JPH0768190B2 - 置換アミノアルキルビフエニル誘導体 - Google Patents

置換アミノアルキルビフエニル誘導体

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JPH0768190B2
JPH0768190B2 JP3180438A JP18043891A JPH0768190B2 JP H0768190 B2 JPH0768190 B2 JP H0768190B2 JP 3180438 A JP3180438 A JP 3180438A JP 18043891 A JP18043891 A JP 18043891A JP H0768190 B2 JPH0768190 B2 JP H0768190B2
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alkyl
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化６】
【０００３】［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素、Ｃ
1-7−アルキルもしくはＣ2-7−アルケニルを示すか、ま
たは一緒になって直鎖状Ｃ2-4−アルキレンを示し、Ｒ3
およびＲ4はそれぞれ水素またはＣ1-7−アルキルを示
し、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-7−アルコキシまた
はＣ1-7−アルキルを示し、そしてＱは未置換であるか
またはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、Ｃ1-7−アルキルもしくはＣ1-7−アルコキシにより
モノ−もしくはポリ置換されているフェニルまたはナフ
チルを示すか、或いは１個以上のヒドロキシ基またはＣ
2-10−アルケニル基により置換されていてもよいＣ1-10
−アルキル基を示す］の化合物およびそれらの薬学的に
許容可能な酸付加塩類に関するものである。
【０００４】これらの化合物は新規でありそして価値あ
る薬学的性質を有している。特に、それらは顕著な抗真
菌活性を有しておりそして例えばケトコナゾールおよび
テルビナフィンの如き公知の抗真菌活性物質と組合わさ
れて相乗効果を示す。式Ｉの化合物は従って、特に病原
菌性真菌により引き起こされる局部的または全身的感染
症の抑制または予防用の、薬剤として使用することがで
きる。
【０００５】本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれ
らの薬学的に許容可能な酸付加塩類自体、これらの物質
を基にした薬剤およびそれらの製造、薬剤としてのおよ
び抗真菌活性薬剤製造用のこれらの物質の使用、並びに
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加
塩類の製造およびそれらの製造用中間生成物である。
「アルキル」という語は、直鎖もしくは分枝鎖状の飽和
炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルおよびｔ−ブチルである。「アルケニル」とい
う語は、オレフィン系二重結合を有する直鎖もしくは分
枝鎖状の炭化水素残基、例えばアリルおよび２−ブテニ
ル、を示す。「アルコキシ」という語は、酸素原子を介
して結合されているアルキル、例えばメトキシおよびエ
トキシ、を示す。「アルキレン」という語は、２個の遊
離原子価を有する直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素
残基、例えばジメチレン、トリメチレンおよびテトラメ
チレン、を示す。「ハロゲン」という語は、弗素、塩
素、臭素およびヨウ素を示す。
【０００６】以下で使用されている「遊離基」という語
は、好適には、ハロゲン原子、特に塩素、臭素およびヨ
ウ素、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、並びに低
級アルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびｐ−クロ
ロフェニルスルホニルオキシ、を示す。
【０００７】Ｒ1およびＲ2はそれぞれ好適にはＣ1-4−
アルキルまたはＣ3-4アルケニルを示す。Ｒ3は好適には
水素またはＣ1-4−アルキルを示す。Ｒ4は好適には水素
を示す。Ｒ5およびＲ6はそれぞれ好適には水素、ハロゲ
ンまたはＣ1-4−アルキル、特に水素、を示す。Ｑは好
適には未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ニトロ、シアノもしくはＣ1-4−アルキルにより
モノ−もしくはジ置換されたフェニル基、或いはＣ5-10
−アルキル、Ｃ5-10−ヒドロキシアルキルまたはＣ5-10
−アルケニル基を示す。
【０００８】本発明の範囲内の特に好適な式Ｉの化合物
は、 ４′−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−４−ビフェニリ
ルフェニルケトン、 ４−ブロモフェニル４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−
４−ビフェニリルフェニルケトン、 ４′−[(ジメチルアミノ)エチル]−４−ビフェニリル４
−アイオドフェニルケトン、 ４′−[１−(アリルメチルアミノ)エチル]−４−ビフェ
ニリルフェニルケトン、 ４′−[１−(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェ
ニリル４−ブロモ−フェニルケトン、 ４′−[１−(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェ
ニリル４−アイオドフェニルケトン、 ２,４−ジフルオロフェニル４′−[１−(アリルメチル
アミノ)メチル]−４−ビフェニリルケトン、 ４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリル４
−メチル−３−ペンテニルケトン、 ４′−[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリ
ル４−メチル−３−ペンテニルケトン、および ４′−[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリ
ル８−ヒドロキシオクチルケトンである。
【０００９】式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容
可能な酸付加塩類は本発明に従い、 ａ）一般式
【００１０】
【化７】
【００１１】［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＱは上記の意味を有する］の化合
物を一般式
【００１２】
【化８】ＨＮＲ1Ｒ2 ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有する］のアミン
と反応させるか、或いは ｂ）一般式
【００１３】
【化９】
【００１４】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＱは上記の意味を有する］の化合物を酸化するか、
或いは ｃ）一般式
【００１５】
【化１０】
【００１６】［式中、ＲaおよびＲbはＣ1-4−アルキル
を示すか、または一緒なってジメチレンもしくはトリメ
チレンを示し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＱは上記の意味を有する］の化合物を水性酸で処理
するか、或いは ｄ）一般式
【００１７】
【化１１】Ｘ′−ＣＯ−Ｑ Ｖ ［式中、Ｘ′はハロゲンを示し、そしてＱは上記の意味
を有する］の化合物をルイス酸の存在下で一般式
【００１８】
【化１２】
【００１９】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は上記の意味を有する］の化合物と反応させるか、
或いは ｅ）一般式
【００２０】
【化１３】
【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＱは上記の意味を有する］の化合物をアルキル化ま
たはアルケニル化するか、或いは ｆ）一般式
【００２２】
【化１４】
【００２３】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は上記の意味を有し、そしてＺは一般式ＮＲcＲdの
遊離基を示し、ここでＲcは低級アルキルを示しそして
Ｒdは低級アルキルもしくは低級アルコキシを示す］化
合物を一般式
【００２４】
【化１５】Ｍ−Ｑ ［式中、Ｍは−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩまたは
−Ｌｉを示し、そしてＱは上記の意味を有する］の化合
物と反応させ、そして ｇ）希望により、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許容
可能な酸付加塩に転化させる ことにより製造できる。
【００２５】変法ａ）に従う式IIの化合物と式ＨＮＲ1
Ｒ2のアミンとの反応は、それ自体は公知でありそして
当技術の専門家が熟知である方法に従い実施することが
できる。該反応は好適には極性溶媒中でそして酸−結合
剤としての塩基の存在下で約０℃〜約１５０℃の温度範
囲において実施される。適当な溶媒は、例えば、低級ア
ルコール類、例えばメタノールおよびエタノール、並び
に低級ジアルキルケトン類、例えばアセトン、である。
適当な塩基類は、例えば、過剰の式ＨＮＲ1Ｒ2の第三級
アミン類、例えばトリエチルアミン、並びに無機塩基
類、例えばアルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化
物類およびアルカリ金属アルコレート類、である。
【００２６】変法ｂ）に従う式IIIの化合物の酸化は、
それ自体は公知でありそして当技術の専門家が熟知であ
る方法に従い実施することができる。該反応は好適には
不活性溶媒中でそして酸化剤の存在下で約−８０℃〜約
室温の温度範囲において実施される。適当な溶媒は、例
えば、塩素化された低級炭化水素類、例えば塩化メチレ
ンおよびクロロホルム、である。適当な酸化剤は、例え
ば、二酸化マンガンまたはジメチルスルホキシドと塩化
オキサリルの混合物、ジシクロヘキシルカルボジイミド
または酢酸および第三級アミン、例えばトリエチルアミ
ン、である。
【００２７】変法ｄ）に従う水性酸を用いる式IVの化合
物の処理用には水性希鉱酸、例えば希塩酸、が好適に使
用され、そして該処理は好適には約０℃〜約室温の温度
範囲で実施される。
【００２８】変法ｄ）に従う式Ｖの化合物と式VIの化合
物の反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。該反
応は好適には不活性溶媒中でそしてルイス酸の存在下で
約０℃〜約１００℃の温度範囲において実施される。適
当な溶媒は、例えば、ハロゲン化された低級炭化水素
類、例えば塩化メチレン、クロロホルムおよび塩化エチ
レン、ニトロベンゼンおよび二硫化炭素、である。塩化
アルミニウムがルイス酸として好適に使用される。式Ｖ
の特に適している化合物は対応するカルボン酸塩化物で
ある。
【００２９】変法ｅ）に従う式Ｉａの化合物のアルキル
化またはアルケニル化は、それ自体は公知でありそして
当技術の専門家が熟知である方法に従い実施することが
できる。該反応は好適には塩基の存在下で極性溶媒中で
そして約０℃〜約１００℃の温度範囲において実施され
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール類、例えば
メタノールおよびエタノール、低級ジアルキルケトン
類、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、並びにそ
れらと水との混合物である。アルカリ金属炭酸塩類およ
びアルカリ金属水酸化物類、例えば炭酸カリウムおよび
水酸化ナトリウム、が塩基として好適に使用される。
【００３０】変法ｆ）に従う式ＸＸIVの化合物の反応
は、それ自体は公知でありそして当技術の専門家が熟知
である方法に従い実施することができる。該反応は好適
には不活性溶媒中でそして約−８０℃〜約室温の温度範
囲において実施される。適当な溶媒は、例えば、開鎖お
よび環式エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチル
ｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフラン並びにそ
れらの混合物である。
【００３１】変法ｇ）に従う式Ｉの化合物の薬学的に許
容可能な酸付加塩類の製造は、それ自体は公知でありそ
して当技術の専門家が熟知である方法に従い実施するこ
とができる。薬学的に許容可能な無機および有機酸類と
の塩類が考えられる。塩酸塩類、臭化水素酸塩類、硫酸
塩類、硝酸塩類、クエン酸塩類、酢酸塩類、琥珀酸塩
類、フマル酸塩類、メタンスルホン酸塩類およびｐ−ト
ルエンスルホン酸塩類が好適な酸付加塩類である。
【００３２】出発物質として使用される種々の化合物
は、例えば、下記の反応式Ｉ−VIおよび種々の反応に関
する下記の記載に従い製造することができる。これらの
反応式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒa、Ｒb、Ｑ、ＸおよびＸ′は上記の意味を有してい
る。Ｍは−Ｌｉ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒまたは−Ｍｇ
Ｉを示し、Ｒ31およびＲ41は低級アルキルを示し、Ｘ″
はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基または低級ア
ルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオ
キシ基を示し、そしてＸ″′はハロゲン原子またはトリ
フルオロメチルスルホニルオキシ基を示す。
【００３３】
【化１６】
【００３４】
【化１７】
【００３５】
【化１８】
【００３６】反応Ａ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。それ
は好適には不活性溶媒中で２０℃〜１００℃の温度範囲
においてそして適当な触媒の存在下で実施される。記号
Ｍは好適には−ＭｇＢｒを示し、そしてＸ″′は好適に
は臭素を示す。触媒としては好適にはＰｄ触媒、例えば
テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム、ま
たはＮｉ触媒が使用される（Ｄ.Ａ.ウィドウソン(Widdo
wson)およびＹ.Ｚ.ザング(Zhang)、テトラヘドロン(Tet
rahedron)、４２、２１１１（１９８６）参照）。開鎖
または環式エーテル、例えばジエチルエーテル、ジメト
キシエタンおよびテトラヒドロフラン、が溶媒として好
適に使用される。
【００３７】反応Ｂ この反応は好適には水性酸を用いる処理により行われ
る。水性希鉱酸、例えば希塩酸、が好適に使用され、そ
して反応は好適には約０℃〜約室温の温度範囲において
実施される。
【００３８】反応Ｃ このハロゲン化は、それ自体は公知でありそして当技術
の専門家が熟知である方法に従い実施することができ
る。反応は好適には塩素化された低級炭化水素、例えば
四塩化炭素またはクロロホルム、中で０℃〜１００℃の
温度範囲においてＮ−ブロモ琥珀酸イミドまたは元素状
臭素もしくは塩素を用いて実施される。反応は光または
ラジカル−開始剤、例えばアザイソブチロニトリル、に
より触媒作用を受ける。
【００３９】反応Ｄ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。それ
は好適には不活性溶媒中でそして０℃〜８０℃の温度範
囲において実施される。開鎖または環式エーテル、例え
ばジエチルエーテル、ジメトキシエタンおよびテトラヒ
ドロフラン、が溶媒として使用される。 反応Ｅ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。それ
は好適には例えばメタノールまたはエタノールの如き極
性溶媒中でそして０〜５０℃の温度範囲において実施さ
れる。反応剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム
の如き複合水素化ホウ素物が好適に使用されるが、遷移
金属触媒の存在下で元素状水素を使用することもでき
る。
【００４０】反応Ｆ この反応は、それ自体は公知でありそして当技術の専門
家が熟知である方法に従い実施することができる。好適
な態様では、ピリジンまたはピコリンが溶媒として使用
され、そして反応は０℃〜５０℃の温度範囲において実
施される。無水トリフルオロメチルスルホン酸または低
級アルキルスルホニルクロライドもしくはアリールスル
ホニルクロライドが試薬として好適に使用される。
【００４１】反応Ｇ この反応は式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンを使用して行われる。
それは、それ自体は公知でありそして当技術の専門家が
熟知である方法に従い実施することができる。反応は好
適には極性溶媒中でそして酸−結合剤としての塩基の存
在下で約０℃〜約１５０℃の温度範囲において実施され
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール類、例えば
メタノールおよびエタノール、並びに低級ジアルキルケ
トン類、例えばアセトン、である。適当な塩基は、例え
ば、式ＨＮＲ1Ｒ2の過剰のアミン、第三級アミン類、例
えばトリエチルアミン、並びに無機塩基類、例えばアル
カリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化物類およびアル
カリ金属アルコレート類、である。
【００４２】反応Ｈ このホルミル化は、それ自体は公知でありそして当技術
の専門家が熟知である方法に従い実施することができ
る。それは好適には溶媒としての例えばトリフルオロ酢
酸の如き強有機酸の中でそして０℃〜９０℃の温度範囲
において実施される。試薬としては例えばヘキサメチレ
ンテトラミンが使用される、Ｗ.Ｅ.スミス(Smith)、ザ
・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ
(J. Org. Chem.)、３７、３９７２（１９７２）参照。
しかしながら、ホルミル化をヴィルスマイヤー(Vilsmey
er)に従い例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオ
キシ塩化燐の如きジ置換されたホルムアミド類を使用し
て実施することもできる、C. Jutz, Adv. Org. Chem.、
９、２２５（１９７６）参照。最後に、それを例えばジ
クロロメチルメチルエーテルまたはオルト蟻酸トリエチ
ルの如きホルミル化試薬を使用し例えば塩化アルミニウ
ムの如きルイス酸の存在下で例えばジクロロメタンの如
き不活性溶媒中で０℃〜４０℃の温度範囲において実施
することもできる。
【００４３】反応Ｉ この反応は、それ自体は公知の方法で、アルカリ金属ア
ジド、好適にはナトリウムアジド、を使用して行われ
る。例えばクロロホルムおよび１,２−ジクロロエタン
の如き塩素化された低級炭化水素が溶媒として好適に使
用される。反応は好適には例えばトリフルオロ酢酸およ
び硫酸の如き強酸の存在下でそして−１０℃〜２０℃の
温度範囲において実施される（Ｄ.バルダーマン(Balder
mann)およびＡ.カディック(Kadic)、シンセシス(Syntes
is)、１９７８、２４参照）。
【００４４】反応Ｋ この反応は、それ自体は公知である還元である。好適態
様では、例えばイソプロパノールの如き低級アルコール
中のラネー−ニッケルが使用され、そして還元は０℃〜
１００℃の温度範囲において行われる（Ｄ.バルダーマ
ン(Baldermann)およびＡ.カディック(Kadic)、シンセシ
ス(Syntesis)、１９７８、２４参照）。 反応Ｌ この反応は、それ自体は公知であるアルキル化またはア
ルケニル化である。それは、それ自体は公知でありそし
て当技術の専門家が熟知である方法に従い実施すること
ができる。反応は好適には塩基の存在下で極性溶媒中で
そして約０℃〜約１００℃の温度範囲において実施され
る。適当な溶媒は、例えば、低級アルコール類、例えば
メタノールおよびエタノール、低級ジアルキルケトン
類、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド、並びにそ
れらと水との混合物である。アルカリ金属炭酸塩類およ
びアルカリ金属水酸化物類、例えば炭酸カリウムおよび
水酸化ナトリウム、が塩基として好適に使用される。
【００４５】反応Ｍ この反応は、それ自体は公知であるカルボキサミド化で
ある。それは、それ自体は公知である方法に従い、式Ｈ
ＮＲcＲdのアミンまたはこのアミンの塩との反応によ
り、実施することができる。塩素化された低級炭化水
素、例えばクロロホルムまたは塩化メチレン、が溶媒と
して好適に使用される。反応は好適には例えばピリジン
またはトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下で−１
０℃〜２０℃の温度範囲において実施される（Ｓ.ナー
ム(Nahm)およびＳ.Ｍ.ワインレブ(Weinreb)、テトラヘ
ドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、１９８１、２
２ ３８１５参照）。低級アルキルまたはアルコキシ基
ＲcまたはＲdは好適にはメチルまたはメトキシである。
【００４６】前記の如く、式Ｉの化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な酸付加塩類は価値ある抗真菌性を有
している。それらは例えばカンジダ・アルビカンス(Can
didalbicans)およびヒストプラスマ・カプスラーツム(H
istoplasma capsulatum)の如き局部的および全身的感染
症を引き起こす多くの病原性真菌に対して活性である。
真核細胞のステロール生合成に含まれる酵素であるエポ
キシスクアレン−ラノステロールシクレーゼは真菌にと
って必須な酵素である。すなわち例えばこの酵素が存在
していないＳ.セレヴィシアエ(cerevisiae)菌株は生存
できない［Ｆ.カースト(Karst)およびＦ.ラクロウテ(La
croute)、Molec. Gen. Genet.、１５４、２６９（１９
７７）］。Ｃ.アルビカンスからの上記の酵素に対する
式Ｉの化合物の抑制活性が、抗真菌剤活性用の測定値と
して採用される。この抑制は例えば下記の方法により測
定することができる。
【００４７】カンジダ・アルビカンスからの２,３−エ
ポキシスクアレン−ラノステロールシクレーゼの抑制に
関するＩＣ50価の測定 カンジダ・アルビカンスの培養物の細胞を対数増殖段階
の終わりに集め、そして１００ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ
＝６.９）、消化緩衝液、並びに、１Ｍマンニトールお
よび５ｍＭＤＴＴを含有している５０ｍＭ燐酸塩緩衝液
（ｐＨ＝７.４）で洗浄した。
【００４８】１.０ｇのこれらの細胞を５ｍｌの消化緩
衝液中に懸濁させ、１ｍｇのチモラーゼ１００Ｔ（生化
学工業、日本）および１２.５μｌのβ−メルカプトエ
タノールで処理し、そして３０℃において３０分間にわ
たり培養した。生成したプロトプラストを遠心（２５０
０ｇにおける１０分間）により単離し、そして次に２ｍ
ｌの１００ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝６.９）の添加に
より成熟させた。再度の遠心（１００００ｇにおける１
０分間）により、細胞を含まない抽出物（ＣＦＥ）が上
澄み液として得られた。これを１ｍｌ当たり１０ｍｇの
蛋白質となるまで希釈し、そしてｐＨを６.９にした。
【００４９】ＣＦＥ中の２,３−エポキシスクアレン−
ラノステロールシクレーゼの活性は、14Ｃ−スクアレン
エポキシドを洗剤としてのｎ−デシルペンタオキシエチ
レンの存在下で反応させることにより、測定される。測
定された量の試験物質を用いる滴定により、ＩＣ50値
（酵素活性を半減させる試験物質の濃度）を測定するこ
とができる。
【００５０】試験は下記の如くして実施される。
【００５１】１％のｎ−デシルペンタオキシエチレンが
添加されている14Ｃ−スクアレンエポキシドの１００ｍ
Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝６.９）中２５０μＭ溶液を、
超音波処理により製造する。１００μｌのこの溶液を２
０μｌの試験物質のジメチルスルホキシド中溶液（また
は対照用としての２０μｌの純粋なジメチルスルホキシ
ド）で処理する。８８０μｌのＣＦＥの添加後に、よく
混合されている溶液を３０℃において１時間にわたり振
盪しながら培養する。次に、５００μｌの９０％エタノ
ール中１５％水酸化カリウムの添加により反応を停止さ
せる。
【００５２】混合物を１ｍｌのｎ−ヘキサンを用いて２
回抽出し、ヘキサンを蒸発させ、そして脂質残渣を２２
０μｌのジエチルエーテル中に加える。シリカゲル上で
溶離剤として塩化メチレンを用いる薄層クロマトグラフ
ィー後に、板を放射活性薄層走査計を用いて検査する。
【００５３】ラノステロールだけが使用条件下で放射活
性生成物であることが見いだされる。それの量は対照中
の放射活性ラノステロールの量と匹敵している。
【００５４】ＩＣ50値はグラフ的に測定され、そして１
ｍｌ当たりの試験物質のμｇとして示される。以下の表
１は、式Ｉにより定義されている種類の化合物の代表的
なものに関する上記の試験で測定されたＩＣ50並びにハ
ツカネズミに対する１回の経口的投与の場合の急性毒性
（ＬＤ50、ｍｇ／ｋｇ）を含んでいる。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【００５７】例えばケトコナゾールの如きステロール生
合成抑制剤と組み合わされた式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの薬学的に許容可能な酸付加塩類の前記の相乗活性
は、例えば、寒天希釈方法により示すことができる。こ
の目的用には、カシトン寒天および生後４８時間のカン
ジダ・アルビカンスの培養物の接種物（１０個の細胞／
ｍｌ）が使用された。試験物質（ＴＳ、式Ｉの化合物）
は８０−１.２５μｇ／ｍｌの濃度で適用され、そして
ステロール生合成抑制剤（ＳＢＩ）は２０−０.００１
μｇ／ｍｌの濃度で適用され、希釈系は各場合とも１：
２である。培養物を３７℃において２日間にわたり培養
した。次に種々の活性物質の最少抑制濃度（ＭＩＣ）を
単独適用の場合および組み合わせ適用の場合に測定し、
そして測定されたＭＩＣ値から下記式に従い分数抑制濃
度（ＦＩＣ）を計算する：
【００５８】
【数１】
【００５９】ＦＩＣが＜０.５である時には、相乗効果
が存在している。以下の表II中に含まれている典型的な
ステロール生合成抑制剤であるケトコナゾールまたはテ
ルビナフィンと組み合わされた式Ｉにより定義されてい
る種類の化合物の典型的なものである表Ｉに従う化合物
１４および２０に関するデータにより、相乗活性は確認
されている。
【００６０】
【表３】 表II ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ Ｃ.アルビカンス 化合物 化合物 ＦＩＣ 20/ケトコナゾール 20/ケトコナゾール 単独 組み合わせ Ｈ12 2 5 0.25 0.15 0.156 0.12 0.075 0.078 Ｈ29 1 0.15 0.25 0.019 0.375 3153 1 2.5 0.12 0.075 0.156 Ｂ5 1 0.15 0.25 0.019 0.25 Ｂ4 2 2.5 0.12 0.075 0.093 Ｈ12 2 6 0.25 0.75 0.25 Ｈ29 1 3.1 0.25 0.75 0.50 3153 1 6 0.12 1.50 0.375 Ｂ5 1 3.1 0.25 0.7 0.5Ｂ4 2 100 0.50 1.5 0.266
【００６１】
【表４】 表II ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ Ｃ.アルビカンス 化合物 化合物 ＦＩＣ 14/ケトコナゾール 14/ケトコナゾール 単独 組み合わせ Ｈ12 1 10 0.12 0.075 0.133 0.06 0.6 0.125 Ｈ29 1 0.15 0.06 0.019 0.187 0.12 0.038 0.375 3153 1 2.5 0.06 0.6 0.187 0.12 0.075 0.156 Ｂ5 1 0.3 0.06 0.019 0.125 0.12 0.038 0.25 Ｂ4 2 5 0.12 0.075 0.078 0.06 0.15 0.040 Ｈ12 1 100 0.5 1.5 0.516 Ｈ29 1 25 0.25 3.0 0.375 3153 1 100 0.25 3.0 0.281 0.25 1.5 0.561 Ｂ5 1 25 0.25 3.0 0.375Ｂ4 2 100 1 3.0 0.531 式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付
加塩類は、例えば経腸的、非経口的または局部的投与用
の薬学的調合物の形状の、薬剤として使用することがで
きる。それらは例えば、経口的には例えば錠剤、コーテ
イング錠剤、糖衣丸、硬質および軟質ゼラチンカプセ
ル、溶液、乳化液または懸濁液の形状で、直腸には例え
ば坐薬の形状で、非経口的には例えば注射溶液または注
入溶液の形状で、或いは局部的に例えば軟膏、クリーム
または油の形状で、投与することができる。
【００６２】薬学的調合剤の製造は、当技術の専門家に
熟知である方法で、上記の式Ｉの化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な酸付加塩類を、任意に例えば上記の
ステロール生合成抑制剤の如き他の治療的に価値ある物
質と組み合わせて、適当な無毒性の不活性な治療的に相
容性のある固体または液体担体物質および希望により一
般的な薬学的助剤と一緒に、生薬投与形にすることによ
り、実施することができる。
【００６３】式Ｉの化合物と組み合わせるために適して
いるステロール生合成抑制剤は、例えば、ミコナゾール
型の抗真菌剤活性アゾール類、例えばケトコナゾール、
イトラコナゾールおよびスルコナゾール、並びにナフチ
フィン型の全身的な抗真菌剤活性アリルアミン類、例え
ばナフチフィンおよびテルビナフィンである。
【００６４】適当な担体物質は、無機担体物質だけでな
く有機担体物質でもよい。すなわち、ラクトース、トウ
モロコシ澱粉またはそれらの誘導体類、滑石、ステアリ
ン酸またはそれの塩類を例えば錠剤、コーテイング錠
剤、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用の担体物質と
して使用することができる。軟質ゼラチンカプセル用に
適している担体物質は、例えば、植物性油、ワックス、
脂肪、並びに半固体および液体のポリオール類（しかし
ながら、活性物質の性質により軟質ゼラチンカプセルの
場合には担体は必要でない）。溶液およびシロップの製
造用に適している担体物質は、例えば、水、ポリオール
類、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注
射溶液用に適している担体物質は、例えば、水、アルコ
ール類、ポリオール類、グリセロールおよび植物性油類
である。坐薬用に適している担体物質は、例えば、天然
または硬化油類、ワックス類、脂肪類、並びに半固体ま
たは液体のポリオール類である。局部的調合物用に適し
ている担体物質は、グリセリド類、半合成および合成グ
リセリド類、水素化された油類、液体ワックス類、液体
パラフィン類、液体脂肪アルコール類、ポリエチレング
リコール類およびセルロース誘導体類である。
【００６５】一般的な安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳
化剤、粘稠性−改良剤、香味−改良剤、浸透圧を変える
ための塩類、緩衝物質、溶解剤、着色剤およびコーテイ
ング剤、並びに酸化防止剤が、薬学的助剤と考えられ
る。
【００６６】式Ｉの化合物の投与量は、抑制しようとす
る病原性真菌、患者の年令および個々の症状、並びに投
与形態に依存して広い限度内で変えることができ、そし
てもちろん各特定症例における個々の条件に適合させら
れる。成人患者の場合には、病原性真菌による局部的お
よび全身的感染症の予防および抑制用には、約０.０１
ｇ〜約４ｇの、特に約０.０５ｇ−約２ｇの、１日の投
与量が考えられる。投与量により、１日の投与量を数回
の投与量単位で投与することが便利である。組み合わせ
治療の場合には、約０.０１ｇ−約２ｇの、特に約０.０
２ｇ−約０.２ｇの、ステロール生合成抑制剤が考えら
れる。
【００６７】薬学的な単独調合物は一般的には約１０−
１０００ｍｇの、好適には５０−５００ｍｇの、式Ｉの
化合物を含有している。組み合わせ調合物は一般的に
は、約１０−５００ｍｇの、好適には２０−２５０ｍｇ
の、式Ｉの化合物および約５０−１００ｍｇのステロー
ル生合成抑制剤を含有している。
【００６８】下記の実施例は本発明をさらに詳細に説明
するものである。しかしながら、それらは本発明の範囲
をいずれかの方法で限定しようとするものではない。全
ての温度は摂氏温度で示されている。
【００６９】
【実施例】実施例１ ａ）１００ｇの４−ブロモベンゾフェノン、２５ｇのエ
チレングリコールおよび３.３５ｇのｐ−トルエンスル
ホン酸の６２５ｍｌのベンゼン中混合物を、生成した水
を連続的に除去しながら、６日間にわたり還流下で加熱
沸騰させた。得られた混合物を蒸発させ、そして固体を
ヘキサンから再結晶化させた。８５.９ｇ（７４％）の
５８−６２℃の融点を有する４−ブロモベンゾフェノン
のエチレングリコールケタールが得られた。
【００７０】ｂ）１.２８ｇの酢酸パラジウム（II）お
よび６.６４ｇのトリフェニルホスフィンの１２０ｍｌ
のテトラヒドロフラン中混合物を０.５時間にわたり加
熱沸騰させた。混合物を３５ｇの４−ブロモベンゾフェ
ノンのエチレングリコールケタールで処理した。次に、
１８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の、４.１９ｇのマ
グネシウムおよび２９.４ｇの４−ブロモトルエンから
得られたグリニヤール試薬を、ゆっくりとこの沸騰溶液
に加えた。添加の完了後に、混合物を還流下でさらに３
時間にわたり加熱沸騰させた。混合物を蒸発させ、そし
て残渣を３２０ｍｌのエタノールおよび２９０ｍｌの２
Ｎ塩酸水溶液の中に加えた。混合物を４時間にわたり加
熱沸騰させ、そして次に蒸発させた。残渣をエタノール
から再結晶化させると、２６ｇ（８３％）の１２４−１
２５℃の融点を有する４−ベンゾイル−４′−メチルビ
フェニルが得られた。
【００７１】ｃ）２６.１ｇの４−ベンゾイル−４′−
メチルビフェニル、１８.６ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イミ
ドおよび０.１８ｇのアザイソブチロニトリルの６００
ｍｌの四塩化炭素中混合物を４時間にわたり加熱沸騰さ
せた。得られた褐色溶液を濾過し、そして蒸発させた。
２９.９ｇ（８９％）の１１０−１１２℃の融点を有す
る４′−(ブロモメチル)−４−ビフェニリルフェニルケ
トンが得られた。
【００７２】ｄ）５１６ｍｇの４′−(ブロモメチル)−
４−ビフェニリルフェニルケトンを、ジメチルアミンの
エタノール中３３％溶液の中に溶解させた。溶液を室温
において一夜撹拌し、そして次に蒸発させた。残渣を炭
酸ナトリウム水溶液で処理し、そして生成物をエーテル
で抽出した。抽出物を炭酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して塩化水素のエーテル中２２％溶液で処理した。沈澱
した塩酸塩を濾別し、そして乾燥した。２８０ｍｇ（５
４％）の４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−ビフェ
ニリルフェニルケトンが２２６−２３０℃の融点を有す
る黄色固体状で得られた。
【００７３】実施例２ ａ）３.０ｇの４′−(ブロモメチル)−４−ビフェニリ
ルフェニルケトンを１００ｍｌのエタノール中に溶解さ
せ、そして０.７２ｇのＮ−アリルメチルアミンおよび
１.１７ｇの炭酸カリウムで処理した。混合物を５時間
にわたり還流下で加熱沸騰させ、蒸発させ、そしてエー
テルで抽出した。抽出物を乾燥し、そして塩化水素のエ
ーテル中２２％溶液で処理した。沈澱した生成物を濾別
し、そして乾燥した。３.２２ｇ（６８％）の４′−
[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルフェ
ニルケトン塩酸塩が１３８−１４０℃の融点を有する無
色固体状で得られた。
【００７４】下記の化合物が同様の方法で製造された。
【００７５】ｂ）溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル
７：３を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
よる精製後に、黄色油状の４′−[(ジアリルアミノ)メ
チル]−４−ビフェニリルフェニルケトン。収率５３
％。質量スペクトル：特にｍ／ｅ３６７（Ｍ＋、１９
％）、２７１（１００％）、１６５（２２％）における
ピーク。 ｃ）２５８℃の融点を有する無色固体状の４′−[(エチ
ルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルフェニルケ
トン塩酸塩。収率６６％。
【００７６】ｄ）２６７℃の融点を有する無色固体状の
４′−[(メチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルフェ
ニルケトン塩酸塩。収率５５％。
【００７７】ｅ）１２０℃の融点を有する無色固体状の
４′−[[[２−ブテニル]メチルアミノ]メチル]−４−ビ
フェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率２２％。
【００７８】ｄ）１４６℃の融点を有する無色固体状の
４′−[[(２−メチルアリル)メチルアミノ]メチル]−４
−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率８９％。
【００７９】ｇ）２６０℃の融点を有する無色固体状の
４′−[(プロピルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルフ
ェニルケトン塩酸塩。収率５８％。
【００８０】ｈ）１５４℃の融点を有する無色固体状の
４′−[(メチルプロピルアミノ)メチル]−４−ビフェニ
リルフェニルケトン塩酸塩。収率２６％。
【００８１】実施例３ ａ）１.０６ｇの酢酸パラジウム（II）および５.４８ｇ
のトリフェニルホスフィンを１００ｍｌのテトラヒドロ
フラン中に溶解させた。溶液を２９ｇの４−ブロモベン
ゾフェノンのエチレングリコールケタールで処理し、そ
して混合物を還流下で加熱沸騰させた。次に、１００ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の、２６.３ｇの４−ブロモ
ベンゼンおよび３.４６ｇのマグネシウムから得られた
グリニヤール試薬を、ゆっくりと上記の沸騰溶液に加え
た。混合物を還流下でさらに３時間にわたり加熱沸騰さ
せ、そして次に実施例１ｂ）中に記されている如くして
処理した。溶離剤としてトルエン／ヘキサン７：３を用
いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に、１９.
１５ｇ（７０％）の４′−エチル−４−ベンゾイル−ビ
フェニルが１０６−１０８℃の融点を有する無色の固体
状で得られた。
【００８２】ｂ）４００ｍｌの四塩化炭素中の１０ｇの
４′−エチル−４−ベンゾイル−ビフェニル、１２.４
ｇのＮ−ブロモ−琥珀酸イミドおよび０.１２ｇのアザ
イソブチロニトリルを１.５時間にわたり還流下で加熱
沸騰させた。沈澱した物質を濾別した後に、溶液を蒸発
させ、そして残渣をシクロヘキサンから再結晶化させ
た。２０.７ｇ（８５％）の４′−(１−ブロモエチル)
−４−ベンゾイル−ビフェニルが１３２−１３４℃の融
点を有する無色の固体状で得られた。
【００８３】ｃ）実施例１ｄ）と同様にして、それから
ラセミ−４′−[１−(ジメチルアミノ)エチル]−４−ビ
フェニリルフェニルケトン塩酸塩が２３９−２４１℃の
融点を有する黄色固体状で得た。収率５７％。
【００８４】以下に挙げられている化合物が同様な方法
で製造された： ｄ）８８−９２℃の融点を有する無色固体状の、ラセミ
−４′−[１−(アリルメチルアミノ)エチル]−４−ビフ
ェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率３５％。
【００８５】ｅ）２２１−２２２℃の融点を有する無色
固体状の、４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−３′−メ
チル−４−ビフェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率１
５％。
【００８６】ｆ）１８４℃の融点を有する無色の固体状
の、ラセミ−４′−[１−(ピロリジノ)エチル]−４−ビ
フェニリルフェニルケトン塩酸塩。収率１４％。
【００８７】ｅ）１０７−１０９℃の融点を有する無色
固体状の、４′−[[(２−メチルアミノ)メチルアミノ]
メチル]−３′−メチル−４−ビフェニリルフェニルケ
トン塩酸塩。収率１３％。
【００８８】実施例４ ａ）３５ｍｌのニトロベンゼンを氷浴中で冷却し、そし
て次に連続的に５.２ｇの塩化アルミニウムおよび５.０
ｇの４−メチルビフェニルで処理した。混合物を室温に
し、そして次に７.７ｇの２,４−ジクロロベンゾイルク
ロライドでゆっくり処理した。混合物を室温で一夜撹拌
し、水中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。抽出
物を２Ｎ塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上でトル
エン／酢酸エチル９：１を用いるクロマトグラフィーに
かけた。６.７ｇ（６３％）の１８４−１８５℃の融点
を有する無色固体状で２,４−ジクロロフェニル４′−
メチル−４−ビフェニリルケトンが得られた。
【００８９】ｂ）５.０ｇの２,４−ジクロロフェニル
４′−メチル−４−ビフェニリルケトン、２.７ｇのＮ
−ブロモ琥珀酸イミドおよび２０ｍｇのアザイソブチロ
ニトリルの７０ｍｌの四塩化炭素中混合物を４時間にわ
たり加熱沸騰させた。沈澱した物質を濾別し、そして濾
液を蒸発させた。残渣をトルエン／シクロヘキサンから
再結晶化させた。５.５ｇ（８９％）の２,４−ジクロロ
フェニル４′−ブロモメチル−４−ビフェニリルケトン
が９２℃の融点を有する無色固体状で得られた。
【００９０】ｃ）１.０ｇの２,４−ジクロロフェニル
４′−ブロモメチル−４−ビフェニリルケトンおよび２
０ｍｌのジメチルアミンのエタノール中３３％溶液を４
時間にわたり加熱沸騰させて、混合物を蒸発させた。残
渣をエーテル中に加え、そして塩化水素のエーテル溶液
で処理した。沈澱した塩酸塩を濾別し、そして乾燥し
た。１９５−１０６℃の融点を有する２,４−ジクロロ
フェニル４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−ビフェ
ニリルケトン塩酸塩が得られた。収率５１％。
【００９１】以下に挙げられている化合物が同様な方法
で製造された。
【００９２】ｄ）２３０℃の融点を有する４′−[(ジメ
チルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルｐ−フルオロフ
ェニルケトン塩酸塩。収率４１％。
【００９３】ｅ）２２６℃の融点を有する４′−[(ジメ
チルアミノ)メチル]−４−ビフェニリル１−ナフチルケ
トン塩酸塩。収率５０％。
【００９４】ｆ）２６３℃の融点を有する４′−[(ジメ
チルアミノ)メチル]−４−ビフェニリル２−ナフチルケ
トン塩酸塩。収率５４％。
【００９５】ｇ）２２８℃の融点を有する４′−[(ジメ
チルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルｐ−ニトロフェ
ニルケトン塩酸塩。収率６４％。
【００９６】ｈ）２４３℃の融点を有するｐ−[[(４′
−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリル]カル
ボニル]ベンゾニトリル塩酸塩。収率５９％。
【００９７】ｉ）２５３℃の融点を有するｐ−ブロモフ
ェニル４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニ
リルケトン塩酸塩。収率４８％。
【００９８】ｊ）＞２５０℃の融点を有する４′−[(ジ
メチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルｐ−アイオド
フェニルケトン塩酸塩。収率４８％。
【００９９】ｋ）２２３℃の融点を有する２−クロロ−
４−ニトロフェニル４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−
４−ビフェニリルケトン塩酸塩。収率６３％。
【０１００】ｌ）２２７℃の融点を有する２−ブロモ−
４−クロロフェニル４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−
４−ビフェニリルケトン塩酸塩。収率６１％。
【０１０１】実施例５ ａ）２５ｍｌのエタノール中の１.０ｇの２,４−ジクロ
ロフェニル４′−ブロモメチル−４−ビフェニリルケト
ン、１.５ｍｌのＮ−アリルメチルアミンおよび０.８４
ｇの炭酸カリウムを４時間にわたり還流下で加熱沸騰さ
せた。混合物を蒸発させ、そして次にエーテルで抽出し
た。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして塩化
水素のエーテル溶液で処理した。沈澱した塩酸塩を濾別
し、そして乾燥した。２,４−ジクロロフェニル４′−
(アリルメチルアミノ)−メチル]−４−ビフェニリルケ
トン塩酸塩が１７５−１７６℃の融点を有する黄色固体
状で得られた。収率５６％。
【０１０２】以下に挙げられている化合物が同様な方法
で製造された。
【０１０３】ｂ）１５２−１５３℃の融点を有する４′
−[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルｐ
−フルオロフェニルケトン塩酸塩。収率７４％。
【０１０４】ｃ）１８９−１９０℃の融点を有する４′
−[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリル１
−ナフチルケトン塩酸塩。収率４４％。
【０１０５】ｄ）１５４℃の融点を有する４′−[(アリ
ルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリル２−ナフチ
ルケトン塩酸塩。収率５２％。
【０１０６】ｆ）９１−９３℃の融点を有するｐ−
[[(４′−[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェ
ニリル]カルボニル]ベンゾニトリル塩酸塩。収率２４
％。
【０１０７】ｇ）１８５℃の融点を有する４′−[[(ア
リルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルｐ−ブロ
モフェニルケトン塩酸塩。収率４４％。
【０１０８】ｈ）２００℃の融点を有する４′−[[(ア
リルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルｐ−アイ
オドフェニルケトン塩酸塩。収率３０％。
【０１０９】ｉ）２００℃の融点を有する４′−[[(ア
リルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリル２−クロ
ロ−４−ニトロフェニルケトン塩酸塩。収率３０％。
【０１１０】ｊ）１９４−１９５℃の融点を有する２−
ブロモ−４−クロロフェニル４′−[(アリルメチルアミ
ノ)メチル]−４−ビフェニリルケトン塩酸塩。収率６４
％。
【０１１１】実施例６ ａ）１０ｇの４−イソプロペニル−ビフェニルおよび
６.７ｇのナトリウムアジドの５０ｍｌのクロロホルム
中混合物を−５℃に冷却した。温度が０℃以下に保たれ
ているような方法で、２０.６ｇのトリフルオロ酢酸の
５０ｍｌのクロロホルム中溶液をそれに加えた。反応混
合物を次に室温に一夜放置した。混合物を次に氷水およ
び２４％水酸化アンモニウムで処理し、そして塩化メチ
レンで３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発させた。ワックス状残渣をペンタン中
に加えて、少量の不溶性物質を濾別した。濾液の蒸発後
に、１０.９ｇ（８９％）の４−(１−アジド−１−メチ
ル)エチル−ビフェニルが黄色油状で得られた。
【０１１２】ｂ）１０.９ｇの４−(１−アジド−１−メ
チル)エチル−ビフェニルをイソプロパノール中に溶解
させ、そして次に７０℃に加熱した。次に溶液を少量の
湿っているラネー−ニッケルで処理すると、窒素の強い
発生を観察することができた。添加の完了後に、混合物
をさらに０.５時間にわたり７０℃に加熱し、そして次
に濾過した。濾液を２Ｎ塩酸および酢酸エチルの間に分
配させた。混合物を不溶性物質を除去するために再び濾
過し、そして次に有機相を廃棄した。水相を水酸化ナト
リウムの添加によりアルカリ性とし、そして次に酢酸エ
チルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして蒸発させた。７.０８ｇ（７３％）の４−(１
−アミノ−１−メチル)エチルビフェニルが黄色の結晶
状固体として得られた。
【０１１３】ｃ）４.３ｇの４−(１−アミノ−１−メチ
ル)エチルビフェニルを４０ｍｌのアセトン中に溶解さ
せ、そして次に２.７ｍｌのヨウ化メチルおよび７.５ｇ
の炭酸カリウムで処理した。混合物を６時間にわたり還
流下で加熱沸騰させ、そして次に蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で塩化メチレン／メタノール９８：２を用い
て、そして次に酸化アルミニウム上でヘキサン／酢酸エ
チル９８：２を用いて、クロマトグラフィーにかけた。
２.０６ｇ（２８％）の４−[１−(ジメチルアミノ)−１
−メチルエチル]ビフェニルが得られた。
【０１１４】ｄ）０.９ｇの４−[１−(ジメチルアミノ)
−１−メチルエチル]ビフェニルを９ｍｌの二硫化炭素
中に溶解させそして０℃に冷却した。溶液を１.１ｇの
塩化アルミニウムで処理し、そして次に０.５４ｍｌの
塩化ベンゾイルで処理した。添加の完了後に、混合物を
８時間にわたり４０℃に加熱した。次に混合物を別部分
の０.５４ｍｌの塩化ベンゾイルで処理し、そしてさら
に１０時間にわたり４０℃に加熱した。次に反応混合物
を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムの添加によりアルカリ
性とし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥
し、蒸発させ、そして残渣を酸化アルミニウム上で酢酸
エチル／ヘキサン（１：４および１：１）を用いてクロ
マトグラフィーにかけると、０.４５ｇの不純な残渣が
得られた。これをエーテル中に加え、そして塩化水素の
エーテル溶液で処理した。沈澱した塩酸塩を濾別し、そ
して乾燥した。０.４２ｇ（２９％）の４′−[１−(ジ
メチルアミノ)−１−メチルエチル]−４−ビフェニリル
フェニルケトン塩酸塩が２４１℃の融点を有する黄色固
体状で得られた。
【０１１５】ｅ）同様な方法で、２３７℃の融点を有す
るｐ−ブロモフェニル４′−[１−ジメチルアミノ)−１
−メチルエチル]−４−ビフェニリルケトン塩酸塩が得
られた。収率２１％。
【０１１６】実施例７ ａ）１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、３４４ｍｇの
マグネシウムおよび２.２７ｇの２−ブロモトルエンか
ら製造されたグリニヤール試薬の溶液を、２ｇの(±)−
１−ジメチルアミノ−１−(４−ブロモフェニル)−エタ
ンおよび１５８ｇのテトラキス−フェニルホスフィン−
パラジウムの１０ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に
滴々添加した。添加は室温においてそしてアルゴン雰囲
気下で行われた。添加の完了後に、混合物をさらに５時
間にわたり加熱沸騰させ、そして次に減圧下で蒸発させ
た。次に残渣を５０ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌの飽
和塩化アンモニウム溶液で処理し、そして水相を分離し
た。これを５０ｍｌのエーテルで２回抽出した。一緒に
した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で塩化メチレン／メタノール９：１を用い
て溶離しながらクロマトグラフィーにより精製した。
２.０４ｇ（９６％）の(±)−４′−[１−(ジメチルア
ミノ)エチル]−２−メチルビフェニルが黄色油状で得ら
れた。
【０１１７】ｂ）４.７６ｇの(±)−４′−[１−(ジメ
チルアミノ)エチル]−２−メチルビフェニル、２.９４
ｇのヘキサメチレンテトラミンおよび３０ｍｌのトリフ
ルオロ酢酸の混合物を５日間にわたり還流下で加熱沸騰
させた。次に反応混合物を濃縮し、そして１００ｍｌの
氷水で処理し、それを１５分間にわたり撹拌し、炭酸ナ
トリウムで塩基性とし、そしてエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を蒸発させそして残渣をシリカゲル上で溶
離剤として塩化メチレン／メタノール９：１を用いてク
ロマトグラフィーにかけた後に、２.８ｇ（５２％）の
(±)−４−[４′−(１−(ジメチルアミノ)エチル)フェ
ニル]−２−メチルベンズアルデヒドが黄色油状で得ら
れた。
【０１１８】ｃ）０.９４ｇのブロモベンゼンおよび１
４６ｍｇのマグネシウムから製造されたグリニヤール試
薬の５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を、１.０７ｇ
の(±)−４−[４′−(１−(ジメチルアミノ)エチル)フ
ェニル]−２−メチルベンズアルデヒドの１０ｍｌのテ
トラヒドロフラン中溶液に滴々添加した。添加は室温に
おいてそしてアルゴン雰囲気下で行われた。混合物を次
に室温で６時間撹拌し、そして次に５０ｍｌの飽和塩化
アンモニウム溶液を用いて加水分解した。混合物をそれ
ぞれ５０ｍｌのエーテルで３回抽出し、抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。１.３ｇの
物質が得られ、それをシリカゲル上で溶離剤として塩化
メチレン／メタノール９：１を用いるクロマトグラフィ
ーにより精製した。１.１ｇ（８０％）の(ＲＳ)−４′
−[(ＲＳ−１−(ジメチルアミノ)エチル]−２−メチル
−α−フェニル−４−ビフェニルメタノールが無色油状
で得られた。
【０１１９】ｄ）４０６ｍｇのジメチルスルホキシドの
２ｍｌの塩化メチレン中溶液を５分間以内に、３２７ｍ
ｇの塩化オキサリルの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液に
−７０℃において加えた。反応混合物を２分間にわたり
撹拌し、８１０ｍｇの(ＲＳ)−４′−[(ＲＳ−１−(ジ
メチルアミノ)エチル]−２−メチル−α−フェニル−４
−ビフェニルメタノールの５ｍｌの塩化メチレン中溶液
をそれに５分間以内に加えた。反応混合物をさらに１５
分間にわたり撹拌し、そして次に−７０℃において１.
１８ｇのトリエチルアミンで処理した。次に反応混合物
を放置して室温に暖め、そして５０ｍｌの炭酸ナトリウ
ム５％水溶液で処理した。水相をそれぞれ５０ｍｌの塩
化メチレンで２回抽出した。有機相を一緒にし、５０ｍ
ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濾過しそして減圧下で蒸発させ
た後に、７８０ｍｇの物質が得られ、それを２６３ｍｇ
のフマル酸の５０ｍｌのエタノール中の熱い溶液に加え
た。８１０ｍｇ（７５％）のラセミ−４′−[１−(ジメ
チルアミノ)エチル]−２−メチル−４−ビフェニリルフ
ェニルケトンフマレートが１６６−１６８℃の融点を有
する無色固体状で得られた。
【０１２０】実施例８ ａ）実施例７ａ）と同様にして、４−アイオド−Ｎ,Ｎ
−ジメチルベンジルアミンおよび３−ブロモトルエンか
ら、Ｎ,Ｎ,３′−トリメチル−４−ビフェニルメタナミ
ンが黄色液体（沸点１８０−１８５℃／２０Ｐａ）状で
得られ、そして４−アイオド−Ｎ−アリル−Ｎ−メチル
ベンジルアミンおよび３−ブロモトルエンから、Ｎ−ア
リル−Ｎ,３′−ジメチル−４−ビフェニルメタナミン
が無色液体（沸点１８５−１９０℃／２０Ｐａ）状で得
られた。
【０１２１】ｂ）実施例６ｄ）と同様にして、Ｎ,Ｎ,
３′−トリメチル−４−ビフェニルメタナミンおよび２
−メチルベンゾイルクロライドから、４′−[(ジメチル
アミノ)メチル]−３−メチル−４−ビフェニリルｏ−ト
リルケトンが薄黄色液体状で得られた；収率１７％；質
量スペクトル：特にｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋、４２％）、
２９９（４５％）、５８（１００％）におけるピーク。
【０１２２】ｃ）Ｎ,Ｎ,３′−トリメチル−４−ビフェ
ニルメタナミンおよび４−ブロモベンゾイルクロライド
から、ｐ−ブロモフェニル４′−[(ジメチルアミノ)メ
チル]−３−メチル−４−ビフェニリルケトンが１０８
−１１０℃の融点を有する黄色固体状で得られた。
【０１２３】ｄ）Ｎ−アリル−Ｎ,３′−ジメチル−４
−ビフェニルメタナミンおよび塩化ベンゾイルから、
４′−[(アリルメチルアミノ)メチル]−３−メチル−４
−ビフェニリルフェニルケトンが黄色液体状で得られ
た；収率２５％；質量スペクトル：特にｍ／ｅ：３５５
（Ｍ＋、３８％）、２８５（１００％）、８４（４１
％）におけるピーク。
【０１２４】ｅ）Ｎ−アリル−Ｎ,３′−ジメチル−４
−ビフェニルメタナミンおよび４−ブロモベンゾイルク
ロライドから、４′−[(アリルメチルアミノ)メチル]−
３−メチル−４−ビフェニリルｐ−ブロモフェニルケト
ンが得られ、そしてエーテル中の塩酸で処理した後に、
対応する塩酸塩が１５８−１６０℃の融点を有する黄色
固体状で得られた；（収率４６％）。
【０１２５】実施例９ ａ）６.１５ｇのピリジンを０℃においてアルゴン下で
１５分間以内に、５.４３ｇの４′−メチル−ビフェニ
ル−カルボン酸クロライド（(Collect. Czech. Chem. C
ommun.)、１９７８、４３、２５７）および２.５３ｇの
Ｎ,Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の５０ｍ
ｌの塩化メチレン中溶液に滴々添加した。反応混合物を
室温において１時間撹拌し、次に５０ｍｌの飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を室温および
約１２パスカルにおいて乾燥した。６ｇ（９８％）のＮ
−メトキシ−Ｎ−メチル−４′−メチル−４−ビフェニ
ルカルボキサミドが無色油状で得られた。
【０１２６】ｂ）５０ｍｌの四塩化炭素中の４ｇのＮ−
メトキシ−Ｎ−メチル−４′−メチル−４−ビフェニル
カルボキサミド、３.３４ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イミド
および０.０２ｇのアザイソブチロニトリルを還流下で
１８時間にわたり加熱沸騰させた。反応混合物を５０ｍ
ｌの塩化メチレンで希釈し、それぞれ５０ｍｌの水で２
回そして５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮
した。残渣を酢酸エチルから再結晶化させた。４.１ｇ
（７８％）の４′−ブロモメチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが、１０５−１
０６℃の融点を有する固体状で得られた。 ｃ）１.９５ｇの４′−ブロモメチル−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドを２０ｍｌ
のジメチルアミンのエタノール中３３％溶液で処理し、
室温で２４時間撹拌し、反応混合物を蒸発させ、残渣を
５０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、そして５０ｍｌの
水酸化ナトリウム溶液および５０ｍｌの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発させた。粗製生成物を１００ｍｌのシ
リカゲル上で塩化メチレン／メタノール９：１を用いて
クロマトグラフィーにかけた。１.１６ｇ（５２％）の
４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−４−ビフェニルカルボキサミドが４２−４３℃
の融点を有する無色固体状で得られた。
【０１２７】ｄ）２２８ｍｇのマグネシウムおよび１.
４２ｇのｎ−ペンチルブロマイドから製造されたグリニ
ヤール試薬の１０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を、
１.１６ｇの４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサミドの
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を０℃においてア
ルゴン下で滴々添加した。添加の完了後に、混合物を室
温においてさらに５時間撹拌しそして次に減圧下で蒸発
させた。残渣を５０ｍｌの塩化メチレンおよび５０ｍｌ
の飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、そして水相を分
離した。これをさらに５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽
出した。一緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で塩化メチレン／メタノー
ル９５：５を用いて溶離しながらクロマトグラフィーに
より精製した。０.９５ｇの無色の油が得られた。これ
をエーテル中に加え、そして塩化水素のエーテル溶液で
処理した。沈澱した塩酸塩を濾別し、そして乾燥した。
０.８３ｇ（６１％）の４′−[(ジメチルアミノ)−メチ
ル]−４−ビフェニルペンチルケトン塩酸塩が２４３−
２４５℃の融点を有する無色固体状で得られた。
【０１２８】実施例１０ ａ）実施例９ｄ）と同様にして、４′−[(ジメチルアミ
ノ)−メチル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ビフェ
ニルカルボキサミドおよび５−ブロモマグネシウム−２
−メチル−２−ペンタンから、４′−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−４−ビフェニル４−メチル−３−ペンテニ
ルケトン塩酸塩が２３０−２３２℃の融点を有する無色
固体状で得られた（収率４８％）。
【０１２９】ｂ）実施例９ｄ）と同様にして、４′−
[(ジメチルアミノ）−メチル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−４−ビフェニルカルボキサミドおよび２−[(８−
ブロモマグネシウムオクチル)オキシ]テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン（ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイ(J. Am. Chem. Soc.)、１９７
８、１００、４８７８）から、４′−[(ジメチルアミ
ノ)メチル]−４−ビフェニリル８−ヒドロキシオクチル
ケトン塩酸塩が１９０−１９１℃の融点を有する無色固
体状で得られた。収率３４％。
【０１３０】実施例１１ ａ）実施例９ｃ）と同様にして、４′−ブロモメチル−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサ
ミドおよびＮ−アリル−Ｎ−メチルアミンから、４′−
[(アリルメチルアミノ)メチル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−４−ビフェニルカルボキサミドが無色液体状で得
られた（収率６５％）。
【０１３１】1Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２.２５（ｓ,
３Ｈ）、３.０６（ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,２Ｈ）、３.３８
（ｓ,３Ｈ）、３.５４（ｓ,２Ｈ）、３.５９（ｓ,３
Ｈ）、５.１−５.３（ｍ,２Ｈ）、５.８−６.０（ｍ,１
Ｈ）、７.４１（ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ）、７.５−７.８
（ｍ,６Ｈ）。
【０１３２】ｂ）実施例９ｄ）と同様にして、４′−
[(アリルメチルアミノ)−メチル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−４−ビフェニルカルボキサミドおよびｎ−ペン
チルマグネシウムブロマイドから、４′−[(アリルメチ
ルアミノ)メチル]−４−ビフェニリルペンチルケトン塩
酸塩が１４６−１４９℃の融点を有する無色固体状で得
られた（収率５１％）。
【０１３３】ｃ）実施例１０ａ）と同様にして、４′−
[(アリルメチルアミノ)−メチル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−４−ビフェニルカルボキサミドおよび５−ブロ
モマグネシウム−２−メチル−２−ペンタンから、４′
−[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニル４−
メチル−３−ペンテニルケトンが薄黄色油状で得られ
た。収率４２％。
【０１３４】1Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.６５,１.
７０（２ｓ,６Ｈ）、２.４６（ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ）、
３.０５（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ）、３.０７（ｄ,Ｊ＝６.
５Ｈｚ,２Ｈ）、３.５７（ｓ,２Ｈ）、５.１−５.３
（ｍ,３Ｈ）、５.８−６.０（ｍ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,
Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ）、７.５５（ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ）、
８.０３（ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ）。
【０１３５】ｄ）実施例１０ｂ）と同様にして、４′−
[(アリルメチルアミノ)−メチル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−４−ビフェニルカルボキサミドおよび２−[(８
−ブロモマグネシウムオクチル)オキシ]テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランから、４′−[(アリルメチルアミノ)メチ
ル]−４−ビフェニリル８−ヒドロキシオクチルケトン
フマレートが８４−８５℃の融点を有する無色固体状で
得られた。収率４６％。
【０１３６】実施例Ａ 化合物４′−[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフ
ェニリル４−ブロモフェニルケトンは下記の如くして錠
剤の製造用活性成分として使用することができた：成分類 ｍｇ／錠剤 活性成分 ２００ 粉末状ラクトース １００ ポヴィドンＫ３０ １５ Ｎａカルボキシメチル澱粉 １０ 滑石 ３ ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤重量 ３３０ 活性成分および粉末状ラクトースを強く混合した。得ら
れた混合物を次にポヴィドンＫ３０の水溶液で湿らせ、
混練し、生成した物質を顆粒化し、乾燥し、そしてふる
いにかけた。顆粒を残りの成分類と混合し、そして次に
適当な寸法の錠剤に圧縮した。
【０１３７】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０１３８】１.一般式
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素、Ｃ
1-7−アルキルもしくはＣ2-7−アルケニルを示すか、ま
たは一緒になって直鎖状Ｃ2-4−アルキレンを示し、Ｒ3
およびＲ4はそれぞれ水素またはＣ1-7−アルキルを示
し、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-7−アルコキシまた
はＣ1-7−アルキルを示し、そしてＱは未置換であるか
またはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、Ｃ1-7−アルキルもしくはＣ1-7−アルコキシにより
モノ−もしくはポリ置換されているフェニルまたはナフ
チルを示すか、或いは１個以上のヒドロキシ基またはＣ
2-10−アルケニル基により置換されていてもよいＣ1-10
−アルキル基を示す］の化合物およびそれらの薬学的に
許容可能な酸付加塩類。
【０１４１】２.Ｑが未置換であるかまたはハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-7−アルキ
ルもしくはＣ1-7−アルコキシによりモノ−もしくはポ
リ置換されたフェニルまたはナフチル基を示し、そして
Ｒ1−Ｒ6が上記１に示されている意味を有する、上記１
の化合物。
【０１４２】３.Ｒ1およびＲ2がそれぞれＣ1-4−アルキ
ルまたはＣ3-4−アルケニルを示す、上記１または２の
化合物。
【０１４３】４.Ｒ5およびＲ6がそれぞれ水素、ハロゲ
ンまたはＣ1-4−アルキルを示す、上記１−３のいずれ
かの化合物。
【０１４４】５.Ｑが未置換であるかまたはハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノ、ニトロもしくはＣ1-4−
アルキルによりモノ−もしくはジ置換されたフェニル
基、或いはＣ5-10−アルキル、Ｃ5-10−ヒドロキシアル
キルまたはＣ5-10−アルケニル基を示す、上記１−４の
いずれかの化合物。
【０１４５】６.４′−[１−(ジメチルアミノ)エチル]
−４−ビフェニリルフェニルケトン、４−ブロモフェニ
ル４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリル
フェニルケトン、 ４′−[(ジメチルアミノ)エチル]−４−ビフェニリル４
−アイオドフェニルケトン、 ４′−[１−(アリルメチルアミノ)エチル]−４−ビフェ
ニリルフェニルケトン、 ４′−[１−(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェ
ニリル４−ブロモ−フェニルケトン、および ４′−[１−(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェ
ニリル４−アイオド−フェニルケトン。
【０１４６】７.４′−[(ジメチルアミノ)メチル]−４
−ビフェニリル４−メチル−３−ペンテニルケトン、 ４′−[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリ
ル４−メチル−３−ペンテニルケトン、および ４′−[(アリルメチルアミノ)メチル]−４−ビフェニリ
ル８−ヒドロキシオクチルケトン。
【０１４７】８.一般式
【０１４８】
【化２０】
【０１４９】［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＱは上記１の意味を有する］の化
合物。
【０１５０】９.一般式
【０１５１】
【化２１】
【０１５２】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＱは上記１の意味を有する］の化合物。
【０１５３】１０.一般式
【０１５４】
【化２２】
【０１５５】［式中、ＲaおよびＲbはＣ1-4−アルキル
を示すかまたは一緒になってジメチレンもしくはトリメ
チレンを示し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＱは上記１の意味を有する］の化合物。
【０１５６】１１.一般式
【０１５７】
【化２３】
【０１５８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は上記１の意味を有し、そしてＺは遊離基ＮＲcＲd
を示し、ここでＲcは低級アルキルを示しそしてＲdは低
級アルキルもしくは低級アルコキシを示す］の化合物。
【０１５９】１２.治療的活性物質として使用するため
の、上記１−７の化合物。
【０１６０】１３.ａ）一般式
【０１６１】
【化２４】
【０１６２】［式中、Ｘは遊離基を示し、そしてＲ3、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＱは上記１の意味を有する］の化
合物を一般式
【０１６３】
【化２５】ＨＮＲ1Ｒ2 ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記１の意味を有する］のアミ
ンと反応させるか、或いは ｂ）一般式
【０１６４】
【化２６】
【０１６５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＱは上記１の意味を有する］の化合物を酸化する
か、或いは ｃ）一般式
【０１６６】
【化２７】
【０１６７】［式中、ＲaおよびＲbは低級アルキルを示
すか、または一緒なってジメチレンもしくはトリメチレ
ンを示し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6および
Ｑは上記１の意味を有する］の化合物を水性酸で処理す
るか、或いは ｄ）一般式
【０１６８】
【化２８】Ｘ′−ＣＯ−Ｑ Ｖ ［式中、Ｘ′はハロゲンを示し、そしてＱは上記１の意
味を有する］の化合物をルイス酸の存在下で一般式
【０１６９】
【化２９】
【０１７０】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は上記１の意味を有する］の化合物と反応させる
か、或いは ｅ）一般式
【０１７１】
【化３０】
【０１７２】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6お
よびＱは上記１の意味を有する］の化合物をアルキル化
またはアルケニル化するか、或いは ｆ）一般式
【０１７３】
【化３１】
【０１７４】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は上記１の意味を有し、そしてＺは一般式ＮＲcＲd
の遊離基を示し、ここでＲcは低級アルキルを示しそし
てＲdは低級アルキルもしくは低級アルコキシを示す］
化合物を一般式
【０１７５】
【化３２】Ｍ−Ｑ ［式中、Ｍは−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩまたは
−Ｌｉを示し、そしてＱは上記１の意味を有する］の化
合物と反応させ、そして希望により、得られた式Ｉの化
合物を薬学的に許容可能な酸付加塩に転化させることか
らなる、上記１−７のいずれかの化合物およびそれの薬
学的に許容可能な酸付加塩類の製造方法。
【０１７６】１４.上記１−７の化合物および治療的不
活性担体および任意のステロール生合成を抑制する公知
の抗真菌活性物質を含有している、抗真菌活性薬剤。
【０１７７】１５.抗真菌活性薬剤を製造するための、
任意にステロール生合成を抑制する公知の抗真菌活性物
質と組合わされた上記１−７の化合物の使用。
【０１７８】１６.上記１３の方法またはそれと明らか
に化学的に同等な方法により製造された、上記１−１１
のいずれかの化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素、Ｃ１−７−アルキルも
    しくはＣ２−７−アルケニルを示すか、または一緒にな
    って直鎖状Ｃ２−４−アルキレンを示し、Ｒ３およびＲ
    ４はそれぞれ水素またはＣ１−７−アルキルを示し、Ｒ
    ５およびＲ６はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロ
    メチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシまたは
    Ｃ１−７−アルキルを示し、そしてＱは未置換であるか
    またはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
    ロ、Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシ
    によりモノ−もしくはポリ置換されているフェニルまた
    はナフチルを示すか、或いは１個以上のヒドロキシ基ま
    たはＣ２−１０−アルケニル基により置換されていても
    よいＣ１−１０−アルキル基を示す］ の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩
    類。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 ［式中、 Ｘは遊離基であって、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオ
    ロメチルスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオ
    キシ、アリールスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
    ニルオキシまたはｐ−クロロフエニルスルホニルオキシ
    を示し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは請求
    項１に記載の意味を有する］ の化合物。
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは請求項
    １に記載の意味を有する］ の化合物。
  4. 【請求項４】 一般式 【化４】 ［式中、 ＲａおよびＲｂはＣ１−４−アルキルを示すかまたは一
    緒になってジメチレンもしくはトリメチレンを示し、そ
    してＲ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＱは請
    求項１に記載の意味を有する］ の化合物。
  5. 【請求項５】 一般式 【化５】 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に
    記載の意味を有し、そしてＺは遊離基ＮＲｃＲｄを示
    し、ここでＲｃは低級アルキルを示しそしてＲｄは低級
    アルキルもしくは低級アルコキシを示す］ の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物および治療的不
    活性担体および任意のステロール生合成を抑制する公知
    の抗真菌活性物質を含有している、抗真菌活性薬剤。
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