濃度（ｎｇ
／ｍｌ）が記載され、各区画の上段の数字は、特定の時
間区分における供試ウサギ全部の血清中のアンホテリシ
ンＢの平均濃度（ｎｇ／ｍｌ）である。同様に各区画の
下段の数字は標準偏差である。 また対照物質：ファンジゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）お
よび塊状形アンホテリシンＢの数値も併記する。 　　表６ 　　重量比　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　時間（時間）（Ａｍｐｈ．Ｂ：Ｇｌｙ）＊
０．１７　　０．３３　　０．６７　　１．０　　　３
．０　　　５．０　　　７．０　　　９．０　　１１．
０　　２４．０　　　　　　　１：１　　　　　−　　
　　　−　　　　　−　　　　　６．５　　　７．４　
　　５．５　　　７．３　　　６．９　　　４．８　　
　１．９　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　
−　　　　　−　　　　　０．２　　　１．６　　　２
．３　　　１．２　　　０．６　　　１．４　　　０．
８　　　　　　　１：４　　　　　−　　　　４０．６
　　５２．０　　５５．７　　５７．７　　５６．２　
　４７．９　　４１．４　　３６．６　　　８．４　　
　　　　　　　　　　　　　−　　　　　７．２　　　
７．１　　　６．４　　　８．９　　　９．６　　　８
．７　　　６．８　　　６．５　　　２．９　　　　　
　　１：９　　　　　−　　　　　−　　　　　−　　
　１２３．５　１１４．６　１０５．６　　９５．１　
　８１．５　　７７．１　　１２．５　　　　　　　　
　　　　　　　−　　　　　−　　　　　−　　　　１
４．３　　　８．７　　　３．９　　　３．６　　　３
．０　　　３．０　　　２．２Ａｍｐｈ．Ｂ（塊）　　
　　　−　　　　　−　　　　　−　　　　　１．０　
　　２．３　　　１．５　　　１．０　　　３．３　　
　２．７　　　１．３　　　　　　　　　　　　　　　
−　　　　　−　　　　　−　　　　　０．４　　　０
．３　　　０．１　　　０．２　　　１．４　　　１．
１　　　０．１ファンジゾン　　　７．５　　１７．９
　　２４．３　　２５．５　　２４．９　　２７．１　
　２３．１　　１８．２　　１５．２　　　３．８　　
　　　　　　　　　　　　　２．５　　　２．８　　　
６．６　　　６．５　　　８．２　　　８．４　　１０
．０　　　８．３　　　７．９　　　２．３＊：　“Ａ
ｍｐｈ．Ｂ”はアンホテリシンＢを、“Ｇｌｙ”はグリ
シリジン酸二カリウムを表わす。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　（ａ）ポリエン抗菌剤、および（ｂ）
    プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
    ール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
    シプロピルセルロース、微結晶セルロース、ゼラチン、
    カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルセル
    ロースナトリウム、グリシリジンおよびグリシリジン誘
    導体から選ばれる水溶性補助剤から成る水分散性ポリエ
    ン抗菌性複合体。
  2. 【請求項２】　　ポリエン抗菌剤がアンホテリシンＢで
    ある請求項１記載の複合体。
  3. 【請求項３】　　水溶性補助剤がグリシリジンまたはグ
    リシリジン誘導体である請求項１記載の複合体。
  4. 【請求項４】　　水溶性補助剤がグリシリジンまたはグ
    リシリジン誘導体である請求項２記載の複合体。
  5. 【請求項５】　　水溶性補助剤がグリシリジン酸二カリ
    ウムである請求項１記載の複合体。
  6. 【請求項６】　　水溶性補助剤がグリシリジン酸二カリ
    ウムである請求項２記載の複合体。
  7. 【請求項７】　　アンホテリシンＢとグリシリジン酸二
    カリウムの割合が１：９（Ｗ／Ｗ）である請求項６記載
    の複合体。
  8. 【請求項８】　　ポリエン抗菌剤と水溶性補助剤のモル
    比が約１：２０〜１０：１である請求項１記載の複合体
    。
  9. 【請求項９】　　（ａ）塩基性溶液中に（ｉ）ポリエン
    抗菌剤（ｉｉ）プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリ
    エチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
    ス、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボ
    キシメチルセルロースナトリウム、グリシリジンおよび
    グリシリジン誘導体から選ばれる水溶性補助剤を存在さ
    せ、（ｂ）この溶液のｐＨを約６．５〜８．０に調節し
    、次いで（ｃ）この溶液を凍結乾燥して水分散性ポリエ
    ン抗菌性複合体を製造することを特徴とする水分散性ポ
    リエン抗菌性複合体の製造法。
  10. 【請求項１０】　　ポリエン抗菌剤がアンホテリシンＢ
    である請求項９記載の製造法。
  11. 【請求項１１】　　水溶性補助剤がグリシリジンまたは
    グリシリジン誘導体である請求項９記載の製造法。
  12. 【請求項１２】　　水溶性補助剤がグリシリジン酸二カ
    リウムである請求項９記載の製造法。
  13. 【請求項１３】　　塩基性溶液が水酸化ナトリウムを含
    む請求項９記載の製造法。
  14. 【請求項１４】　　塩基性溶液のｐＨ調節段階前におけ
    るｐＨが約１１．５〜１２．５である請求項９記載の製
    造法。
  15. 【請求項１５】　　塩基性溶液のｐＨ調節を、該塩基性
    溶液にリン酸を加えることにより行なう請求項９記載の
    製造法。
  16. 【請求項１６】　　（ａ）（ｉ）ポリエン抗菌剤および
    （ｉｉ）プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
    ングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、ゼ
    ラチン、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメ
    チルセルロースナトリウム、グリシリジンおよびグリシ
    リジン誘導体から選ばれる水溶性補助剤のジメチルスル
    ホキシド溶液を加熱し、（ｂ）このジメチルスルホキシ
    ド溶液に非極性有機溶媒を加え、次いで（ｃ）ジメチル
    スルホキシドと非極性溶媒を除いて水分散性ポリエン抗
    菌性複合体を製造することを特徴とする水分散性ポリエ
    ン抗菌性複合体の製造法。
  17. 【請求項１７】　　ポリエン抗菌剤がアンホテリシンＢ
    である請求項１６記載の製造法。
  18. 【請求項１８】　　水溶性補助剤がグリシリジンまたは
    グリシリジン誘導体である請求項１６記載の製造法。
  19. 【請求項１９】　　水溶性補助剤がグリシリジン酸二カ
    リウムである請求項１６記載の製造法。
  20. 【請求項２０】　　非極性有機溶媒がジエチルエーテル
    である請求項１６記載の製造法。
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