JPH04230348A - 置換アミノアルキルビフエニル誘導体 - Google Patents
置換アミノアルキルビフエニル誘導体Info
- Publication number
- JPH04230348A JPH04230348A JP3180438A JP18043891A JPH04230348A JP H04230348 A JPH04230348 A JP H04230348A JP 3180438 A JP3180438 A JP 3180438A JP 18043891 A JP18043891 A JP 18043891A JP H04230348 A JPH04230348 A JP H04230348A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- formula
- general formula
- melting point
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化６】
【０００３】［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素、
Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ２−７−アルケニルを示
すか、または一緒になって直鎖状Ｃ２−４−アルキレン
を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素またはＣ１−７
−アルキルを示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−
７−アルコキシまたはＣ１−７−アルキルを示し、そし
てＱは未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ
１−７−アルコキシによりモノ−もしくはポリ置換され
ているフェニルまたはナフチルを示すか、或いは１個以
上のヒドロキシ基またはＣ２−１０−アルケニル基によ
り置換されていてもよいＣ１−１０−アルキル基を示す
］の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩
類に関するものである。 【０００４】これらの化合物は新規でありそして価値あ
る薬学的性質を有している。特に、それらは顕著な抗真
菌活性を有しておりそして例えばケトコナゾールおよび
テルビナフィンの如き公知の抗真菌活性物質と組合わさ
れて相乗効果を示す。式Ｉの化合物は従って、特に病原
菌性真菌により引き起こされる局部的または全身的感染
症の抑制または予防用の、薬剤として使用することがで
きる。 【０００５】本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれ
らの薬学的に許容可能な酸付加塩類自体、これらの物質
を基にした薬剤およびそれらの製造、薬剤としてのおよ
び抗真菌活性薬剤製造用のこれらの物質の使用、並びに
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加
塩類の製造およびそれらの製造用中間生成物である。 「アルキル」という語は、直鎖もしくは分枝鎖状の飽和
炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルおよびｔ−ブチルである。「アルケニル」とい
う語は、オレフィン系二重結合を有する直鎖もしくは分
枝鎖状の炭化水素残基、例えばアリルおよび２−ブテニ
ル、を示す。「アルコキシ」という語は、酸素原子を介
して結合されているアルキル、例えばメトキシおよびエ
トキシ、を示す。「アルキレン」という語は、２個の遊
離原子価を有する直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素
残基、例えばジメチレン、トリメチレンおよびテトラメ
チレン、を示す。「ハロゲン」という語は、弗素、塩素
、臭素およびヨウ素を示す。 【０００６】以下で使用されている「遊離基」という語
は、好適には、ハロゲン原子、特に塩素、臭素およびヨ
ウ素、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、並びに低
級アルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびｐ−クロ
ロフェニルスルホニルオキシ、を示す。 【０００７】Ｒ１およびＲ２はそれぞれ好適にはＣ１−
４−アルキルまたはＣ３−４アルケニルを示す。Ｒ３は
好適には水素またはＣ１−４−アルキルを示す。Ｒ４は
好適には水素を示す。Ｒ５およびＲ６はそれぞれ好適に
は水素、ハロゲンまたはＣ１−４−アルキル、特に水素
、を示す。Ｑは好適には未置換であるかまたはハロゲン
、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノもしくはＣ１−
４−アルキルによりモノ−もしくはジ置換されたフェニ
ル基、或いはＣ５−１０−アルキル、Ｃ５−１０−ヒド
ロキシアルキルまたはＣ５−１０−アルケニル基を示す
。 【０００８】本発明の範囲内の特に好適な式Ｉの化合物
は、 ４′−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ビフェ
ニリルフェニルケトン、 ４−ブロモフェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル
］−４−ビフェニリルフェニルケトン、 ４′−［（ジメチルアミノ）エチル］−４−ビフェニリ
ル４−アイオドフェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）エチル］−４−ビ
フェニリルフェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビ
フェニリル４−ブロモ−フェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビ
フェニリル４−アイオドフェニルケトン、 ２，４−ジフルオロフェニル４′−［１−（アリルメチ
ルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルケトン、４′−
［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル４−
メチル−３−ペンテニルケトン、 ４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェ
ニリル４−メチル−３−ペンテニルケトン、および４′
−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ル８−ヒドロキシオクチルケトンである。 【０００９】式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容
可能な酸付加塩類は本発明に従い、 ａ）一般式 【００１０】 【化７】 【００１１】［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは上記の意味を有する］の化
合物を一般式 【００１２】 【化８】ＨＮＲ１Ｒ２ ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する］のアミ
ンと反応させるか、或いは ｂ）一般式 【００１３】 【化９】 【００１４】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記の意味を有する］の化合物を酸化す
るか、或いは ｃ）一般式 【００１５】 【化１０】 【００１６】［式中、ＲａおよびＲｂはＣ１−４−アル
キルを示すか、または一緒なってジメチレンもしくはト
リメチレンを示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６およびＱは上記の意味を有する］の化合物を水
性酸で処理するか、或いは ｄ）一般式 【００１７】 【化１１】Ｘ′−ＣＯ−Ｑ Ｖ
［式中、Ｘ′はハロゲンを示し、そしてＱは上記の意味
を有する］の化合物をルイス酸の存在下で一般式【００
１８】 【化１２】 【００１９】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記の意味を有する］の化合物と反応させる
か、或いは ｅ）一般式 【００２０】 【化１３】 【００２１】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記の意味を有する］の化合物をアルキ
ル化またはアルケニル化するか、或いは ｆ）一般式 【００２２】 【化１４】 【００２３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記の意味を有し、そしてＺは一般式ＮＲｃ
Ｒｄの遊離基を示し、ここでＲｃは低級アルキルを示し
そしてＲｄは低級アルキルもしくは低級アルコキシを示
す］化合物を一般式 【００２４】 【化１５】Ｍ−Ｑ ［式中、Ｍは−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩまたは
−Ｌｉを示し、そしてＱは上記の意味を有する］の化合
物と反応させ、そして ｇ）希望により、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容
可能な酸付加塩に転化させる ことにより製造できる。 【００２５】変法ａ）に従う式ＩＩの化合物と式ＨＮＲ
１Ｒ２のアミンとの反応は、それ自体は公知でありそし
て当技術の専門家が熟知である方法に従い実施すること
ができる。該反応は好適には極性溶媒中でそして酸−結
合剤としての塩基の存在下で約０℃〜約１５０℃の温度
範囲において実施される。適当な溶媒は、例えば、低級
アルコール類、例えばメタノールおよびエタノール、並
びに低級ジアルキルケトン類、例えばアセトン、である
。 適当な塩基類は、例えば、過剰の式ＨＮＲ１Ｒ２の第三
級アミン類、例えばトリエチルアミン、並びに無機塩基
類、例えばアルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化
物類およびアルカリ金属アルコレート類、である。 【００２６】変法ｂ）に従う式ＩＩＩの化合物の酸化は
、それ自体は公知でありそして当技術の専門家が熟知で
ある方法に従い実施することができる。該反応は好適に
は不活性溶媒中でそして酸化剤の存在下で約−８０℃〜
約室温の温度範囲において実施される。適当な溶媒は、
例えば、塩素化された低級炭化水素類、例えば塩化メチ
レンおよびクロロホルム、である。適当な酸化剤は、例
えば、二酸化マンガンまたはジメチルスルホキシドと塩
化オキサリルの混合物、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたは酢酸および第三級アミン、例えばトリエチルア
ミン、である。 【００２７】変法ｄ）に従う水性酸を用いる式ＩＶの化
合物の処理用には水性希鉱酸、例えば希塩酸、が好適に
使用され、そして該処理は好適には約０℃〜約室温の温
度範囲で実施される。 【００２８】変法ｄ）に従う式Ｖの化合物と式ＶＩの化
合物の反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専
門家が熟知である方法に従い実施することができる。該
反応は好適には不活性溶媒中でそしてルイス酸の存在下
で約０℃〜約１００℃の温度範囲において実施される。 適当な溶媒は、例えば、ハロゲン化された低級炭化水素
類、例えば塩化メチレン、クロロホルムおよび塩化エチ
レン、ニトロベンゼンおよび二硫化炭素、である。塩化
アルミニウムがルイス酸として好適に使用される。式Ｖ
の特に適している化合物は対応するカルボン酸塩化物で
ある。 【００２９】変法ｅ）に従う式Ｉａの化合物のアルキル
化またはアルケニル化は、それ自体は公知でありそして
当技術の専門家が熟知である方法に従い実施することが
できる。該反応は好適には塩基の存在下で極性溶媒中で
そして約０℃〜約１００℃の温度範囲において実施され
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール類、例えば
メタノールおよびエタノール、低級ジアルキルケトン類
、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、並びにそれ
らと水との混合物である。アルカリ金属炭酸塩類および
アルカリ金属水酸化物類、例えば炭酸カリウムおよび水
酸化ナトリウム、が塩基として好適に使用される。 【００３０】変法ｆ）に従う式ＸＸＩＶの化合物の反応
は、それ自体は公知でありそして当技術の専門家が熟知
である方法に従い実施することができる。該反応は好適
には不活性溶媒中でそして約−８０℃〜約室温の温度範
囲において実施される。適当な溶媒は、例えば、開鎖お
よび環式エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル
ｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラン並びにそ
れらの混合物である。 【００３１】変法ｇ）に従う式Ｉの化合物の薬学的に許
容可能な酸付加塩類の製造は、それ自体は公知でありそ
して当技術の専門家が熟知である方法に従い実施するこ
とができる。薬学的に許容可能な無機および有機酸類と
の塩類が考えられる。塩酸塩類、臭化水素酸塩類、硫酸
塩類、硝酸塩類、クエン酸塩類、酢酸塩類、琥珀酸塩類
、フマル酸塩類、メタンスルホン酸塩類およびｐ−トル
エンスルホン酸塩類が好適な酸付加塩類である。 【００３２】出発物質として使用される種々の化合物は
、例えば、下記の反応式Ｉ−ＶＩおよび種々の反応に関
する下記の記載に従い製造することができる。これらの
反応式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｑ、ＸおよびＸ′は上記の意味を有して
いる。Ｍは−Ｌｉ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒまたは−Ｍ
ｇＩを示し、Ｒ３１およびＲ４１は低級アルキルを示し
、Ｘ″はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基または
低級アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホ
ニルオキシ基を示し、そしてＸ″′はハロゲン原子また
はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す。 【００３３】 【化１６】 【００３４】 【化１７】 【００３５】 【化１８】 【００３６】反応Ａ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。それ
は好適には不活性溶媒中で２０℃〜１００℃の温度範囲
においてそして適当な触媒の存在下で実施される。記号
Ｍは好適には−ＭｇＢｒを示し、そしてＸ″′は好適に
は臭素を示す。触媒としては好適にはＰｄ触媒、例えば
テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム、
またはＮｉ触媒が使用される（Ｄ．Ａ．ウィドウソン（
Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ）およびＹ．Ｚ．ザング（Ｚｈａｎ
ｇ）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４
２、２１１１（１９８６）参照）。開鎖または環式エー
テル、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよ
びテトラヒドロフラン、が溶媒として好適に使用される
。 【００３７】反応Ｂ この反応は好適には水性酸を用いる処理により行われる
。水性希鉱酸、例えば希塩酸、が好適に使用され、そし
て反応は好適には約０℃〜約室温の温度範囲において実
施される。 【００３８】反応Ｃ このハロゲン化は、それ自体は公知でありそして当技術
の専門家が熟知である方法に従い実施することができる
。反応は好適には塩素化された低級炭化水素、例えば四
塩化炭素またはクロロホルム、中で０℃〜１００℃の温
度範囲においてＮ−ブロモ琥珀酸イミドまたは元素状臭
素もしくは塩素を用いて実施される。反応は光またはラ
ジカル−開始剤、例えばアザイソブチロニトリル、によ
り触媒作用を受ける。 【００３９】反応Ｄ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。それ
は好適には不活性溶媒中でそして０℃〜８０℃の温度範
囲において実施される。開鎖または環式エーテル、例え
ばジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよびテトラヒ
ドロフラン、が溶媒として使用される。 反応Ｅ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。それ
は好適には例えばメタノールまたはエタノールの如き極
性溶媒中でそして０〜５０℃の温度範囲において実施さ
れる。反応剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム
の如き複合水素化ホウ素物が好適に使用されるが、遷移
金属触媒の存在下で元素状水素を使用することもできる
。 【００４０】反応Ｆ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。好適
な態様では、ピリジンまたはピコリンが溶媒として使用
され、そして反応は０℃〜５０℃の温度範囲において実
施される。無水トリフルオロメチルスルホン酸または低
級アルキルスルホニルクロライドもしくはアリールスル
ホニルクロライドが試薬として好適に使用される。 【００４１】反応Ｇ この反応は式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンを使用して行われる
。 それは、それ自体は公知でありそして当技術の専門家が
熟知である方法に従い実施することができる。反応は好
適には極性溶媒中でそして酸−結合剤としての塩基の存
在下で約０℃〜約１５０℃の温度範囲において実施され
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール類、例えば
メタノールおよびエタノール、並びに低級ジアルキルケ
トン類、例えばアセトン、である。適当な塩基は、例え
ば、式ＨＮＲ１Ｒ２の過剰のアミン、第三級アミン類、
例えばトリエチルアミン、並びに無機塩基類、例えばア
ルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化物類およびア
ルカリ金属アルコレート類、である。 【００４２】反応Ｈ このホルミル化は、それ自体は公知でありそして当技術
の専門家が熟知である方法に従い実施することができる
。それは好適には溶媒としての例えばトリフルオロ酢酸
の如き強有機酸の中でそして０℃〜９０℃の温度範囲に
おいて実施される。試薬としては例えばヘキサメチレン
テトラミンが使用される、Ｗ．Ｅ．スミス（Ｓｍｉｔｈ
）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、３７、３９７
２（１９７２）参照。 しかしながら、ホルミル化をヴィルスマイヤー（Ｖｉｌ
ｓｍｅｙｅｒ）に従い例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびオキシ塩化燐の如きジ置換されたホルムアミ
ド類を使用して実施することもできる、Ｃ． Ｊｕｔｚ
， Ａｄｖ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、９、２２５（１
９７６）参照。最後に、それを例えばジクロロメチルメ
チルエーテルまたはオルト蟻酸トリエチルの如きホルミ
ル化試薬を使用し例えば塩化アルミニウムの如きルイス
酸の存在下で例えばジクロロメタンの如き不活性溶媒中
で０℃〜４０℃の温度範囲において実施することもでき
る。 【００４３】反応Ｉ この反応は、それ自体は公知の方法で、アルカリ金属ア
ジド、好適にはナトリウムアジド、を使用して行われる
。例えばクロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンの
如き塩素化された低級炭化水素が溶媒として好適に使用
される。反応は好適には例えばトリフルオロ酢酸および
硫酸の如き強酸の存在下でそして−１０℃〜２０℃の温
度範囲において実施される（Ｄ．バルダーマン（Ｂａｌ
ｄｅｒｍａｎｎ）およびＡ．カディック（Ｋａｄｉｃ）
、シンセシス（Ｓｙｎｔｅｓｉｓ）、１９７８、２４参
照）。 【００４４】反応Ｋ この反応は、それ自体は公知である還元である。好適態
様では、例えばイソプロパノールの如き低級アルコール
中のラネー−ニッケルが使用され、そして還元は０℃〜
１００℃の温度範囲において行われる（Ｄ．バルダーマ
ン（Ｂａｌｄｅｒｍａｎｎ）およびＡ．カディック（Ｋ
ａｄｉｃ）、シンセシス（Ｓｙｎｔｅｓｉｓ）、１９７
８、２４参照）。 反応Ｌ この反応は、それ自体は公知であるアルキル化またはア
ルケニル化である。それは、それ自体は公知でありそし
て当技術の専門家が熟知である方法に従い実施すること
ができる。反応は好適には塩基の存在下で極性溶媒中で
そして約０℃〜約１００℃の温度範囲において実施され
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール類、例えば
メタノールおよびエタノール、低級ジアルキルケトン類
、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、並びにそれ
らと水との混合物である。アルカリ金属炭酸塩類および
アルカリ金属水酸化物類、例えば炭酸カリウムおよび水
酸化ナトリウム、が塩基として好適に使用される。 【００４５】反応Ｍ この反応は、それ自体は公知であるカルボキサミド化で
ある。それは、それ自体は公知である方法に従い、式Ｈ
ＮＲｃＲｄのアミンまたはこのアミンの塩との反応によ
り、実施することができる。塩素化された低級炭化水素
、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン、が溶媒とし
て好適に使用される。反応は好適には例えばピリジンま
たはトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下で−１０
℃〜２０℃の温度範囲において実施される（Ｓ．ナーム
（Ｎａｈｍ）およびＳ．Ｍ．ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅ
ｂ）、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．）、１９８１、２２ ３８１５参照
）。低級アルキルまたはアルコキシ基ＲｃまたはＲｄは
好適にはメチルまたはメトキシである。 【００４６】前記の如く、式Ｉの化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な酸付加塩類は価値ある抗真菌性を有
している。それらは例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃ
ａｎｄｉｄａｌｂｉｃａｎｓ）およびヒストプラスマ・
カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕ
ｌａｔｕｍ）の如き局部的および全身的感染症を引き起
こす多くの病原性真菌に対して活性である。 真核細胞のステロール生合成に含まれる酵素であるエポ
キシスクアレン−ラノステロールシクレーゼは真菌にと
って必須な酵素である。すなわち例えばこの酵素が存在
していないＳ．セレヴィシアエ（ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ
）菌株は生存できない［Ｆ．カースト（Ｋａｒｓｔ）お
よびＦ．ラクロウテ（Ｌａｃｒｏｕｔｅ）、Ｍｏｌｅｃ
． Ｇｅｎ． Ｇｅｎｅｔ．、１５４、２６９（１９７
７）］。Ｃ．アルビカンスからの上記の酵素に対する式
Ｉの化合物の抑制活性が、抗真菌剤活性用の測定値とし
て採用される。この抑制は例えば下記の方法により測定
することができる。 【００４７】カンジダ・アルビカンスからの２，３−エ
ポキシスクアレン−ラノステロールシクレーゼの抑制に
関するＩＣ５０価の測定 カンジダ・アルビカンスの培養物の細胞を対数増殖段階
の終わりに集め、そして１００ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ
＝６．９）、消化緩衝液、並びに、１Ｍマンニトールお
よび５ｍＭＤＴＴを含有している５０ｍＭ燐酸塩緩衝液
（ｐＨ＝７．４）で洗浄した。 【００４８】１．０ｇのこれらの細胞を５ｍｌの消化緩
衝液中に懸濁させ、１ｍｇのチモラーゼ１００Ｔ（生化
学工業、日本）および１２．５μｌのβ−メルカプトエ
タノールで処理し、そして３０℃において３０分間にわ
たり培養した。生成したプロトプラストを遠心（２５０
０ｇにおける１０分間）により単離し、そして次に２ｍ
ｌの１００ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．９）の添加に
より成熟させた。再度の遠心（１００００ｇにおける１
０分間）により、細胞を含まない抽出物（ＣＦＥ）が上
澄み液として得られた。これを１ｍｌ当たり１０ｍｇの
蛋白質となるまで希釈し、そしてｐＨを６．９にした。 【００４９】ＣＦＥ中の２，３−エポキシスクアレン−
ラノステロールシクレーゼの活性は、１４Ｃ−スクアレ
ンエポキシドを洗剤としてのｎ−デシルペンタオキシエ
チレンの存在下で反応させることにより、測定される。 測定された量の試験物質を用いる滴定により、ＩＣ５０
値（酵素活性を半減させる試験物質の濃度）を測定する
ことができる。 【００５０】試験は下記の如くして実施される。 【００５１】１％のｎ−デシルペンタオキシエチレンが
添加されている１４Ｃ−スクアレンエポキシドの１００
ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．９）中２５０μＭ溶液を
、超音波処理により製造する。１００μｌのこの溶液を
２０μｌの試験物質のジメチルスルホキシド中溶液（ま
たは対照用としての２０μｌの純粋なジメチルスルホキ
シド）で処理する。８８０μｌのＣＦＥの添加後に、よ
く混合されている溶液を３０℃において１時間にわたり
振盪しながら培養する。次に、５００μｌの９０％エタ
ノール中１５％水酸化カリウムの添加により反応を停止
させる。 【００５２】混合物を１ｍｌのｎ−ヘキサンを用いて２
回抽出し、ヘキサンを蒸発させ、そして脂質残渣を２２
０μｌのジエチルエーテル中に加える。シリカゲル上で
溶離剤として塩化メチレンを用いる薄層クロマトグラフ
ィー後に、板を放射活性薄層走査計を用いて検査する。 【００５３】ラノステロールだけが使用条件下で放射活
性生成物であることが見いだされる。それの量は対照中
の放射活性ラノステロールの量と匹敵している。 【００５４】ＩＣ５０値はグラフ的に測定され、そして
１ｍｌ当たりの試験物質のμｇとして示される。以下の
表１は、式Ｉにより定義されている種類の化合物の代表
的なものに関する上記の試験で測定されたＩＣ５０並び
にハツカネズミに対する１回の経口的投与の場合の急性
毒性（ＬＤ５０、ｍｇ／ｋｇ）を含んでいる。 【００５５】 【表１】 【００５６】 【表２】 【００５７】例えばケトコナゾールの如きステロール生
合成抑制剤と組み合わされた式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの薬学的に許容可能な酸付加塩類の前記の相乗活性
は、例えば、寒天希釈方法により示すことができる。こ
の目的用には、カシトン寒天および生後４８時間のカン
ジダ・アルビカンスの培養物の接種物（１０個の細胞／
ｍｌ）が使用された。試験物質（ＴＳ、式Ｉの化合物）
は８０−１．２５μｇ／ｍｌの濃度で適用され、そして
ステロール生合成抑制剤（ＳＢＩ）は２０−０．００１
μｇ／ｍｌの濃度で適用され、希釈系は各場合とも１：
２である。培養物を３７℃において２日間にわたり培養
した。次に種々の活性物質の最少抑制濃度（ＭＩＣ）を
単独適用の場合および組み合わせ適用の場合に測定し、
そして測定されたＭＩＣ値から下記式に従い分数抑制濃
度（ＦＩＣ）を計算する： 【００５８】 【数１】 【００５９】ＦＩＣが＜０．５である時には、相乗効果
が存在している。以下の表ＩＩ中に含まれている典型的
なステロール生合成抑制剤であるケトコナゾールまたは
テルビナフィンと組み合わされた式Ｉにより定義されて
いる種類の化合物の典型的なものである表Ｉに従う化合
物１４および２０に関するデータにより、相乗活性は確
認されている。 【００６０】 【表３】
表ＩＩ
ＭＩＣ、μｇ／ｍｌＣ．
アルビカンス 化合物
化合物 ＦＩＣ
２０／ケトコナ
ゾール ２０／ケトコナゾール
単独
組み合わせ
Ｈ１２ ２
５ ０．２５
０．１５ ０．１５６
０．１２ ０．０７
５ ０．０７８Ｈ２９
１ ０．１５
０．２５ ０．０１９ ０．
３７５３１５３ １
２．５ ０．１２
０．０７５ ０．１５６Ｂ５
１ ０
．１５ ０．２５ ０．０１９
０．２５Ｂ４
２ ２．５ ０
．１２ ０．０７５ ０．０９
３Ｈ１２ ２
６ ０．２５
０．７５ ０．２５Ｈ２９
１ ３．１
０．２５ ０．７５
０．５０３１５３
１ ６ ０．１２
１．５０ ０．３７５Ｂ５
１
３．１ ０．２５ ０．
７ ０．５Ｂ４
２ １００
０．５０ １．５ ０．
２６６ 【００６１】 【表４】
表ＩＩ
ＭＩＣ、μｇ／ｍｌＣ．
アルビカンス 化合物
化合物 ＦＩＣ
１４／ケトコナ
ゾール １４／ケトコナゾール
単独
組み合わせ
Ｈ１２ １
１０ ０．１２
０．０７５ ０．１３３
０．０６ ０．６
０．１２５Ｈ２９
１ ０．１５
０．０６ ０．０１９ ０．
１８７
０．１２
０．０３８ ０．３７５３１５３
１
２．５ ０．０６ ０．６
０．１８７
０．１２ ０．０７５ ０
．１５６Ｂ５ １
０．３ ０．０６
０．０１９ ０．１２５
０．１２ ０．０３
８ ０．２５Ｂ４
２ ５
０．１２ ０．０７５ ０．０
７８
０．０６
０．１５ ０．０４０Ｈ１２
１ １０
０ ０．５ １．５
０．５１６Ｈ２９
１ ２５ ０
．２５ ３．０ ０．３７
５３１５３ １
１００ ０．２５
３．０ ０．２８１
０．２５ １．５
０．５６１Ｂ５
１ ２５ ０
．２５ ３．０ ０．３７
５Ｂ４ ２
１００ １
３．０ ０．５３１ 式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸
付加塩類は、例えば経腸的、非経口的または局部的投与
用の薬学的調合物の形状の、薬剤として使用することが
できる。それらは例えば、経口的には例えば錠剤、コー
テイング錠剤、糖衣丸、硬質および軟質ゼラチンカプセ
ル、溶液、乳化液または懸濁液の形状で、直腸には例え
ば坐薬の形状で、非経口的には例えば注射溶液または注
入溶液の形状で、或いは局部的に例えば軟膏、クリーム
または油の形状で、投与することができる。 【００６２】薬学的調合剤の製造は、当技術の専門家に
熟知である方法で、上記の式Ｉの化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な酸付加塩類を、任意に例えば上記の
ステロール生合成抑制剤の如き他の治療的に価値ある物
質と組み合わせて、適当な無毒性の不活性な治療的に相
容性のある固体または液体担体物質および希望により一
般的な薬学的助剤と一緒に、生薬投与形にすることによ
り、実施することができる。 【００６３】式Ｉの化合物と組み合わせるために適して
いるステロール生合成抑制剤は、例えば、ミコナゾール
型の抗真菌剤活性アゾール類、例えばケトコナゾール、
イトラコナゾールおよびスルコナゾール、並びにナフチ
フィン型の全身的な抗真菌剤活性アリルアミン類、例え
ばナフチフィンおよびテルビナフィンである。 【００６４】適当な担体物質は、無機担体物質だけでな
く有機担体物質でもよい。すなわち、ラクトース、トウ
モロコシ澱粉またはそれらの誘導体類、滑石、ステアリ
ン酸またはそれの塩類を例えば錠剤、コーテイング錠剤
、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用の担体物質とし
て使用することができる。軟質ゼラチンカプセル用に適
している担体物質は、例えば、植物性油、ワックス、脂
肪、並びに半固体および液体のポリオール類（しかしな
がら、活性物質の性質により軟質ゼラチンカプセルの場
合には担体は必要でない）。溶液およびシロップの製造
用に適している担体物質は、例えば、水、ポリオール類
、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注射
溶液用に適している担体物質は、例えば、水、アルコー
ル類、ポリオール類、グリセロールおよび植物性油類で
ある。坐薬用に適している担体物質は、例えば、天然ま
たは硬化油類、ワックス類、脂肪類、並びに半固体また
は液体のポリオール類である。局部的調合物用に適して
いる担体物質は、グリセリド類、半合成および合成グリ
セリド類、水素化された油類、液体ワックス類、液体パ
ラフィン類、液体脂肪アルコール類、ポリエチレングリ
コール類およびセルロース誘導体類である。 【００６５】一般的な安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳
化剤、粘稠性−改良剤、香味−改良剤、浸透圧を変える
ための塩類、緩衝物質、溶解剤、着色剤およびコーテイ
ング剤、並びに酸化防止剤が、薬学的助剤と考えられる
。 【００６６】式Ｉの化合物の投与量は、抑制しようとす
る病原性真菌、患者の年令および個々の症状、並びに投
与形態に依存して広い限度内で変えることができ、そし
てもちろん各特定症例における個々の条件に適合させら
れる。成人患者の場合には、病原性真菌による局部的お
よび全身的感染症の予防および抑制用には、約０．０１
ｇ〜約４ｇの、特に約０．０５ｇ−約２ｇの、１日の投
与量が考えられる。投与量により、１日の投与量を数回
の投与量単位で投与することが便利である。組み合わせ
治療の場合には、約０．０１ｇ−約２ｇの、特に約０．
０２ｇ−約０．２ｇの、ステロール生合成抑制剤が考え
られる。 【００６７】薬学的な単独調合物は一般的には約１０−
１０００ｍｇの、好適には５０−５００ｍｇの、式Ｉの
化合物を含有している。組み合わせ調合物は一般的には
、約１０−５００ｍｇの、好適には２０−２５０ｍｇの
、式Ｉの化合物および約５０−１００ｍｇのステロール
生合成抑制剤を含有している。 【００６８】下記の実施例は本発明をさらに詳細に説明
するものである。しかしながら、それらは本発明の範囲
をいずれかの方法で限定しようとするものではない。全
ての温度は摂氏温度で示されている。 【００６９】 【実施例】実施例１ ａ）１００ｇの４−ブロモベンゾフェノン、２５ｇのエ
チレングリコールおよび３．３５ｇのｐ−トルエンスル
ホン酸の６２５ｍｌのベンゼン中混合物を、生成した水
を連続的に除去しながら、６日間にわたり還流下で加熱
沸騰させた。得られた混合物を蒸発させ、そして固体を
ヘキサンから再結晶化させた。８５．９ｇ（７４％）の
５８−６２℃の融点を有する４−ブロモベンゾフェノン
のエチレングリコールケタールが得られた。 【００７０】ｂ）１．２８ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）
および６．６４ｇのトリフェニルホスフィンの１２０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中混合物を０．５時間にわたり
加熱沸騰させた。混合物を３５ｇの４−ブロモベンゾフ
ェノンのエチレングリコールケタールで処理した。次に
、１８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、４．１９ｇの
マグネシウムおよび２９．４ｇの４−ブロモトルエンか
ら得られたグリニヤール試薬を、ゆっくりとこの沸騰溶
液に加えた。添加の完了後に、混合物を還流下でさらに
３時間にわたり加熱沸騰させた。混合物を蒸発させ、そ
して残渣を３２０ｍｌのエタノールおよび２９０ｍｌの
２Ｎ塩酸水溶液の中に加えた。混合物を４時間にわたり
加熱沸騰させ、そして次に蒸発させた。残渣をエタノー
ルから再結晶化させると、２６ｇ（８３％）の１２４−
１２５℃の融点を有する４−ベンゾイル−４′−メチル
ビフェニルが得られた。 【００７１】ｃ）２６．１ｇの４−ベンゾイル−４′−
メチルビフェニル、１８．６ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イミ
ドおよび０．１８ｇのアザイソブチロニトリルの６００
ｍｌの四塩化炭素中混合物を４時間にわたり加熱沸騰さ
せた。得られた褐色溶液を濾過し、そして蒸発させた。 ２９．９ｇ（８９％）の１１０−１１２℃の融点を有す
る４′−（ブロモメチル）−４−ビフェニリルフェニル
ケトンが得られた。 【００７２】ｄ）５１６ｍｇの４′−（ブロモメチル）
−４−ビフェニリルフェニルケトンを、ジメチルアミン
のエタノール中３３％溶液の中に溶解させた。溶液を室
温において一夜撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣を
炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして生成物をエーテ
ルで抽出した。抽出物を炭酸マグネシウム上で乾燥し、
そして塩化水素のエーテル中２２％溶液で処理した。沈
澱した塩酸塩を濾別し、そして乾燥した。２８０ｍｇ（
５４％）の４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−
ビフェニリルフェニルケトンが２２６−２３０℃の融点
を有する黄色固体状で得られた。 【００７３】実施例２ ａ）３．０ｇの４′−（ブロモメチル）−４−ビフェニ
リルフェニルケトンを１００ｍｌのエタノール中に溶解
させ、そして０．７２ｇのＮ−アリルメチルアミンおよ
び１．１７ｇの炭酸カリウムで処理した。混合物を５時
間にわたり還流下で加熱沸騰させ、蒸発させ、そしてエ
ーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、そして塩化水素の
エーテル中２２％溶液で処理した。沈澱した生成物を濾
別し、そして乾燥した。３．２２ｇ（６８％）の４′−
［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル
フェニルケトン塩酸塩が１３８−１４０℃の融点を有す
る無色固体状で得られた。 【００７４】下記の化合物が同様の方法で製造された。 【００７５】ｂ）溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７
：３を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
る精製後に、黄色油状の４′−［（ジアリルアミノ）メ
チル］−４−ビフェニリルフェニルケトン。収率５３％
。質量スペクトル：特にｍ／ｅ３６７（Ｍ＋、１９％）
、２７１（１００％）、１６５（２２％）におけるピー
ク。 ｃ）２５８℃の融点を有する無色固体状の４′−［（エ
チルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルフェニ
ルケトン塩酸塩。収率６６％。 【００７６】ｄ）２６７℃の融点を有する無色固体状の
４′−［（メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル
フェニルケトン塩酸塩。収率５５％。 【００７７】ｅ）１２０℃の融点を有する無色固体状の
４′−［［［２−ブテニル］メチルアミノ］メチル］−
４−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率２２％。 【００７８】ｄ）１４６℃の融点を有する無色固体状の
４′−［［（２−メチルアリル）メチルアミノ］メチル
］−４−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率８９
％。 【００７９】ｇ）２６０℃の融点を有する無色固体状の
４′−［（プロピルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ルフェニルケトン塩酸塩。収率５８％。 【００８０】ｈ）１５４℃の融点を有する無色固体状の
４′−［（メチルプロピルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率２６％。 【００８１】実施例３ ａ）１．０６ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）および５．４
８ｇのトリフェニルホスフィンを１００ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中に溶解させた。溶液を２９ｇの４−ブロモ
ベンゾフェノンのエチレングリコールケタールで処理し
、そして混合物を還流下で加熱沸騰させた。次に、１０
０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、２６．３ｇの４−ブ
ロモベンゼンおよび３．４６ｇのマグネシウムから得ら
れたグリニヤール試薬を、ゆっくりと上記の沸騰溶液に
加えた。混合物を還流下でさらに３時間にわたり加熱沸
騰させ、そして次に実施例１ｂ）中に記されている如く
して処理した。溶離剤としてトルエン／ヘキサン７：３
を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に、１
９．１５ｇ（７０％）の４′−エチル−４−ベンゾイル
−ビフェニルが１０６−１０８℃の融点を有する無色の
固体状で得られた。 【００８２】ｂ）４００ｍｌの四塩化炭素中の１０ｇの
４′−エチル−４−ベンゾイル−ビフェニル、１２．４
ｇのＮ−ブロモ−琥珀酸イミドおよび０．１２ｇのアザ
イソブチロニトリルを１．５時間にわたり還流下で加熱
沸騰させた。沈澱した物質を濾別した後に、溶液を蒸発
させ、そして残渣をシクロヘキサンから再結晶化させた
。２０．７ｇ（８５％）の４′−（１−ブロモエチル）
−４−ベンゾイル−ビフェニルが１３２−１３４℃の融
点を有する無色の固体状で得られた。 【００８３】ｃ）実施例１ｄ）と同様にして、それから
ラセミ−４′−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−４
−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩が２３９−２４１
℃の融点を有する黄色固体状で得た。収率５７％。 【００８４】以下に挙げられている化合物が同様な方法
で製造された： ｄ）８８−９２℃の融点を有する無色固体状の、ラセミ
−４′−［１−（アリルメチルアミノ）エチル］−４−
ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率３５％。 【００８５】ｅ）２２１−２２２℃の融点を有する無色
固体状の、４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−３′
−メチル−４−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収
率１５％。 【００８６】ｆ）１８４℃の融点を有する無色の固体状
の、ラセミ−４′−［１−（ピロリジノ）エチル］−４
−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率１４％。 【００８７】ｅ）１０７−１０９℃の融点を有する無色
固体状の、４′−［［（２−メチルアミノ）メチルアミ
ノ］メチル］−３′−メチル−４−ビフェニリルフェニ
ルケトン塩酸塩。収率１３％。 【００８８】実施例４ ａ）３５ｍｌのニトロベンゼンを氷浴中で冷却し、そし
て次に連続的に５．２ｇの塩化アルミニウムおよび５．
０ｇの４−メチルビフェニルで処理した。混合物を室温
にし、そして次に７．７ｇの２，４−ジクロロベンゾイ
ルクロライドでゆっくり処理した。混合物を室温で一夜
撹拌し、水中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。 抽出物を２Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
トルエン／酢酸エチル９：１を用いるクロマトグラフィ
ーにかけた。６．７ｇ（６３％）の１８４−１８５℃の
融点を有する無色固体状で２，４−ジクロロフェニル４
′−メチル−４−ビフェニリルケトンが得られた。 【００８９】ｂ）５．０ｇの２，４−ジクロロフェニル
４′−メチル−４−ビフェニリルケトン、２．７ｇのＮ
−ブロモ琥珀酸イミドおよび２０ｍｇのアザイソブチロ
ニトリルの７０ｍｌの四塩化炭素中混合物を４時間にわ
たり加熱沸騰させた。沈澱した物質を濾別し、そして濾
液を蒸発させた。残渣をトルエン／シクロヘキサンから
再結晶化させた。５．５ｇ（８９％）の２，４−ジクロ
ロフェニル４′−ブロモメチル−４−ビフェニリルケト
ンが９２℃の融点を有する無色固体状で得られた。 【００９０】ｃ）１．０ｇの２，４−ジクロロフェニル
４′−ブロモメチル−４−ビフェニリルケトンおよび２
０ｍｌのジメチルアミンのエタノール中３３％溶液を４
時間にわたり加熱沸騰させて、混合物を蒸発させた。残
渣をエーテル中に加え、そして塩化水素のエーテル溶液
で処理した。沈澱した塩酸塩を濾別し、そして乾燥した
。１９５−１０６℃の融点を有する２，４−ジクロロフ
ェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリルケトン塩酸塩が得られた。収率５１％。 【００９１】以下に挙げられている化合物が同様な方法
で製造された。 【００９２】ｄ）２３０℃の融点を有する４′−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−フルオ
ロフェニルケトン塩酸塩。収率４１％。 【００９３】ｅ）２２６℃の融点を有する４′−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル１−ナフチ
ルケトン塩酸塩。収率５０％。 【００９４】ｆ）２６３℃の融点を有する４′−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル２−ナフチ
ルケトン塩酸塩。収率５４％。 【００９５】ｇ）２２８℃の融点を有する４′−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−ニトロ
フェニルケトン塩酸塩。収率６４％。 【００９６】ｈ）２４３℃の融点を有するｐ−［［（４
′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル
］カルボニル］ベンゾニトリル塩酸塩。収率５９％。 【００９７】ｉ）２５３℃の融点を有するｐ−ブロモフ
ェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリルケトン塩酸塩。収率４８％。 【００９８】ｊ）＞２５０℃の融点を有する４′−［（
ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−アイ
オドフェニルケトン塩酸塩。収率４８％。 【００９９】ｋ）２２３℃の融点を有する２−クロロ−
４−ニトロフェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル
］−４−ビフェニリルケトン塩酸塩。収率６３％。 【０１００】ｌ）２２７℃の融点を有する２−ブロモ−
４−クロロフェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル
］−４−ビフェニリルケトン塩酸塩。収率６１％。 【０１０１】実施例５ ａ）２５ｍｌのエタノール中の１．０ｇの２，４−ジク
ロロフェニル４′−ブロモメチル−４−ビフェニリルケ
トン、１．５ｍｌのＮ−アリルメチルアミンおよび０．
８４ｇの炭酸カリウムを４時間にわたり還流下で加熱沸
騰させた。混合物を蒸発させ、そして次にエーテルで抽
出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
塩化水素のエーテル溶液で処理した。沈澱した塩酸塩を
濾別し、そして乾燥した。２，４−ジクロロフェニル４
′−（アリルメチルアミノ）−メチル］−４−ビフェニ
リルケトン塩酸塩が１７５−１７６℃の融点を有する黄
色固体状で得られた。収率５６％。 【０１０２】以下に挙げられている化合物が同様な方法
で製造された。 【０１０３】ｂ）１５２−１５３℃の融点を有する４′
−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ルｐ−フルオロフェニルケトン塩酸塩。収率７４％。 【０１０４】ｃ）１８９−１９０℃の融点を有する４′
−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ル１−ナフチルケトン塩酸塩。収率４４％。 【０１０５】ｄ）１５４℃の融点を有する４′−［（ア
リルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル２−ナ
フチルケトン塩酸塩。収率５２％。 【０１０６】ｆ）９１−９３℃の融点を有するｐ−［［
（４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリル］カルボニル］ベンゾニトリル塩酸塩。収率２
４％。 【０１０７】ｇ）１８５℃の融点を有する４′−［［（
アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−
ブロモフェニルケトン塩酸塩。収率４４％。 【０１０８】ｈ）２００℃の融点を有する４′−［［（
アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−
アイオドフェニルケトン塩酸塩。収率３０％。 【０１０９】ｉ）２００℃の融点を有する４′−［［（
アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル２−
クロロ−４−ニトロフェニルケトン塩酸塩。収率３０％
。 【０１１０】ｊ）１９４−１９５℃の融点を有する２−
ブロモ−４−クロロフェニル４′−［（アリルメチルア
ミノ）メチル］−４−ビフェニリルケトン塩酸塩。収率
６４％。 【０１１１】実施例６ ａ）１０ｇの４−イソプロペニル−ビフェニルおよび６
．７ｇのナトリウムアジドの５０ｍｌのクロロホルム中
混合物を−５℃に冷却した。温度が０℃以下に保たれて
いるような方法で、２０．６ｇのトリフルオロ酢酸の５
０ｍｌのクロロホルム中溶液をそれに加えた。反応混合
物を次に室温に一夜放置した。混合物を次に氷水および
２４％水酸化アンモニウムで処理し、そして塩化メチレ
ンで３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。ワックス状残渣をペンタン中に
加えて、少量の不溶性物質を濾別した。濾液の蒸発後に
、１０．９ｇ（８９％）の４−（１−アジド−１−メチ
ル）エチル−ビフェニルが黄色油状で得られた。 【０１１２】ｂ）１０．９ｇの４−（１−アジド−１−
メチル）エチル−ビフェニルをイソプロパノール中に溶
解させ、そして次に７０℃に加熱した。次に溶液を少量
の湿っているラネー−ニッケルで処理すると、窒素の強
い発生を観察することができた。添加の完了後に、混合
物をさらに０．５時間にわたり７０℃に加熱し、そして
次に濾過した。濾液を２Ｎ塩酸および酢酸エチルの間に
分配させた。混合物を不溶性物質を除去するために再び
濾過し、そして次に有機相を廃棄した。水相を水酸化ナ
トリウムの添加によりアルカリ性とし、そして次に酢酸
エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして蒸発させた。７．０８ｇ（７３％）の４−
（１−アミノ−１−メチル）エチルビフェニルが黄色の
結晶状固体として得られた。 【０１１３】ｃ）４．３ｇの４−（１−アミノ−１−メ
チル）エチルビフェニルを４０ｍｌのアセトン中に溶解
させ、そして次に２．７ｍｌのヨウ化メチルおよび７．
５ｇの炭酸カリウムで処理した。混合物を６時間にわた
り還流下で加熱沸騰させ、そして次に蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で塩化メチレン／メタノール９８：２を
用いて、そして次に酸化アルミニウム上でヘキサン／酢
酸エチル９８：２を用いて、クロマトグラフィーにかけ
た。 ２．０６ｇ（２８％）の４−［１−（ジメチルアミノ）
−１−メチルエチル］ビフェニルが得られた。 【０１１４】ｄ）０．９ｇの４−［１−（ジメチルアミ
ノ）−１−メチルエチル］ビフェニルを９ｍｌの二硫化
炭素中に溶解させそして０℃に冷却した。溶液を１．１
ｇの塩化アルミニウムで処理し、そして次に０．５４ｍ
ｌの塩化ベンゾイルで処理した。添加の完了後に、混合
物を８時間にわたり４０℃に加熱した。次に混合物を別
部分の０．５４ｍｌの塩化ベンゾイルで処理し、そして
さらに１０時間にわたり４０℃に加熱した。次に反応混
合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムの添加によりアル
カリ性とし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾
燥し、蒸発させ、そして残渣を酸化アルミニウム上で酢
酸エチル／ヘキサン（１：４および１：１）を用いてク
ロマトグラフィーにかけると、０．４５ｇの不純な残渣
が得られた。これをエーテル中に加え、そして塩化水素
のエーテル溶液で処理した。沈澱した塩酸塩を濾別し、
そして乾燥した。０．４２ｇ（２９％）の４′−［１−
（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−４−ビフェ
ニリルフェニルケトン塩酸塩が２４１℃の融点を有する
黄色固体状で得られた。 【０１１５】ｅ）同様な方法で、２３７℃の融点を有す
るｐ−ブロモフェニル４′−［１−ジメチルアミノ）−
１−メチルエチル］−４−ビフェニリルケトン塩酸塩が
得られた。収率２１％。 【０１１６】実施例７ ａ）１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、３４４ｍｇの
マグネシウムおよび２．２７ｇの２−ブロモトルエンか
ら製造されたグリニヤール試薬の溶液を、２ｇの（±）
−１−ジメチルアミノ−１−（４−ブロモフェニル）−
エタンおよび１５８ｇのテトラキス−フェニルホスフィ
ン−パラジウムの１０ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁
液に滴々添加した。添加は室温においてそしてアルゴン
雰囲気下で行われた。添加の完了後に、混合物をさらに
５時間にわたり加熱沸騰させ、そして次に減圧下で蒸発
させた。次に残渣を５０ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌ
の飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そして水相を分
離した。これを５０ｍｌのエーテルで２回抽出した。一
緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で塩化メチレン／メタノール９：１を
用いて溶離しながらクロマトグラフィーにより精製した
。 ２．０４ｇ（９６％）の（±）−４′−［１−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−２−メチルビフェニルが黄色油状
で得られた。 【０１１７】ｂ）４．７６ｇの（±）−４′−［１−（
ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルビフェニル、２
．９４ｇのヘキサメチレンテトラミンおよび３０ｍｌの
トリフルオロ酢酸の混合物を５日間にわたり還流下で加
熱沸騰させた。次に反応混合物を濃縮し、そして１００
ｍｌの氷水で処理し、それを１５分間にわたり撹拌し、
炭酸ナトリウムで塩基性とし、そしてエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を蒸発させそして残渣をシリカゲル
上で溶離剤として塩化メチレン／メタノール９：１を用
いてクロマトグラフィーにかけた後に、２．８ｇ（５２
％）の（±）−４−［４′−（１−（ジメチルアミノ）
エチル）フェニル］−２−メチルベンズアルデヒドが黄
色油状で得られた。 【０１１８】ｃ）０．９４ｇのブロモベンゼンおよび１
４６ｍｇのマグネシウムから製造されたグリニヤール試
薬の５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を、１．０７ｇ
の（±）−４−［４′−（１−（ジメチルアミノ）エチ
ル）フェニル］−２−メチルベンズアルデヒドの１０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中溶液に滴々添加した。添加は
室温においてそしてアルゴン雰囲気下で行われた。混合
物を次に室温で６時間撹拌し、そして次に５０ｍｌの飽
和塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解した。混合物
をそれぞれ５０ｍｌのエーテルで３回抽出し、抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。１．
３ｇの物質が得られ、それをシリカゲル上で溶離剤とし
て塩化メチレン／メタノール９：１を用いるクロマトグ
ラフィーにより精製した。１．１ｇ（８０％）の（ＲＳ
）−４′−［（ＲＳ−１−（ジメチルアミノ）エチル］
−２−メチル−α−フェニル−４−ビフェニルメタノー
ルが無色油状で得られた。 【０１１９】ｄ）４０６ｍｇのジメチルスルホキシドの
２ｍｌの塩化メチレン中溶液を５分間以内に、３２７ｍ
ｇの塩化オキサリルの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液に
−７０℃において加えた。反応混合物を２分間にわたり
撹拌し、８１０ｍｇの（ＲＳ）−４′−［（ＲＳ−１−
（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−α−フェニ
ル−４−ビフェニルメタノールの５ｍｌの塩化メチレン
中溶液をそれに５分間以内に加えた。反応混合物をさら
に１５分間にわたり撹拌し、そして次に−７０℃におい
て１．１８ｇのトリエチルアミンで処理した。次に反応
混合物を放置して室温に暖め、そして５０ｍｌの炭酸ナ
トリウム５％水溶液で処理した。水相をそれぞれ５０ｍ
ｌの塩化メチレンで２回抽出した。有機相を一緒にし、
５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫
酸マグネシウム上で乾燥した。濾過しそして減圧下で蒸
発させた後に、７８０ｍｇの物質が得られ、それを２６
３ｍｇのフマル酸の５０ｍｌのエタノール中の熱い溶液
に加えた。８１０ｍｇ（７５％）のラセミ−４′−［１
−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−４−ビフ
ェニリルフェニルケトンフマレートが１６６−１６８℃
の融点を有する無色固体状で得られた。 【０１２０】実施例８ ａ）実施例７ａ）と同様にして、４−アイオド−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンジルアミンおよび３−ブロモトルエンか
ら、Ｎ，Ｎ，３′−トリメチル−４−ビフェニルメタナ
ミンが黄色液体（沸点１８０−１８５℃／２０Ｐａ）状
で得られ、そして４−アイオド−Ｎ−アリル−Ｎ−メチ
ルベンジルアミンおよび３−ブロモトルエンから、Ｎ−
アリル−Ｎ，３′−ジメチル−４−ビフェニルメタナミ
ンが無色液体（沸点１８５−１９０℃／２０Ｐａ）状で
得られた。 【０１２１】ｂ）実施例６ｄ）と同様にして、Ｎ，Ｎ，
３′−トリメチル−４−ビフェニルメタナミンおよび２
−メチルベンゾイルクロライドから、４′−［（ジメチ
ルアミノ）メチル］−３−メチル−４−ビフェニリルｏ
−トリルケトンが薄黄色液体状で得られた；収率１７％
；質量スペクトル：特にｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋、４２％
）、２９９（４５％）、５８（１００％）におけるピー
ク。 【０１２２】ｃ）Ｎ，Ｎ，３′−トリメチル−４−ビフ
ェニルメタナミンおよび４−ブロモベンゾイルクロライ
ドから、ｐ−ブロモフェニル４′−［（ジメチルアミノ
）メチル］−３−メチル−４−ビフェニリルケトンが１
０８−１１０℃の融点を有する黄色固体状で得られた。 【０１２３】ｄ）Ｎ−アリル−Ｎ，３′−ジメチル−４
−ビフェニルメタナミンおよび塩化ベンゾイルから、４
′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−３−メチル−
４−ビフェニリルフェニルケトンが黄色液体状で得られ
た；収率２５％；質量スペクトル：特にｍ／ｅ：３５５
（Ｍ＋、３８％）、２８５（１００％）、８４（４１％
）におけるピーク。 【０１２４】ｅ）Ｎ−アリル−Ｎ，３′−ジメチル−４
−ビフェニルメタナミンおよび４−ブロモベンゾイルク
ロライドから、４′−［（アリルメチルアミノ）メチル
］−３−メチル−４−ビフェニリルｐ−ブロモフェニル
ケトンが得られ、そしてエーテル中の塩酸で処理した後
に、対応する塩酸塩が１５８−１６０℃の融点を有する
黄色固体状で得られた；（収率４６％）。 【０１２５】実施例９ ａ）６．１５ｇのピリジンを０℃においてアルゴン下で
１５分間以内に、５．４３ｇの４′−メチル−ビフェニ
ル−カルボン酸クロライド（（Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚ
ｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．）、１９７８、
４３、２５７）および２．５３ｇのＮ，Ｏ−ジメチル−
ヒドロキシルアミン塩酸塩の５０ｍｌの塩化メチレン中
溶液に滴々添加した。反応混合物を室温において１時間
撹拌し、次に５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして濃縮した。残渣を室温および約１２パスカルにお
いて乾燥した。６ｇ（９８％）のＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−４′−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが
無色油状で得られた。 【０１２６】ｂ）５０ｍｌの四塩化炭素中の４ｇのＮ−
メトキシ−Ｎ−メチル−４′−メチル−４−ビフェニル
カルボキサミド、３．３４ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イミド
および０．０２ｇのアザイソブチロニトリルを還流下で
１８時間にわたり加熱沸騰させた。反応混合物を５０ｍ
ｌの塩化メチレンで希釈し、それぞれ５０ｍｌの水で２
回そして５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮
した。残渣を酢酸エチルから再結晶化させた。４．１ｇ
（７８％）の４′−ブロモメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが、１０５−１
０６℃の融点を有する固体状で得られた。 ｃ）１．９５ｇの４′−ブロモメチル−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドを２０ｍｌ
のジメチルアミンのエタノール中３３％溶液で処理し、
室温で２４時間撹拌し、反応混合物を蒸発させ、残渣を
５０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして５０ｍｌの
水酸化ナトリウム溶液および５０ｍｌの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発させた。粗製生成物を１００ｍｌのシ
リカゲル上で塩化メチレン／メタノール９：１を用いて
クロマトグラフィーにかけた。１．１６ｇ（５２％）の
４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが４２−４
３℃の融点を有する無色固体状で得られた。 【０１２７】ｄ）２２８ｍｇのマグネシウムおよび１．
４２ｇのｎ−ペンチルブロマイドから製造されたグリニ
ヤール試薬の１０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を、
１．１６ｇの４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミ
ドの１０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を０℃におい
てアルゴン下で滴々添加した。添加の完了後に、混合物
を室温においてさらに５時間撹拌しそして次に減圧下で
蒸発させた。残渣を５０ｍｌの塩化メチレンおよび５０
ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そして水相
を分離した。これをさらに５０ｍｌの塩化メチレンで２
回抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で塩化メチレン／メタ
ノール９５：５を用いて溶離しながらクロマトグラフィ
ーにより精製した。０．９５ｇの無色の油が得られた。 これをエーテル中に加え、そして塩化水素のエーテル溶
液で処理した。沈澱した塩酸塩を濾別し、そして乾燥し
た。 ０．８３ｇ（６１％）の４′−［（ジメチルアミノ）−
メチル］−４−ビフェニルペンチルケトン塩酸塩が２４
３−２４５℃の融点を有する無色固体状で得られた。 【０１２８】実施例１０ ａ）実施例９ｄ）と同様にして、４′−［（ジメチルア
ミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ビ
フェニルカルボキサミドおよび５−ブロモマグネシウム
−２−メチル−２−ペンタンから、４′−［（ジメチル
アミノ）メチル］−４−ビフェニル４−メチル−３−ペ
ンテニルケトン塩酸塩が２３０−２３２℃の融点を有す
る無色固体状で得られた（収率４８％）。 【０１２９】ｂ）実施例９ｄ）と同様にして、４′−［
（ジメチルアミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−４−ビフェニルカルボキサミドおよび２−［（８
−ブロモマグネシウムオクチル）オキシ］テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン（ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ
． Ｓｏｃ．）、１９７８、１００、４８７８）から、
４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ル８−ヒドロキシオクチルケトン塩酸塩が１９０−１９
１℃の融点を有する無色固体状で得られた。収率３４％
。 【０１３０】実施例１１ ａ）実施例９ｃ）と同様にして、４′−ブロモメチル−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサ
ミドおよびＮ−アリル−Ｎ−メチルアミンから、４′−
［（アリルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが無色液体状
で得られた（収率６５％）。 【０１３１】１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２５（
ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、
３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．５
９（ｓ，３Ｈ）、５．１−５．３（ｍ，２Ｈ）、５．８
−６．０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．５−７．８（ｍ，６Ｈ）。 【０１３２】ｂ）実施例９ｄ）と同様にして、４′−［
（アリルメチルアミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドおよびｎ−ペ
ンチルマグネシウムブロマイドから、４′−［（アリル
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルペンチルケ
トン塩酸塩が１４６−１４９℃の融点を有する無色固体
状で得られた（収率５１％）。 【０１３３】ｃ）実施例１０ａ）と同様にして、４′−
［（アリルメチルアミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドおよび５−
ブロモマグネシウム−２−メチル−２−ペンタンから、
４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェ
ニル４−メチル−３−ペンテニルケトンが薄黄色油状で
得られた。収率４２％。 【０１３４】１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６５，
１．７０（２ｓ，６Ｈ）、２．４６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）
、５．１−５．３（ｍ，３Ｈ）、５．８−６．０（ｍ，
１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，２Ｈ）。 【０１３５】ｄ）実施例１０ｂ）と同様にして、４′−
［（アリルメチルアミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドおよび２−
［（８−ブロモマグネシウムオクチル）オキシ］テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランから、４′−［（アリルメチルア
ミノ）メチル］−４−ビフェニリル８−ヒドロキシオク
チルケトンフマレートが８４−８５℃の融点を有する無
色固体状で得られた。収率４６％。 【０１３６】実施例Ａ 化合物４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−
ビフェニリル４−ブロモフェニルケトンは下記の如くし
て錠剤の製造用活性成分として使用することができた：
成分類
ｍｇ／錠剤活性
成分
２００粉末状ラク
トース
１００ポヴィドンＫ３０
１５Ｎａカルボキシメチル澱粉
１０滑石
３ステ
アリン酸マグネシウム
２
錠剤重量 ３３０活性成分および粉末状ラクトー
スを強く混合した。得られた混合物を次にポヴィドンＫ
３０の水溶液で湿らせ、混練し、生成した物質を顆粒化
し、乾燥し、そしてふるいにかけた。顆粒を残りの成分
類と混合し、そして次に適当な寸法の錠剤に圧縮した。 【０１３７】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。 【０１３８】１．一般式 【０１３９】 【化１９】 【０１４０】［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素、
Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ２−７−アルケニルを示
すか、または一緒になって直鎖状Ｃ２−４−アルキレン
を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素またはＣ１−７
−アルキルを示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−
７−アルコキシまたはＣ１−７−アルキルを示し、そし
てＱは未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ
１−７−アルコキシによりモノ−もしくはポリ置換され
ているフェニルまたはナフチルを示すか、或いは１個以
上のヒドロキシ基またはＣ２−１０−アルケニル基によ
り置換されていてもよいＣ１−１０−アルキル基を示す
］の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩
類。 【０１４１】２．Ｑが未置換であるかまたはハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アル
キルもしくはＣ１−７−アルコキシによりモノ−もしく
はポリ置換されたフェニルまたはナフチル基を示し、そ
してＲ１−Ｒ６が上記１に示されている意味を有する、
上記１の化合物。 【０１４２】３．Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣ１−４−
アルキルまたはＣ３−４−アルケニルを示す、上記１ま
たは２の化合物。 【０１４３】４．Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素、ハロ
ゲンまたはＣ１−４−アルキルを示す、上記１−３のい
ずれかの化合物。 【０１４４】５．Ｑが未置換であるかまたはハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはＣ１−４
−アルキルによりモノ−もしくはジ置換されたフェニル
基、或いはＣ５−１０−アルキル、Ｃ５−１０−ヒドロ
キシアルキルまたはＣ５−１０−アルケニル基を示す、
上記１−４のいずれかの化合物。 【０１４５】６．４′−［１−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−４−ビフェニリルフェニルケトン、４−ブロモフ
ェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリルフェニルケトン、 ４′−［（ジメチルアミノ）エチル］−４−ビフェニリ
ル４−アイオドフェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）エチル］−４−ビ
フェニリルフェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビ
フェニリル４−ブロモ−フェニルケトン、および４′−
［１−（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニ
リル４−アイオド−フェニルケトン。 【０１４６】７．４′−［（ジメチルアミノ）メチル］
−４−ビフェニリル４−メチル−３−ペンテニルケトン
、４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリル４−メチル−３−ペンテニルケトン、および４
′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニ
リル８−ヒドロキシオクチルケトン。 【０１４７】８．一般式 【０１４８】 【化２０】 【０１４９】［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の
化合物。 【０１５０】９．一般式 【０１５１】 【化２１】 【０１５２】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物。 【０１５３】１０．一般式 【０１５４】 【化２２】 【０１５５】［式中、ＲａおよびＲｂはＣ１−４−アル
キルを示すかまたは一緒になってジメチレンもしくはト
リメチレンを示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物。 【０１５６】１１．一般式 【０１５７】 【化２３】 【０１５８】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記１の意味を有し、そしてＺは遊離基ＮＲ
ｃＲｄを示し、ここでＲｃは低級アルキルを示しそして
Ｒｄは低級アルキルもしくは低級アルコキシを示す］の
化合物。 【０１５９】１２．治療的活性物質として使用するため
の、上記１−７の化合物。 【０１６０】１３．ａ）一般式 【０１６１】 【化２４】 【０１６２】［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の
化合物を一般式 【０１６３】 【化２５】ＨＮＲ１Ｒ２ ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記１の意味を有する］のア
ミンと反応させるか、或いは ｂ）一般式 【０１６４】 【化２６】 【０１６５】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物を酸化
するか、或いは ｃ）一般式 【０１６６】 【化２７】 【０１６７】［式中、ＲａおよびＲｂは低級アルキルを
示すか、または一緒なってジメチレンもしくはトリメチ
レンを示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物を水性酸
で処理するか、或いは ｄ）一般式 【０１６８】 【化２８】Ｘ′−ＣＯ−Ｑ Ｖ
［式中、Ｘ′はハロゲンを示し、そしてＱは上記１の意
味を有する］の化合物をルイス酸の存在下で一般式【０
１６９】 【化２９】 【０１７０】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記１の意味を有する］の化合物と反応させ
るか、或いは ｅ）一般式 【０１７１】 【化３０】 【０１７２】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物をアル
キル化またはアルケニル化するか、或いは ｆ）一般式 【０１７３】 【化３１】 【０１７４】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記１の意味を有し、そしてＺは一般式ＮＲ
ｃＲｄの遊離基を示し、ここでＲｃは低級アルキルを示
しそしてＲｄは低級アルキルもしくは低級アルコキシを
示す］化合物を一般式 【０１７５】 【化３２】Ｍ−Ｑ ［式中、Ｍは−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩまたは
−Ｌｉを示し、そしてＱは上記１の意味を有する］の化
合物と反応させ、そして希望により、得られた式Ｉの化
合物を薬学的に許容可能な酸付加塩に転化させることか
らなる、上記１−７のいずれかの化合物およびそれの薬
学的に許容可能な酸付加塩類の製造方法。 【０１７６】１４．上記１−７の化合物および治療的不
活性担体および任意のステロール生合成を抑制する公知
の抗真菌活性物質を含有している、抗真菌活性薬剤。 【０１７７】１５．抗真菌活性薬剤を製造するための、
任意にステロール生合成を抑制する公知の抗真菌活性物
質と組合わされた上記１−７の化合物の使用。 【０１７８】１６．上記１３の方法またはそれと明らか
に化学的に同等な方法により製造された、上記１−１１
のいずれかの化合物。
Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ２−７−アルケニルを示
すか、または一緒になって直鎖状Ｃ２−４−アルキレン
を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素またはＣ１−７
−アルキルを示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−
７−アルコキシまたはＣ１−７−アルキルを示し、そし
てＱは未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ
１−７−アルコキシによりモノ−もしくはポリ置換され
ているフェニルまたはナフチルを示すか、或いは１個以
上のヒドロキシ基またはＣ２−１０−アルケニル基によ
り置換されていてもよいＣ１−１０−アルキル基を示す
］の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩
類に関するものである。 【０００４】これらの化合物は新規でありそして価値あ
る薬学的性質を有している。特に、それらは顕著な抗真
菌活性を有しておりそして例えばケトコナゾールおよび
テルビナフィンの如き公知の抗真菌活性物質と組合わさ
れて相乗効果を示す。式Ｉの化合物は従って、特に病原
菌性真菌により引き起こされる局部的または全身的感染
症の抑制または予防用の、薬剤として使用することがで
きる。 【０００５】本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれ
らの薬学的に許容可能な酸付加塩類自体、これらの物質
を基にした薬剤およびそれらの製造、薬剤としてのおよ
び抗真菌活性薬剤製造用のこれらの物質の使用、並びに
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加
塩類の製造およびそれらの製造用中間生成物である。 「アルキル」という語は、直鎖もしくは分枝鎖状の飽和
炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルおよびｔ−ブチルである。「アルケニル」とい
う語は、オレフィン系二重結合を有する直鎖もしくは分
枝鎖状の炭化水素残基、例えばアリルおよび２−ブテニ
ル、を示す。「アルコキシ」という語は、酸素原子を介
して結合されているアルキル、例えばメトキシおよびエ
トキシ、を示す。「アルキレン」という語は、２個の遊
離原子価を有する直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素
残基、例えばジメチレン、トリメチレンおよびテトラメ
チレン、を示す。「ハロゲン」という語は、弗素、塩素
、臭素およびヨウ素を示す。 【０００６】以下で使用されている「遊離基」という語
は、好適には、ハロゲン原子、特に塩素、臭素およびヨ
ウ素、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、並びに低
級アルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびｐ−クロ
ロフェニルスルホニルオキシ、を示す。 【０００７】Ｒ１およびＲ２はそれぞれ好適にはＣ１−
４−アルキルまたはＣ３−４アルケニルを示す。Ｒ３は
好適には水素またはＣ１−４−アルキルを示す。Ｒ４は
好適には水素を示す。Ｒ５およびＲ６はそれぞれ好適に
は水素、ハロゲンまたはＣ１−４−アルキル、特に水素
、を示す。Ｑは好適には未置換であるかまたはハロゲン
、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノもしくはＣ１−
４−アルキルによりモノ−もしくはジ置換されたフェニ
ル基、或いはＣ５−１０−アルキル、Ｃ５−１０−ヒド
ロキシアルキルまたはＣ５−１０−アルケニル基を示す
。 【０００８】本発明の範囲内の特に好適な式Ｉの化合物
は、 ４′−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ビフェ
ニリルフェニルケトン、 ４−ブロモフェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル
］−４−ビフェニリルフェニルケトン、 ４′−［（ジメチルアミノ）エチル］−４−ビフェニリ
ル４−アイオドフェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）エチル］−４−ビ
フェニリルフェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビ
フェニリル４−ブロモ−フェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビ
フェニリル４−アイオドフェニルケトン、 ２，４−ジフルオロフェニル４′−［１−（アリルメチ
ルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルケトン、４′−
［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル４−
メチル−３−ペンテニルケトン、 ４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェ
ニリル４−メチル−３−ペンテニルケトン、および４′
−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ル８−ヒドロキシオクチルケトンである。 【０００９】式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容
可能な酸付加塩類は本発明に従い、 ａ）一般式 【００１０】 【化７】 【００１１】［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは上記の意味を有する］の化
合物を一般式 【００１２】 【化８】ＨＮＲ１Ｒ２ ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する］のアミ
ンと反応させるか、或いは ｂ）一般式 【００１３】 【化９】 【００１４】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記の意味を有する］の化合物を酸化す
るか、或いは ｃ）一般式 【００１５】 【化１０】 【００１６】［式中、ＲａおよびＲｂはＣ１−４−アル
キルを示すか、または一緒なってジメチレンもしくはト
リメチレンを示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６およびＱは上記の意味を有する］の化合物を水
性酸で処理するか、或いは ｄ）一般式 【００１７】 【化１１】Ｘ′−ＣＯ−Ｑ Ｖ
［式中、Ｘ′はハロゲンを示し、そしてＱは上記の意味
を有する］の化合物をルイス酸の存在下で一般式【００
１８】 【化１２】 【００１９】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記の意味を有する］の化合物と反応させる
か、或いは ｅ）一般式 【００２０】 【化１３】 【００２１】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記の意味を有する］の化合物をアルキ
ル化またはアルケニル化するか、或いは ｆ）一般式 【００２２】 【化１４】 【００２３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記の意味を有し、そしてＺは一般式ＮＲｃ
Ｒｄの遊離基を示し、ここでＲｃは低級アルキルを示し
そしてＲｄは低級アルキルもしくは低級アルコキシを示
す］化合物を一般式 【００２４】 【化１５】Ｍ−Ｑ ［式中、Ｍは−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩまたは
−Ｌｉを示し、そしてＱは上記の意味を有する］の化合
物と反応させ、そして ｇ）希望により、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容
可能な酸付加塩に転化させる ことにより製造できる。 【００２５】変法ａ）に従う式ＩＩの化合物と式ＨＮＲ
１Ｒ２のアミンとの反応は、それ自体は公知でありそし
て当技術の専門家が熟知である方法に従い実施すること
ができる。該反応は好適には極性溶媒中でそして酸−結
合剤としての塩基の存在下で約０℃〜約１５０℃の温度
範囲において実施される。適当な溶媒は、例えば、低級
アルコール類、例えばメタノールおよびエタノール、並
びに低級ジアルキルケトン類、例えばアセトン、である
。 適当な塩基類は、例えば、過剰の式ＨＮＲ１Ｒ２の第三
級アミン類、例えばトリエチルアミン、並びに無機塩基
類、例えばアルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化
物類およびアルカリ金属アルコレート類、である。 【００２６】変法ｂ）に従う式ＩＩＩの化合物の酸化は
、それ自体は公知でありそして当技術の専門家が熟知で
ある方法に従い実施することができる。該反応は好適に
は不活性溶媒中でそして酸化剤の存在下で約−８０℃〜
約室温の温度範囲において実施される。適当な溶媒は、
例えば、塩素化された低級炭化水素類、例えば塩化メチ
レンおよびクロロホルム、である。適当な酸化剤は、例
えば、二酸化マンガンまたはジメチルスルホキシドと塩
化オキサリルの混合物、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたは酢酸および第三級アミン、例えばトリエチルア
ミン、である。 【００２７】変法ｄ）に従う水性酸を用いる式ＩＶの化
合物の処理用には水性希鉱酸、例えば希塩酸、が好適に
使用され、そして該処理は好適には約０℃〜約室温の温
度範囲で実施される。 【００２８】変法ｄ）に従う式Ｖの化合物と式ＶＩの化
合物の反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専
門家が熟知である方法に従い実施することができる。該
反応は好適には不活性溶媒中でそしてルイス酸の存在下
で約０℃〜約１００℃の温度範囲において実施される。 適当な溶媒は、例えば、ハロゲン化された低級炭化水素
類、例えば塩化メチレン、クロロホルムおよび塩化エチ
レン、ニトロベンゼンおよび二硫化炭素、である。塩化
アルミニウムがルイス酸として好適に使用される。式Ｖ
の特に適している化合物は対応するカルボン酸塩化物で
ある。 【００２９】変法ｅ）に従う式Ｉａの化合物のアルキル
化またはアルケニル化は、それ自体は公知でありそして
当技術の専門家が熟知である方法に従い実施することが
できる。該反応は好適には塩基の存在下で極性溶媒中で
そして約０℃〜約１００℃の温度範囲において実施され
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール類、例えば
メタノールおよびエタノール、低級ジアルキルケトン類
、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、並びにそれ
らと水との混合物である。アルカリ金属炭酸塩類および
アルカリ金属水酸化物類、例えば炭酸カリウムおよび水
酸化ナトリウム、が塩基として好適に使用される。 【００３０】変法ｆ）に従う式ＸＸＩＶの化合物の反応
は、それ自体は公知でありそして当技術の専門家が熟知
である方法に従い実施することができる。該反応は好適
には不活性溶媒中でそして約−８０℃〜約室温の温度範
囲において実施される。適当な溶媒は、例えば、開鎖お
よび環式エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル
ｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラン並びにそ
れらの混合物である。 【００３１】変法ｇ）に従う式Ｉの化合物の薬学的に許
容可能な酸付加塩類の製造は、それ自体は公知でありそ
して当技術の専門家が熟知である方法に従い実施するこ
とができる。薬学的に許容可能な無機および有機酸類と
の塩類が考えられる。塩酸塩類、臭化水素酸塩類、硫酸
塩類、硝酸塩類、クエン酸塩類、酢酸塩類、琥珀酸塩類
、フマル酸塩類、メタンスルホン酸塩類およびｐ−トル
エンスルホン酸塩類が好適な酸付加塩類である。 【００３２】出発物質として使用される種々の化合物は
、例えば、下記の反応式Ｉ−ＶＩおよび種々の反応に関
する下記の記載に従い製造することができる。これらの
反応式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｑ、ＸおよびＸ′は上記の意味を有して
いる。Ｍは−Ｌｉ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒまたは−Ｍ
ｇＩを示し、Ｒ３１およびＲ４１は低級アルキルを示し
、Ｘ″はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基または
低級アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホ
ニルオキシ基を示し、そしてＸ″′はハロゲン原子また
はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す。 【００３３】 【化１６】 【００３４】 【化１７】 【００３５】 【化１８】 【００３６】反応Ａ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。それ
は好適には不活性溶媒中で２０℃〜１００℃の温度範囲
においてそして適当な触媒の存在下で実施される。記号
Ｍは好適には−ＭｇＢｒを示し、そしてＸ″′は好適に
は臭素を示す。触媒としては好適にはＰｄ触媒、例えば
テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム、
またはＮｉ触媒が使用される（Ｄ．Ａ．ウィドウソン（
Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ）およびＹ．Ｚ．ザング（Ｚｈａｎ
ｇ）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４
２、２１１１（１９８６）参照）。開鎖または環式エー
テル、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよ
びテトラヒドロフラン、が溶媒として好適に使用される
。 【００３７】反応Ｂ この反応は好適には水性酸を用いる処理により行われる
。水性希鉱酸、例えば希塩酸、が好適に使用され、そし
て反応は好適には約０℃〜約室温の温度範囲において実
施される。 【００３８】反応Ｃ このハロゲン化は、それ自体は公知でありそして当技術
の専門家が熟知である方法に従い実施することができる
。反応は好適には塩素化された低級炭化水素、例えば四
塩化炭素またはクロロホルム、中で０℃〜１００℃の温
度範囲においてＮ−ブロモ琥珀酸イミドまたは元素状臭
素もしくは塩素を用いて実施される。反応は光またはラ
ジカル−開始剤、例えばアザイソブチロニトリル、によ
り触媒作用を受ける。 【００３９】反応Ｄ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。それ
は好適には不活性溶媒中でそして０℃〜８０℃の温度範
囲において実施される。開鎖または環式エーテル、例え
ばジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよびテトラヒ
ドロフラン、が溶媒として使用される。 反応Ｅ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。それ
は好適には例えばメタノールまたはエタノールの如き極
性溶媒中でそして０〜５０℃の温度範囲において実施さ
れる。反応剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム
の如き複合水素化ホウ素物が好適に使用されるが、遷移
金属触媒の存在下で元素状水素を使用することもできる
。 【００４０】反応Ｆ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。好適
な態様では、ピリジンまたはピコリンが溶媒として使用
され、そして反応は０℃〜５０℃の温度範囲において実
施される。無水トリフルオロメチルスルホン酸または低
級アルキルスルホニルクロライドもしくはアリールスル
ホニルクロライドが試薬として好適に使用される。 【００４１】反応Ｇ この反応は式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンを使用して行われる
。 それは、それ自体は公知でありそして当技術の専門家が
熟知である方法に従い実施することができる。反応は好
適には極性溶媒中でそして酸−結合剤としての塩基の存
在下で約０℃〜約１５０℃の温度範囲において実施され
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール類、例えば
メタノールおよびエタノール、並びに低級ジアルキルケ
トン類、例えばアセトン、である。適当な塩基は、例え
ば、式ＨＮＲ１Ｒ２の過剰のアミン、第三級アミン類、
例えばトリエチルアミン、並びに無機塩基類、例えばア
ルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化物類およびア
ルカリ金属アルコレート類、である。 【００４２】反応Ｈ このホルミル化は、それ自体は公知でありそして当技術
の専門家が熟知である方法に従い実施することができる
。それは好適には溶媒としての例えばトリフルオロ酢酸
の如き強有機酸の中でそして０℃〜９０℃の温度範囲に
おいて実施される。試薬としては例えばヘキサメチレン
テトラミンが使用される、Ｗ．Ｅ．スミス（Ｓｍｉｔｈ
）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、３７、３９７
２（１９７２）参照。 しかしながら、ホルミル化をヴィルスマイヤー（Ｖｉｌ
ｓｍｅｙｅｒ）に従い例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびオキシ塩化燐の如きジ置換されたホルムアミ
ド類を使用して実施することもできる、Ｃ． Ｊｕｔｚ
， Ａｄｖ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、９、２２５（１
９７６）参照。最後に、それを例えばジクロロメチルメ
チルエーテルまたはオルト蟻酸トリエチルの如きホルミ
ル化試薬を使用し例えば塩化アルミニウムの如きルイス
酸の存在下で例えばジクロロメタンの如き不活性溶媒中
で０℃〜４０℃の温度範囲において実施することもでき
る。 【００４３】反応Ｉ この反応は、それ自体は公知の方法で、アルカリ金属ア
ジド、好適にはナトリウムアジド、を使用して行われる
。例えばクロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンの
如き塩素化された低級炭化水素が溶媒として好適に使用
される。反応は好適には例えばトリフルオロ酢酸および
硫酸の如き強酸の存在下でそして−１０℃〜２０℃の温
度範囲において実施される（Ｄ．バルダーマン（Ｂａｌ
ｄｅｒｍａｎｎ）およびＡ．カディック（Ｋａｄｉｃ）
、シンセシス（Ｓｙｎｔｅｓｉｓ）、１９７８、２４参
照）。 【００４４】反応Ｋ この反応は、それ自体は公知である還元である。好適態
様では、例えばイソプロパノールの如き低級アルコール
中のラネー−ニッケルが使用され、そして還元は０℃〜
１００℃の温度範囲において行われる（Ｄ．バルダーマ
ン（Ｂａｌｄｅｒｍａｎｎ）およびＡ．カディック（Ｋ
ａｄｉｃ）、シンセシス（Ｓｙｎｔｅｓｉｓ）、１９７
８、２４参照）。 反応Ｌ この反応は、それ自体は公知であるアルキル化またはア
ルケニル化である。それは、それ自体は公知でありそし
て当技術の専門家が熟知である方法に従い実施すること
ができる。反応は好適には塩基の存在下で極性溶媒中で
そして約０℃〜約１００℃の温度範囲において実施され
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール類、例えば
メタノールおよびエタノール、低級ジアルキルケトン類
、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、並びにそれ
らと水との混合物である。アルカリ金属炭酸塩類および
アルカリ金属水酸化物類、例えば炭酸カリウムおよび水
酸化ナトリウム、が塩基として好適に使用される。 【００４５】反応Ｍ この反応は、それ自体は公知であるカルボキサミド化で
ある。それは、それ自体は公知である方法に従い、式Ｈ
ＮＲｃＲｄのアミンまたはこのアミンの塩との反応によ
り、実施することができる。塩素化された低級炭化水素
、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン、が溶媒とし
て好適に使用される。反応は好適には例えばピリジンま
たはトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下で−１０
℃〜２０℃の温度範囲において実施される（Ｓ．ナーム
（Ｎａｈｍ）およびＳ．Ｍ．ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅ
ｂ）、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．）、１９８１、２２ ３８１５参照
）。低級アルキルまたはアルコキシ基ＲｃまたはＲｄは
好適にはメチルまたはメトキシである。 【００４６】前記の如く、式Ｉの化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な酸付加塩類は価値ある抗真菌性を有
している。それらは例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃ
ａｎｄｉｄａｌｂｉｃａｎｓ）およびヒストプラスマ・
カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕ
ｌａｔｕｍ）の如き局部的および全身的感染症を引き起
こす多くの病原性真菌に対して活性である。 真核細胞のステロール生合成に含まれる酵素であるエポ
キシスクアレン−ラノステロールシクレーゼは真菌にと
って必須な酵素である。すなわち例えばこの酵素が存在
していないＳ．セレヴィシアエ（ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ
）菌株は生存できない［Ｆ．カースト（Ｋａｒｓｔ）お
よびＦ．ラクロウテ（Ｌａｃｒｏｕｔｅ）、Ｍｏｌｅｃ
． Ｇｅｎ． Ｇｅｎｅｔ．、１５４、２６９（１９７
７）］。Ｃ．アルビカンスからの上記の酵素に対する式
Ｉの化合物の抑制活性が、抗真菌剤活性用の測定値とし
て採用される。この抑制は例えば下記の方法により測定
することができる。 【００４７】カンジダ・アルビカンスからの２，３−エ
ポキシスクアレン−ラノステロールシクレーゼの抑制に
関するＩＣ５０価の測定 カンジダ・アルビカンスの培養物の細胞を対数増殖段階
の終わりに集め、そして１００ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ
＝６．９）、消化緩衝液、並びに、１Ｍマンニトールお
よび５ｍＭＤＴＴを含有している５０ｍＭ燐酸塩緩衝液
（ｐＨ＝７．４）で洗浄した。 【００４８】１．０ｇのこれらの細胞を５ｍｌの消化緩
衝液中に懸濁させ、１ｍｇのチモラーゼ１００Ｔ（生化
学工業、日本）および１２．５μｌのβ−メルカプトエ
タノールで処理し、そして３０℃において３０分間にわ
たり培養した。生成したプロトプラストを遠心（２５０
０ｇにおける１０分間）により単離し、そして次に２ｍ
ｌの１００ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．９）の添加に
より成熟させた。再度の遠心（１００００ｇにおける１
０分間）により、細胞を含まない抽出物（ＣＦＥ）が上
澄み液として得られた。これを１ｍｌ当たり１０ｍｇの
蛋白質となるまで希釈し、そしてｐＨを６．９にした。 【００４９】ＣＦＥ中の２，３−エポキシスクアレン−
ラノステロールシクレーゼの活性は、１４Ｃ−スクアレ
ンエポキシドを洗剤としてのｎ−デシルペンタオキシエ
チレンの存在下で反応させることにより、測定される。 測定された量の試験物質を用いる滴定により、ＩＣ５０
値（酵素活性を半減させる試験物質の濃度）を測定する
ことができる。 【００５０】試験は下記の如くして実施される。 【００５１】１％のｎ−デシルペンタオキシエチレンが
添加されている１４Ｃ−スクアレンエポキシドの１００
ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．９）中２５０μＭ溶液を
、超音波処理により製造する。１００μｌのこの溶液を
２０μｌの試験物質のジメチルスルホキシド中溶液（ま
たは対照用としての２０μｌの純粋なジメチルスルホキ
シド）で処理する。８８０μｌのＣＦＥの添加後に、よ
く混合されている溶液を３０℃において１時間にわたり
振盪しながら培養する。次に、５００μｌの９０％エタ
ノール中１５％水酸化カリウムの添加により反応を停止
させる。 【００５２】混合物を１ｍｌのｎ−ヘキサンを用いて２
回抽出し、ヘキサンを蒸発させ、そして脂質残渣を２２
０μｌのジエチルエーテル中に加える。シリカゲル上で
溶離剤として塩化メチレンを用いる薄層クロマトグラフ
ィー後に、板を放射活性薄層走査計を用いて検査する。 【００５３】ラノステロールだけが使用条件下で放射活
性生成物であることが見いだされる。それの量は対照中
の放射活性ラノステロールの量と匹敵している。 【００５４】ＩＣ５０値はグラフ的に測定され、そして
１ｍｌ当たりの試験物質のμｇとして示される。以下の
表１は、式Ｉにより定義されている種類の化合物の代表
的なものに関する上記の試験で測定されたＩＣ５０並び
にハツカネズミに対する１回の経口的投与の場合の急性
毒性（ＬＤ５０、ｍｇ／ｋｇ）を含んでいる。 【００５５】 【表１】 【００５６】 【表２】 【００５７】例えばケトコナゾールの如きステロール生
合成抑制剤と組み合わされた式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの薬学的に許容可能な酸付加塩類の前記の相乗活性
は、例えば、寒天希釈方法により示すことができる。こ
の目的用には、カシトン寒天および生後４８時間のカン
ジダ・アルビカンスの培養物の接種物（１０個の細胞／
ｍｌ）が使用された。試験物質（ＴＳ、式Ｉの化合物）
は８０−１．２５μｇ／ｍｌの濃度で適用され、そして
ステロール生合成抑制剤（ＳＢＩ）は２０−０．００１
μｇ／ｍｌの濃度で適用され、希釈系は各場合とも１：
２である。培養物を３７℃において２日間にわたり培養
した。次に種々の活性物質の最少抑制濃度（ＭＩＣ）を
単独適用の場合および組み合わせ適用の場合に測定し、
そして測定されたＭＩＣ値から下記式に従い分数抑制濃
度（ＦＩＣ）を計算する： 【００５８】 【数１】 【００５９】ＦＩＣが＜０．５である時には、相乗効果
が存在している。以下の表ＩＩ中に含まれている典型的
なステロール生合成抑制剤であるケトコナゾールまたは
テルビナフィンと組み合わされた式Ｉにより定義されて
いる種類の化合物の典型的なものである表Ｉに従う化合
物１４および２０に関するデータにより、相乗活性は確
認されている。 【００６０】 【表３】
表ＩＩ
ＭＩＣ、μｇ／ｍｌＣ．
アルビカンス 化合物
化合物 ＦＩＣ
２０／ケトコナ
ゾール ２０／ケトコナゾール
単独
組み合わせ
Ｈ１２ ２
５ ０．２５
０．１５ ０．１５６
０．１２ ０．０７
５ ０．０７８Ｈ２９
１ ０．１５
０．２５ ０．０１９ ０．
３７５３１５３ １
２．５ ０．１２
０．０７５ ０．１５６Ｂ５
１ ０
．１５ ０．２５ ０．０１９
０．２５Ｂ４
２ ２．５ ０
．１２ ０．０７５ ０．０９
３Ｈ１２ ２
６ ０．２５
０．７５ ０．２５Ｈ２９
１ ３．１
０．２５ ０．７５
０．５０３１５３
１ ６ ０．１２
１．５０ ０．３７５Ｂ５
１
３．１ ０．２５ ０．
７ ０．５Ｂ４
２ １００
０．５０ １．５ ０．
２６６ 【００６１】 【表４】
表ＩＩ
ＭＩＣ、μｇ／ｍｌＣ．
アルビカンス 化合物
化合物 ＦＩＣ
１４／ケトコナ
ゾール １４／ケトコナゾール
単独
組み合わせ
Ｈ１２ １
１０ ０．１２
０．０７５ ０．１３３
０．０６ ０．６
０．１２５Ｈ２９
１ ０．１５
０．０６ ０．０１９ ０．
１８７
０．１２
０．０３８ ０．３７５３１５３
１
２．５ ０．０６ ０．６
０．１８７
０．１２ ０．０７５ ０
．１５６Ｂ５ １
０．３ ０．０６
０．０１９ ０．１２５
０．１２ ０．０３
８ ０．２５Ｂ４
２ ５
０．１２ ０．０７５ ０．０
７８
０．０６
０．１５ ０．０４０Ｈ１２
１ １０
０ ０．５ １．５
０．５１６Ｈ２９
１ ２５ ０
．２５ ３．０ ０．３７
５３１５３ １
１００ ０．２５
３．０ ０．２８１
０．２５ １．５
０．５６１Ｂ５
１ ２５ ０
．２５ ３．０ ０．３７
５Ｂ４ ２
１００ １
３．０ ０．５３１ 式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸
付加塩類は、例えば経腸的、非経口的または局部的投与
用の薬学的調合物の形状の、薬剤として使用することが
できる。それらは例えば、経口的には例えば錠剤、コー
テイング錠剤、糖衣丸、硬質および軟質ゼラチンカプセ
ル、溶液、乳化液または懸濁液の形状で、直腸には例え
ば坐薬の形状で、非経口的には例えば注射溶液または注
入溶液の形状で、或いは局部的に例えば軟膏、クリーム
または油の形状で、投与することができる。 【００６２】薬学的調合剤の製造は、当技術の専門家に
熟知である方法で、上記の式Ｉの化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な酸付加塩類を、任意に例えば上記の
ステロール生合成抑制剤の如き他の治療的に価値ある物
質と組み合わせて、適当な無毒性の不活性な治療的に相
容性のある固体または液体担体物質および希望により一
般的な薬学的助剤と一緒に、生薬投与形にすることによ
り、実施することができる。 【００６３】式Ｉの化合物と組み合わせるために適して
いるステロール生合成抑制剤は、例えば、ミコナゾール
型の抗真菌剤活性アゾール類、例えばケトコナゾール、
イトラコナゾールおよびスルコナゾール、並びにナフチ
フィン型の全身的な抗真菌剤活性アリルアミン類、例え
ばナフチフィンおよびテルビナフィンである。 【００６４】適当な担体物質は、無機担体物質だけでな
く有機担体物質でもよい。すなわち、ラクトース、トウ
モロコシ澱粉またはそれらの誘導体類、滑石、ステアリ
ン酸またはそれの塩類を例えば錠剤、コーテイング錠剤
、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用の担体物質とし
て使用することができる。軟質ゼラチンカプセル用に適
している担体物質は、例えば、植物性油、ワックス、脂
肪、並びに半固体および液体のポリオール類（しかしな
がら、活性物質の性質により軟質ゼラチンカプセルの場
合には担体は必要でない）。溶液およびシロップの製造
用に適している担体物質は、例えば、水、ポリオール類
、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注射
溶液用に適している担体物質は、例えば、水、アルコー
ル類、ポリオール類、グリセロールおよび植物性油類で
ある。坐薬用に適している担体物質は、例えば、天然ま
たは硬化油類、ワックス類、脂肪類、並びに半固体また
は液体のポリオール類である。局部的調合物用に適して
いる担体物質は、グリセリド類、半合成および合成グリ
セリド類、水素化された油類、液体ワックス類、液体パ
ラフィン類、液体脂肪アルコール類、ポリエチレングリ
コール類およびセルロース誘導体類である。 【００６５】一般的な安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳
化剤、粘稠性−改良剤、香味−改良剤、浸透圧を変える
ための塩類、緩衝物質、溶解剤、着色剤およびコーテイ
ング剤、並びに酸化防止剤が、薬学的助剤と考えられる
。 【００６６】式Ｉの化合物の投与量は、抑制しようとす
る病原性真菌、患者の年令および個々の症状、並びに投
与形態に依存して広い限度内で変えることができ、そし
てもちろん各特定症例における個々の条件に適合させら
れる。成人患者の場合には、病原性真菌による局部的お
よび全身的感染症の予防および抑制用には、約０．０１
ｇ〜約４ｇの、特に約０．０５ｇ−約２ｇの、１日の投
与量が考えられる。投与量により、１日の投与量を数回
の投与量単位で投与することが便利である。組み合わせ
治療の場合には、約０．０１ｇ−約２ｇの、特に約０．
０２ｇ−約０．２ｇの、ステロール生合成抑制剤が考え
られる。 【００６７】薬学的な単独調合物は一般的には約１０−
１０００ｍｇの、好適には５０−５００ｍｇの、式Ｉの
化合物を含有している。組み合わせ調合物は一般的には
、約１０−５００ｍｇの、好適には２０−２５０ｍｇの
、式Ｉの化合物および約５０−１００ｍｇのステロール
生合成抑制剤を含有している。 【００６８】下記の実施例は本発明をさらに詳細に説明
するものである。しかしながら、それらは本発明の範囲
をいずれかの方法で限定しようとするものではない。全
ての温度は摂氏温度で示されている。 【００６９】 【実施例】実施例１ ａ）１００ｇの４−ブロモベンゾフェノン、２５ｇのエ
チレングリコールおよび３．３５ｇのｐ−トルエンスル
ホン酸の６２５ｍｌのベンゼン中混合物を、生成した水
を連続的に除去しながら、６日間にわたり還流下で加熱
沸騰させた。得られた混合物を蒸発させ、そして固体を
ヘキサンから再結晶化させた。８５．９ｇ（７４％）の
５８−６２℃の融点を有する４−ブロモベンゾフェノン
のエチレングリコールケタールが得られた。 【００７０】ｂ）１．２８ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）
および６．６４ｇのトリフェニルホスフィンの１２０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中混合物を０．５時間にわたり
加熱沸騰させた。混合物を３５ｇの４−ブロモベンゾフ
ェノンのエチレングリコールケタールで処理した。次に
、１８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、４．１９ｇの
マグネシウムおよび２９．４ｇの４−ブロモトルエンか
ら得られたグリニヤール試薬を、ゆっくりとこの沸騰溶
液に加えた。添加の完了後に、混合物を還流下でさらに
３時間にわたり加熱沸騰させた。混合物を蒸発させ、そ
して残渣を３２０ｍｌのエタノールおよび２９０ｍｌの
２Ｎ塩酸水溶液の中に加えた。混合物を４時間にわたり
加熱沸騰させ、そして次に蒸発させた。残渣をエタノー
ルから再結晶化させると、２６ｇ（８３％）の１２４−
１２５℃の融点を有する４−ベンゾイル−４′−メチル
ビフェニルが得られた。 【００７１】ｃ）２６．１ｇの４−ベンゾイル−４′−
メチルビフェニル、１８．６ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イミ
ドおよび０．１８ｇのアザイソブチロニトリルの６００
ｍｌの四塩化炭素中混合物を４時間にわたり加熱沸騰さ
せた。得られた褐色溶液を濾過し、そして蒸発させた。 ２９．９ｇ（８９％）の１１０−１１２℃の融点を有す
る４′−（ブロモメチル）−４−ビフェニリルフェニル
ケトンが得られた。 【００７２】ｄ）５１６ｍｇの４′−（ブロモメチル）
−４−ビフェニリルフェニルケトンを、ジメチルアミン
のエタノール中３３％溶液の中に溶解させた。溶液を室
温において一夜撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣を
炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして生成物をエーテ
ルで抽出した。抽出物を炭酸マグネシウム上で乾燥し、
そして塩化水素のエーテル中２２％溶液で処理した。沈
澱した塩酸塩を濾別し、そして乾燥した。２８０ｍｇ（
５４％）の４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−
ビフェニリルフェニルケトンが２２６−２３０℃の融点
を有する黄色固体状で得られた。 【００７３】実施例２ ａ）３．０ｇの４′−（ブロモメチル）−４−ビフェニ
リルフェニルケトンを１００ｍｌのエタノール中に溶解
させ、そして０．７２ｇのＮ−アリルメチルアミンおよ
び１．１７ｇの炭酸カリウムで処理した。混合物を５時
間にわたり還流下で加熱沸騰させ、蒸発させ、そしてエ
ーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、そして塩化水素の
エーテル中２２％溶液で処理した。沈澱した生成物を濾
別し、そして乾燥した。３．２２ｇ（６８％）の４′−
［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル
フェニルケトン塩酸塩が１３８−１４０℃の融点を有す
る無色固体状で得られた。 【００７４】下記の化合物が同様の方法で製造された。 【００７５】ｂ）溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７
：３を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
る精製後に、黄色油状の４′−［（ジアリルアミノ）メ
チル］−４−ビフェニリルフェニルケトン。収率５３％
。質量スペクトル：特にｍ／ｅ３６７（Ｍ＋、１９％）
、２７１（１００％）、１６５（２２％）におけるピー
ク。 ｃ）２５８℃の融点を有する無色固体状の４′−［（エ
チルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルフェニ
ルケトン塩酸塩。収率６６％。 【００７６】ｄ）２６７℃の融点を有する無色固体状の
４′−［（メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル
フェニルケトン塩酸塩。収率５５％。 【００７７】ｅ）１２０℃の融点を有する無色固体状の
４′−［［［２−ブテニル］メチルアミノ］メチル］−
４−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率２２％。 【００７８】ｄ）１４６℃の融点を有する無色固体状の
４′−［［（２−メチルアリル）メチルアミノ］メチル
］−４−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率８９
％。 【００７９】ｇ）２６０℃の融点を有する無色固体状の
４′−［（プロピルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ルフェニルケトン塩酸塩。収率５８％。 【００８０】ｈ）１５４℃の融点を有する無色固体状の
４′−［（メチルプロピルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率２６％。 【００８１】実施例３ ａ）１．０６ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）および５．４
８ｇのトリフェニルホスフィンを１００ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中に溶解させた。溶液を２９ｇの４−ブロモ
ベンゾフェノンのエチレングリコールケタールで処理し
、そして混合物を還流下で加熱沸騰させた。次に、１０
０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、２６．３ｇの４−ブ
ロモベンゼンおよび３．４６ｇのマグネシウムから得ら
れたグリニヤール試薬を、ゆっくりと上記の沸騰溶液に
加えた。混合物を還流下でさらに３時間にわたり加熱沸
騰させ、そして次に実施例１ｂ）中に記されている如く
して処理した。溶離剤としてトルエン／ヘキサン７：３
を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に、１
９．１５ｇ（７０％）の４′−エチル−４−ベンゾイル
−ビフェニルが１０６−１０８℃の融点を有する無色の
固体状で得られた。 【００８２】ｂ）４００ｍｌの四塩化炭素中の１０ｇの
４′−エチル−４−ベンゾイル−ビフェニル、１２．４
ｇのＮ−ブロモ−琥珀酸イミドおよび０．１２ｇのアザ
イソブチロニトリルを１．５時間にわたり還流下で加熱
沸騰させた。沈澱した物質を濾別した後に、溶液を蒸発
させ、そして残渣をシクロヘキサンから再結晶化させた
。２０．７ｇ（８５％）の４′−（１−ブロモエチル）
−４−ベンゾイル−ビフェニルが１３２−１３４℃の融
点を有する無色の固体状で得られた。 【００８３】ｃ）実施例１ｄ）と同様にして、それから
ラセミ−４′−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−４
−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩が２３９−２４１
℃の融点を有する黄色固体状で得た。収率５７％。 【００８４】以下に挙げられている化合物が同様な方法
で製造された： ｄ）８８−９２℃の融点を有する無色固体状の、ラセミ
−４′−［１−（アリルメチルアミノ）エチル］−４−
ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率３５％。 【００８５】ｅ）２２１−２２２℃の融点を有する無色
固体状の、４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−３′
−メチル−４−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収
率１５％。 【００８６】ｆ）１８４℃の融点を有する無色の固体状
の、ラセミ−４′−［１−（ピロリジノ）エチル］−４
−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率１４％。 【００８７】ｅ）１０７−１０９℃の融点を有する無色
固体状の、４′−［［（２−メチルアミノ）メチルアミ
ノ］メチル］−３′−メチル−４−ビフェニリルフェニ
ルケトン塩酸塩。収率１３％。 【００８８】実施例４ ａ）３５ｍｌのニトロベンゼンを氷浴中で冷却し、そし
て次に連続的に５．２ｇの塩化アルミニウムおよび５．
０ｇの４−メチルビフェニルで処理した。混合物を室温
にし、そして次に７．７ｇの２，４−ジクロロベンゾイ
ルクロライドでゆっくり処理した。混合物を室温で一夜
撹拌し、水中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。 抽出物を２Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
トルエン／酢酸エチル９：１を用いるクロマトグラフィ
ーにかけた。６．７ｇ（６３％）の１８４−１８５℃の
融点を有する無色固体状で２，４−ジクロロフェニル４
′−メチル−４−ビフェニリルケトンが得られた。 【００８９】ｂ）５．０ｇの２，４−ジクロロフェニル
４′−メチル−４−ビフェニリルケトン、２．７ｇのＮ
−ブロモ琥珀酸イミドおよび２０ｍｇのアザイソブチロ
ニトリルの７０ｍｌの四塩化炭素中混合物を４時間にわ
たり加熱沸騰させた。沈澱した物質を濾別し、そして濾
液を蒸発させた。残渣をトルエン／シクロヘキサンから
再結晶化させた。５．５ｇ（８９％）の２，４−ジクロ
ロフェニル４′−ブロモメチル−４−ビフェニリルケト
ンが９２℃の融点を有する無色固体状で得られた。 【００９０】ｃ）１．０ｇの２，４−ジクロロフェニル
４′−ブロモメチル−４−ビフェニリルケトンおよび２
０ｍｌのジメチルアミンのエタノール中３３％溶液を４
時間にわたり加熱沸騰させて、混合物を蒸発させた。残
渣をエーテル中に加え、そして塩化水素のエーテル溶液
で処理した。沈澱した塩酸塩を濾別し、そして乾燥した
。１９５−１０６℃の融点を有する２，４−ジクロロフ
ェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリルケトン塩酸塩が得られた。収率５１％。 【００９１】以下に挙げられている化合物が同様な方法
で製造された。 【００９２】ｄ）２３０℃の融点を有する４′−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−フルオ
ロフェニルケトン塩酸塩。収率４１％。 【００９３】ｅ）２２６℃の融点を有する４′−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル１−ナフチ
ルケトン塩酸塩。収率５０％。 【００９４】ｆ）２６３℃の融点を有する４′−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル２−ナフチ
ルケトン塩酸塩。収率５４％。 【００９５】ｇ）２２８℃の融点を有する４′−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−ニトロ
フェニルケトン塩酸塩。収率６４％。 【００９６】ｈ）２４３℃の融点を有するｐ−［［（４
′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル
］カルボニル］ベンゾニトリル塩酸塩。収率５９％。 【００９７】ｉ）２５３℃の融点を有するｐ−ブロモフ
ェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリルケトン塩酸塩。収率４８％。 【００９８】ｊ）＞２５０℃の融点を有する４′−［（
ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−アイ
オドフェニルケトン塩酸塩。収率４８％。 【００９９】ｋ）２２３℃の融点を有する２−クロロ−
４−ニトロフェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル
］−４−ビフェニリルケトン塩酸塩。収率６３％。 【０１００】ｌ）２２７℃の融点を有する２−ブロモ−
４−クロロフェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル
］−４−ビフェニリルケトン塩酸塩。収率６１％。 【０１０１】実施例５ ａ）２５ｍｌのエタノール中の１．０ｇの２，４−ジク
ロロフェニル４′−ブロモメチル−４−ビフェニリルケ
トン、１．５ｍｌのＮ−アリルメチルアミンおよび０．
８４ｇの炭酸カリウムを４時間にわたり還流下で加熱沸
騰させた。混合物を蒸発させ、そして次にエーテルで抽
出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
塩化水素のエーテル溶液で処理した。沈澱した塩酸塩を
濾別し、そして乾燥した。２，４−ジクロロフェニル４
′−（アリルメチルアミノ）−メチル］−４−ビフェニ
リルケトン塩酸塩が１７５−１７６℃の融点を有する黄
色固体状で得られた。収率５６％。 【０１０２】以下に挙げられている化合物が同様な方法
で製造された。 【０１０３】ｂ）１５２−１５３℃の融点を有する４′
−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ルｐ−フルオロフェニルケトン塩酸塩。収率７４％。 【０１０４】ｃ）１８９−１９０℃の融点を有する４′
−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ル１−ナフチルケトン塩酸塩。収率４４％。 【０１０５】ｄ）１５４℃の融点を有する４′−［（ア
リルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル２−ナ
フチルケトン塩酸塩。収率５２％。 【０１０６】ｆ）９１−９３℃の融点を有するｐ−［［
（４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリル］カルボニル］ベンゾニトリル塩酸塩。収率２
４％。 【０１０７】ｇ）１８５℃の融点を有する４′−［［（
アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−
ブロモフェニルケトン塩酸塩。収率４４％。 【０１０８】ｈ）２００℃の融点を有する４′−［［（
アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルｐ−
アイオドフェニルケトン塩酸塩。収率３０％。 【０１０９】ｉ）２００℃の融点を有する４′−［［（
アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリル２−
クロロ−４−ニトロフェニルケトン塩酸塩。収率３０％
。 【０１１０】ｊ）１９４−１９５℃の融点を有する２−
ブロモ−４−クロロフェニル４′−［（アリルメチルア
ミノ）メチル］−４−ビフェニリルケトン塩酸塩。収率
６４％。 【０１１１】実施例６ ａ）１０ｇの４−イソプロペニル−ビフェニルおよび６
．７ｇのナトリウムアジドの５０ｍｌのクロロホルム中
混合物を−５℃に冷却した。温度が０℃以下に保たれて
いるような方法で、２０．６ｇのトリフルオロ酢酸の５
０ｍｌのクロロホルム中溶液をそれに加えた。反応混合
物を次に室温に一夜放置した。混合物を次に氷水および
２４％水酸化アンモニウムで処理し、そして塩化メチレ
ンで３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。ワックス状残渣をペンタン中に
加えて、少量の不溶性物質を濾別した。濾液の蒸発後に
、１０．９ｇ（８９％）の４−（１−アジド−１−メチ
ル）エチル−ビフェニルが黄色油状で得られた。 【０１１２】ｂ）１０．９ｇの４−（１−アジド−１−
メチル）エチル−ビフェニルをイソプロパノール中に溶
解させ、そして次に７０℃に加熱した。次に溶液を少量
の湿っているラネー−ニッケルで処理すると、窒素の強
い発生を観察することができた。添加の完了後に、混合
物をさらに０．５時間にわたり７０℃に加熱し、そして
次に濾過した。濾液を２Ｎ塩酸および酢酸エチルの間に
分配させた。混合物を不溶性物質を除去するために再び
濾過し、そして次に有機相を廃棄した。水相を水酸化ナ
トリウムの添加によりアルカリ性とし、そして次に酢酸
エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして蒸発させた。７．０８ｇ（７３％）の４−
（１−アミノ−１−メチル）エチルビフェニルが黄色の
結晶状固体として得られた。 【０１１３】ｃ）４．３ｇの４−（１−アミノ−１−メ
チル）エチルビフェニルを４０ｍｌのアセトン中に溶解
させ、そして次に２．７ｍｌのヨウ化メチルおよび７．
５ｇの炭酸カリウムで処理した。混合物を６時間にわた
り還流下で加熱沸騰させ、そして次に蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で塩化メチレン／メタノール９８：２を
用いて、そして次に酸化アルミニウム上でヘキサン／酢
酸エチル９８：２を用いて、クロマトグラフィーにかけ
た。 ２．０６ｇ（２８％）の４−［１−（ジメチルアミノ）
−１−メチルエチル］ビフェニルが得られた。 【０１１４】ｄ）０．９ｇの４−［１−（ジメチルアミ
ノ）−１−メチルエチル］ビフェニルを９ｍｌの二硫化
炭素中に溶解させそして０℃に冷却した。溶液を１．１
ｇの塩化アルミニウムで処理し、そして次に０．５４ｍ
ｌの塩化ベンゾイルで処理した。添加の完了後に、混合
物を８時間にわたり４０℃に加熱した。次に混合物を別
部分の０．５４ｍｌの塩化ベンゾイルで処理し、そして
さらに１０時間にわたり４０℃に加熱した。次に反応混
合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムの添加によりアル
カリ性とし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾
燥し、蒸発させ、そして残渣を酸化アルミニウム上で酢
酸エチル／ヘキサン（１：４および１：１）を用いてク
ロマトグラフィーにかけると、０．４５ｇの不純な残渣
が得られた。これをエーテル中に加え、そして塩化水素
のエーテル溶液で処理した。沈澱した塩酸塩を濾別し、
そして乾燥した。０．４２ｇ（２９％）の４′−［１−
（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−４−ビフェ
ニリルフェニルケトン塩酸塩が２４１℃の融点を有する
黄色固体状で得られた。 【０１１５】ｅ）同様な方法で、２３７℃の融点を有す
るｐ−ブロモフェニル４′−［１−ジメチルアミノ）−
１−メチルエチル］−４−ビフェニリルケトン塩酸塩が
得られた。収率２１％。 【０１１６】実施例７ ａ）１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、３４４ｍｇの
マグネシウムおよび２．２７ｇの２−ブロモトルエンか
ら製造されたグリニヤール試薬の溶液を、２ｇの（±）
−１−ジメチルアミノ−１−（４−ブロモフェニル）−
エタンおよび１５８ｇのテトラキス−フェニルホスフィ
ン−パラジウムの１０ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁
液に滴々添加した。添加は室温においてそしてアルゴン
雰囲気下で行われた。添加の完了後に、混合物をさらに
５時間にわたり加熱沸騰させ、そして次に減圧下で蒸発
させた。次に残渣を５０ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌ
の飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そして水相を分
離した。これを５０ｍｌのエーテルで２回抽出した。一
緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で塩化メチレン／メタノール９：１を
用いて溶離しながらクロマトグラフィーにより精製した
。 ２．０４ｇ（９６％）の（±）−４′−［１−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−２−メチルビフェニルが黄色油状
で得られた。 【０１１７】ｂ）４．７６ｇの（±）−４′−［１−（
ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルビフェニル、２
．９４ｇのヘキサメチレンテトラミンおよび３０ｍｌの
トリフルオロ酢酸の混合物を５日間にわたり還流下で加
熱沸騰させた。次に反応混合物を濃縮し、そして１００
ｍｌの氷水で処理し、それを１５分間にわたり撹拌し、
炭酸ナトリウムで塩基性とし、そしてエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を蒸発させそして残渣をシリカゲル
上で溶離剤として塩化メチレン／メタノール９：１を用
いてクロマトグラフィーにかけた後に、２．８ｇ（５２
％）の（±）−４−［４′−（１−（ジメチルアミノ）
エチル）フェニル］−２−メチルベンズアルデヒドが黄
色油状で得られた。 【０１１８】ｃ）０．９４ｇのブロモベンゼンおよび１
４６ｍｇのマグネシウムから製造されたグリニヤール試
薬の５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を、１．０７ｇ
の（±）−４−［４′−（１−（ジメチルアミノ）エチ
ル）フェニル］−２−メチルベンズアルデヒドの１０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中溶液に滴々添加した。添加は
室温においてそしてアルゴン雰囲気下で行われた。混合
物を次に室温で６時間撹拌し、そして次に５０ｍｌの飽
和塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解した。混合物
をそれぞれ５０ｍｌのエーテルで３回抽出し、抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。１．
３ｇの物質が得られ、それをシリカゲル上で溶離剤とし
て塩化メチレン／メタノール９：１を用いるクロマトグ
ラフィーにより精製した。１．１ｇ（８０％）の（ＲＳ
）−４′−［（ＲＳ−１−（ジメチルアミノ）エチル］
−２−メチル−α−フェニル−４−ビフェニルメタノー
ルが無色油状で得られた。 【０１１９】ｄ）４０６ｍｇのジメチルスルホキシドの
２ｍｌの塩化メチレン中溶液を５分間以内に、３２７ｍ
ｇの塩化オキサリルの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液に
−７０℃において加えた。反応混合物を２分間にわたり
撹拌し、８１０ｍｇの（ＲＳ）−４′−［（ＲＳ−１−
（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−α−フェニ
ル−４−ビフェニルメタノールの５ｍｌの塩化メチレン
中溶液をそれに５分間以内に加えた。反応混合物をさら
に１５分間にわたり撹拌し、そして次に−７０℃におい
て１．１８ｇのトリエチルアミンで処理した。次に反応
混合物を放置して室温に暖め、そして５０ｍｌの炭酸ナ
トリウム５％水溶液で処理した。水相をそれぞれ５０ｍ
ｌの塩化メチレンで２回抽出した。有機相を一緒にし、
５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫
酸マグネシウム上で乾燥した。濾過しそして減圧下で蒸
発させた後に、７８０ｍｇの物質が得られ、それを２６
３ｍｇのフマル酸の５０ｍｌのエタノール中の熱い溶液
に加えた。８１０ｍｇ（７５％）のラセミ−４′−［１
−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−４−ビフ
ェニリルフェニルケトンフマレートが１６６−１６８℃
の融点を有する無色固体状で得られた。 【０１２０】実施例８ ａ）実施例７ａ）と同様にして、４−アイオド−Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンジルアミンおよび３−ブロモトルエンか
ら、Ｎ，Ｎ，３′−トリメチル−４−ビフェニルメタナ
ミンが黄色液体（沸点１８０−１８５℃／２０Ｐａ）状
で得られ、そして４−アイオド−Ｎ−アリル−Ｎ−メチ
ルベンジルアミンおよび３−ブロモトルエンから、Ｎ−
アリル−Ｎ，３′−ジメチル−４−ビフェニルメタナミ
ンが無色液体（沸点１８５−１９０℃／２０Ｐａ）状で
得られた。 【０１２１】ｂ）実施例６ｄ）と同様にして、Ｎ，Ｎ，
３′−トリメチル−４−ビフェニルメタナミンおよび２
−メチルベンゾイルクロライドから、４′−［（ジメチ
ルアミノ）メチル］−３−メチル−４−ビフェニリルｏ
−トリルケトンが薄黄色液体状で得られた；収率１７％
；質量スペクトル：特にｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋、４２％
）、２９９（４５％）、５８（１００％）におけるピー
ク。 【０１２２】ｃ）Ｎ，Ｎ，３′−トリメチル−４−ビフ
ェニルメタナミンおよび４−ブロモベンゾイルクロライ
ドから、ｐ−ブロモフェニル４′−［（ジメチルアミノ
）メチル］−３−メチル−４−ビフェニリルケトンが１
０８−１１０℃の融点を有する黄色固体状で得られた。 【０１２３】ｄ）Ｎ−アリル−Ｎ，３′−ジメチル−４
−ビフェニルメタナミンおよび塩化ベンゾイルから、４
′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−３−メチル−
４−ビフェニリルフェニルケトンが黄色液体状で得られ
た；収率２５％；質量スペクトル：特にｍ／ｅ：３５５
（Ｍ＋、３８％）、２８５（１００％）、８４（４１％
）におけるピーク。 【０１２４】ｅ）Ｎ−アリル−Ｎ，３′−ジメチル−４
−ビフェニルメタナミンおよび４−ブロモベンゾイルク
ロライドから、４′−［（アリルメチルアミノ）メチル
］−３−メチル−４−ビフェニリルｐ−ブロモフェニル
ケトンが得られ、そしてエーテル中の塩酸で処理した後
に、対応する塩酸塩が１５８−１６０℃の融点を有する
黄色固体状で得られた；（収率４６％）。 【０１２５】実施例９ ａ）６．１５ｇのピリジンを０℃においてアルゴン下で
１５分間以内に、５．４３ｇの４′−メチル−ビフェニ
ル−カルボン酸クロライド（（Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚ
ｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．）、１９７８、
４３、２５７）および２．５３ｇのＮ，Ｏ−ジメチル−
ヒドロキシルアミン塩酸塩の５０ｍｌの塩化メチレン中
溶液に滴々添加した。反応混合物を室温において１時間
撹拌し、次に５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして濃縮した。残渣を室温および約１２パスカルにお
いて乾燥した。６ｇ（９８％）のＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−４′−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが
無色油状で得られた。 【０１２６】ｂ）５０ｍｌの四塩化炭素中の４ｇのＮ−
メトキシ−Ｎ−メチル−４′−メチル−４−ビフェニル
カルボキサミド、３．３４ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イミド
および０．０２ｇのアザイソブチロニトリルを還流下で
１８時間にわたり加熱沸騰させた。反応混合物を５０ｍ
ｌの塩化メチレンで希釈し、それぞれ５０ｍｌの水で２
回そして５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮
した。残渣を酢酸エチルから再結晶化させた。４．１ｇ
（７８％）の４′−ブロモメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが、１０５−１
０６℃の融点を有する固体状で得られた。 ｃ）１．９５ｇの４′−ブロモメチル−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドを２０ｍｌ
のジメチルアミンのエタノール中３３％溶液で処理し、
室温で２４時間撹拌し、反応混合物を蒸発させ、残渣を
５０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして５０ｍｌの
水酸化ナトリウム溶液および５０ｍｌの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発させた。粗製生成物を１００ｍｌのシ
リカゲル上で塩化メチレン／メタノール９：１を用いて
クロマトグラフィーにかけた。１．１６ｇ（５２％）の
４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが４２−４
３℃の融点を有する無色固体状で得られた。 【０１２７】ｄ）２２８ｍｇのマグネシウムおよび１．
４２ｇのｎ−ペンチルブロマイドから製造されたグリニ
ヤール試薬の１０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を、
１．１６ｇの４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミ
ドの１０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を０℃におい
てアルゴン下で滴々添加した。添加の完了後に、混合物
を室温においてさらに５時間撹拌しそして次に減圧下で
蒸発させた。残渣を５０ｍｌの塩化メチレンおよび５０
ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そして水相
を分離した。これをさらに５０ｍｌの塩化メチレンで２
回抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で塩化メチレン／メタ
ノール９５：５を用いて溶離しながらクロマトグラフィ
ーにより精製した。０．９５ｇの無色の油が得られた。 これをエーテル中に加え、そして塩化水素のエーテル溶
液で処理した。沈澱した塩酸塩を濾別し、そして乾燥し
た。 ０．８３ｇ（６１％）の４′−［（ジメチルアミノ）−
メチル］−４−ビフェニルペンチルケトン塩酸塩が２４
３−２４５℃の融点を有する無色固体状で得られた。 【０１２８】実施例１０ ａ）実施例９ｄ）と同様にして、４′−［（ジメチルア
ミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ビ
フェニルカルボキサミドおよび５−ブロモマグネシウム
−２−メチル−２−ペンタンから、４′−［（ジメチル
アミノ）メチル］−４−ビフェニル４−メチル−３−ペ
ンテニルケトン塩酸塩が２３０−２３２℃の融点を有す
る無色固体状で得られた（収率４８％）。 【０１２９】ｂ）実施例９ｄ）と同様にして、４′−［
（ジメチルアミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−４−ビフェニルカルボキサミドおよび２−［（８
−ブロモマグネシウムオクチル）オキシ］テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン（ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ
． Ｓｏｃ．）、１９７８、１００、４８７８）から、
４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリ
ル８−ヒドロキシオクチルケトン塩酸塩が１９０−１９
１℃の融点を有する無色固体状で得られた。収率３４％
。 【０１３０】実施例１１ ａ）実施例９ｃ）と同様にして、４′−ブロモメチル−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサ
ミドおよびＮ−アリル−Ｎ−メチルアミンから、４′−
［（アリルメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが無色液体状
で得られた（収率６５％）。 【０１３１】１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２５（
ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、
３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．５
９（ｓ，３Ｈ）、５．１−５．３（ｍ，２Ｈ）、５．８
−６．０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．５−７．８（ｍ，６Ｈ）。 【０１３２】ｂ）実施例９ｄ）と同様にして、４′−［
（アリルメチルアミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドおよびｎ−ペ
ンチルマグネシウムブロマイドから、４′−［（アリル
メチルアミノ）メチル］−４−ビフェニリルペンチルケ
トン塩酸塩が１４６−１４９℃の融点を有する無色固体
状で得られた（収率５１％）。 【０１３３】ｃ）実施例１０ａ）と同様にして、４′−
［（アリルメチルアミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドおよび５−
ブロモマグネシウム−２−メチル−２−ペンタンから、
４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェ
ニル４−メチル−３−ペンテニルケトンが薄黄色油状で
得られた。収率４２％。 【０１３４】１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６５，
１．７０（２ｓ，６Ｈ）、２．４６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）
、５．１−５．３（ｍ，３Ｈ）、５．８−６．０（ｍ，
１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，２Ｈ）。 【０１３５】ｄ）実施例１０ｂ）と同様にして、４′−
［（アリルメチルアミノ）−メチル］−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドおよび２−
［（８−ブロモマグネシウムオクチル）オキシ］テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランから、４′−［（アリルメチルア
ミノ）メチル］−４−ビフェニリル８−ヒドロキシオク
チルケトンフマレートが８４−８５℃の融点を有する無
色固体状で得られた。収率４６％。 【０１３６】実施例Ａ 化合物４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−
ビフェニリル４−ブロモフェニルケトンは下記の如くし
て錠剤の製造用活性成分として使用することができた：
成分類
ｍｇ／錠剤活性
成分
２００粉末状ラク
トース
１００ポヴィドンＫ３０
１５Ｎａカルボキシメチル澱粉
１０滑石
３ステ
アリン酸マグネシウム
２
錠剤重量 ３３０活性成分および粉末状ラクトー
スを強く混合した。得られた混合物を次にポヴィドンＫ
３０の水溶液で湿らせ、混練し、生成した物質を顆粒化
し、乾燥し、そしてふるいにかけた。顆粒を残りの成分
類と混合し、そして次に適当な寸法の錠剤に圧縮した。 【０１３７】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。 【０１３８】１．一般式 【０１３９】 【化１９】 【０１４０】［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素、
Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ２−７−アルケニルを示
すか、または一緒になって直鎖状Ｃ２−４−アルキレン
を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素またはＣ１−７
−アルキルを示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−
７−アルコキシまたはＣ１−７−アルキルを示し、そし
てＱは未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ
１−７−アルコキシによりモノ−もしくはポリ置換され
ているフェニルまたはナフチルを示すか、或いは１個以
上のヒドロキシ基またはＣ２−１０−アルケニル基によ
り置換されていてもよいＣ１−１０−アルキル基を示す
］の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩
類。 【０１４１】２．Ｑが未置換であるかまたはハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アル
キルもしくはＣ１−７−アルコキシによりモノ−もしく
はポリ置換されたフェニルまたはナフチル基を示し、そ
してＲ１−Ｒ６が上記１に示されている意味を有する、
上記１の化合物。 【０１４２】３．Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣ１−４−
アルキルまたはＣ３−４−アルケニルを示す、上記１ま
たは２の化合物。 【０１４３】４．Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素、ハロ
ゲンまたはＣ１−４−アルキルを示す、上記１−３のい
ずれかの化合物。 【０１４４】５．Ｑが未置換であるかまたはハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはＣ１−４
−アルキルによりモノ−もしくはジ置換されたフェニル
基、或いはＣ５−１０−アルキル、Ｃ５−１０−ヒドロ
キシアルキルまたはＣ５−１０−アルケニル基を示す、
上記１−４のいずれかの化合物。 【０１４５】６．４′−［１−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−４−ビフェニリルフェニルケトン、４−ブロモフ
ェニル４′−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリルフェニルケトン、 ４′−［（ジメチルアミノ）エチル］−４−ビフェニリ
ル４−アイオドフェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）エチル］−４−ビ
フェニリルフェニルケトン、 ４′−［１−（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビ
フェニリル４−ブロモ−フェニルケトン、および４′−
［１−（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニ
リル４−アイオド−フェニルケトン。 【０１４６】７．４′−［（ジメチルアミノ）メチル］
−４−ビフェニリル４−メチル−３−ペンテニルケトン
、４′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフ
ェニリル４−メチル−３−ペンテニルケトン、および４
′−［（アリルメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニ
リル８−ヒドロキシオクチルケトン。 【０１４７】８．一般式 【０１４８】 【化２０】 【０１４９】［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の
化合物。 【０１５０】９．一般式 【０１５１】 【化２１】 【０１５２】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物。 【０１５３】１０．一般式 【０１５４】 【化２２】 【０１５５】［式中、ＲａおよびＲｂはＣ１−４−アル
キルを示すかまたは一緒になってジメチレンもしくはト
リメチレンを示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物。 【０１５６】１１．一般式 【０１５７】 【化２３】 【０１５８】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記１の意味を有し、そしてＺは遊離基ＮＲ
ｃＲｄを示し、ここでＲｃは低級アルキルを示しそして
Ｒｄは低級アルキルもしくは低級アルコキシを示す］の
化合物。 【０１５９】１２．治療的活性物質として使用するため
の、上記１−７の化合物。 【０１６０】１３．ａ）一般式 【０１６１】 【化２４】 【０１６２】［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の
化合物を一般式 【０１６３】 【化２５】ＨＮＲ１Ｒ２ ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記１の意味を有する］のア
ミンと反応させるか、或いは ｂ）一般式 【０１６４】 【化２６】 【０１６５】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物を酸化
するか、或いは ｃ）一般式 【０１６６】 【化２７】 【０１６７】［式中、ＲａおよびＲｂは低級アルキルを
示すか、または一緒なってジメチレンもしくはトリメチ
レンを示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物を水性酸
で処理するか、或いは ｄ）一般式 【０１６８】 【化２８】Ｘ′−ＣＯ−Ｑ Ｖ
［式中、Ｘ′はハロゲンを示し、そしてＱは上記１の意
味を有する］の化合物をルイス酸の存在下で一般式【０
１６９】 【化２９】 【０１７０】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記１の意味を有する］の化合物と反応させ
るか、或いは ｅ）一般式 【０１７１】 【化３０】 【０１７２】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは上記１の意味を有する］の化合物をアル
キル化またはアルケニル化するか、或いは ｆ）一般式 【０１７３】 【化３１】 【０１７４】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は上記１の意味を有し、そしてＺは一般式ＮＲ
ｃＲｄの遊離基を示し、ここでＲｃは低級アルキルを示
しそしてＲｄは低級アルキルもしくは低級アルコキシを
示す］化合物を一般式 【０１７５】 【化３２】Ｍ−Ｑ ［式中、Ｍは−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩまたは
−Ｌｉを示し、そしてＱは上記１の意味を有する］の化
合物と反応させ、そして希望により、得られた式Ｉの化
合物を薬学的に許容可能な酸付加塩に転化させることか
らなる、上記１−７のいずれかの化合物およびそれの薬
学的に許容可能な酸付加塩類の製造方法。 【０１７６】１４．上記１−７の化合物および治療的不
活性担体および任意のステロール生合成を抑制する公知
の抗真菌活性物質を含有している、抗真菌活性薬剤。 【０１７７】１５．抗真菌活性薬剤を製造するための、
任意にステロール生合成を抑制する公知の抗真菌活性物
質と組合わされた上記１−７の化合物の使用。 【０１７８】１６．上記１３の方法またはそれと明らか
に化学的に同等な方法により製造された、上記１−１１
のいずれかの化合物。
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素、Ｃ１−７−ア
ルキルもしくはＣ２−７−アルケニルを示すか、または
一緒になって直鎖状Ｃ２−４−アルキレンを示し、Ｒ３
およびＲ４はそれぞれ水素またはＣ１−７−アルキルを
示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−７−アルコキ
シまたはＣ１−７−アルキルを示し、そしてＱは未置換
であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ
、ニトロ、Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アル
コキシによりモノ−もしくはポリ置換されているフェニ
ルまたはナフチルを示すか、或いは１個以上のヒドロキ
シ基またはＣ２−１０−アルケニル基により置換されて
いてもよいＣ１−１０−アルキル基を示す］の化合物お
よびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩類。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 ［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＱは請求項１に記載の意味を有する］の化合
物。 - 【請求項３】 一般式 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱ
は請求項１に記載の意味を有する］の化合物。 - 【請求項４】 一般式 【化４】 ［式中、ＲａおよびＲｂはＣ１−４−アルキルを示すか
または一緒になってジメチレンもしくはトリメチレンを
示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＱは請求項１に記載の意味を有する］の化合物。 - 【請求項５】 一般式 【化５】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請
求項１に記載の意味を有し、そしてＺは遊離基ＮＲｃＲ
ｄを示し、ここでＲｃは低級アルキルを示しそしてＲｄ
は低級アルキルもしくは低級アルコキシを示す］の化合
物。 - 【請求項６】 治療的活性物質として使用するための
、請求項１−５に記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１−５に記載の化合物および治
療的不活性担体および任意のステロール生合成を抑制す
る公知の抗真菌活性物質を含有している、抗真菌活性薬
剤。 - 【請求項８】 抗真菌活性薬剤を製造するための、任
意にステロール生合成を抑制する公知の抗真菌活性物質
と組合わされた請求項１−５に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH02177/90-1 | 1990-06-29 | ||
| CH217790 | 1990-06-29 | ||
| CH00942/91-0 | 1991-03-27 | ||
| CH94291 | 1991-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230348A true JPH04230348A (ja) | 1992-08-19 |
| JPH0768190B2 JPH0768190B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=25686177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3180438A Expired - Fee Related JPH0768190B2 (ja) | 1990-06-29 | 1991-06-26 | 置換アミノアルキルビフエニル誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177067A (ja) |
| EP (1) | EP0464465B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0768190B2 (ja) |
| AT (1) | ATE116964T1 (ja) |
| AU (1) | AU649684B2 (ja) |
| CA (1) | CA2044533A1 (ja) |
| DE (1) | DE59104205D1 (ja) |
| DK (1) | DK0464465T3 (ja) |
| IE (1) | IE66457B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ238672A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0753479A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-02-28 | F Hoffmann La Roche Ag | フェナルキルアミン類の用途 |
| JP2006504764A (ja) * | 2002-10-30 | 2006-02-09 | コビオン オーガニック セミコンダクターズ ゲーエムベーハー | 半導体高分子製品に有用な単量体の新規な製造 |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4239150A1 (de) * | 1992-11-20 | 1994-05-26 | Thomae Gmbh Dr K | O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4239151A1 (de) * | 1992-11-20 | 1994-05-26 | Thomae Gmbh Dr K | N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5691376A (en) * | 1994-02-17 | 1997-11-25 | American Home Products Corporation | Substituted biphenyl derivatives |
| AU692839B2 (en) * | 1994-02-17 | 1998-06-18 | American Home Products Corporation | Substituted biphenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| CN1091438C (zh) * | 1994-04-25 | 2002-09-25 | 卡尔·托马博士公司 | 0－酰基－4－苯基－环烷醇、其盐、含这些化合物的药物和其用途以及其制备方法 |
| GB9509631D0 (en) * | 1995-05-12 | 1995-07-05 | Sandoz Ltd | Antifungal combination |
| CA2190699A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Johannes Aebi | Tertiary amines |
| TW200304373A (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-01 | Kanegafuchi Chemical Ind | Percutaneous absorption promoters and compositions for treating athlete's foot |
| CN101384568B (zh) * | 2006-02-15 | 2012-12-12 | 雅培制药有限公司 | 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 |
| US8748627B2 (en) * | 2006-02-15 | 2014-06-10 | Abbvie Inc. | Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome |
| MX2009004314A (es) * | 2006-11-13 | 2009-05-05 | Pfizer Prod Inc | Diaril, dipiridinil y arilpiridinilderivados y usos de los mismos. |
| EP2387564A1 (en) | 2009-01-15 | 2011-11-23 | Rutgers, The State University of New Jersey | Benzo ýc¨phenanthridines as antimicrobial agents |
| CA2760526A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
| US8933096B2 (en) | 2010-06-09 | 2015-01-13 | Rugers, The State University of New Jersey | Antimicrobial agents |
| CA2803890A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
| DE102010055322A1 (de) | 2010-12-21 | 2012-06-21 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen |
| WO2013106756A2 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
| US20150011559A1 (en) * | 2012-01-13 | 2015-01-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
| EP2828245A1 (en) | 2012-03-21 | 2015-01-28 | Rutgers, The State University of New Jersey | Antimicrobial agents |
| US9458150B2 (en) | 2013-11-08 | 2016-10-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
| US10513528B2 (en) | 2016-02-25 | 2019-12-24 | Taxis Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic processes and intermediates |
| WO2018183917A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Taxis Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic processes and synthetic intermediates |
| CN117619352B (zh) * | 2024-01-26 | 2024-04-09 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种全氟化合物的降解剂及用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8700083A (nl) * | 1986-01-29 | 1987-08-17 | Sandoz Ag | Tegen schimmels werkende aminen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en hun toepassing. |
| US5041669A (en) * | 1990-10-16 | 1991-08-20 | Hoechst Celanese Corporation | Process for the preparation of arylalkylamines and substituted arylalkylamines |
-
1991
- 1991-06-13 CA CA002044533A patent/CA2044533A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-19 US US07/718,495 patent/US5177067A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-19 EP EP91110016A patent/EP0464465B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 DE DE59104205T patent/DE59104205D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-19 AT AT91110016T patent/ATE116964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-19 DK DK91110016.2T patent/DK0464465T3/da not_active Application Discontinuation
- 1991-06-24 NZ NZ238672A patent/NZ238672A/xx unknown
- 1991-06-24 AU AU79275/91A patent/AU649684B2/en not_active Ceased
- 1991-06-26 JP JP3180438A patent/JPH0768190B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-28 IE IE228391A patent/IE66457B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0753479A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-02-28 | F Hoffmann La Roche Ag | フェナルキルアミン類の用途 |
| JP2006504764A (ja) * | 2002-10-30 | 2006-02-09 | コビオン オーガニック セミコンダクターズ ゲーエムベーハー | 半導体高分子製品に有用な単量体の新規な製造 |
| JP2012072178A (ja) * | 2002-10-30 | 2012-04-12 | Merck Patent Gmbh | 半導体高分子製品に有用な単量体の新規な製造 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0768190B2 (ja) | 1995-07-26 |
| DE59104205D1 (de) | 1995-02-23 |
| IE66457B1 (en) | 1995-12-27 |
| CA2044533A1 (en) | 1991-12-30 |
| ATE116964T1 (de) | 1995-01-15 |
| US5177067A (en) | 1993-01-05 |
| EP0464465B1 (de) | 1995-01-11 |
| AU7927591A (en) | 1992-01-02 |
| DK0464465T3 (da) | 1995-05-22 |
| EP0464465A1 (de) | 1992-01-08 |
| AU649684B2 (en) | 1994-06-02 |
| NZ238672A (en) | 1993-12-23 |
| IE912283A1 (en) | 1992-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04230348A (ja) | 置換アミノアルキルビフエニル誘導体 | |
| JPS62212334A (ja) | 高過敏性疾病の治療剤としてのアリ−ル及びヘテロアリ−ルエ−テル類 | |
| US5563292A (en) | Lipoxygenase inhibitors | |
| US5239084A (en) | Substituted aminoalkyl biphenyl compounds | |
| US4777257A (en) | Certain tetrahydronaphthyl or indanylcarboxylates and derivatives thereof which inhibit the synthesis of thromboxane | |
| JPH05505610A (ja) | ５―リポキシゲナーゼ阻害剤 | |
| US4672066A (en) | Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids | |
| KR0172122B1 (ko) | 치환된 아미노알콕시벤젠 유도체 | |
| HU203076B (en) | Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers | |
| FR2567510A1 (fr) | Composes d'aminophenol et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4767769A (en) | Antiulcer benzimidazole derivatives | |
| CZ8297A3 (en) | Benzamidine, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0028305B1 (en) | Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them | |
| WO1990012001A1 (en) | Thionaphthalene derivatives, method of producing the same, and antiallergic agent containing the same | |
| US4000193A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| KR100195648B1 (ko) | 치환된 아미노알킬벤젠 유도체 | |
| US5214046A (en) | Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use | |
| JPH01156966A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物 | |
| US4514573A (en) | Isoprenylamine derivatives | |
| DD157796A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols | |
| US4304790A (en) | 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof | |
| JPH08165267A (ja) | ジアリルヘプタノイド誘導体およびこれを含有する抗炎症剤 | |
| KR20050043962A (ko) | Ｉ.ａ. ｈｉｖ의 치료에서 역전사효소 조절제로 사용하기위한 4-(3,5-디시아노페녹시) 피라졸 유도체 | |
| JPH05503923A (ja) | リポキシゲナーゼインヒビター | |
| RU2033991C1 (ru) | Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |