JPH04230370A - アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤である新規ピリミジン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤である新規ピリミジン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む薬剤組成物

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JPH04230370A
JPH04230370A JP3186965A JP18696591A JPH04230370A JP H04230370 A JPH04230370 A JP H04230370A JP 3186965 A JP3186965 A JP 3186965A JP 18696591 A JP18696591 A JP 18696591A JP H04230370 A JPH04230370 A JP H04230370A
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methyl
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lower alkyl
propyl
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Nicole Bru-Magniez
ブリュ−マニエ ニコル
Jean-Marie Teulon
ジャン−マリー　テューロン
Eric Nicolai
エリック　ニコライ
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LAB UP SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規生成物としての下
記一般式（Ｉ）および（Ｉ′）のピリミジン誘導体およ
び適切な場合その付加塩、特に、薬剤的に受容しうる付
加塩に関する。
【０００２】これらの化合物は、アンギオテンシンＩＩ
受容体に対して拮抗特性を有する限りにおいて非常に価
値のある薬学的な側面を有している。したがって、これ
ら化合物は、心血管の病気の治療、特に、高血圧症の治
療と心不全症の治療に対して特に指示される。本発明は
、さらに、該化合物の製造方法および該化合物の治療法
への適用に関する。
【０００３】これらのピリミジン誘導体は一般式（Ｉ）
および（Ｉ′）を有している：
【０００４】
【化２９】
【０００５】式（Ｉ）において、Ｒ１　は、１−６個の
炭素原子を有する低級アルキル基または２−６個の炭素
原子を有する低級アルケニル基であり、Ｒ２　は、水素
原子、ハロゲン原子、１−６個の炭素原子を有する低級
アルキル基、１−６個の炭素原子を有する低級ハロゲノ
アルキル基、Ｃ３　−Ｃ７　のシクロアルキル基、基Ｏ
Ｈ、ＳＨまたはＮＨ２　、基ＯＲ５　、ＳＲ５　または
ＮＨＲ５　（ここで、Ｒ５　は、１−６個の炭素原子を
有する低級アルキル基、１−６個の炭素原子を有する低
級ハロゲノアルキル基またはＣ３　−Ｃ７　のシクロア
ルキル基である）または基ＮＨＣＯＲ６　（Ｒ６　は、
芳香環、置換または未置換のメタンビフェニルまたは複
素環であってもよいことを別としてＲ５　と同じ意味を
有する）であり；Ｒ２　は、また、芳香環または複素環
であってもよく；Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、基
ＮＨまたはハロゲンであってよく；Ｒ３　は、Ｘがハロ
ゲンのときは存在しなくてもよく、あるいは水素原子、
１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基、Ｃ３　−
Ｃ７　のシクロアルキル基、基−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｃ
Ｎ、基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＯＯＲ７　、基−（ＣＨ
２　）ｎ　−ＯＲ７　、基
【０００６】
【化３０】
【０００７】基−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｏ−ＣＯＲ７　、
基
【０００８】
【化３１】
【０００９】または基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＳＲ７　（
ここでｎは、０−５の整数であり、そしてＲ７　は、水
素原子または１−６個の炭素を有する低級アルキル基で
ある）であり；Ｒ３　は、また、基−（ＣＨ２　）ｐ　
−ＣＯＮＲ８　Ｒ９　または−（ＣＨ２　）ｐ　−ＮＲ
８　Ｒ９　（ここでｐは、０−５の整数であり、Ｒ８　
およびＲ９　は、独立的に水素または１−６個の炭素原
子を有する低級アルキル基であるかあるいはＲ８　とＲ
９　とは、これらが結合している窒素原子と共に、低級
アルキル、芳香環または複素環を置換基として有してい
てもよいピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、フタルイミドまたはピペラジンから選択され
る複素環を形成してもよい）でもよく；Ｒ３　は、また
、基−（ＣＨ２　）ｑ　−ＮＨ−（ＣＨ２　）ｒ　−Ｃ
ＯＯＲ１０、−（ＣＨ２　）ｑ　−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ
１１または−（ＣＨ２　）ｑ　−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ
１１（ここで、ｑおよびｒは、０−５の整数であり、Ｒ
１０およびＲ１１は、独立的に１−６個の炭素原子を有
する低級アルキルであり、Ｒ１１は、また、芳香環、複
素環または基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＯＯＲ７　（ここ
で、ｎおよびＲ７　は、上記の意味を有する）であって
もよい）であってもよく；Ｒ３　は、また、基ＳＯ３　
Ｈ、そのエステルのいずれか、またはそのアミドのいず
れかであってもよく；Ｒ３　は、また、アミノ酸基
【００１０】
【化３２】
【００１１】またはそのアミド
【００１２】
【化３３】
【００１３】のいずれかであってもよく（ここで、ｎ、
Ｒ６　およびＲ７　は、上記の意味を有する）；Ｒ３　
は、基−（ＣＨ２　）ｎ　−芳香環または−（ＣＨ２　
）ｎ　−複素環であってもよく（ここで、ｎは、上記の
意味を有する）；そしてＲ４　は、ニトロ基、アミノ基
または基−ＣＯＯＲ１２（ここで、Ｒ１２は、水素原子
、１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基またはベ
ンジルである）であることができ；Ｒ４　は、また、次
の基であってもよい：
【００１４】
【化３４】
【００１５】（ここで、Ｒ１２は、上記の意味を有し、
ＹおよびＺは、独立的に水素原子、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチ
ル基であることができる）。式（Ｉ′）で、Ｒ１　、Ｒ
２　およびＲ４　は、式（Ｉ）で定義した意味を有し、
Ｒ′３　は、Ｒ３　と同じ意味を有するが、次の点を異
なるものとする：Ｒ′３　は、基ＳＯ３　Ｈ、そのエス
テルのいずれかまたはそのアミドのいずれかではない、
数ｑが２よりも小さくない、数ｐが、０とはならない、
数ｎが、０とはならない、ただし、基−（ＣＨ２　）ｎ
−ＣＯＯＲ７　、芳香環または複素環の場合を別とする
。上記の誘導体は、付加塩、特に薬剤的に受容しうる付
加塩の形態を取ることができる。
【００１６】明細書の説明および特許請求の範囲では、
低級アルキルとは、１−６個の炭素原子を有する直鎖の
または枝別れした炭化水素鎖を意味するものと理解され
たい。低級アルキル基は、たとえば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基
またはイソヘキシル基である。
【００１７】低級アルケニル基とは、２−６個の炭素原
子と１単位の不飽和とを有している直鎖のまたは枝別れ
した炭化水素鎖を意味するものと理解されたい。低級ア
ルケニル基は、たとえば、エテン基、プロペン基、イソ
プロペン基、ブテン基、イソブテン基、ペンテン基、イ
ソペンテン基、ヘキセン基またはイソヘキセン基である
。低級ハロゲノアルキル基とは、１−７個の水素原子が
１−７個のハロゲン原子により置換されている１−６個
の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解さ
れたい。低級ハロゲノアルキル基は、たとえば、トリフ
ルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、
ペンタフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３，３
，３−トリフルオロプロピル基またはヘプタフルオロプ
ロピル基である。Ｃ３　−Ｃ７　のシクロアルキル基と
は、飽和した環状炭化水素基、好ましくはシクロプロパ
ン基、シクロブタン基、シクロヘキサン基またはシクロ
ヘプタン基を意味するものと理解されたい。低級アルコ
キシとは、Ｏ−低級アルキル基（低級アルキル基は上記
の意味を有する）を意味するものと理解されたい。低級
チオアルキルとは、Ｓ−低級アルキル基（低級アルキル
基は上記の意味を有する）を意味するものと理解された
い。ハロゲンとは、塩素原子、臭素原子、沃素原子また
はフッ素原子を意味するものと理解されたい。芳香環と
は、フェニル環またはナフチル環を意味し、これらのフ
ェニル環またはナフチル環は、低級アルキル基、ハロゲ
ン、低級ハロゲノアルキル基、低級アルコキシ基、低級
チオアルキルまたはニトロにより置換されていてもいな
くてもよいものと理解されたい。
【００１８】複素環とは、５−７個の原子を有し少なく
とも１個のヘテロ原子たとえば窒素、酸素または硫黄を
含んでいる芳香環であり、複素環が、低級アルキル基、
ハロゲン、低級ハロゲノアルキル基、低級アルコキシ、
低級チオアルキル、ニトロまたは芳香環により置換され
ていてもいなくてもよいものと理解されたい。複素環は
、たとえば、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジ
ン、ピペラジン、ピリダジン、ジアゼピン、チアゾール
、イミダゾール、オキサゾール、チアゼピン、オキサゼ
ピン、チアゾールまたはテトラゾールである。１態様に
よれば、Ｒ１　は、ｎ−プロピル基である。もう１つの
態様によれば、Ｒ１　は、ｎ−ブチル基である。１態様
によれば、Ｒ２　は、メチル基である。もう１つの態様
によれば、Ｒ２　は、水素原子である。もう１つの態様
によれば、Ｒ２　は、メチルチオ基である。１態様によ
れば、Ｘは、酸素原子である。もう１つの態様によれば
、Ｘは、硫黄原子である。１態様によれば、Ｒ３　は、
エトキシカルボニルメチル基である。もう１つの態様に
よれば、Ｒ′３　は、エトキシカルボニルメチル基であ
る。もう１つの態様によれば、Ｒ３　は、２−ヒドロキ
シエチル基である。もう１つの態様によれば、Ｒ′３　
は、２−ヒドロキシエチル基である。もう１つの態様に
よれば、Ｒ３　は、メチル基である。もう１つの態様に
よれば、Ｒ３　またはＲ′３　は、水素原子である。１
態様によれば、Ｒ４　は、２−スルホキシベンゾイルア
ミノ基である。もう１つの態様によれば、Ｒ４　は、２
−カルボキシフェニル基である。もう１つの態様によれ
ば、Ｒ４　は、２−（テトラゾール−５−イル）フェニ
ル基である。
【００１９】本発明の特に好ましい化合物は、次式の生
成物から選択されるものである：
【００２０】
【化３５】
【００２１】
【化３６】
【００２２】
【化３７】
【００２３】
【化３８】
【００２４】
【化３９】
【００２５】
【化４０】
【００２６】本発明に従えば、式（Ｉ）または（Ｉ′）
の化合物は、次の反応順序で合成することができる：そ
れ自体公知の方法、たとえば、クライゼン反応またはメ
ルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ′ｓ　　ａｃｉｄ）を用い
る反応、そのうちの幾つかは次の文献に見ることができ
る：オイカワＹ．；スガノＫ．；ヨネミツＯ．；　　Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７８、４３（１０）、２０
８７−８８、ウイエレンガ（ＷＩＥＲＥＮＧＡ）Ｗ；ス
クルニック（ＳＫＵＬＮＩＣＫ）Ｈ．Ｉ．；　　Ｊ．　
　Ｏｒｇ．　　Ｃｈｅｍ．、１９７９、４４、３１０、
ホートン（ＨＯＵＧＨＴＯＮ）Ｒ．；ラファム（ＬＡＰ
ＨＡＭ）Ｄ．；　　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、１９８２、６
、４５１−２、ブラム（ＢＲＡＭ）Ｇ．；ビルカス（Ｖ
ＩＬＫＡＳ）Ｍ．；　　Ｂｕｌｌ．　　Ｓｏｃ．　　Ｃ
ｈｉｍ．フランス、１９６４（５）、９４５−５１、バ
ルヤキナ（ＢＡＬＹＡＫＩＮＡ）Ｍ．Ｖ．；ズダノビッ
チ（ＺＨＤＡＮＯＶＩＣＨ）Ｅ．Ｓ．；プレオブラズヘ
ンスキ（ＰＲＥＯＢＲＡＺＨＥＮＳＫＩＩ）Ｎ．Ａ．；
　　Ｔｒ．　　Ｖｓｅｓ．　　Ｎａｕｃｈｎ．　　Ｉｓ
ｓｌｅｄ．　　Ｖｉｔａｍｉｎ．Ｉｎｓｔ．、１９６１
、７、８−１６、レナード（ＲＥＮＡＲＤ）Ｍ．；マク
イナイ（ＭＡＱＵＩＮＡＹ）Ａ．；　　Ｂｕｌｌ．　　
Ｓｏｃ．　　Ｃｈｅｍ．　　Ｂｅｌｇ．、１９４６、５
５、９８−１０５、ブルース（ＢＲＵＣＥ）Ｆ．Ｗ．；
クーバー（ＣＯＯＶＥＲ）Ｈ．Ｗ．；　　Ｊ．Ａｍ．　
　Ｃｈｅｍ．　　Ｓｏｃ．、１９４４、６６、２０９２
−９４およびエビー（ＥＢＹ）Ｃ．Ｊ．およびハウザー
（ＨＡＵＳＥＲ）Ｃ．Ｒ．；　　Ｊ．Ａｍ．　　Ｃｈｅ
ｍ．　　Ｓｏｃ．、１９５７、７９、７２３−５を用い
て次のものを製造できる：次に示す式（ＩＩ）の３−オ
キソアルカン酸アルキル：
【００２７】
【化４１】
【００２８】（式中、Ｒ１　は、上記の意味を有し、Ｒ
１３は、低級アルキル基、好ましくは、メチルまたはエ
チルである）、次に示す式（ＩＩＩ　）の３−オキソニ
トリル：
【００２９】
【化４２】
【００３０】（式中、Ｒ１　は、上記の意味を有する）
および次に示す式（ＩＶ）の１，３−ジケトン：
【００
３１】
【化４３】
【００３２】（式中、Ｒ１　は、上記の意味を有し、ｓ
は１−５の整数であり、Ｕは、酸素原子、硫黄原子また
はメチレンであることができ、Ｒ１４は水素原子または
低級アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである
）次に示す式の化合物は
【００３３】
【化４４】
【００３４】式（ＩＩ）、（ＩＩＩ　）および（ＩＶ）
の化合物を式（Ｖ）
【００３５】
【化４５】
【００３６】の化合物で塩基たとえばアセトン中に含む
ようにした炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルコ
ール中に含むようにしたナトリウムアルコラートまたは
カリウムアルコラートまたは溶剤（たとえばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中
に含むようにした水素化ナトリウムまたは水素化リチウ
ムの存在下で、たとえば、５０−１００℃の温度で、ま
たはテトラヒドロフラン中に含むようにした１当量の塩
化リチウムまたは臭化リチウムと２当量のジイソプロピ
ルエチルアミンの存在下で還流させてベンジル化させる
ことにより次に示す参考文献に従い得ることができる：
スング−フン・ヨー（ＳＵＮＧ−ＦＵＮ　　ＹＯＯ）；
キュー・ヤング・イー（ＫＹＵ　　ＹＡＮＧ　　ＹＩ）
；　　Ｂｕｌｌ．　　Ｋｏｒｅａｎ　　Ｃｈｅｍ．　　
Ｓｏｃ．、１９８９、１０（１）、１１２。
【００３７】式（ＶＩ）、（ＶＩＩ　）および（ＶＩＩ
Ｉ）のこれらの化合物は、式（ＩＸ）
【００３８】
【化４６】
【００３９】のアルデヒドを式（ＩＩ）、（ＩＩＩ　）
および（ＩＶ）の化合物と縮合させ、さらに加圧下で（
あるいは存在する置換基が可能とさせるなら通常の圧力
で）テトラヒドロフランまたはアルコールのような溶剤
中に含むようにした酸化白金、木炭に担持させたパラジ
ウムまたはラネーニッケルのような触媒の存在下で水素
添加をすることによっても得ることができる。
【００４０】さらに一般的には、式（ＶＩ）、（ＶＩＩ
　）および（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法は、次の参
考文献に見ることができよう：ダーゲシュワリ（ＤＵＲ
ＧＥＳＨＷＡＲＩ）Ｐ．；チャウダーリ（ＣＨＡＵＤＨ
ＵＲＹ）Ｎ．Ｄ．；　　Ｊ．　　Ｉｎｄ．　　Ｃｈｅｍ
．　　Ｓｏｃ．、１９６２、３９、７３５−６、ヘイン
ズ（ＨＥＩＮＺ）Ｐ．；クレグレウスキ（ＫＲＥＧＬＥ
ＷＳＫＩ）Ａ．；Ｊ．　　Ｐｒａｋｔ．　　Ｃｈｅｍ．
、１９６３、２１、（３−４）、１８６−１９７、ザウ
グ（ＺＡＵＧＧ）Ｈ．Ｅ．；ダニガン（ＤＵＮＮＩＧＡ
Ｎ）Ｄ．Ａ．；ミカエルス（ＭＩＣＨＡＥＬＳ）Ｒ．Ｊ
．；スエット（ＳＷＥＴＴ）Ｌ．Ｒ．；　　Ｊ．　　Ｏ
ｒｇ．　　Ｃｈｅｍ．、１９６１、２６、６４４−５１
、カガン（ＫＡＧＡＮ）Ｈ．Ｂ．；ヘング・スエン（Ｈ
ＥＮＧ　　ＳＵＥＮ）Ｙ．；Ｂｕｌｌ．　　Ｓｏｃ．　
　Ｃｈｉｍ．フランス、１９６６（６）、１８１９−２
２、ラスケ（ＲＡＴＨＫＥ）Ｍ．Ｗ．；デイチ（ＤＥＩ
ＴＣＨ）Ｊ．；　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔ
ｔ．、１９７１（３１）、２９５３−６、ボリース・ク
ベル（ＢＯＲＲＩＥＳ　　ＫＵＢＥＬ）；　　Ｌｉｅｂ
ｉｇｓ　　Ａｎｎ．　　Ｃｈｅｍ．、１９８０、１３９
２−１４０１、マークエット（ＭＡＲＱＵＥＴ）Ｊ．；
モレノ−マナス（ＭＯＲＥＮＯ−ＭＡＮＡＳ）Ｍ．；　
　Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９８１、２、１７３−６、
イオッフェ（ＩＯＦＦＥ）Ｔ．；ポポブ（ＰＯＰＯＶ）
Ｅ．Ｍ．；バツロ（ＶＡＴＳＵＲＯ）Ｋ．Ｖ．；ツリコ
バ（ＴＵＬＩＫＯＶＡ）Ｅ．Ｋ．；カバチニク（ＫＡＢ
ＡＣＨＮＩＫ）Ｍ．Ｉ．；　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
、１９６２、１８、９２３−９４０およびシェファード
（ＳＨＥＰＨＥＲＤ）Ｔ．Ｍ．；　　Ｃｈｅｍ．　　Ｉ
ｎｄ．（ロンドン）、１９７０、１７、５６７。
【００４１】式（Ｖ）中、Ｗはハロゲン原子、好ましく
は、塩素または臭素である。同式で：Ｖは、ニトロ基で
あることができ、その場合、式（Ｖ）の誘導体は商業的
に入手できる。Ｖは、基ＣＯＯＲ１５（ここで、Ｒ１５
は、低級アルキル基であるかまたはベンジル基である）
であることができ、この場合、式（Ｖ）の誘導体は、四
塩化炭素またはジブロモエタンのような溶剤中での、商
業的に入手できるｐ−メチル安息香酸エステルのＮ−ク
ロロスクシンイミドまたはｐ−ブロモスクシンイミドに
よる塩素化または臭素化を次に示す参考文献に従って行
うことによって得ることができる：ジュリア（ＪＵＲＩ
Ａ）Ｍ．；カステレッテ（ＣＨＡＳＴＲＥＴＴＥ）Ｆ．
：Ｂｕｌｌ　　Ｓｏｃ．　　Ｃｈｉｍ．、フランス、１
９６２（２）、２２４７。
【００４２】Ｖは、次に示す基であることができる：
【
００４３】
【化４７】
【００４４】ここで、Ｒ１６は、低級アルキル基または
ベンジル基であり、この場合、式（Ｖ）の化合物は、ｐ
−ブロモトルエンのマグネシウム化合物を式
【００４５
】
【化４８】
【００４６】の化合物と反応させることにより式
【００
４７】
【化４９】
【００４８】の化合物を得、これを加水分解して式
【０
０４９】
【化５０】
【００５０】の化合物を得るようにする。
【００５１】上記の３つの段階のための手順は次の参考
文献に見ることができる：メイヤース（ＭＥＹＥＲＳ）
Ａ．Ｉ．；ミヘリッチ（ＭＩＨＥＬＩＣＨ）Ｅ．Ｄ．；
　　Ｊ．　　Ａｍ．　　Ｃｈｅｍ．　　Ｓｏｃ．、１９
７５、９７、７３８３。
【００５２】次にこの酸を式Ｒ１６ＯＨ（ここで、Ｒ１
６は、上記の意味を有する）のアルコールでエステル化
する。これらの誘導体は、次に、四塩化炭素、ジブロモ
エタンまたはジクロロエタンのような溶剤中で、たとえ
ば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイ
ミドまたは臭素により臭素化または塩素化させて、Ｖが
基
【００５３】
【化５１】
【００５４】である式（Ｖ）の化合物を得る。
【００５５】Ｖは、基
【００５６】
【化５２】
【００５７】であることができ、この場合、上記で得ら
れた次の化合物
【００５８】
【化５３】
【００５９】は、塩化チオニルまたはオキシ塩化燐によ
り得られる酸塩化物をアンモニア水と反応させて第１ア
ミドに変換し、このアミドを、ジメチルホルムアミド中
でオキシ塩化燐と反応させるかまたは塩化チオニルと反
応させることによりニトリルに変換するようにする。得
られるニトリル：
【００６０】
【化５４】
【００６１】は、上記のエステルと同じ条件下で臭素化
するか塩素化することによりＶが、基
【００６２】
【化５５】
【００６３】である式（Ｖ）の化合物を得るようにする
。
【００６４】Ｖが、基
【００６５】
【化５６】
【００６６】であってもよく、この場合、化合物
【００
６７】
【化５７】
【００６８】は、次の参考文献 ＣＡ：７０（２５）：１１４８３７ｄおよびＣＡ：６９
（２）：３７０４ に従い、商業的に入手できる２−ニトロビフェニルをク
ロロメチル化することにより得ることができる。
【００６９】Ｖは、基
【００７０】
【化５８】
【００７１】であることができ、この場合、式（Ｖ）の
化合物は、次のようにして製造される：１８０−２１０
℃の間の加熱により銅の存在下でのパラヨードトルエン
とオルソニトロヨードベンゼンとの間でのウルツ反応で
【００７２】
【化５９】
【００７３】を得る。ニトロ基を水素添加してアミンと
し、濃塩酸中でＮａＮＯ２　でジアゾ化し、さらに、酢
酸中で、ＣｕＣｌ２　の存在下でＳＯ２　で処理するこ
とにより化合物
【００７４】
【化６０】
【００７５】を得、この化合物をピリジンの存在下でメ
タノールで処理をしてエステル
【００７６】
【化６１】
【００７７】を得ることになる。
【００７８】この誘導体は、次に、四塩化炭素またはジ
ブロモエタンのような溶剤中でたとえば、Ｎ−ブロモス
クシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドにより臭
素化するかまたは塩素化して、Ｖが、基
【００７９】
【化６２】
【００８０】である式（Ｖ）の化合物とし、さらに加水
分解してＶが、基
【００８１】
【化６３】
【００８２】である式（Ｖ）の化合物とする。
【００８３】臭素化または塩素化は、化合物
【００８４
】
【化６４】
【００８５】に行い、次に、塩化スルホニル基の加水分
解によりスルホン酸に変換するようにする。
【００８６】Ｖは、基
【００８７】
【化６５】
【００８８】（ここで、Ｒ１６は、低級アルキル基また
はベンジル基である）であってよく、この場合、式（Ｉ
Ｖ）の対応する化合物が、次のようにして得られる：式
【００８９】
【化６６】
【００９０】の化合物が、製造方法を次の参考文献フィ
ッセルマン（ＦＩＳＳＥＬＭＡＮＮ）Ｈ．；ハビッチ（
ＨＡＢＩＴＣＨ）Ｈ．；　　Ｇｅｒ．　　Ｏｆｆｅｎ．
：１，０９２．９２９（１９６０）；ＣＡ：　　５７：
５８９４　　ｇ、に見ることのできる化合物
【００９１
】
【化６７】
【００９２】から、当業者に公知の典型的な方法を用い
て式Ｒ１６ＯＨ（Ｒ１６は、上記の意味を有する）のア
ルコールによるエステル化により得ることができる。
【００９３】これらの化合物は、次に、四塩化炭素また
はジブロモエタンのような溶剤中でＮ−クロロスクシン
イミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドにより処理する
ことにより、たとえば、Ｖが、基
【００９４】
【化６８】
【００９５】（ここで、Ｒ１６は上記の意味を有する）
である式（ＩＶ）の化合物にされる。
【００９６】Ｖは、基
【００９７】
【化６９】
【００９８】であることができ、この場合対応する式（
ＩＶ）の化合物は次のようにして製造される：化合物３
−（ｐ−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン
酸（その製造方法は上記した）の塩化チオニルによる処
理とさらにアンモニアによる処理により、アミド化合物
を得、これを、無溶剤でまたはジメチルホルムアミド中
で塩化チオニルまたはオキシ塩化燐により脱水すること
によりニトリル化合物）
【００９９】
【化７０】
【０１００】を得る。
【０１０１】このニトリル化合物を次に四塩化炭素また
はジブロモメタンのような溶剤中でＮ−クロロスクシン
イミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドによりハロゲン
化して、Ｖが、基
【０１０２】
【化７１】
【０１０３】である式（ＩＶ）の化合物を得る。
【０１０４】Ｖは、基
【０１０５】
【化７２】
【０１０６】であることができ、この場合、式（ＩＶ）
の対応する化合物が、次のようにして合成される：式
【
０１０７】
【化７３】
【０１０８】の４−クロロー４′−メチルブチロフェノ
ン（製造方法は１９５９年５月１５日付ベルギー特許第
５７７，９７７号、ＣＡ：５４、４６２９ｃに見ること
ができる）のオキシ塩化燐およびジメチルホルムアミド
による次に示す参考文献：ボロジナ（ＶＯＬＯＤＩＮＡ
）Ｍ．Ａ．；テネンテエフ（ＴＥＮＥＮＴ′ＥＶ）Ａ．
Ｐ．；クジュラショワ（ＫＵＤＲＹＡＳＨＯＶＡ）Ｖ．
Ａ．；カボシナ（ＫＡＢＯＳＨＩＮＡ）Ｌ．Ｎ．；　　
Ｋｈｉｍ．　　Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｉ．Ｓｏｅｄｉｍ、
１９６７、５−８、に記載された条件下での処理は式
【
０１０９】
【化７４】
【０１１０】の化合物を与える。
【０１１１】この化合物を、次に、テトラヒドロフラン
のような溶剤中で還流下で硫化ナトリウムにより処理す
ることにより誘導体
【０１１２】
【化７５】
【０１１３】を得、この誘導体を、アルデヒドとヒドロ
キシルアミンとから形成されたオキシムの脱水によりニ
トリル誘導体に２段階で変換させる。この脱水は、たと
えば、無水酢酸により行いニトリル化合物
【０１１４】
【化７６】
【０１１５】を与えることができ、次にこのニトリル化
合物を、四塩化炭素中で臭素により処理し、さらに、テ
トラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブチラートに
より処理して芳香族化して化合物
【０１１６】
【化７７】
【０１１７】を得ることができる。
【０１１８】この化合物は、次に、四塩化炭素またはジ
ブロモエタンのような溶剤中でハロゲン化剤たとえばＮ
−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミ
ドにより塩素化または臭素化して、Ｖが、基
【０１１９
】
【化７８】
【０１２０】である式（ＩＶ）の化合物を得ることがで
きる。
【０１２１】Ｖは、基
【０１２２】
【化７９】
【０１２３】（ここで、Ｒ１６は、上記の意味を有する
）であることができ、この場合、式（ＩＶ）の対応する
化合物は、式
【０１２４】
【化８０】
【０１２５】の化合物から、ニトリル基の典型的な加水
分解とこれに続く、得られる酸のエステル化により、ま
たは当業者に公知の方法によるエステル基へのニトリル
基の直接的な変換とこれに続く、たとえば、四塩化炭素
またはジブロモエタン中でのＮ−クロロスクシンイミド
またはＮ−ブロモスクシンイミドによるエステルの塩素
化または臭素化により製造できる。
【０１２６】式（ＶＩ）、（ＶＩＩ　）または（ＶＩＩ
Ｉ）中、Ｒ１　、Ｒ１３、ｓ、ＵおよびＲ１４は上記の
意味を有し、Ｖは、式（Ｖ）で定義した意味を有する。 式（ＩＸ）で、Ｖは、式（Ｖ）で定義した意味を有する
が、この縮合方法は、Ｖが、水素添加により影響されな
い官能基を含む場合のみに使用できる。別の場合として
、アルデヒドの縮合により得られるこれらのベンジリデ
ン化合物は、Ｒ２　が１−６個の炭素原子を有する低級
アルキルまたは芳香環である場合で式Ｒ２　−ＣＨＯの
アルデヒドとの縮合をアンモニア水の存在下で次に示す
参考文献：クロンケ（ＫＲＯＨＮＫＥ）、シュミット（
ＳＣＭＩＤＴ）およびゼカー（ＺＥＣＨＥＲ）、Ｃｈｅ
ｍ．　　Ｂｅｒ．、１９６４、９７１１６３、に記載さ
れた方法により行い、水素添加を伴うことなく式（ＸＩ
）のピリミジンに変換できる。
【０１２７】式（ＶＩ）、（ＶＩＩ　）または（ＶＩＩ
Ｉ）と尿素、チオ尿素、アミジンまたはグアニジンとの
反応、すなわち、式（Ｘ）：
【０１２８】
【化８１】
【０１２９】（ここで、Ｒ２　は、上記の意味を有する
）の化合物との反応は、室温から溶剤の沸点までの範囲
であり得る温度でナトリウムアルコラートまたはカリウ
ムアルコラートの存在下でのアルコール中での縮合によ
り式（ＸＩ）：
【０１３０】
【化８２】
【０１３１】の化合物を与えることになる：この式で、
Ｒ１　、Ｒ２　およびＶは、上記の意味を有し、Ｔは、
縮合反応が式（ＶＩ）の化合物で行われるとき、ＯＨで
あり、式（ＶＩＩ　）の化合物から出発するときはＮＨ
２　であり、式（ＶＩＩＩ）の化合物から出発するとき
は（ＣＨ２　）ｓ　−Ｕ−Ｒ１４（ここで、ｓ、Ｕおよ
びＲ１４は、上記の意味を有する）であることが可能で
ある◎この縮合反応は次の参考文献に見ることができる
：アロヤン（ＡＲＯＹＡＮ）Ａ．Ａ．；クラマー（ＫＲ
ＡＭＥＲ）Ｍ．Ｓ．；　　Ａｒｍ．　　Ｋｈｉｍ．　　
Ｚｋ．、１９６９、２２（９）、８３５−４１およびク
ラマー（ＫＵＲＡＭＥＲ）Ｍ．Ｓ．；アロヤン（ＡＲＯ
ＹＡＮ）Ａ．Ａ．；Ａｒｍ．　　Ｋｈｉｍ．　　Ｚｋ．
、１９７０、２３（１）、６９−７３。
【０１３２】式（ＸＩ）（ここで、Ｒ２　は、水素原子
、低級アルキル基または置換基を有するまたは置換基を
有さないフェニルであり、Ｔが、（ＣＨ２　）ｓ　ＵＲ
１４である（式中、ｓ、ＵおよびＲ１４は、上記の意味
を有する））の化合物は、次のようにして製造できる：
式（ＩＸ）のアルデヒドと式（ＩＶ）の誘導体との反応
は、次の式（ＩＶ′）：
【０１３３】
【化８３】
【０１３４】（ここで、Ｒ１　、ｓ、ＵおよびＲ１４は
、上記の意味を有する）の誘導体を与える。　　次の参
考文献：クロンケ（ＫＲＯＨＮＫＥ）Ｆ．シュミット（
ＳＣＨＭＩＤＴ）Ｅ．ゼケー（ＺＥＣＨＥＲ）Ｗ．；　
　Ｃｈｅｍ．　　Ｂｅｒ．、１９６４、９７、１１６３
−１１７８、に従う、式（ＩＶ′）のこれらの化合物と
式Ｒ２　ＣＨＯ（ここで、Ｒ２　は上記の意味を有する
）のアルデヒドとの酢酸アンモニウムおよび酢酸の存在
下での反応は、式（ＸＩ）（ここで、Ｔは、−（ＣＨ２
　）ｓ　−Ｕ−Ｒ１４（式中、ｓ、ＵおよびＲ１４は、
上記の意味を有する）である）の誘導体を得ることを可
能とさせる。
【０１３５】式（ＸＩＩ　）および（ＸＩＩ　′）：
【
０１３６】
【化８４】
【０１３７】（ここで、式（ＸＩＩ　）のＲ１　、Ｒ２
　、Ｒ３　、ＸおよびＶおよび式（ＸＩＩ　′）のＲ１
　、Ｒ２　、Ｒ′３　およびＶは、上記の意味を有する
）の化合物は、次に示すようにして式（ＸＩ）の化合物
から得ることができる：Ｔが基ＯＨである式（ＸＩ）の
誘導体は、金属化できる。金属化条件に従い置換は、酸
素原子に対するものとして式（ＸＩＩ　）の化合物を得
るかまたは窒素原子に対するものとして式（ＸＩＩ　′
）の化合物を得る。特に、第四アンンモニウム塩の存在
下または不在下での炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム
の使用、または水性媒体、アルコール媒体、アセトニト
リル媒体またはトルエン媒体中あるいはアセトンまたは
メチルエチルケトンなどのアセトン中に含むようにした
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の
使用は、Ｏ−置換に有利であり式（ＸＩＩ　）の化合物
を与え、一方、たとえば、ジメチルホルムアミドまたは
テトラヒドロフラン中に含むようにした水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウムのような金属化剤の使用は、式
（ＸＩＩ　′）のＮ−置換誘導体の形成に有利であろう
。
【０１３８】式
【０１３９】
【化８５】
【０１４０】（式中、Ａは、ハロゲン原子、より詳しく
は、塩素または臭素であり、そしてｎ、ｐ、Ｒ７　、Ｒ
８　およびＲ９　は、上記の意味を有する）のハロゲン
化誘導体との反応は、ＸＲ３　が、
【０１４１】
【化８６】
【０１４２】である式（ＸＩＩ　）の誘導体を与えるか
またはＲ′３　が
【０１４３】
【化８７】
【０１４４】である式（ＸＩＩ　′）の化合物を与える
ことになる。
【０１４５】Ｔが、ＯＨである式（ＸＩ）の誘導体のＰ
ＯＣｌ３　中での加熱は、ＸＲ３　が、塩素である式（
ＸＩＩ　）の誘導体を与えることになる。必要なら前以
て金属化させた式
【０１４６】
【化８８】
【０１４７】（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ７　、Ｒ８　
、Ｒ９　、Ｒ１０およびＲ１１は、上記の意味を有し、
Ｂは、酸素原子、硫黄原子または基ＮＨである）の化合
物と該塩素化誘導体とのそれ自体公知の方法による（次
の参考文献：クラマー（ＫＲＡＭＥＲ）Ｍ．Ｓ．；アロ
ヤン（ＡＲＯＹＡＮ）Ａ．Ａ．；　　Ａｒｍ．　　Ｋｈ
ｉｍ．　　Ｚｋ．、１９７０、２３（１）、６９−７３
、アロヤン（ＡＲＯＹＡＮ）Ａ．Ａ．；クラマー（ＫＲ
ＡＭＥＲ）Ｍ．Ｓ．；ガリブザンヤン（ＧＡＲＩＢＤＺ
ＨＡＮＹＡＮ）Ｂ．Ｔ．；　　Ａｒｍ．　　Ｋｈｉｍ．
　　Ｚｋ．、１９６９、２２（７）、６１７−２２およ
びサンレイ（ＳＵＮＬＥＹ）Ｒ．Ｌ．；ショウリング（
ＳＨＯＷＬＩＮＧ）Ｇ．Ｄ．；　　Ｇｅｒ．　　Ｏｆｆ
ｅｎ．、２，５３３，７１０）反応は、ＸＲ３が、
【０１４８】
【化８９】
【０１４９】である式（ＸＩＩ　）の化合物を与えるこ
とになる。
【０１５０】ＸＲ３　が塩素である式（ＸＩＩ　）の化
合物をチオ尿素で処理し、得た中間体の塩基性加水分解
を行うことにより、ＸＲ３　が基ＳＨである式（ＸＩＩ
　）の化合物が合成できる。これらメルカプト化合物の
式Ｙ′Ｒ７　（ここで、Ｙ′は、ハロゲン、好ましくは
、臭素または沃素であり、そしてＲ７　は、上記の意味
を有する）のアルキルハリドによるアルキル化は、式（
ＸＩＩ　）（ここで、ＸＲ３　は、基ＳＲ７　である）
の誘導体を生ずることになる。
【０１５１】この反応順序は次の刊行物に記載されてい
る：アロヤン（ＡＲＯＹＡＮ）Ａ．Ａ．；クラマー（Ｋ
ＲＡＭＥＲ）Ｍ．Ｓ．；　　Ａｒｍ．　　Ｋｈｉｍ．Ｋ
ｚ．、１９７３、２６（５）、４０２−４０５。
【０１５２】Ｔが、ＮＨ２　である式（ＸＩ）の誘導体
をサンドマイヤー反応にかけると、すなわち、ＮａＮＯ
２　によるジアゾ化にかけ次に適当な銅塩で処理すると
（次の参考文献に従う：Ｈ．Ｈ．ホグソン（ＨＯＤＧＳ
ＯＮ）、Ｃｈｅｍ．　　Ｒｅｖｓ．、１９４７、４０、
２５１およびＷ．Ａ．カウドレイ（ＣＯＷＤＲＥＹ）お
よびＤ．Ｓ．ダビエス（ＤＡＶＩＥＳ）、Ｑｕａｒｔ．
　　Ｒｅｖｓ．、（ロンドン）、１９５２、６、３５８
）、ＸＲ３　が、沃素原子、臭素原子、塩素原子、フッ
素原子または基ＣＮ（これは、加水分解して基ＣＯＯＨ
となり得、これはさらにＣＯＯＲ７　（このＲ７は上記
の意味を有する）へとエステル化されるかまたは酸塩化
物をへてアミドＣＯＮＲ８　Ｒ９　（ここで、Ｒ８　お
よびＲ９　は、上記の意味を有する）に変換できる）で
ある式（ＸＩＩ　）の誘導体を得ることが可能である。 ＣＮ基の水素化は、ＸＲ３　がＣＨ２　ＮＨ２　である
誘導体を与えることができ、このものはイソシアネート
またはイソチオシアネートで処理することによりＸＲ３
　が、−ＣＨ２　−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ１１または−ＣＨ
２　−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ１１（ここで、Ｒ１１は、上
記の意味を有する）である化合物を得ることが可能であ
る。
【０１５３】Ｔが、−（ＣＨ２　）ｓ　−ＯＣＨ３　ま
たは−（ＣＨ２　）ｓ　−ＯＣ２　Ｈ５　である式（Ｘ
Ｉ）の誘導体は、臭化水素酸中での加熱により−（ＣＨ
２）ｓ　−Ｂｒ誘導体に変換できる。これらの臭素化化
合物は、２０−１００℃の温度でアルコールまたはジメ
チルスルホキシドのような溶剤中でシアン化ナトリウム
またはシアン化カリウムと反応させることにより式（Ｘ
ＩＩ）（ここで、ＸＲ３　は、−（ＣＨ２　）ｓ　−Ｃ
Ｎである）の誘導体に変換され得る；前と同様に、これ
らの化合物は、加水分解とさらにエステル化とを行うこ
とにより式（ＸＩＩ　）（ここで、ＸＲ３　は、−（Ｃ
Ｈ２　）ｓ　−ＣＯＯＲ７　である）の化合物に変換で
きる。これらのニトリルの接触水素添加は、ＸＲ３　が
−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＨ２　−ＮＨ２　である化合物
を与え、この化合物は、イソシアネートまたはイソチオ
シアネートとの反応により、ＸＲ３　が基−（ＣＨ２　
）ｓ　−ＣＨ２　−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１または基
−（ＣＨ２　）ｓ　−ＣＨ２　−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ
１１である化合物を与え得る。
【０１５４】同様に、還流下でのアルコール中でのナト
リウムアルコラートまたはカリウムアルコラートであら
かじめ金属化したエチルアセトアミドマロネートによる
臭素化誘導体の縮合は、ＸＲ３　が
【０１５５】
【化９０】
【０１５６】となる式（ＸＩＩ　）の化合物を生じるこ
とになる。
【０１５７】これらの化合物の加水分解と脱カルボキシ
ル化は、ＸＲ３　が
【０１５８】
【化９１】
【０１５９】である式（ＸＩＩ　）のアミノ酸を得るこ
とを可能とし、これは、たとえば、塩化チオニルの存在
下でアルコール中で加熱することにより、または酸塩化
物との反応により当業者に公知の方法に従ってエステル
化されさらに／または変換されてアミドとされ、ＸＲ３
　が
【０１６０】
【化９２】
【０１６１】である式（ＸＩＩ　）の誘導体を与えるよ
うになる。
【０１６２】同じ反応手順を、Ｒ′３　が基−（ＣＨ２
　）ｎ　−ＯＨ（ｎは、０を除いて上記の意味を有する
）である式（ＸＩＩ′）の誘導体に適用するとＲ′３　
が同じアミノ酸基、アミノエステル基またはアミド酸基
である誘導体を得ることができ、この場合、アルコール
の処理は、塩化チオニルで行うことができて塩素化誘導
体としてもよく、このものは、上記の臭素化誘導体のよ
うに金属化エチルアセトアミドマロネートと反応し得る
。
【０１６３】ある場合には、アミン基または酸基を、ア
ミンに対してはベンジルオキシカルボニル基で、酸に対
してはｔｅｒｔ−ブトキシ基で、保護し、次に、必要な
ら、当業者に公知の典型的な方法にしたがって水添分解
するかまたはトリフルオロ酢酸で処理して遊離させても
よい。
【０１６４】Ｖがニトロ基である式（ＸＩＩ　）および
（ＸＩＩ　′）の化合物を、大気圧下または加圧下でア
ルコール中で、たとえば、ラネーニッケルの存在下で、
接触水素添加することによりＶがアミノ基である式（Ｘ
ＩＩ　）および（ＸＩＩ　′）の化合物を得るようにで
きる。
【０１６５】適当に置換した無水フタル酸とこのアミン
誘導体との反応は、Ｒ４　が、基
【０１６６】
【化９３】
【０１６７】（ここで、ＹおよびＺは上記の意味を有す
る）の一般式（Ｉ）および（Ｉ′）の化合物を生じ得、
得られる酸をエステル化して基
【０１６８】
【化９４】
【０１６９】を得ることも可能である。
【０１７０】同様にして、これらアミン化合物との無水
ベンゾスルホン酸の反応は、Ｒ４　が基
【０１７１】
【化９５】
【０１７２】である一般式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合
物を生ずることになる。
【０１７３】同様に、製造方法が次の参考文献：ＣＡ９
６（１３）：１０３６５１ＺおよびＣＡ９７（７）：５
５５００Ｗ に見ることのできるＮ−（トリフルオロメチルスルホニ
ル）アントラニル酸クロリドとこれらアミン化合物との
反応は、Ｒ４　が基
【０１７４】
【化９６】
【０１７５】である一般式（Ｉ）および（Ｉ′）の化合
物を生じ得る。
【０１７６】Ｖが基−ＣＯＯＲ１１である式（ＸＩＩ　
）および（ＸＩＩ　′）の化合物は、酸媒体中でまたは
塩基媒体中で加水分解させることにより、または存在す
る他のエステル基に影響を与えないようにＲ１１がベン
ジルである場合は水素化することにより、Ｒ４　が基−
ＣＯＯＨである式（Ｉ）および（Ｉ′）の化合物を生ず
ることができる。
【０１７７】これらの酸誘導体を塩化チオニルにより酸
塩化物に変換した後、またはエチルクロロホルメートに
より混合無水物に変換した後、Ｙ、ＺおよびＲ１２が上
記の意味を有する式
【０１７８】
【化９７】
【０１７９】のアンスラニル酸誘導体との反応は、Ｒ４
　が基
【０１８０】
【化９８】
【０１８１】である一般式（Ｉ）および（Ｉ′）の化合
物を生ずることになる。
【０１８２】Ｖが基
【０１８３】
【化９９】
【０１８４】である式（ＸＩＩ　）および（ＸＩＩ　′
）の化合物は、同様に、加水分解されるか、またはＲ１
２がベンジルである場合はパラジウムのような触媒の存
在下で水素化することによりＲ４　が基
【０１８５】
【化１００】
【０１８６】である式（Ｉ）および（Ｉ′）の化合物を
生じ得る。
【０１８７】Ｖが基
【０１８８】
【化１０１】
【０１８９】である式（ＸＩＩ　）および（ＸＩＩ　′
）の化合物は、塩化アンモニウムのようなアンモニウム
塩の存在下でジメチルホルムアミドのような溶剤中で１
当量の窒化ナトリウムと反応させ、またはトルエン中で
トリメチル錫ニトリドと共に加熱し、さらにテトラヒド
ロフラン中で気体の塩化水素で処理することによりＲ４
　が基
【０１９０】
【化１０２】
【０１９１】である一般式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合
物を生じ得る。
【０１９２】Ｒ３　またはＲ′３　が脂肪族アルコール
基を含む場合にこの反応を行うには、当業者に公知の方
法に従って、アセテートまたはテトラヒドロフランによ
り該基を保護し、次に、必要に応じて、テトラゾールの
形成の後、それを遊離させることが望ましいであろう。
【０１９３】Ｖが基
【０１９４】
【化１０３】
【０１９５】である式（ＸＩＩ　）および（ＸＩＩ　′
）の化合物は、たとえば、大気圧下でまたは加圧下でア
ルコール中でラネーニッケルの存在下で接触水素化を行
うことによりＲ４　が基
【０１９６】
【化１０４】
【０１９７】である一般式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合
物を得ることができる。
【０１９８】この化合物を、ピリジン中、またはトリエ
チルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下のトル
エンのような芳香族溶剤中で、またはクロロホルムのよ
うな溶剤中で無水トリフルオロメタンスルホン酸または
トリフルオロメタンスルホニルクロリドと反応させるこ
とにより、Ｒ４　が基
【０１９９】
【化１０５】
【０２００】である一般式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合
物を生じ得る。
【０２０１】Ｖが基
【０２０２】
【化１０６】
【０２０３】である式（ＸＩＩ　）または（ＸＩＩ　′
）の化合物を、トルエン中で還流下にトリアルキル錫ニ
トリドで処理し、次に、テトラヒドロフラン中で気体の
塩化水素で処理することによりＲ４　が基
【０２０４】
【化１０７】
【０２０５】である式（Ｉ）または（Ｉ′）の誘導体を
生じ得る。
【０２０６】Ｒ３　またはＲ′３　が脂肪族アルコール
基を含む場合にこの反応を行うには、当業者に公知の方
法に従って、アセテートまたはテトラヒドロフランによ
り該基を保護し、次に、必要に応じて、テトラゾールの
形成の後、それを遊離させることが望ましいであろう。
【０２０７】Ｖが、基
【０２０８】
【化１０８】
【０２０９】である式（ＸＩＩ　）または（ＸＩＩ　′
）の化合物を、加水分解するか、または、Ｒ１６がベン
ジルである場合には木炭に担持させたパラジウムのよう
な触媒の存在下で水素化することによりＲ４　が基
【０
２１０】
【化１０９】
【０２１１】である式（Ｉ）の化合物を得ることができ
る。
【０２１２】式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物の幾つか
の付加塩、特に、薬学的に受け入れられる付加塩を得る
ことも可能である。特に、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ′３　ま
たはＲ４　が酸基を含むときは、ナトリウム、カリウム
、カルシウム、ジシクロヘキシルアミンのようなアミン
またはリシンのようなアミノ酸の塩を挙げることができ
る。 Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ′３　またはＲ４　がアミン基を含
むときは、無機酸または有機酸の塩たとえば塩酸塩、メ
タンスルホン酸塩、酢酸塩、マレエート、スクシネート
、フマレート、スルフェート、ラクテートまたはシトレ
ートが挙げられる。
【０２１３】本発明に従う新規化合物は、アンギオテン
シンＩＩ受容体拮抗物質としての顕著な薬学的な性質を
有していて、心血管の病気の治療、特に、高血圧症と心
不全症の治療での療法に用いることができる。したがっ
て、本発明は、有効成分として上記に定義した式（Ｉ）
または（Ｉ′）の少なくとも１種の化合物さらには適切
ならその薬剤的に受容しうる付加塩の薬剤的有効量から
なる薬を含んでなる薬剤組成物を包含するものである。
【０２１４】これらの組成物は、経口、直腸、非経口、
経皮または眼の各ルートで投与され得る。
【０２１５】これらの組成物は、固体でも液体でもよく
、人の医薬に通常用いられる薬剤形態たとえば単純な錠
剤または被覆錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座剤、注
射可能な製剤、経皮システムおよび目薬の形態を取るこ
とができる。これらは、通例の方法により製造される。 該組成物において、上記に定義した式（Ｉ）または（Ｉ
′）の少なくとも１種の化合物またはその薬剤的に受容
しうる付加塩の少なくとも１種の薬剤的有効量からなる
有効成分は、これら薬剤組成物に通常用いられる賦形剤
たとえばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ポリビドン、セルロース誘導
体、カカオ脂、半合成グリセリド、水性または非水性の
ビヒクル、動物性または植物性の脂肪、グリコール、各
種湿潤剤、分散剤、乳化剤、シリコーンゲル、ある種の
ポリマーまたはコポリマー、防腐剤、香味剤および着色
剤と共に組み入れるようにできる。
【０２１６】本発明は、アンギオテンシンＩＩ受容体に
対する拮抗活性を有する薬剤組成物を包含するものであ
り、該組成物は、心血管の病気、特に、高血圧症と心不
全症を特に有利に治療することを可能とするものであり
、該組成物は、上記に定義した式（Ｉ）または（Ｉ′）
の少なくとも１種の化合物またはその薬剤的に受容しう
る付加塩の少なくとも１種の薬剤的有効量を含んでなり
、該化合物または付加塩は、薬剤的に受け入れられる賦
形剤、ビヒクルまたはキャリヤーに含むようにできるも
のである。
【０２１７】投与量は、特に、投与ルート、治療を受け
る病訴および当該被験者により変わる。たとえば、平均
６０−７０ｋｇの成人については、投与量は、１日１回
以上の経口投与で有効成分で１−４００ｍｇの範囲、あ
るいは１日１回以上の非経口投与で有効成分で０．０１
−５０ｍｇの範囲である。本発明は、また、上記に定義
した式（Ｉ）または（Ｉ′）の少なくとも１種の化合物
またはその薬剤的に受容しうる付加塩の少なくとも１種
の薬剤的有効量を薬剤的に受容しうる賦形剤、ビヒクル
またはキャリヤー含むようにする薬剤組成物の製造方法
を包含するものであり、この薬剤組成物は、有効成分１
−４００ｍｇを含むたとえばゼラチンカプセルまたは錠
剤としてまたは有効成分０．０１−５０ｍｇを含む注射
剤として配合される。
【０２１８】本発明は、また、哺乳動物の治療方法を包
含するものであり、該治療方法は、上記に定義した式（
Ｉ）または（Ｉ′）の少なくとも１種の化合物またはそ
の薬剤的に受容しうる付加塩の少なくとも１種の薬剤的
有効量を該哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物の
治療では、使用できる１日の投与量は、通常、１ｋｇ当
たり１−１００ｍｇであるべきである。本発明のさらな
る特徴と利点は，以下の説明と幾つかの製造例（本発明
を限定するものではなく説明のために示したものである
）からより良く理解されよう。
【０２１９】実施例１：３−オキソヘキサン酸エチル式
（ＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ１３＝エチル１７
６ｇの２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−
ジオキサン（メルドラム酸）を５５０ｍｌ　の塩化メチ
レンおよび１８８ｍｌ　のピリジンに溶解した。この混
合物を水と氷との浴で０℃まで冷却し、１３３ｍｌ　の
塩化ブチリルを滴下した。添加が完了した後、混合物を
室温にて３時間撹拌した。この溶液を希塩酸溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、さらに減圧下で蒸発さ
せて油状物を得た。 この油状物を７００ｍｌ　のエタノ−ルに溶解し、混合
物を６時間還流させた。エタノールを減圧下で蒸発除去
し、得られた残留物を蒸留して１４５．４ｇの３−オキ
ソヘキサン酸エチルをｂ．ｐ．２０＝９８〜１００　℃
の液体として得た。
【０２２０】実施例２：３−オキソヘプタン酸エチル式
（ＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ１３＝エチル実施例
１の手順にしたがって作成した。 ｂ．ｐ．２０＝１５５　〜１２０　℃の液体。
【０２２１】実施例３：２−（４−ニトロベンジル）−
３−オキソヘキサン酸エチル 式（ＶＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｖ＝ＮＯ２　、Ｒ
１３＝エチル １２７．７ｇの３−オキソヘキサン酸エチルを７００ｍ
ｌ　のテトラヒドロフランに溶解させた。１７４．５ｇ
の臭化４−ニトロベンジルと３５ｇ　の塩化リチウムと
を添加し、混合物を室温で撹拌した。次いで２８６ｍｌ
　のジイソプロピルエチルアミンを滴下して、僅かに発
熱作用を生ぜしめた。次いでこの混合物を室温にて３時
間撹拌し、次いで還流下に１０時間撹拌した。溶剤を減
圧下に蒸発除去し、残留物を水で溶解し、次いでクロロ
ホルムにより抽出した。有機相をデカントし、次いで希
塩酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、さらに
減圧下に蒸発させた。得られた油状残留物をイソプロピ
ルエーテルで溶解し、形成した結晶を濾別した。母液を
減圧下で濃縮すると共に残留物を１３０　℃にて水銀柱
２０ｍｍの下で加熱して、残留出発物質を除去した。こ
れにより１７４ｇの２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソヘキサン酸エチルが油状物として得られ、これを
そのまま次の工程に使用した。
【０２２２】実施例４：２−（４−ニトロベンジル）−
３−オキソヘプタンサン酸エチル 式（ｖｉ）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｖ＝ＮＯ２　、Ｒ１
３＝エチル 実施例３の手順により作成した。油状物をそのまま次の
工程に使用した。
【０２２３】実施例５：２−（２′−メトキシカルボニ
ルビフェニル−４−イル）−メチル−３−オキソヘキサ
ン酸エチル
【０２２４】
【化１１０】
【０２２５】実施例１で作成した３−オキソヘキサン酸
エチルと（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）
カルボン酸メチルとから実施例３の手順により作成した
。
【０２２６】油状物をそのまま次の工程に使用した。
【０２２７】（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イ
ル）カルボン酸メチルの製造 （Ａ）（４′−メチルビフェニル−２−イル）カルボン
酸メチル １５ｍｌの塩化アセチルを、０℃まで冷却された３００
ｍｌ　のメタノールに添加した。混合物をこの温度で１
０分間撹拌し、次いで（４−メチルフェニル）マグネシ
ウム臭化物を２−（２−メトキシフェニル）−４，４−
ジメチルオキサゾリジンと反応させることによりＡ．Ｉ
．マイヤース；Ｅ．Ｄ．ミヘリッヒ、ジャーナル・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ、（１９７５）、第９７
（２５）巻、第７３８３頁にしたがって作成された１５
ｇ　の（４′−メチルビフェニル−２−イル）カルボン
酸を添加した。次いで、この混合物を４時間還流させ、
溶剤を減圧下で蒸発除去して１６ｇ　の（４′−メチル
ビフェニル−２−イル）カルボン酸メチルを油状物とし
て得、これをそのまま次の工程に使用した。
【０２２８】（Ｂ）（４′−ブロモメチルビフェニル−
２−イル）カルボン酸メチル 上記（Ａ）で作成した１６ｇ　の（４′−メチルビフェ
ニル−２−イル）カルボン酸メチルを１２０ｍｌ　の四
塩化炭素中に１２．６ｇ　のＮ−ブロモスクシンイミド
と０．５ｇの過酸化ベンゾイルとの存在下に溶解させた
。混合物を６時間還流させ、結晶を濾別し、残留溶液を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで減圧下に蒸発さ
せた。残留物をエーテルで溶解させ、次いで溶液を木炭
で濾過すると共に減圧下に蒸発させて１４．５ｇ　の（
４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）カルボン酸
メチルを油状物として得、これをそのまま次の工程に使
用した。
【０２２９】実施例６：２−（２′−シアノビフェニル
−４−イル）メチル−３−オキソヘキサン酸エチル
【０
２３０】
【化１１１】
【０２３１】４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニ
ルから実施例３の手順により作成した。
【０２３２】油状物をそのまま次の工程に使用した。 ４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造（Ａ
）４′−メチル−２−シアノビフェニル実施例５（Ａ）
におけるように作成した１８．５ｇ　の（４′−メチル
ビフェニル−２−イル）カルボン酸を６０ｍｌの塩化チ
オニル中で２時間還流させた。塩化チオニルを減圧下で
濃縮し、残留物を水酸化アンモニウムの２８％溶液に注
ぎ入れ、混合物を３０分間撹拌し、さらに得られた結晶
を濾別し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させて１４．
５ｇ　の（４′−メチルビフェニル−２−イル）カルボ
キシアミドを１２８　℃で溶融する結晶として得た。こ
れら結晶を５０ｍｌの塩化チオニルに溶解し、混合物を
３時間還流させ、次いで減圧下で濃縮して９ｇ　の４′
−メチル−２−シアノビフェニルを４５〜４６℃で溶融
する結晶として得た。 （Ｂ）４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニル上記
（Ａ）で作成した７．９ｇの４′−メチル−２−シアノ
ビフェニルを１００ｍｌ　の四塩化炭素中に７．３ｇの
Ｎ−ブロモスクシンイミドと０．３ｇの過酸化ベンゾイ
ルとの存在下に溶解させた。この混合物を６時間還流さ
せ、結晶を濾別し、残留溶液を減圧濃縮すると共に残留
物をエーテルから結晶化させて６．６ｇの４′−ブロモ
メチル−２−シアノビフェニルを１１５　〜１１８　℃
で溶融する結晶として得た。
【０２３３】実施例７：６−ｎ−プロピル−２−メチル
−４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロ−ベンジル）ピリ
ミジン 式（ＸＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチル、
Ｔ＝ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　３．５ｇのナトリウムを１７５
ｍｌ　のエタノールに溶解させた。９．５ｇのアセトア
ミジン塩酸塩をこの溶液に添加し、混合物を室温にて５
分間撹拌した。次いで実施例３にて作成した２０ｇの２
−（４−ニトロベンジル）−３−オキソヘキサン酸エチ
ルを添加し、混合物を室温にて４日間撹拌した。次いで
溶剤を減圧下で蒸発除去し、残留物を塩酸の溶液で希釈
すると共に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水し、次いで減圧下に蒸発させて油状残留物
を得、これをアセトン／エーテル混液から結晶化させた
。結晶を濾別すると共に乾燥して１０．９ｇ　の６−ｎ
−プロピル−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（４−
ニトロ−ベンジル）ピリミジンを２００　℃で溶融する
結晶として得た。
【０２３４】実施例８：６−ｎ−ブチル−２−メチル−
４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロ−ベンジル）ピリミ
ジン 式（ＸＩ）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル、Ｔ
＝ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例７の手順により作成した。結晶は２０５　℃にて
溶融する。
【０２３５】実施例９：６−ｎ−プロピル−２−メチル
−４−ヒドロキシ−５−（２′−メトキシ−カルボニル
ビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０２３６】
【化１１２】
【０２３７】実施例７の手順により作成した。結晶は２
０６　℃にて溶融する。
【０２３８】実施例１０：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチルピリミジン
【０２３９】
【化１１３】
【０２４０】実施例７の手順により作成した。
【０２４１】結晶は２０６　℃にて溶融する。 実施例１１：［４−ｎ−プロピル−２−メチル−５−（
４−ニトロベンジル）−６−オキソピリミジン−１（６
Ｈ）−イル］酢酸エチル 式（ＸＩＩ　′）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メ
チル、Ｒ′３　＝ＣＨ２　ＣＯ２　Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ２　
実施例７で作成した４ｇ　の６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジル）ピ
リミジンを３０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに溶解させた。０．６ｇの６０％水素化ナトリウムを
添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。次いで２
ｍｌのブロモ酢酸エチルを添加し、混合物を次いで６０
℃にて１時間加熱した。冷却した後、２００ｍｌ　の水
を添加し、溶液をエーテルで抽出し、さらに有機相を硫
酸マグネシウムで脱水し、次いで減圧下に蒸発させて残
留物を得、これをエーテル／ペンタン混液から結晶化さ
せて２ｇ　の［４−ｎ−プロピル−２−メチル−５−（
４−ニトロベンジル）−６−オキソピリミジン−１（６
Ｈ）−イル］酢酸エチルを１２０　℃で溶融する結晶と
して得た。
【０２４２】実施例１２：［４−ｎ−プロピル−２−メ
チル−５−（４−アミノベンジル）−６−オキソピリミ
ジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸エチル 式（ＸＩＩ′）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、Ｒ′３　＝ＣＨ２　ＣＯ２　Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ２　実
施例１１で作成した２ｇ　の［４−ｎ−プロピル−２−
メチル−５−（４−ニトロベンジル）−６−オキソピリ
ミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸エチルを２５ｍｌのエ
タノール中に０．５ｇのラネーニッケルの存在下に溶解
させ、さらに大気圧下で室温にて水素化した。水素の吸
収が停止した後、触媒を濾去し、エタノールを減圧下で
蒸発除去して１．８ｇの［４−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−５−（４−アミノベンジル）−６−オキソピリミジ
ン−１（６Ｈ）−イル］酢酸エチルを油状物として得、
これをそのまま次の工程に使用した。
【０２４３】実施例１３：［４−ｎ−プロピル−２−メ
チル−６−オキソ−５−［４−（２−スルホキシフェニ
ル）カルボニルアミノフェニルメチル］−ピリミジン−
１（６Ｈ）−イル］酢酸エチル
【０２４４】
【化１１４】
【０２４５】実施例１２で作成した１ｇ　の［４−ｎ−
プロピル−２−メチル−５−（４−アミノベンジル）−
６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸エチル
を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。５ｍｌのア
セトニトリルにおける０．６ｇの無水スルホ安息香酸の
溶液を添加し、混合物を室温にて１日間にわたり静置さ
せた。形成した結晶を濾別し、アセトニトリルおよび／
次いでエーテルにより洗浄し、さらに乾燥させて０．９
ｇの［４−ｎ−プロピル−２−メチル−６−オキソ−５
−［４−（２−スルホキシフェニル）カルボニルアミノ
フェニルメチル］ピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸
エチルを２６８　〜２６９　℃で溶融する結晶として得
た。
【０２４６】実施例１４：［４−ｎ−プロピル−２−メ
チル−６−オキソ−５−［４−（２−カルボキシ−３，
６−ジクロルフェニル）カルボニルアミノフェニルメチ
ル］ピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸
【０２４７】
【化１１５】
【０２４８】実施例１２で作成された１．１ｇの［４−
ｎ−プロピル−２−メチル−５−（４−アミノベンジル
）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸エ
チルを１０ｍｌのアセトニトリル中に０．７ｇの無水３
，６−ジクロルフタル酸の存在下に溶解させた。この混
合物を室温にて１晩静置し、アセトニトリルを減圧下で
過度の加熱なしに蒸発除去した。得られた残留物を水中
に０．６ｇの水酸化ナトリウムペレットの存在下で溶解
し、さらに４５℃にて３０分間撹拌した。次いで溶液を
濃塩酸で中和し、得られた結晶を濾別し、水洗し、次い
で乾燥させて０．６ｇの［４−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−６−オキソ−５−［４−（２−カルボキシ−３，６
−ジクロルフェニル）カルボニルアミノフェニルメチル
］ピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸を１６７　〜１
６８　℃で溶融する結晶として得た。
【０２４９】実施例１５：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシエトキシ−５−（２′−メトキシカ
ルボニルビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０
２５０】
【化１１６】
【０２５１】実施例９で作成された５．５ｇの６−ｎ−
プロピル−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（２′−
メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチルピリ
ミジンを５０ｍｌのアセトニトリル中に３ｇ　の炭酸カ
リウムと０．３ｇのトリエチルベンジルアミン塩酸塩と
の存在下に溶解させた。２ｍｌの２−ブロモエタノール
を添加し、混合物を１０時間にわたり還流させた。溶剤
を蒸発乾固させ、残留物を水で溶解し、次いでエーテル
により抽出した。有機相を脱水し、次いで蒸発乾固させ
、得られた油状残留物をエーテルにてシリカ上でのクロ
マトグラフにかけて３ｇ　の６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−ヒドロキシエトキシ−５−（２′−メトキシ
カルボニルビフェニル−４−イル）メチルピリミジンを
無色油状物として得、これをそのまま次の工程に使用し
た。
【０２５２】実施例１６：４′−［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−ヒドロキシエトキシピリミジン−５−
イル］メチルビフェニル−２−カルボン酸
【０２５３】
【化１１７】
【０２５４】実施例１５で作成された１．８ｇの６−ｎ
−プロピル−２−メチル−４−ヒドロキシエトキシ−５
−（２′−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）
メチルピリミジンを２０ｍｌのエタノールに溶解させた
。蒸留水１０ｍｌにおける１ｇ　の水酸化ナトリウムの
溶液を添加し、混合物を５０℃にて２時間加熱した。溶
剤を蒸発乾固させ、残留物を水で溶解させると共に酢酸
エチルで洗浄した。水相をここに二酸化硫黄をバブリン
グさせることにより酸性化し、次いでクロロホルムによ
り抽出した。 有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発乾固
させた。得られた残留物をイソプロピルエーテルから結
晶化させて１．２ｇの４′−［６−ｎ−プロピル−２−
メチル−４−ヒドロキシエトキシピリミジン−５−イル
］メチルビフェニル−２−カルボン酸を１４３　〜１４
４　℃で溶融する結晶として得た。
【０２５５】実施例１７：［４−ｎ−プロピル−２−メ
チル−６−オキソ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミ
ジン−１（６Ｈ）−イル］アセチルモルホリン
【０２５
６】
【化１１８】
【０２５７】Ｎ−（クロルアセチル）モルホリンと実施
例７で作成された６−ｎ−プロピル−２−メチル−４−
ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジンと
から実施例１１の手順により作成した。結晶は１７４　
℃で溶融する。
【０２５８】実施例１８：［４−ｎ−プロピル−２−メ
チル−６−オキソ−５−（４−アミノベンジル）ピリミ
ジン−１（６Ｈ）−イル］アセチルモルホリン
【０２５
９】
【化１１９】
【０２６０】実施例１２の手順により作成した。結晶は
１６０　℃で溶融する。
【０２６１】実施例１９：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−５−（４−ニトロベンジル）−４−クロルピリミジ
ン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、ＸＲ３　＝Ｃｌ、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例７で作成した３２ｇ　の６−ｎ−プロピル−２−
メチル−５−（４−ニトロベンジル）−４−ヒドロキシ
ピリミジンを４５ｍｌのオキシ塩化燐に懸濁させた。こ
の混合物を６時間還流させ、次いで減圧濃縮した。残留
物を水で溶解し、さらに塩化メチレンで抽出した。有機
相を炭酸カリウムの溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで脱水し、さらに蒸発乾固させて２４ｇ　の６−ｎ
−プロピル−２−メチル５−（４−ニトロベンジル）−
４−クロルピリミジンを６５℃で溶融する結晶として得
た。
【０２６２】実施例２０：６−ｎ−ブチル−２−メチル
−５−（４−ニトロベンジル）−４−クロルピリミジン
式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル
、ＸＲ３　＝Ｃｌ、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例１９の手順により作成した。結晶は４５℃で溶融
する。
【０２６３】実施例２１：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル
−４−クロルピリミジン
【０２６４】
【化１２０】
【０２６５】実施例１９の手順により作成した。結晶は
９５℃で溶融する。
【０２６６】実施例２２：［６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン−４−イ
ル］メルカプト酢酸エチル 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、Ｘ＝Ｓ、 Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＯ２　Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ２　４ｇ　の
６−ｎ−プロピル−２−メチル−５−（４−ニトロベン
ジル）−４−クロルピリミジンと１．９ｇのメルカプト
酢酸エチルとを５０ｍｌのエタノールに溶解させた。１
．２ｇの無水酢酸ナトリウムを添加し、混合物を室温に
て６時間撹拌し、次いで還流下に６時間撹拌した。エタ
ノールを減圧下に蒸発除去し、残留物を水で溶解させ、
次いで塩化メチレンにより抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで脱水し、減圧下に蒸発乾固させて油状物を得
、これをペンタン／イソプロピルエーテル混液から結晶
化させて２．９ｇの［６−ｎ−プロピル−２−メチル−
５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン−４−イル］メ
ルカプト酢酸エチルを６６〜６７℃で溶融する結晶とし
て得た。
【０２６７】実施例２３：［６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４−イ
ル］メルカプト酢酸エチル 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、Ｘ＝Ｓ、 Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＯ２　Ｅｔ、Ｖ＝ＮＨ２　実施例１
２の手順により作成した。油状物をそのまま次の工程に
使用した。
【０２６８】実施例２４：２−［［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−（エトキシカルボニルメチルメルカプ
ト）ピリミジン−５−イル］メチルフェニル−４−イル
］アミノカルボニルベンゼンスルホン酸
【０２６９】
【化１２１】
【０２７０】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２５２　〜２５３℃で溶融する。
【０２７１】実施例２５：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）−５
−（４−ニトロベンジル）ピリミジン
【０２７２】
【化１２２】
【０２７３】実施例７で作成した５ｇ　の６−ｎ−プロ
ピル−２−メチル−（４−ヒドロキシ−５−（４−ニト
ロベンジル）ピリミジンを１００ｍｌ　の塩化メチレン
中に２．６ｍｌ　のトリエチルアミンの存在下に溶解さ
せた。１．７ｍｌ　の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルを添加し、混合物を１２時間にわたり還流させた。冷
却後、溶液を希塩酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水し、次いで蒸発乾固させた。残留物を塩化メチレン
９／アセトン１を溶出剤とするシカリゲル上でのクロマ
トグラフにかけて３．１ｇの６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）−
５−（４−ニトロベンジル）ピリミジンを１１０　℃で
溶融する結晶として得た。
【０２７４】実施例２６：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）
−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン
【０２７５】
【化１２３】
【０２７６】実施例１２の手順により作成した。油状物
をそのまま次の工程に使用した。
【０２７７】実施例２７：２−［［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル
オキシ）ピリミジン−５−イル］メチルフェニル−４−
イル］アミノカルボニルベンゼンスルホン酸
【０２７８
】
【化１２４】
【０２７９】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２１５　〜２１８℃で溶融する。
【０２８０】実施例２８：［４−ｎ−プロピル−２−メ
チル−６−オキソ−５−（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチルピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸エ
チル
【０２８１】
【化１２５】
【０２８２】実施例１１の手順により作成した。結晶は
９８℃で溶融する。
【０２８３】実施例２９：［６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ルピリミジン−４−イル］メルカプト酢酸エチル
【０２
８４】
【化１２６】
【０２８５】実施例２２の手順により作成した。
【０２８６】油状物をそのまま次の工程に使用した。
【０２８７】実施例３０：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−メトキシ−５−（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチルピリミジン
【０２８８】
【化１２７】
【０２８９】実施例２１で作成した１２ｇ　の６−ｎ−
プロピル−２−メチル−４−クロル−５−（２′−シア
ノビフェニル−４−イル）メチルピリミジンを１００ｍ
ｌ　のメタノールに溶解させた。メタノール２０ｍｌに
溶解された１．２ｇのナトリウムを添加し、混合物を室
温で３時間撹拌し、次いで４０℃にて１時間撹拌し、最
後に還流下で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次
いで水を添加し、得られた混合物をイソプロピルエーテ
ルで抽出した。有機相を脱水し、次いで減圧下に蒸発さ
せ、得られた残留物をイソプロピルエーテル／ペンタン
混液から結晶化させて８．９ｇの６−ｎ−プロピル−２
−メチル−４−メトキシ−５−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチルピリミジンを１０８　℃で溶融す
る結晶として得た。
【０２９０】実施例３１：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−メトキシ−５−［２′−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０２９
１】
【化１２８】
【０２９２】実施例３０で作成された８．９ｇの６−ｎ
−プロピル−２−メチル−４−メトキシ−５−（２′−
シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジンと６．
３ｇの窒化トリメチル錫とを１００ｍｌ　のトルエン中
で１２時間にわたり還流させた。得られた結晶を熱時に
濾過して６．６ｇの６−ｎ−プロピル−２−メチル−４
−メトキシ−５−［２′−（１−トリメチルスタニル−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ルピリミジンを２３５　℃で溶融する結晶として得た。 これら結晶をトルエン／ＴＨＦ混液（６０ｍｌ／１０ｍ
ｌ）に溶解させ、ガス状塩化水素により室温にて１時間
処理した。この混合物を濃縮し、クロロホルムで溶解さ
せ、次いで水洗した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水
し、さらに減圧蒸発させて油状物を得、これをエーテル
／アセトン混液から結晶化させて４．２ｇの１３２　〜
１３４　℃で溶融する６−ｎ−プロピル−２−メチル−
４−メトキシ−５−［２′−（テトラゾール−５−イル
）−ビフェニル−４−イル）メチルピリミジンを得た。
【０２９３】実施例３２：［４−ｎ−プロピル−２−メ
チル−６−オキソ−５−［２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−１（
６Ｈ）−イル］酢酸エチル
【０２９４】
【化１２９】
【０２９５】実施例３１の手順により作成した。結晶は
１６４　〜１６５℃で溶融する。
【０２９６】実施例３３：［６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］メルカ
プト酢酸エチル
【０２９７】
【化１３０】
【０２９８】実施例３１の手順により作成した。結晶は
１３７　〜１３８℃で溶融する。
【０２９９】実施例３４：２−［６−ｎ−ブチル−２−
メチル−５−（４−ニトロベンジル）−ピリミジン−４
−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル
、Ｘ＝Ｓ、 Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　実施例２
０で作成された１０ｇ　の６−ｎ−ブチル−２−メチル
−５−（４−ニトロベンジル）−４−クロルピリミジン
を１５０ｍｌ　のブタン−２−オンに溶解させた。７ｇ
　の炭酸カリウムと３．７ｇの２−メルカプトエタノー
ルとを添加し、この混合物を６時間還流させた。減圧下
で溶媒を濃縮した後、残留物を水で溶解し、次いでエー
テルにより抽出し、さらに有機相を水洗し、次いで硫酸
マグネシウムで脱水すると共に蒸発乾固させて残留物を
得、これをイソプロピルエーテルから結晶化させて５．
５ｇの６５℃で溶融する２−［６−ｎ−ブチル−２−メ
チル−５−（４−ニトロベンジル）−ピリミジン−４−
イル］メルカプトエタノールを得た。
【０３００】実施例３５：２−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−（４−ニトロベンジル）−ピリミジン−
４−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、Ｘ＝Ｓ、 Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　実施例３
４の手順により作成した。結晶は１１０　℃で溶融する
。
【０３０１】実施例３６：［６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−５−（４−ニトロベンジル）−ピリミジン−４−イ
ル］メルカプト酢酸エチル 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル
、Ｘ＝Ｓ、 Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ２　実施例２
２の手順により作成した。油状物をそのまま次の工程に
使用した。
【０３０２】実施例３７：６−ｎ−ブチル−２−メチル
−４−アミノ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン
式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル
、ＸＲ３　＝ＮＨ２　、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例２０で作成した２５．４ｇ　の６−ｎ−ブチル−
２−メチル−４−クロル−５−（４−ニトロベンジル）
ピリミジンを４００ｍｌ　のアンモニア性メタノール中
で１７０　℃にて１２時間にわたりオートクレーブ内で
加熱した。冷却後、溶液を減圧蒸発させ、得られた残留
物を水で溶解し、次いで塩化メチレンにより抽出した。 有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、さらに減圧下で蒸
発させた。得られた残留物をエーテルから結晶化させて
１５．４ｇの６−ｎ−ブチル−２−メチル−４−アミノ
−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジンを１３５　℃
で溶融する結晶として得た。
【０３０３】実施例３８：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−アミノ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジ
ン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、ＸＲ３　＝ＮＨ２　、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例３７の手順により作成した。結晶は１５２　℃で
溶融する。
【０３０４】実施例３９：Ｎ−［６−ｎ−ブチル−２−
メチル−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン−４−
イル］モルホリン
【０３０５】
【化１３１】
【０３０６】実施例２０で作成した８ｇ　の６−ｎ−ブ
チル−２−メチル−４−クロル−５−（４−ニトロベン
ジル）ピリミジンを１００ｍｌ　のキシレンに溶解させ
た。１０ｍｌのモルホリンを添加し、混合物を１６時間
還流させた。冷却後、キシレンを減圧下で蒸発させ、残
留物をエーテルで溶解すると共に水酸化ナトリウム希溶
液および次いで水により洗浄した。エーテル相を硫酸マ
グネシウムで脱水し、さらに減圧下で蒸発させて残留物
を得、これをイソプロピルエーテルから結晶化させて５
ｇ　のＮ−［６−ｎ−ブチル−２−メチル−５−（４−
ニトロベンジル）ピリミジン−４−イル］モルホリンを
１２４　℃で溶融する結晶として得た。
【０３０７】実施例４０：Ｎ−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン−４
−イル］モルホリン
【０３０８】
【化１３２】
【０３０９】実施例３９の手順により作成した。結晶は
１２５　℃で溶融する。
【０３１０】実施例４１：Ｎ−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン−４
−イル］チオモルホリン
【０３１１】
【化１３３】
【０３１２】実施例３９の手順により作成した。結晶は
１３３　℃で溶融する。
【０３１３】実施例４２：４−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン−４
−イル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
【
０３１４】
【化１３４】
【０３１５】実施例３９の手順により作成した。結晶は
１１０　℃で溶融する。
【０３１６】実施例４３：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−５−（４−ニトロベンジル）−４−メルカプトピリ
ミジン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、ＸＲ３　＝ＳＨ、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例１９で作成された２４ｇ　の６−ｎ−プロピル−
２−メチル−５−（４−ニトロベンジル）−４−クロル
ピリミジンと５．５ｇのチオ尿素とを７５ｍｌのアセト
ン中で０．０５ｍｌの濃塩酸の存在下に６時間還流させ
た。得られた結晶を濾別し、アセトンで洗浄し、次いで
１５０ｍｌ　のエタノールと１５０ｍｌ　の水と２５ｇ
　の水酸化ナトリウムペレットとからなる混合物に溶解
させた。この混合物を５時間還流させ、次いで溶剤を減
圧下で蒸発させ、残留物を水で溶解し、次いで濃塩酸に
より酸性化させ、得られた結晶を濾別すると共に水で洗
浄して１２ｇ　の２１２　℃で溶融する６−ｎ−プロピ
ル−２−メチル−５−（４−ニトロベンジル）−４−メ
ルカプトピリミジンを得た。
【０３１７】実施例４４：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−メチルチオ−５−（４−ニトロベンジル）ピリ
ミジン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、ＸＲ３　＝ＳＣＨ３　、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例４３で作成された４ｇ　の６−ｎ−プロピル−２
−メチル−４−メルカプト−５−（４−ニトロベンジル
）ピリミジンを７５ｍｌのエタノールに溶解させた。１
０ｍｌの水に溶解された０．６ｇの水酸化ナトリウムを
添加し、混合物を室温にて数分間にわたり撹拌した。次
いで１．５ｍｌ　の沃化メチルを反応媒体に添加し、溶
液を室温にて２時間撹拌し、次いで還流下に２時間撹拌
した。減圧下に溶剤を蒸発させた後、残留物を水で溶解
し、次いでエーテルにより抽出した。エーテル相を硫酸
マグネシウムで脱水し、次いで蒸発乾固させて３．７ｇ
の６−ｎ−プロピル−２−メチル−４−メチルチオ−５
−（４−ニトロベンジル）ピリミジンを油状物として得
、これをそのまま次の工程に使用した。
【０３１８】実施例４５：２−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４
−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｘ＝Ｓ、Ｖ＝ＮＨ
２　実施例１２の手順により作成した。油状物をそのま
ま次の工程に使用した。
【０３１９】実施例４６：Ｎ−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４
−イル］モルホリン
【０３２０】
【化１３５】
【０３２１】実施例１２の手順により作成した。油状物
をそのまま次の工程に使用した。
【０３２２】実施例４７：Ｎ−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４
−イル］チオモルホリン
【０３２３】
【化１３６】
【０３２４】実施例１２の手順により作成した。油状物
をそのまま次の工程に使用した。
【０３２５】実施例４８：４−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４
−イル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
【
０３２６】
【化１３７】
【０３２７】実施例１２の手順により作成した。油状物
をそのまま次の工程に使用した。
【０３２８】実施例４９：［６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４−イル
］メルカプト酢酸エチル 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル
、Ｖ＝ＮＨ２　、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＯ２　Ｅｔ、Ｘ＝
Ｓ、実施例１２の手順により作成した。油状物をそのま
ま次の工程に使用した。
【０３２９】実施例５０：２−［６−ｎ−ブチル−２−
メチル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４−
イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル
、Ｖ＝ＮＨ２　、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｘ＝
Ｓ、実施例１２の手順により作成した。油状物をそのま
ま次の工程に使用した。
【０３３０】実施例５１：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−チオメチル−５−（４−アミノベンジル）ピリ
ミジン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、Ｖ＝ＮＨ２　、ＸＲ３　＝ＳＣＨ３　 実施例１２の手順により作成した。油状物をそのまま次
の工程に使用した。
【０３３１】実施例５２：６−ｎ−ブチル−２−メチル
−４−アミノ−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン
式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル
、Ｖ＝ＮＨ２　、ＸＲ３　＝ＮＨ２　 実施例１２の手順により作成した。油状物をそのまま次
の工程に使用した。
【０３３２】実施例５３：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−アミノ−５−（４−アミノベンジル）ピリミジ
ン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチ
ル、Ｖ＝ＮＨ２　、ＸＲ３　＝ＮＨ２　 実施例１２の手順により作成した。油状物をそのまま次
の工程に使用した。
【０３３３】実施例５４：２−［（６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−ヒドロキシエチル−メルカプトピリミ
ジン−５−イル）メチルフェニル−４−イル］−アミノ
カルボニルベンゼンスルホン酸
【０３３４】
【化１３８】
【０３３５】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２２６　〜２２８℃で溶融する。
【０３３６】実施例５５：２−［（６−ｎ−ブチル−２
−メチル−４−ヒドロキシエチルメルカプトピリミジン
−５−イル）メチルフェニル−４−イル］−アミノカル
ボニルベンゼンスルホン酸
【０３３７】
【化１３９】
【０３３８】実施例１３の手順により作成した。結晶は
１９８　〜１９９℃で溶融する。
【０３３９】実施例５６：２−［［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−（モルホリン−１−イル）−ピリミジ
ン−５−イル］メチルフェニル−４−イル］−アミノカ
ルボニルベンゼンスルホン酸
【０３４０】
【化１４０】
【０３４１】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２１３　〜２１６℃で溶融する。
【０３４２】実施例５７：２−［（６−ｎ−ブチル−２
−メチル−４−アミノピリミジン−５−イル）メチルフ
ェニル−４−イル］アミノカルボニルベンゼンスルホン
酸
【０３４３】
【化１４１】
【０３４４】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２３９　〜２４０℃で溶融する。
【０３４５】実施例５８：２−［［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−（（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−メチルフェニ
ル−４−イル］アミノカルボニルベンゼンスルホン酸
【
０３４６】
【化１４２】
【０３４７】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２１５　〜２１７℃で溶融する。
【０３４８】実施例５９：２−［［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−メチルチオピリミジン−５−イル］メ
チルフェニル−４−イル］アミノカルボニルベンゼンス
ルホン酸
【０３４９】
【化１４３】
【０３５０】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２５４　〜２５７℃で溶融する。
【０３５１】実施例６０：２−［［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−（チオモルホリン−４−イル］ピリミ
ジン−５−イル］メチルフェニル−４−イル］アミノカ
ルボニルベンゼンスルホン酸
【０３５２】
【化１４４】
【０３５３】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２０７　〜２１０℃で溶融する。
【０３５４】実施例６１：２−［［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−４−（メトキシカルボニルメチルチオ）ピリ
ミジン−５−イル］メチルフェニル−４−イル］アミノ
カルボニルベンゼンスルホン酸
【０３５５】
【化１４５】
【０３５６】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２６２　〜２６３℃で溶融する。
【０３５７】実施例６２：２−［［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−（エトキシカルボニル−メチルチオ）
ピリミジン−５−イル］メチルフェニル−４−イル］ア
ミノカルボニル−３−メチルベンゼンスルホン酸
【０３
５８】
【化１４６】
【０３５９】無水３−メチルスルホ安息香酸から実施例
１３の手順により作成した。結晶は２２４　〜２２７　
℃で溶融する。 無水３−メチルスルホ安息香酸の製造 （Ａ）６−メチルアンスラニル酸エチル１６．２ｇ　の
６−メチルアンスラニル酸を１５０ｍのテトラヒドロフ
ランに溶解させた。１７．５ｇ　のＮ，Ｎ−カルボニル
ジイミダゾールを添加し、混合物を室温にて１時間、次
いで還流下に６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃
縮し、２００ｍｌ　のエタノールを添加し、さらに混合
物を６時間還流させた。減圧下で溶剤を蒸発させた後、
残留物をイソプロピルエーテルで溶解し、結晶を濾別す
ると共に濾液を木炭で処理し、次いで蒸発させて９．５
ｇの６−メチルアンスラニル酸エチルを油状物として得
、これをそのまま次の工程に使用した。 （Ｂ）塩化３−メチル−２−エトキシカルボニルベンゼ
ンスルホニル １０．４ｇ　の６−メチルアンスラニル酸エチルを−５
℃にて４０ｍｌの濃塩酸に添加した。水１０ｍｌにおけ
る４．４ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を−５℃にて滴下
し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。別の過程で
８ｇ　の二酸化硫黄を５０ｍｌの酢酸に溶解し、１．９
ｇの塩化銅（ＩＩ）を添加した。 得られた溶液をまだ−５℃の反応混合物に滴下した。２
０℃にて１時間および次いで４０℃にて１時間撹拌した
後、混合物を氷上に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有
機相を硫酸マグネシウムで脱水して６．７ｇの塩化３−
メチル−２−エトキシカルボニルベンゼンスルホニルを
油状物として得、これをそのまま次の工程に使用した。 （Ｃ）無水３−メチルスルホ安息香酸 ６．７ｇの塩化３−メチル−２−エトキシカルボニルベ
ンゼンスルホニルを６０ｍｌの蒸留水および５ｍｌの濃
塩酸中で３時間にわたり還流させた。得られた溶液を活
性炭で濾過し、次いで蒸発乾固させた。得られた残留物
を５０ｍｌの無水酢酸中で３時間還流させた。この溶液
を減圧下で蒸発乾固させ、得られた残留物をエーテル／
ペンタン混液から結晶化させた。得られた結晶を濾別し
、次いで乾燥させて３．２ｇの無水３−メチルスルホ安
息香酸を１３０　℃で溶融する結晶として得た。
【０３６０】実施例６３：６−ｎ−ブチル−２−イソプ
ロピル−４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジル）
ピリミジン 式（ＸＩ）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メイソプロ
ピル、Ｔ＝ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　 ２．８ｇのナトリウムを１５０ｍｌ　のエタノールに溶
解し、この溶液を５℃まで冷却した。１５．１ｇ　のイ
ソブチルアミジン塩酸塩を添加し、混合物を１５分間撹
拌した。実施例４で作成された２５ｇ　の２−（４−ニ
トロベンジル）３−オキソヘプタン酸エチルを添加し、
混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ
、さらに濃塩酸で酸性化させた。得られた結晶を濾別す
ると共に水洗し、次いでイソプロピルエーテルおよびア
セトンで洗浄して１６．１ｇ　の６−ｎ−ブチル−２−
イソプロピル−４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベン
ジル）ピリミジンを１４３　℃で溶融する結晶として得
た。
【０３６１】実施例６４：６−ｎ−ブチル−２−フェニ
ル−４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジル）ピリ
ミジン 式（ＸＩ）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝フェニル、
Ｔ＝ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　 ベンズアミジン塩酸塩から実施例６３の手順により作成
した。結晶は２７０　℃で溶融する。
【０３６２】実施例６５：６−ｎ−ブチル−２−イソプ
ロピル−４−クロル−５−（４−ニトロベンジル）ピリ
ミジン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝イソプ
ロピル、ＸＲ３　＝Ｃｌ、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例１９の手順により作成した。油状物をそのまま次
の工程に使用した。
【０３６３】実施例６６：６−ｎ−ブチル−２−フェニ
ル−４−クロル−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジ
ン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝フェニ
ル、ＸＲ３　＝Ｃｌ、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例１９の手順により作成した。結晶は８５℃で溶融
する。
【０３６４】実施例６７：［６−ｎ−ブチル−２−フェ
ニル−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン−４−イ
ル］メルカプト酢酸エチル 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝フェニ
ル、Ｘ＝Ｓ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＯ２　Ｅｔ、Ｖ＝ＮＯ
２　実施例２２の手順により作成した。結晶は１０２　
℃で溶融する。
【０３６５】実施例６８：［６−ｎ−ブチル−２−イソ
プロピル−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン−４
−イル］メルカプト酢酸エチル 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝イソプ
ロピル、Ｘ＝Ｓ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＯ２　Ｅｔ、Ｖ＝
ＮＯ２　実施例２２の手順により作成した。油状物をそ
のまま次の工程に使用した。
【０３６６】実施例６９：２−［６−ｎ−ブチル−２−
フェニル−５−（４−ニトロベンジル）−ピリミジン−
４−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝フェニ
ル、Ｘ＝Ｓ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ
２　実施例３４の手順により作成した。結晶は９８℃で
溶融する。
【０３６７】実施例７０：２−［６−ｎ−ブチル−２−
イソプロピル−５−（４−ニトロベンジル）−ピリミジ
ン−４−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝イソプ
ロピル、Ｘ＝Ｓ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝
ＮＯ２　実施例３４の手順により作成した。油状物をそ
のまま次の工程に使用した。
【０３６８】実施例１２の手順により次の化合物を製造
した： 実施例７１：［６−ｎ−ブチル−２−フェニル−５−（
４−アミノベンジル）ピリミジン−４−イル］メルカプ
ト酢酸エチル 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝フェニ
ル、Ｘ＝Ｓ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＯ２　Ｅｔ、Ｖ＝ＮＨ
２　油状物をそのまま次の工程に使用した。
【０３６９】実施例７２：［６−ｎ−ブチル−２−イソ
プロピル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４
−イル］メルカプト酢酸エチル 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝イソプ
ロピル、Ｘ＝Ｓ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＯ２　Ｅｔ、Ｖ＝
ＮＨ２　油状物をそのまま次の工程に使用した。
【０３７０】実施例７３：２−［６−ｎ−ブチル−２−
フェニル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４
−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝フェニ
ル、Ｘ＝Ｓ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＨ
２　結晶は１０３　℃で溶融する。
【０３７１】実施例７４：２−［６−ｎ−ブチル−２−
イソプロピル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン
−４−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝イソプ
ロピル、Ｘ＝Ｓ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝
ＮＨ２　油状物をそのまま次の工程に使用した。実施例
１３の手順により次の化合物を製造した： 実施例７５：２−［［６−ｎ−ブチル−２−フェニル−
４−（エトキシカルボニルメチルチオ）ピリミジン−５
−イル］メチルフェニル−４−イル］アミノカルボニル
ベンゼンスルホン酸
【０３７２】
【化１４７】
【０３７３】結晶は２４１　〜２４２　℃で溶融する。
【０３７４】実施例７６：２−［［６−ｎ−ブチル−２
−イソプロピル−４−（エトキシカルボニルメチルチオ
）ピリミジン−５−イル］メチルフェニル−４−イル］
アミノカルボニルベンゼンスルホン酸
【０３７５】
【化１４８】
【０３７６】結晶は２２７　〜２２９　℃で溶融する。
【０３７７】実施例７７：２−［［６−ｎ−ブチル−２
−フェニル−４−（ヒドロキシエチルチオ）ピリミジン
−５−イル］メチルフェニル−４−イル］−アミノカル
ボニルベンゼンスルホン酸
【０３７８】
【化１４９】
【０３７９】結晶は２２０　〜２２１　℃で溶融する。
【０３８０】実施例７８：２−［［６−ｎ−ブチル−２
−イソプロピル−４−（ヒドロキシエチルチオ）ピリミ
ジン−５−イル］メチルフェニル−４−イル］アミノカ
ルボニルベンゼンスルホン酸
【０３８１】
【化１５０】
【０３８２】結晶は２４０　〜２４１　℃で溶融する。
【０３８３】実施例７９：１−メトキシ−４−オキソヘ
プタン−２−オン 式（ＩＶ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、ｓ＝ｌ、Ｕ＝Ｏ、
Ｒ１４＝ＣＨ３　 トルエン１００ｍｌ　における１２７．５ｍｌ　のメト
キシ酢酸メチルと２１４．５ｍｌ　のペンタン−２−オ
ンとの溶液を熱トルエン６００ｍｌ　における３３．５
ｇ　の微細なナトリウムに滴下し、その際温度を６０〜
７０℃に保った。添加が完了した後、混合物を５５〜６
０℃にて２時間加熱し、次いで３０ｍｌのメタノールを
滴下し、得られた混合物を水で溶解し、次いでエーテル
で洗浄し、水相を濃塩酸で酸性化させ、次いでエーテル
により抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水する
と共に減圧蒸発させた。油状残留物を減圧下に蒸留して
１０３．８ｇの１００　〜１１０　℃で沸騰する１−メ
トキシ−４−オキソヘプタン−２−オンを得た。
【０３８４】実施例８０：３−（４−アセタミドベンジ
リデン）−１−メトキシ−４−オキソヘプタン−２−オ
ン 式（ＩＶ′）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、ｓ＝ｌ、Ｕ＝Ｏ
、Ｒ１４＝メチル、 Ｖ＝ＮＨＣＯＣＨ３　 ６３．２ｇ　の１−メトキシ−４−オキソヘプタン−２
−オンと６５．２ｇ　の４−アセタミドベンズアルデヒ
ドとを４８０ｍｌ　のトルエン中に２０ｍｌの酢酸と４
ｍｌのピペリジンとの存在下に溶解させた。この混合物
を５時間還流させ、１０．５ｍｌの水をディーン・スタ
ーク装置を介し除去した。冷却後に得られた結晶を濾別
し、さらに水と塩化メチレンとイソプロパノールとで洗
浄し、次いで２００ｍｌ　のメタノールから再結晶化さ
せて４３ｇ　の３−（４−アセタミドベンジリデン）−
１−メトキシ−４−オキソヘプタン−２−オンを１６０
　℃で溶融する結晶として得た。
【０３８５】実施例８１：６−ｎ−プロピル−２−フェ
ニル−４−メトキシメチル−５−（４−アセタミドベン
ジル）ピリミジン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝フェ
ニル、ＸＲ３　＝ＣＨ２　ＯＣＨ３　、Ｖ＝ＮＨＣＯＣ
Ｈ３　実施例８０で作成された４２ｇ　の３−（４−ア
セタミドベンジリデン）−１−メトキシ−４−オキソヘ
プタン−２−オンを１２５０ｍｌの酢酸に溶解させた。 １２８．７ｇの乾燥酢酸アンモニウムを添加し、混合物
を６０〜７０℃にて１０分間加熱した。３０ｍｌのベン
ズアルデヒドを６０℃にて添加し、混合物をこの温度で
２時間撹拌した。５００ｍｌ　のベンゼンを添加し、次
いで混合物を還流させ、９．５ｍｌ　の水をディ−ン・
スターク装置を介し除去した。溶剤を減圧下で濃縮し、
残留物を水で溶解させ、さらに酢酸エチルで抽出した。 有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで減
圧下に蒸発させた。得られた残留物をクロロホルム９５
／アセトン５　を溶出剤とするシリカゲル上でのクロマ
トグラフにかけて３．５ｇの６−ｎ−プロピル−４−メ
トキシメチル−２−フェニル−５−（４−アセタミドベ
ンジル）ピリミジンを１３５　℃で溶融する結晶として
得た。
【０３８６】実施例８２：６−ｎ−プロピル−２−フェ
ニル−４−メトキシメチル−５−（４−アミノベンジル
）ピリミジン 式（ＸＩＩ　）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝フェ
ニル、ＸＲ３　＝ＣＨ２　ＯＣＨ３　、Ｖ＝ＮＨ２　実
施例８１で作成した１．８ｇの６−ｎ−プロピル−２−
フェニル−４−メトキシメチル−５−（４−アセタミド
ベンジル）ピリミジンを２５ｍｌのエタノールと２５ｍ
ｌの水とからなる混液に溶解させた。２ｇ　の水酸化ナ
トリウムペレットを添加し、混合物を１５時間還流させ
、次いで水により溶解し、かつエーテルで抽出した。有
機相を脱水し、次いで減圧下に蒸発させた。得られた残
留物を溶出剤としてエーテルを用いるシリカゲル上での
クロマトグラフにかけて１．２ｇの６−ｎ−プロピル−
２−フェニル−４−メトキシメチル−５−（４−アミノ
ベンジル）ピリミジンを１１５　℃で溶融する結晶とし
て得た。
【０３８７】実施例８３：２−［［６−ｎ−プロピル−
４−メトキシメチル−２−フェニルピリミジン−５−イ
ル］メチルフェニル−４−イル］アミノカルボニルベン
ゼンスルホン酸
【０３８８】
【化１５１】
【０３８９】実施例１３の手順により作成した。結晶は
１８６　〜１８７℃で溶融する。
【０３９０】実施例８４：２−［［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−２−アミノピリミジン−５−イル）メチル
フェニル−４−イル］アミノカルボニルベンゼンスルホ
ン酸
【０３９１】
【化１５２】
【０３９２】実施例１３の手順により作成した。結晶は
３１０　〜３１２℃で溶融する。
【０３９３】実施例８５：Ｎ−［６−ｎ−ブチル−２−
メチル−５−（４−アミノベンジル）−ピリミジン−５
−イル）モルホリン
【０３９４】
【化１５３】
【０３９５】実施例１２の手順により作成した。油状物
をそのまま次の工程に使用した。
【０３９６】実施例８６：２−［（６−ｎ−ブチル−２
−メチル−４−（モルホリン−１−イル）−ピリミジン
−５−イル）メチルフェニル−４−イル］アミノカルボ
ニルベンゼンスルホン酸
【０３９７】
【化１５４】
【０３９８】実施例１３の手順により作成した。結晶は
２１３　〜２１６℃で溶融する。
【０３９９】実施例８７：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−［２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
【０
４００】
【化１５５】
【０４０１】実施例１０で作成された６−ｎ−プロピル
−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（２′−シアノビ
フェニル−４−イル）−メチルピリミジンから実施例３
１の手順により作成した。結晶は２０４　〜２０６　℃
で溶融する。
【０４０２】実施例８８：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−５−（２′
−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０
４０３】
【化１５６】
【０４０４】実施例１０で作成した８ｇの６−ｎ−プロ
ピル−２−メチル−４−ヒドロキ−５−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチルピリミジンを８０ｍｌの
アセトニトリル中に４ｇ　の炭酸カリウムの存在下に溶
解させ、次いで３ｍｌの２−ブロモエタノールを添加し
た。この混合物を還流温度となし、８時間にわたり加熱
した。溶剤を減圧下で濃縮すると共に残留物を水で溶解
し、次いで塩化メチレンにより抽出した。有機相を硫酸
マグネシウムで脱水し、次いで減圧下に蒸発させて油状
残留物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフに
かけた。 ８０／２０の塩化メチレン／アセトン混液による溶出は
２．１ｇの純粋な６−ｎ−プロピル−２−メチル−４−
（２−ヒドロキシエチル）オキシ−５−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチルピリミジンを１０３　℃
で溶融する結晶として与えた。溶出を６０〜４０の塩化
メチレン／アセトン混液で継続すれば、２．８ｇの６−
ｎ−プロピル−２−メチル−５−（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル−３−（２−ヒドロキシエチル
）−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジンが油状物
として回収され、これをそのまま次の工程に使用した。
【０４０５】実施例８９：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−５−［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル−ピリミジン
【０４０６】
【化１５７】
【０４０７】実施例８８で作成した３．８ｇの６−ｎ−
プロピル−２−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）
オキシ−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メ
チルピリミジンを８０ｍｌのトルエンに溶解させた。２
．７ｇの窒化トリメチル錫を添加し、この混合物を３５
時間にわたり還流させ、冷却し、次いで水酸化カリウム
の希溶液で抽出し、これを酢酸エチルで洗浄した。次い
で水相をこれに二酸化硫黄をバブリングさせることによ
り酸性化し、クロロホルムで抽出した。脱水すると共に
溶剤を蒸発させた後、得られた残留物を８５／１５クロ
ロホルム／エタノール溶出剤におけるシリカゲル上での
クロマトグラフにかけて２ｇ　の６−ｎ−プロピル−２
−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシ−５−
［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチルピリミジンを１５４　〜１５５　℃で溶融
する結晶として得た。
【０４０８】実施例９０：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−［２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル
−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン塩酸塩
【０
４０９】
【化１５８】
【０４１０】実施例８８で作成した６−ｎ−プロピル−
２−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２
′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソピリミジンから実施例８９の手順に
より作成した。塩酸を塩基としての化合物のテトラヒド
ロフラン溶液にバブリングさせて塩酸塩を得た。
【０４１１】結晶は２４０　〜２４１　℃で溶融する。
【０４１２】実施例９１：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−（プロプ−２−イル）オキシ−５−（２′−シ
アノビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０４１
３】
【化１５９】
【０４１４】実施例３０の手順により作成した。油状物
をそのまま次の工程に使用した。
【０４１５】実施例９２：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−（プロプ−２−イル）オキシ−５−［２′−（
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルピリミジン
【０４１６】
【化１６０】
【０４１７】実施例８９の手順により作成した。結晶は
１９０　〜１９１℃で溶融する。
【０４１８】実施例９３：Ｎ−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチルピリミジン−４−イル］チオモルホリン
【０４１
９】
【化１６１】
【０４２０】実施例３９の手順により作成した。結晶は
１５３　〜１５４℃で溶融する。
【０４２１】実施例９４：Ｎ−［６−ｎ−プロピル−２
−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］−
チオモルホリン塩酸塩
【０４２２】
【化１６２】
【０４２３】実施例８９の手順により作成した。塩基と
しての化合物をアセトン／エーテル混液に溶解させると
共に塩酸をバブリングさせることにより塩酸塩を得た。 結晶は２４０　〜２４１　℃で溶融する。
【０４２４】実施例９５：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−メルカプト−５−（２′−（シアノビフェニル
−４−イル）メチルピリミジン
【０４２５】
【化１６３】
【０４２６】実施例４３の手順により作成した。結晶は
２０２　〜２０３℃で溶融する。
【０４２７】実施例９６：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−メルカプト−５−［２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
【０
４２８】
【化１６４】
【０４２９】実施例８９の手順により作成した。結晶は
２４７　〜２４８℃で溶融する。
【０４３０】実施例９７：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−メチルチオ−５−（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチルピリミジン
【０４３１】
【化１６５】
【０４３２】実施例４４の手順により作成した。結晶は
１３４　℃で溶融する。
【０４３３】実施例９８：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−メチルチオ−５−［２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
【０
４３４】
【化１６６】
【０４３５】実施例８９の手順により作成した。結晶は
１７３　〜１７４℃で溶融する。
【０４３６】実施例９９：６−ｎ−プロピル−２−メチ
ル−４−（２−ヒドロキシエチル）−メルカプト−５−
（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジ
ン
【０４３７】
【化１６７】
【０４３８】実施例３４の手順により作成した。結晶は
９７℃で溶融する。
【０４３９】実施例１００：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（２−アセトキシエチル）−メルカプト−５
−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミ
ジン
【０４４０】
【化１６８】
【０４４１】実施例９９で作成した６．７ｇの６−ｎ−
プロピル−２−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）
−メルカプト−５−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチルピリミジンを３５ｍｌの無水酢酸中で３時間
にわたり還流させた。無水酢酸を減圧下で蒸発除去し、
残留物をエーテルで溶解させ、このエーテル溶液を動物
炭で濾過し、次いで減圧下に蒸発させて５．９ｇの６−
ｎ−プロピル−２−メチル−４−（２−アセトキシエチ
ル）−メルカプト−５−（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチルピリミジンを油状物として得、これをそ
のまま次の工程に使用した。 実施例１０１：６−ｎ−プロピル−２−メチル−４−（
２−ヒドロキシエチル）−メルカプト−５−［２′−（
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルピリミジン
【０４４２】
【化１６９】
【０４４３】実施例１００で製造した６−ｎ−プロピル
−２−メチル−４−（２−アセトキシエチル）メルカプ
ト−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル
ピリミジン５．９ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、そ
して窒化トリメチル錫３．７ｇを添加した。混合物を１
２時間還流させ、冷却し、エーテルで取出しそして水酸
化カリウムの希薄溶液で抽出した。水相に二酸化硫黄を
通して泡立たせることにより酸性化し、次にクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾
燥しそして減圧で蒸発させた；得られた残渣をクロロホ
ルム／メタノール８５／１５の溶離液でシリカゲル上で
クロマトグラフィにかけて所望アルコールとアセチル化
誘導体の混合物からなる残渣２．５ｇを得た。この混合
物を水酸化カリウムの希薄溶液中に取出し室温で一夜放
置した。この水溶液をエーテルで洗滌し次にこれを二酸
化硫黄を通して泡立たせることにより酸性化し、そして
得られた結晶を濾過しエーテルで洗滌して融点１８６−
１８９℃の結晶の形の６−ｎ−プロピル−２−メチル−
４−（２−ヒドロキシエチル）メルカプト−５−［２′
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チルピリミジン２．３ｇを得た。
【０４４４】実施例１０２：２−（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル−３−オキソヘプタン酸エチル
【０４４５】
【化１７０】
【０４４６】実施例６の手順により製造。オイル（油脂
物）をそのまゝ次の工程に使用。
【０４４７】実施例１０３：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチルピリミジン
【０４４８】
【化１７１】
【０４４９】実施例７の手順により製造。結晶の融点１
７３℃。
【０４５０】実施例１０４：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−クロロ−５−（２′−シアノビフェニル−−イ
ル）メチルピリミジン
【０４５１】
【化１７２】
【０４５２】実施例１９の手順により製造。結晶の融点
７５℃。
【０４５３】実施例１０５：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−メトキシ−５−（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチルピリミジン
【０４５４】
【化１７３】
【０４５５】実施例３０の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０４５６】実施例１０６：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−メトキシ−５−［２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
【０４
５７】
【化１７４】
【０４５８】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１４８−１４９℃。
【０４５９】実施例１０７：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−［２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
【０
４６０】
【化１７５】
【０４６１】実施例３１の手順により製造。結晶の融点
２４８−２４９℃。
【０４６２】実施例１０８：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（２−メトキシエチル）−オキシ−５−（２
′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０４６３】
【化１７６】
【０４６４】２−メトキシエタノールから実施例３０の
手順により製造。オイルをそのまゝ次の工程に使用。
【０４６５】実施例１０９：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（２−メトキシエチル）オシキ−５−［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチルピリミジン
【０４６６】
【化１７７】
【０４６７】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１６９−１７０℃。
【０４６８】実施例１１０：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−５−
（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジ
ン
【０４６９】
【化１７８】
【０４７０】２−ジメチルアミノエタノール２．７ｇを
含むＴＨＦ７５ｍｌに６０％水素化ナトリウム１ｇを添
加することにより得られる溶液に、実施例２１で製造し
た６−ｎ−プロピル−２−メチル−５−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチル−４−クロロピリミジン
６ｇを添加した。この混合物を還流下４時間撹拌し、次
に溶媒を減圧で濃縮し、それて残渣を水で取出しそして
エーテルで抽出した。有機相を水で洗滌し次に硫酸マグ
ネシウムで乾燥して６−ｎ−プロピル−２−メチル−５
−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル−４−
（２−ジメチルアミノエチル）オキシピリミジン５．１
ｇをオイルの形で得、これをそのまゝ次の工程に使用し
た。
【０４７１】実施例１１１：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−５−
［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチルピリミジン
【０４７２】
【化１７９】
【０４７３】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１７５−１７６℃。
【０４７４】実施例１１２：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（２−モルホリノエチル）アミノ−５−（２
′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０４７５】
【化１８０】
【０４７６】Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンから
実施例３９の手順により製造。オイルをそのまゝ次の工
程に使用。
【０４７７】実施例１１３：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（２−モルホリノエチル）アミノ−５−［２
′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
］−メチルピリミジン
【０４７８】
【化１８１】
【０４７９】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
２７０−２℃。
【０４８０】実施例１１４：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル−４−（２−ヒドロキシエチル）アミノピリミジン
【
０４８１】
【化１８２】
【０４８２】エタノールアミンから実施例３９の手順に
より製造。結晶の融点１３５℃。
【０４８３】実施例１１５：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−４−（２−ヒドロキシエチル
）アミノピリミジン
【０４８４】
【化１８３】
【０４８５】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１４９−１５０℃。
【０４８６】実施例１１６：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（２−メチルチオエチル）オキシ−５−（２
′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０４８７】
【化１８４】
【０４８８】２−メチルチオエタノールから実施例１１
０の手順により製造。オイルをそのまゝ次の工程に使用
。
【０４８９】実施例１１７：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（２−メチルチオエチル）オキシ−５−［２
′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
］メチルピリミジン
【０４９０】
【化１８５】
【０４９１】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１２１−１２２℃。
【０４９２】実施例１１８：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−（２−メトキシエチル）オキシ−５−（２′−
シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０４
９３】
【化１８６】
【０４９４】実施例３０の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０４９５】実施例１１９：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−（２−メトキシエチル）オシキ−５−［２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チルピリミジン
【０４９６】
【化１８７】
【０４９７】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１２８−１２９℃。
【０４９８】実施例１２０：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−５−（
２′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０４９９】
【化１８８】
【０５００】実施例１１０の手順により製造。オイルを
そのまゝ次の工程に使用。
【０５０１】実施例１２１：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−５−［
２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルピリミジン
【０５０２】
【化１８９】
【０５０３】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１６６−１６７℃。
【０５０４】実施例１２２：３−オキソオクタン酸エチ
ル 式（ＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−ペンチル、Ｒ１３＝エチル実
施例１の手順により製造。オイルのｂ．ｐ．１５＝１１
０−１１５℃。
【０５０５】実施例１２３：２−（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル−３−オキソオクタン酸エチル
【０５０６】
【化１９０】
【０５０７】実施例３の手順により製造。オイルをその
まゝ次の工程に使用。
【０５０８】実施例１２４：６−ｎ−ペンチル−２−メ
チル−４−ヒドロキシ−５−（２′−シアノビフェニル
−４−イル）メチルピリミジン
【０５０９】
【化１９１】
【０５１０】実施例７の手順により製造。結晶の融点１
６２℃。
【０５１１】実施例１２５：６−ｎ−ペンチル−２−メ
チル−４−ヒドロキシ−５−［２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
【
０５１２】
【化１９２】
【０５１３】実施例３１の手順により製造。結晶の融点
１９５−１９６℃。
【０５１４】実施例１２６：６−ｎ−ペンチル−２，３
−ジメチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン
【
０５１５】
【化１９３】
【０５１６】実施例１２４で製造した６−ｎ−ペンチル
−２−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル−４−ヒドロキシピリミジン７ｇをジメチル
ホルムアミド７０ｍｌに溶解した。６０％水素化ナトリ
ウム０．８ｇを添加後、混合物を室温で３０分間撹拌し
た。沃化メチル２ｍｌを添加し、溶液を８０℃で２時間
加熱した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を水で取出しそ
してエーテルで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧で蒸発させ、そして残渣をクロロホル
ム／アセトン９０／１０の溶離液でシリカゲル上でクロ
マトグラフィにかけて６−ｎ−ペンチル−２，３−ジメ
チル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン５．８ｇ
をオイルの形で得、これをそのまゝ次の工程に使用した
。
【０５１７】実施例１２７：６−ｎ−ペンチル−２，３
−ジメチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル−３，４−ジヒドロ−４
−オキソピリミジン塩酸塩
【０５１８】
【化１９４】
【０５１９】実施例９０の手順により製造。結晶の融点
２１５−２１７℃。
【０５２０】実施例１２８：６−ｎ−ペンチル−２−メ
チル−４−クロロ−５−（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチルピリミジン
【０５２１】
【化１９５】
【０５２２】実施例１９の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０５２３】実施例１２９：２−［６−ｎ−ペンチル−
２−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチルピリミジン−４−イル］オキシ酢酸エチル
【０
５２４】
【化１９６】
【０５２５】２−ヒドロキシ酢酸エチル３ｇを無水テト
ラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した。６０％水素化ナト
リウム１．１ｇを添加し、混合物を５０−６０℃で３０
分間撹拌した。実施例１２８で製造した６−ｎ−ペンチ
ル−２−メチル−４−クロロ−５−（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチルピリミジン５．４ｇを添加し
、混合物を８時間還流させた。溶媒を減圧で蒸発させ、
残渣を水で取出しそして酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮してオイルを
得、これをイソプロピルエーテルから晶析して融点６８
℃の結晶の形の２−［６−ｎ−ペンチル−２−メチル−
５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリ
ミジン−４−イル］オキシ酢酸エチル３．４ｇを得た。
【０５２６】実施例１３０：２−［６−ｎ−ペンチル−
２−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］
オキシ酢酸エチル
【０５２７】
【化１９７】
【０５２８】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１４６−１４８℃。
【０５２９】実施例１３１：２−［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチルピリミジン−４−イル］オキシ酢酸エチル
【０
５３０】
【化１９８】
【０５３１】実施例１２９の手順により製造。オイルを
そのまゝ次の工程に使用。
【０５３２】実施例１３２：２−［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］
オキシ酢酸エチル
【０５３３】
【化１９９】
【０５３４】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１４９−１５０℃。
【０５３５】実施例１３３：６−ｎ−プロピル−２−メ
ルカプト−４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジル
）ピリミジン 式（ＸＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝ＳＨ、Ｔ
＝ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　　　ナトリウム５．７ｇをメタノ
ール１５０ｍｌに溶解し、チオ尿素１９ｇを添加した。 混合物を室温で５分間撹拌しそして実施例１で製造した
３−オキソヘキサン酸エチル５５ｇを添加した。８時間
還流後、溶媒を減圧で半分の容量に濃縮しそして残渣を
水で取出し、希塩酸の添加により中和した。混合物を室
温で一夜放置し、生じた結晶を濾過し、エーテルおよび
エタノールで洗滌しそして乾燥して融点２４０℃の結晶
の形の６−ｎ−プロピル−２−メルカプト−４−ヒドロ
キシ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン２９ｇを
得た。
【０５３６】実施例１３４：６−ｎ−プロピル−２−メ
チルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジル
）ピリミジン 式（ＸＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝ＳＣＨ３
　、Ｔ＝ＯＨ、 Ｖ＝ＮＯ２　 実施例１３３で製造した６−ｎ−プロピル−２−メルカ
プト−４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジル）ピ
リミジン２６ｇおよび水酸化カリウム８．３ｇをメタノ
ール２００ｍｌに溶解した。混合物を室温で１０分間撹
拌し、沃化メチル５．３ｍｌを添加した。次に混合物を
２時間還流させた。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を水で
取出した。希塩酸で酸性化後、水相をクロロホルムで抽
出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧
で蒸発させ、そして残渣をクロロホルム／メタノール混
合物から晶析して融点２２３℃の結晶の形の６−ｎ−プ
ロピル−２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−
ニトロベンジル）ピリミジン１３．４ｇを得た。
【０５３７】実施例１３５：６−ｎ−プロピル−２−メ
チルチオ−４−クロロ−５−（４−ニトロベンジル）ピ
リミジン 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝ＳＣＨ
３　、ＸＲ３　＝Ｃ１、 Ｖ＝ＮＯ２　 実施例１９の手順により製造。結晶の融点１０８℃。
【０５３８】実施例１３６：２−［６−ｎ−プロピル−
２−メチルチオ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジ
ン−４−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝ＳＣＨ
３　、Ｘ＝Ｓ、 Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　実施例３
４の手順により製造。結晶の融点９７℃。
【０５３９】実施例１３７：２−［６−ｎ−プロピル−
２−メチルチオ−５−（４−アミノベンジル）ピリミジ
ン−４−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝ＳＣＨ
３　、Ｘ＝Ｓ、 Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＨ２　実施例１
２の手順により製造。オイルをそのまゝ次の工程に使用
。
【０５４０】実施例１３８：２−［［６−ｎ−プロピル
−２−メチルチオ−４−（２−ヒドロキシエチル）メル
カプトピリミジン−５−イル］メチルフェニル−４−イ
ル］アミノカルボニルベンゼンスルホン酸
【０５４１】
【化２００】
【０５４２】実施例１３の手順により製造。結晶の融点
１９８−２０１℃。
【０５４３】実施例１３９：３−［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチルピリミジン−４−イル］メルカプトプロパノー
ル
【０５４４】
【化２０１】
【０５４５】実施例９５で製造した６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−メルカプト−５−（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチルピリミジン５ｇをエタノール
５０ｍｌに溶解した。エタノール１０ｍｌに溶解したナ
トリウム０．４ｇを添加し、混合物を室温で１０分間撹
拌した。３−ブロモプロパノール２．５ｇを添加し、反
応混合物を６時間還流させた。次に溶媒を減圧で蒸発さ
せ、残渣を水で取出し、エーテルで抽出した。エーテル
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させて３−
［６−ｎ−プロピル−２−メチル−５−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−イル］
メルカプトプロパノール５ｇをオイルの形で得、これを
そのまゝ次の工程に使用した。
【０５４６】実施例１４０：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（３−アセトキシプロピル）メルカプト−５
−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミ
ジン
【０５４７】
【化２０２】
【０５４８】実施例１００の手順により製造。オイルを
そのまゝ次の工程に使用。
【０５４９】実施例１４１：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−（３−アセトキシプロピル）メルカプト−５
−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチルピリミジン
【０５５０】
【化２０３】
【０５５１】実施例８９の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０５５２】実施例１４２：３−［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］
メルカプトプロパノール
【０５５３】
【化２０４】
【０５５４】実施例１４１で製造した６−ｎ−プロピル
−２−メチル−４−（３−アセトキシプロピル）メルカ
プト−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルピリミジン３ｇを水酸化ナトリ
ウムペレット１ｇの存在下にエタノール３０ｍｌに溶解
した。混合物を５０℃で１時間加熱した。アルコールを
減圧で蒸発させ、残渣を温水で取出し、溶液を二酸化硫
黄を通して泡立てることにより酸性化し、クロロホルム
で抽出し、有機相を減圧で濃縮し、得られた残渣をアセ
トンから晶析して融点１５７−１５８℃の結晶の形の３
−［６−ｎ−プロピル−２−メチル−５−［２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル
ピリミジン−４−イル］メルカプトプロパノール２．２
ｇを得た。 実施例１４３：６−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−５
−（２′−シアノビフェル−４−イル）メチルピリミジ
ン
【０５５５】
【化２０５】
【０５５６】実施例６で製造した２−（２′−シアノビ
フェニル−４−イル）メチル−３−オキソヘキサン酸エ
チル１３ｇをジグリム１００ｍｌに溶解した。ホルムア
ミジン酢酸塩８ｇを添加し、混合物を２００℃で８時間
加熱し、次に水で取出しそして酢酸エチルで抽出した。 有機相を水酸化ナトリウムの希薄溶液で数回洗滌し、水
性抽出液を塩酸で中和して融点１５２℃の結晶の形の６
−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−５−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチルピリミジン２．６ｇを得
た。
【０５５７】実施例１４４：６−ｎ−プロピル−４−ク
ロロ−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ルピリミジン
【０５５８】
【化２０６】
【０５５９】実施例１９の手順により製造。結晶の融点
５８℃。
【０５６０】実施例１４５：６−ｎ−プロピル−４−メ
トキシ−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メ
チルピリミジン
【０５６１】
【化２０７】
【０５６２】実施例３０の手順により製造。結晶の融点
１１０℃。
【０５６３】実施例１４６：６−ｎ−プロピル−４−メ
トキシ−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチルピリミジン
【０５６４】
【化２０８】
【０５６５】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１４８−１４９℃。
【０５６６】実施例１４７：６−ｎ−プロピル−２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジル）ピ
リミジン 式（ＸＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝ＮＨ２、
Ｔ＝ＯＨ、 Ｖ＝ＮＯ２　 エタノール１５０ｍｌにナトリウム４．５ｇを添加して
得られたナトリウムエチラートの溶液にグアニジン塩酸
塩１８．８ｇを添加した。混合物を５分間撹拌し、実施
例３で製造した３−オキソ−２−（４−ニトロベンジル
）ヘキサン酸エチル５０ｇを添加した。室温で４時間お
よび還流で４時間後、混合物を水で取出し、結晶を濾過
しそしてエーテルおよびアセトンで洗滌して融点２４５
−８℃の結晶の形の６−ｎ−プロピル−２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン
２２．１ｇを得た。
【０５６７】実施例１４８：６−ｎ−プロピル−２−ア
ミノ−４−クロロ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミ
ジン 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝ＮＨ２
　、ＸＲ３　＝Ｃ１、 Ｖ＝ＮＯ２　 実施例１９の手順により製造。結晶の融点１４０℃。
【０５６８】実施例１４９：２−［６−ｎ−プロピル−
２−アミノ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジン−
４−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝ＮＨ２
　、Ｘ＝Ｓ、 Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　実施例３
４の手順により製造。結晶の融点１１０℃。
【０５６９】実施例１５０：２−［６−ｎ−プロピル−
２−アミノ−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−
４−イル］メルカプトエタノール 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝ＮＨ２
　、Ｘ＝Ｓ、 Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＨ２　実施例１
２の手順により製造。結晶の融点１３８℃。
【０５７０】実施例１５１：２−［［６−ｎ−プロピル
−２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）メルカプ
トピリミジン−５−イル］メチルフェニル−４−イル］
アミノカルボニルベンゼンスルホン酸
【０５７１】
【化２０９】
【０５７２】実施例１３の手順により製造。結晶の融点
２２８−２３０℃。
【０５７３】実施例１５２：Ｎ−２−［６−ｎ−ブチル
−２−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチルピリミジン−４−イル］オキシエチルフタル
イミド
【０５７４】
【化２１０】
【０５７５】２−フタルイミドエタノールから実施例１
１０の手順により製造。結晶の融点１１０℃。
【０５７６】実施例１５３：Ｎ−２−［６−ｎ−ブチル
−２−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル
］オキシエチルフタルイミド
【０５７７】
【化２１１】
【０５７８】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
２００−２０１℃。
【０５７９】実施例１５４：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−（２−ジメチルアミノエチル）メルカプト−５
−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミ
ジン
【０５８０】
【化２１２】
【０５８１】Ｎ−２−メルカプトエチル−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミンから実施例２２の手順により製造。オイルを
そのまゝ次の工程に使用。
【０５８２】実施例１５５：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−（２−ジメチルアミノエチル）メルカプト−５
−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチルピリミジン
【０５８３】
【化２１３】
【０５８４】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１８７−１８８℃。
【０５８５】実施例１５６：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−（２−メチルチオエチル）オキシ−５−（２′
−シアノビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０
５８６】
【化２１４】
【０５８７】２−メチルチオエタノールから実施例１１
０の手順により製造。オイルをそのまゝ次の工程に使用
。
【０５８８】実施例１５７：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−（２−メチルチオエチル）オキシ−５−［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチルピリミジン
【０５８９】
【化２１５】
【０５９０】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１２１−１２２℃。
【０５９１】実施例１５８：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチルピリミジン−４−イル］メルカプトエタノール
【
０５９２】
【化２１６】
【０５９３】実施例２２の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０５９４】実施例１５９：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチルピリミジン−４−イル］メルカプトエチルアセテ
ート
【０５９５】
【化２１７】
【０５９６】実施例１００の手順により製造。オイルを
そのまゝ次の工程に使用。
【０５９７】実施例１６０：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］メ
ルカプトエチルアセテート
【０５９８】
【化２１８】
【０５９９】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１１２−１１４℃。
【０６００】実施例１６１：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］メ
ルカプトエタノール
【０６０１】
【化２１９】
【０６０２】実施例１６０で製造した２−［６−ｎ−ブ
チル−２−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−
イル］メルカプトエチルアセテート３．７ｇを水酸化ナ
トリウムペレット１ｇの存在下にエタノール３００ｍｌ
および水１００ｍｌに溶解した。混合物を室温で４８時
間撹拌し、溶媒を濃縮し、水２００ｍｌを添加し、水相
を酢酸エチルで、次にエーテルで洗滌し、二酸化硫黄を
通して泡立てることにより酸性化し、得られた結晶を濾
過し、水およびエーテルで洗滌し、塩化メチレン／メタ
ノール９／１の溶離液でシリカゲル上でクロマトグラフ
ィにかけて融点１６１−１６２℃の結晶の形の２−［６
−ｎ−ブチル−２−メチル−５−［２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジ
ン−４−イル］メルカプトエタノール１．７ｇを得た。
【０６０３】実施例１６２：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチルピリミジン−４−イル］オキシ酢酸エチル
【０６
０４】
【化２２０】
【０６０５】実施例１２９の手順により製造。オイルを
そのまゝ次の工程に使用。
【０６０６】実施例１６３：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］オ
キシ酢酸エチル
【０６０７】
【化２２１】
【０６０８】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１３３−１３５℃。
【０６０９】実施例１６４：４−［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチルピリミジン−４−イル］オキシメチル−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン
【０６１０】
【化２２２】
【０６１１】実施例１１０の手順により製造。オイルを
そのまゝ次の工程に使用。
【０６１２】実施例１６５：４−［６−ｎ−プロピル−
２−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］
オキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ンのナトリウム塩
【０６１３】
【化２２３】
【０６１４】実施例８９の手順により製造。ナトリウム
塩はテトラゾール誘導体を水酸化ナトリウム０．９当量
のアルコール溶液で処理することにより得られる。結晶
の融点２２４−２２５℃。
【０６１５】実施例１６６：２−［４−（３−シアノチ
エニ−２−イル）ベンジル］−３−オキソヘキサン酸エ
チル
【０６１６】
【化２２４】
【０６１７】臭化４−（３−シアノチエニ−２−イル）
ベンジルから実施例３の手順により製造。オイルをその
まゝ次の工程に使用。 臭化４−（３−シアノチエニ−２−イル）ベンジルの製
造。 Ａ）４′−メチル−４−クロロブチロフェノントルエン
５３ｍｌおよび塩化４−クロロブチロイル７０．５ｇを
塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、溶液を、塩化メチレ
ン２００ｍｌ中の塩化アルミニウム７４ｇの懸濁液に１
０℃で添加した。次に温度を１５分間上昇するにまかせ
、そして混合物を氷水で処理した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧で蒸発させて４′−メチル−４−
クロロブチロフェノン９６．９ｇをオイルの形で得、こ
れをそのまゝ次の工程に使用した。
【０６１８】Ｂ）α−クロロ−β−（２−クロロエチル
）−４′−メチルシンナムアルデヒドオキシ塩化燐１３
０ｍｌをジメチルホルムアミド１３０ｍｌに０℃で徐々
に添加し、次にジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し
たＡ）で製造した４′−メチル−４−クロロブチロフェ
ノン１１７．５ｇを滴加した。しかる後混合物を室温で
１時間次に５０℃で２時間および７０℃で１時間撹拌し
た。次に混合物を氷上に注加し、エーテルで取出し、エ
ーテル相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗滌し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させてα−クロロ−
β−（２−クロロエチル）−４′−メチルシンナムアル
デヒド１３３．８ｇをオイルの形で得、これをそのまゝ
次の工程に使用した。
【０６１９】Ｃ）２−（４−メチルフェニル）−４，５
−ジヒドロチオフェン−３−カルボキサルデヒドＢ）で
製造したα−クロロ−β−（２−クロロエチル）−４′
−メチルシンナムアルデヒド１５．９ｇおよび硫化ナト
リウム（９Ｈ２　Ｏ）２２ｇをＴＨＦ２００ｍｌに添加
した。硫化ナトリウムが完全に溶液に移行するに充分な
量の水を添加し、しかる後混合物を３時間還流させ、冷
却し、エーテルで取出した。有機相を傾斜し、水で洗滌
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させて２−
（４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロチオフェン
−３−カルボキサルデヒド１３．５ｇをオイルの形で得
、これをそのまゝ次の工程に使用した。
【０６２０】Ｄ）２−（４−メチルフェニル）−３−シ
アノ−４，５−ジヒドロチオフェン Ｃ）で製造した２−（４−メチルフェニル）−４，５−
ジヒドロチオフェン−３−カルボキサルデヒド１５ｇお
よびヒドロキシルアミン塩酸塩６．５ｇをエタノール４
０ｍｌおよび水１０ｍｌ中で混合する。水１０ｍｌ中の
炭酸ナトリウム４．７ｇの溶液を添加した。混合物を室
温で３０分間撹拌し、次にエーテルで抽出した。エーテ
ル相を水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸
発させてガム状黄色残渣１５．２ｇを得た。この残渣を
無水酢酸１３ｍｌに添加すると混合物は若干暖まり、褐
色に変り、そして液体となった。次に混合物を１時間還
流させ、氷上に注加し、塩化メチレンで抽出し、炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液で洗滌し、有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧で蒸発させ、得られた残渣を塩化
メチレンでシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて２
−（４−メチルフェニル）−３−シアノ−４，５−ジヒ
ドロチオフェン１０ｇをオイルの形で得、これをそのま
ゝ次の工程に使用した。
【０６２１】Ｅ）２−（４−メチルフェニル）−３−シ
アノチオフェン Ｄ）で製造した２−（４−メチルフェニル）−３−シア
ノ−４，５−ジヒドロチオフェン４９．９ｇを四塩化炭
素２００ｍｌに溶解し、混合物を還流温度に加熱し、そ
して２時間後、四塩化炭素２００ｍｌに溶解した臭素１
１ｇを滴加した。臭化水素の発生が止むまで還流を続け
、次に溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を無水テトラヒド
ロフラン２００ｍｌ中に取出し、カリウム第三ブチラー
ト２８ｇを添加した。混合物を１時間還流させ、次に冷
却し、水および塩化ナトリウムを添加し、得られた混合
物をエーテルで抽出した。有機相を減圧で蒸発させて２
−（４−メチルフェニル）−３−シアノチオフェン３１
．８ｇをオイルの形で得、これをそのまゝ次の工程に使
用した。
【０６２２】Ｆ）臭化４−（３−シアノチエニ−２−イ
ル）ベンジル Ｅ）で製造した２−（４−メチルフェニル）−３−シア
ノチオフェン２４．５ｇを四塩化炭素２００ｍｌに溶解
した。Ｎ−ブロモスクシンイミド２１．９ｇと過酸化ベ
ンゾイル０．１ｇを添加した。混合物を２４時間還流さ
せた。スクシンイミドの結晶を濾過し、溶媒を減圧で蒸
発させた。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合物中に取
出し、溶液を冷蔵庫中に２４時間保持した。生成した結
晶を濾過して融点８０℃の結晶の形の臭化４−（３−シ
アノチエニ−２−イル）ベンジル１４ｇを得た。
【０６２３】実施例１６７：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−ヒドロキシ−５−［４−（３−シアノチエニ
−２−イル）ベンジル］ピリミジン
【０６２４】
【化２２５】
【０６２５】実施例７の手順により製造。結晶の融点１
８０℃。
【０６２６】実施例１６８：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−クロロ−５−［４−（３−シアノチエニ−２
−イル）ベンジル］ピリミジン
【０６２７】
【化２２６】
【０６２８】実施例１９の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０６２９】実施例１６９：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−メトキシ−５−［４−（３−シアノチエニ−
２−イル）ベンジル］ピリミジン
【０６３０】
【化２２７】
【０６３１】実施例３０の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０６３２】実施例１７０：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−メトキシ−５−［４−［３−（テトラゾール
−５−イル）チエニ−２−イル］ベンジル］ピリミジン
【０６３３】
【化２２８】
【０６３４】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１５５℃。
【０６３５】実施例１７１：２−（２′−メトキシカル
ボニルビフェニル−４−イル）メチル−３−オキソヘプ
タン酸エチル
【０６３６】
【化２２９】
【０６３７】実施例５の手順により製造。オイルをその
まゝ次の工程に使用。
【０６３８】実施例１７２：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−５−（２′−メトキシカルボニル
ビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０６３９】
【化２３０】
【０６４０】実施例７の手順により製造。結晶の融点２
０９−２１０℃。
【０６４１】実施例１７３：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−クロロ−５−（２′−メトキシカルボニルビフ
ェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０６４２】
【化２３１】
【０６４３】実施例１９の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０６４４】実施例１７４：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−４−メトキシ−５−（２′−メトキシカルボニルビ
フェニル−４−イル）メチルピリミジン
【０６４５】
【化２３２】
【０６４６】実施例３０の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０６４７】実施例１７５：４′−［６−ｎ−ブチル−
２−メチル−４−メトキシピリミジン−５−イル］メチ
ルビフェニル−２−カルボン酸
【０６４８】
【化２３３】
【０６４９】実施例１７４で製造した６−ｎ−ブチル−
２−メチル−４−メトキシ−５−（２′−メトキシカル
ボニルビフェニル−４−イル）メチルピリミジン２．１
ｇと水酸化ナトリウムペレット０．３５ｇをメタノール
１５ｍｌと水１０ｍｌ中に溶解した。溶液を６０℃で１
０時間加熱し、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を水で取出
し、水相を希塩酸で酸性化した。結晶を濾過し、水で数
回洗滌し、乾燥して融点１６８℃の結晶の形の４′−［
６−ｎ−ブチル−２−メチル−４−メトキシピリミジン
−５−イル］メチルビフェニル−２−カルボン酸１．８
ｇを得た。
【０６５０】実施例１７６：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−メトキシ−５−（４−ニトロベンジル）ピリ
ミジン 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチル
、ＸＲ３　＝ＯＣＨ３　、Ｖ＝ＮＯ２　 実施例３０の手順により製造。オイルをそのまゝ次の工
程に使用。
【０６５１】実施例１７７：６−ｎ−プロピル−２−メ
チル−４−メトキシ−５−（４−アミノベンジル）ピリ
ミジン 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−プロピル、Ｒ２　＝メチル
、ＸＲ３　＝ＯＭｅ、Ｖ＝ＮＨ２　 実施例１７６で製造した６−ｎ−プロピル−２−メチル
−４−メトキシ−５−（４−ニトロベンジル）ピリミジ
ン５．３ｇをジグリム７０ｍｌに溶解した。水素化硼素
チリウム１．１５ｇを添加し、混合物を還流温度に加熱
した。メタノール８ｍｌを２時間にわたり滴加し、次に
混合物を更に２時間還流させ、そして水で取出した。結
晶を濾過し、イソプロピルエーテルに溶解した。エーテ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させて
融点１７９−１８１℃の結晶の形の６−ｎ−プロピル−
２−メチル−４−メトキシ−５−（４−アミノベンジル
）ピリミジン３．８ｇを得た。
【０６５２】実施例１７８：２−［（６−ｎ−プロピル
−２−メチル−４−メトキシピリミジン−５−イル）メ
チルフェニル−４−イル］アミノカルボニルベンゼンス
ルホン酸
【０６５３】
【化２３４】
【０６５４】実施例１３の手順により製造。結晶の融点
２００−２０４℃。
【０６５５】実施例１７９：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−５−（４−ニトロベンジル）−４−（２−プロピオ
ニルオキシエチル）オキシピリミジン 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル、
Ｘ＝Ｏ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＣＯＣＨ２　ＣＨ
３　、Ｖ＝ＮＯ２　市販アクリル酸２−ヒドロキシエル
チをラニーニッケルの存在下に接触水素化することによ
り得られたプロピオン酸２−ヒドロキシエチルから実施
例１００の手順により製造。オイルをそのまゝ次の工程
に使用。
【０６５６】実施例１８０：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−（４−ニトロベンジル）−ピリミジン−
４−イル］オキシエタノール 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル、
Ｘ＝Ｏ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＯ２　
実施例１４２の手順により製造。オイルをそのまゝ次の
工程に使用。
【０６５７】実施例１８１：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−（４−アミノベンジル）ピリミジン−４
−イル］オキシエタノール 式（ＸＩＩ）：Ｒ１　＝ｎ−ブチル、Ｒ２　＝メチル、
Ｘ＝Ｏ、Ｒ３　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ、Ｖ＝ＮＨ２　
実施例１２の手順により製造。オイルをそのまゝ次の工
程に使用。
【０６５８】実施例１８２：２−［［６−ｎ−ブチル−
２−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）オキシピリ
ミジン−５−イル］メチルフェニル−４−イル］アミノ
カルボニルベンゼンスルホン酸
【０６５９】
【化２３５】
【０６６０】実施例１３の手順により製造。結晶の融点
２３８−９℃。
【０６６１】実施例１８３：［６−ｎ−ブチル−２−メ
チル−５−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン−３−イ
ル］酢酸エチル
【０６６２】
【化２３６】
【０６６３】実施例８８の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０６６４】実施例１８４：［６−ｎ−ブチル−２−メ
チル−５−［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソピリミジン−３−イル］酢酸エチル
【０６６５】
【化２３７】
【０６６６】実施例８９の手順により製造。結晶の融点
１７０−１℃。
【０６６７】実施例１８５：６−ｎ−ブチル−２，３−
ジメルチ−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン
【０
６６８】
【化２３８】
【０６６９】実施例１２６の手順により製造。オイルを
そのまゝ次の工程に使用。
【０６７０】実施例１８６：６−ｎ−ブチル−２，３−
ジメチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル−３，４−ジヒドロ−４−
オキソピリミジン
【０６７１】
【化２３９】
【０６７２】実施例１２７の手順により製造。
【０６７３】実施例１８７：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−３−（２−クロロベンジル）−５−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチル−３，４−ジヒドロ−４
−オキソピリミジン
【０６７４】
【化２４０】
【０６７５】実施例８８の手順により製造。オイルをそ
のまゝ次の工程に使用。
【０６７６】実施例１８８：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−３−（２−クロロベンジル）−５−［２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−
３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン
【０６７７】
【化２４１】
【０６７８】実施例８９の手順により製造。
【０６７９】実施例１８９：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−（２−アセトキ
シエチル）ピリミジン
【０６８０】
【化２４２】
【０６８１】実施例８８の手順により製造。結晶の融点
１０７℃。
【０６８２】実施例１９０：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−（２−アセトキシエチル）ピリミジン
【０６８３
】
【化２４３】
【０６８４】実施例８９の手順により製造。
【０６８５】実施例１９１：３−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチルピリミジン−４−イル］オキシプロピルアセテー
ト
【０６８６】
【化２４４】
【０６８７】実施例８８の手順により製造（溶離剤：酢
酸エチル／シクロヘキサン５／５）。オイルをそのまゝ
次の工程に使用。
【０６８８】実施例１９２：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−５−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル
−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（３−アセトキ
シプロピル）ピリミジン
【０６８９】
【化２４５】
【０６９０】実施例８８の手順により製造（溶離液：酢
酸エチル／シクロヘキサン７／３）。結晶の融点１０８
℃。
【０６９１】実施例１９３：６−ｎ−ブチル−２−メチ
ル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−（３−アセトキシプロピル）ピリミジン
【０６９
２】
【化２４６】
【０６９３】実施例８９の手順により製造。
【０６９４】実施例１９４：３−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］オ
キシプロピルアセテート
【０６９５】
【化２４７】
【０６９６】実施例８９の手順により製造。
【０６９７】実施例１９５：３−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル−３，４−ジヒドロ−４−
オキソピリミジン−３−イル］プロパノール
【０６９８
】
【化２４８】
【０６９９】実施例１４２の手順により製造。結晶の融
点１８１−２℃。
【０７００】実施例１９６：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−イル］オ
キシエタノール
【０７０１】
【化２４９】
【０７０２】実施例１４２の手順により製造。結晶の融
点１７３−４℃。
【０７０３】実施例１９７：２−［６−ｎ−ブチル−２
−メチル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル−３，４−ジヒドロ−４−
オキソピリミジン−３−イル］エタノール
【０７０４】
【化２５０】
【０７０５】実施例１４２の手順により製造。結晶の融
点１９５−６℃。
【０７０６】実施例１９８：６−ｎ−プロピル−２−メ
ルカプト−４−ヒドロキシ−５−（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチルピリミジン
【０７０７】
【化２５１】
【０７０８】実施例１３３の手順により製造。結晶の融
点１９１℃。
【０７０９】以下の生成物を上記手順により製造しうる
： −６−ｎ−プロピル−２，４−ジヒドロキシ−５−［２
′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
］メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチルピリミジン −６−ｎ−プロピル−２，４−ジクロロ−５−（２′−
カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−
６−ｎ−ブチル−２，４−ジクロロ−５−（２′−カル
ボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−６−
ｎ−プロピル−２−クロロ−４−メトキシ−５−（２′
−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２−クロロ−４−メトキシ−５−（
２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミ
ジン −６−ｎ−プロピル−２−クロロ−４−ヒドロキシ−５
−（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピ
リミジン −６−ｎ−ブチル−２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−
（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリ
ミジン −６−ｎ−プロピル−２，４−ジメトキシ−５−（２′
−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
−６−ｎ−ブチル−２，４−ジメトキシ−５−（２′−
カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−
６−ｎ−プロピル−２，４−ジヒドロキシ−５−（２′
−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（２′
−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン
−６−ｎ−プロピル−２，４−ジメトキシ−５−［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２，４−ジメトキシ−５−［２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チルピリミジン −６−ｎ−プロピル−２−メルカプト−４−ヒドロキシ
−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２−メルカプト−４−ヒドロキシ−
５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−プロピル−２−メチルチオ−４−ヒドロキシ
−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−
５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−プロピル−２−メチルチオ−４−メトキシ−
５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２−メチルチオ−４−メトキシ−５
−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−プロピル−２−メチル−３−フェニル−３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−［２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジ
ン −６−ｎ−ブチル−２−メチル−３−フェニル−３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−５−［２′−（テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン
−６−ｎ−プロピル−２−メチル−３−（２−クロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２−メチル−３−（２−クロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−［２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チルピリミジン −６−ｎ−プロピル−２−メチル−４−メトキシメチル
−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２−メチル−４−メトキシメチル−
５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−プロピル−２−メチル−４−ヒドロキシメチ
ル−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２−メチル−４−ヒドロキシメチル
−５−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチル−５−［２
′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
］メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチルピリミジン −６−ｎ−プロピル−４−メトキシメチル−５−［２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−４−メトキシメチル−５−［２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チルピリミジン −６−ｎ−プロピル−２−メチル−４−カルボキシ−５
−［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−２−メチル−４−カルボキシ−５−
［２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチルピリミジン −６−ｎ−プロピル−４−カルボキシ−５−［２′−（
テトラゾール−５−イル）　　ビフェニル−４−イル］
メチルピリミジン −６−ｎ−ブチル−４−カルボキシ−５−［２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル
ピリミジン −６−ｎ−プロピル−２−メチル−５−［２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピ
リミジン−４−カルバルデヒド −６−ｎ−ブチル−２−メチル−５−［２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリ
ミジン−４−カルバルデヒド −６−ｎ−プロピル−５−［２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４
−カルバルデヒド −６−ｎ−ブチル−５−［２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリミジン−４−
カルバルデヒド。
【０７１０】薬　　理　　試　　験 Ｉ．原理 実施例の生成物のアンギオテンシンＩＩ受容体に対する
親和力をラットの副腎アンギオテンシンＩＩ受容体に特
異的に結合した放射リガンドの置換の技法により評価し
た。
【０７１１】ＩＩ．手順 ラットの副腎のホモジネートのアリコートを、単一濃度
の［　１２５Ｉ］−ＳＩＡＩＩ（Ｓａｒ１　、Ｔｙｒ４
　、Ｉ１ｅ８　−アンギオテンシンＩＩ）−これはアン
ギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である−および２つの濃
度（１０−５Ｍ、１０−７Ｍ）の競合剤の存在下に２５
℃で６０分間培養した。緩衝剤の添加により反応を終ら
せ、次にガラス紙フィルタで素速く濾過した。アンギオ
テンシンＩＩの存在下に非−特異的結合を測定した。
【０７１２】ＩＩＩ　．結果の表現 結果を試験濃度毎に、副腎アンギオテンシンＩＩ受容体
に特異的に結合した放射リガンドの置換％として表わす
。
【０７１３】ＩＶ．結果
【０７１４】
【表１】
【０７１５】毒　　性　　試　　験 実施例の生成物は経口投与後優れた耐容性を有する。そ
れらのラットにおける５０％致死量は３００ｍｇ／ｋｇ
より大きいことが見出された。
【０７１６】結　　　　論 実施例の生成物はアンギオテンシンＩＩ受容体に対する
良好な親和力を有する。この点で、それらはアンギオテ
ンシンＩＩが関係する種々の病気、特に動脈高血圧およ
び心不全の治療に、経口投与では１ないし４００ｍｇ、
静脈投与では０．０１ないし５０ｍｇの投与量で１日１
またはそれ以上の投与単位で、有益に使用しうる。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）または（Ｉ′）のピリミ
    ジン誘導体： 【化１】 式（Ｉ）において、Ｒ１　は１ないし６個の炭素原子を
    有する低級アルキル基または２ないし６個の炭素原子を
    有する低級アルケニル基であり；Ｒ２　は水素原子、ハ
    ロゲン原子、１ないし６個の炭素原子を有する低級アル
    キル基、１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロゲノ
    アルキル基、Ｃ３　−Ｃ７　シクロアルキル基、基ＯＨ
    、ＳＨまたはＮＨ２　、基ＯＲ５　、ＳＲ５　またはＮ
    ＨＲ５　（Ｒ５　は１ないし６個の炭素原子を有する低
    級アルキル基、１ないし６個の炭素原子を有する低級ハ
    ロゲノアルキル基またはＣ３　−Ｃ７　シクロアルキル
    基である）、または基ＮＨＣＯＲ６　（Ｒ６　は、それ
    が芳香環、置換または未置換メタンビフェニルまたは複
    素環であることもできること以外は、Ｒ５　と同様に定
    義される）であり；Ｒ２　は芳香環または複素環である
    こともでき；Ｘは結合、酸素または硫黄原子、基ＮＨま
    たはハロゲンであることができ；Ｒ３　は、Ｘがハロゲ
    ンである場合は不在であり、そうでない場合は水素原子
    、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基、Ｃ
    ３　−Ｃ７　シクロアルキル基、基−（ＣＨ２　）ｎ　
    −ＣＮ、基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＯＯＲ７　、基−（
    ＣＨ２　）ｎ　−ＯＲ７　、基 【化２】 基−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｏ−ＣＯＲ７　、基【化３】 または基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＳＲ７　であることがで
    き（ｎは０ないし５の整数であり、Ｒ７　は水素原子ま
    たは１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基で
    ある）；Ｒ３　は基−（ＣＨ２　）ｐ　−ＣＯＮＲ８　
    Ｒ９　または−（ＣＨ２　）ｐ　−ＮＲ８　Ｒ９　であ
    ることもでき（ｐは０ないし５の整数であり、Ｒ８　お
    よびＲ９　は独立的に水素原子または１ないし６個の炭
    素原子を有する低級アルキル基であり、またはＲ８　と
    Ｒ９　はそれらが付いている窒素原子と共に、低級アル
    キル、芳香環または複素環で置換されていてもよいピロ
    リジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、フ
    タルイミドまたはピペラジンから選ばれる複素環を形成
    することもできる）；Ｒ３　は基−（ＣＨ２　）ｑ　−
    ＮＨ−（ＣＨ２　）ｒ　−ＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２　
    ）ｑ　−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１１または−（ＣＨ２　）
    ｑ　−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ１１であることもでき（ｑ
    およびｒは０ないし５の整数であり、Ｒ１０およびＲ１
    １は独立的に１ないし６個の炭素原子を有する低級アル
    キル基であり、Ｒ１１は芳香環、複素環または基−（Ｃ
    Ｈ２　）ｎ−ＣＯＯＲ７　（ｎおよびＲ７　は前記定義
    の通りである）であることもできる）；Ｒ３　は基ＳＯ
    ３　Ｈ、そのエステルの１つまたはそのアミドの１つで
    あることもでき；Ｒ３　はアミノ酸基 【化４】 またはそのアミドの１つ 【化５】 であることもでき（ｎ、Ｒ６　およびＲ７　は前記定義
    の通りである）；更にＲ３　は基−（ＣＨ２　）ｎ　−
    芳香環または−（ＣＨ２　）ｎ　−複素環であることも
    でき（ｎは前記定義の通りである）；そしてＲ４　はニ
    トロまたはアミノ基または基−ＣＯＯＲ１２であること
    ができ（Ｒ１２は水素原子、１ないし６個の炭素原子を
    有する低級アルキル基またはベンジルである）；Ｒ４は
    次の基【化６】 であることもでき（Ｒ１２は上記定義の通りであり、Ｙ
    およびＺは独立的に水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
    ン原子、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基
    であることができる）；そして式（Ｉ′）において、Ｒ
    １　、Ｒ２　およびＲ４　は式（Ｉ）で定義した通りで
    あり；Ｒ′３　はＲ３　と同様に定義され、但しＲ３　
    と異なり、Ｒ′３　は基ＳＯ３　Ｈ、そのエステルの１
    つまたはそのアミドの１つであることはできず、またＲ
    ′３　の場合は数ｑは２より小さいことはできず、数ｐ
    は０であることはできずそして数ｎは、基−（ＣＨ２　
    ）ｎ　−ＣＯＯＲ７　、芳香環または複素環の場合を除
    き、０であることはできず；上記誘導体は付加塩特に薬
    剤的に受容しうる付加塩の形をとることもできる。
  2. 【請求項２】　　一般式（Ｉ）および（Ｉ′）において
    、Ｒ１　は１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキ
    ル基、好ましくはｎ−プロピルまたはｎ−ブチルであり
    ；Ｒ２　は水素原子、ハロゲン原子、１ないし６個の炭
    素原子を有する低級アルキル基、好ましくはメチルまた
    はイソプロピル、基ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ２　、基ＯＲ
    ５　またはＳＲ５　（Ｒ５　は１ないし６個の炭素原子
    を有する低級アルキル基、好ましくはメチルである）ま
    たは芳香環であり；Ｘは結合、酸素原子、硫黄原子、基
    ＮＨまたはハロゲンであり；Ｒ３　は、Ｘがハロゲンの
    場合は不在であり、そうでない場合は水素原子、１ない
    し６個の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくは
    メチルまたはイソプロピル、基−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｃ
    ＯＯＲ７　、基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＯＲ７　、基−（
    ＣＨ２　）ｎ　−Ｏ−ＣＯＲ７　、基−（ＣＨ２　）ｎ
    　−ＳＲ７　、基 【化７】 （ｎは０ないし５、好ましくは０ないし３の整数であり
    、Ｒ７　は水素原子または１ないし６個の炭素原子を有
    する低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルで
    ある）、基−（ＣＨ２　）ｐ　−ＣＯＮＲ８　Ｒ９　ま
    たは−（ＣＨ２　）ｐ　−ＮＲ８　Ｒ９　（ｐは０ない
    し５、好ましくは０ないし２の整数であり、Ｒ８　およ
    びＲ９　は同一または異なり、水素原子または１ないし
    ６個の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはメ
    チルであり、またはＲ８　とＲ９　はそれらが付いてい
    る窒素原子と共に、芳香環で置換されていてもよいピロ
    リジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、フ
    タルイミドまたはピペラジンから選ばれる複素環を形成
    することもできる）または基−（ＣＨ２　）ｎ　−芳香
    環（ｎは上記定義の通りである）であることができ；そ
    してＲ４　は次の基：【化８】 （Ｒ１２は水素原子または１ないし６個の炭素原子を有
    する低級アルキル基であり、ＹおよびＺは独立的に水素
    原子、低級アルキル基またはハロゲン原子である）から
    選ばれる基である、請求項１に記載の誘導体。
  3. 【請求項３】　　一般式（Ｉ′）のピリミジン誘導体：
    【化９】 式中、Ｒ１　は１ないし６個の炭素原子を有する低級ア
    ルキル基または２ないし６個の炭素原子を有する低級ア
    ルケニル基であり；Ｒ２　は水素原子、ハロゲン原子、
    １ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１な
    いし６個の炭素原子を有する低級ハロゲノアルキル基、
    基ＯＲ５　、ＳＲ５　またはＮＨＲ５　（Ｒ５　は１な
    いし６個の炭素原子を有する低級アルキル基またはＣ３
    　−Ｃ７　シクロアルキル基である）または基ＮＨＣＯ
    Ｒ６　（Ｒ６　は、それが芳香環、置換または未置換メ
    タンビフェニルまたは複素環であることもできること以
    外は、Ｒ５　と同様に定義される）であり；Ｒ２　は芳
    香環または複素環であることもでき；Ｒ′３　は１ない
    し６個の炭素原子を有する低級アルキル基、Ｃ３　−Ｃ
    ７　シクロアルキル基、基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＮ、
    基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＯＯＲ７　、基−（ＣＨ２　
    ）ｎ　−ＯＲ７　、基 【化１０】 基−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｏ−ＣＯＲ７　、基【化１１】 または基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＳＲ７　であることがで
    き（ｎは０ないし５の整数であることができ、Ｒ７　は
    水素原子または１ないし６個の炭素原子を有する低級ア
    ルキル基である）；Ｒ′３　は基−（ＣＨ２　）ｐ　−
    ＣＯＮＲ８　Ｒ９　または−（ＣＨ２　）ｐ　−ＮＲ８
    　Ｒ９　であることもでき（ｐは１ないし５の整数であ
    り、Ｒ８　およびＲ９　は独立的に水素原子または１な
    いし６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、ま
    たはＲ８　とＲ９　はそれらが付いている窒素原子と共
    に、低級アルキル、芳香環または複素環で置換されてい
    てもよいピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモ
    ルホリン、フタルイミドまたはピペラジンから選ばれる
    複素環を形成することもできる）；Ｒ′３　は基−（Ｃ
    Ｈ２　）ｑ　−ＮＨ−（ＣＨ２　）ｒ　−ＣＯＯＲ１０
    、−（ＣＨ２　）ｑ　−ＮＨＣＯＮＨＲ１１または−（
    ＣＨ２　）ｑ　−ＮＨ−ＣＳＮＨＲ１１であることもで
    き（ｑは２ないし５の整数であり、ｒは０ないし５の整
    数であり、Ｒ１０およびＲ１１は独立的に１ないし６個
    の炭素原子を有する低級アルキル基であり、Ｒ１１は芳
    香環、複素環または基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＯＯＲ７
    　（ｎおよびＲ７　は前記定義の通りである）であるこ
    ともできる）；Ｒ′３　はアミノ酸基 【化１２】 またはそのアミドの１つ 【化１３】 であることもでき（ｎ、Ｒ６　およびＲ７　は前記定義
    の通りである）；更にＲ′３　は基−（ＣＨ２　）ｎ　
    −芳香環または−（ＣＨ２　）ｎ　−複素環であること
    ができ（ｎは前記定義の通りである）；そしてＲ４　は
    ニトロまたはアミノ基または基−ＣＯＯＲ１２であるこ
    とができ（Ｒ１２は水素原子、１ないし６個の炭素原子
    を有する低級アルキル基またはベンジルである）；Ｒ４
    　は次の基：【化１４】 であることもできる（Ｒ１２は前記定義の通りであり、
    ＹおよびＺは独立的に水素原子、低級アルキル基、ハロ
    ゲン原子、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル
    基であることができる）；並びにそれらの付加塩、特に
    薬剤的に受容しうる付加塩。
  4. 【請求項４】　　一般式（Ｉ’’）： 【化１５】 （式中Ｒ１　、Ｒ２　、ＸおよびＲ３　は前記定義の通
    りである）の、並びにそれらの付加塩、特に薬剤的に受
    容しうる付加塩の形の、請求項１または２に記載のピリ
    ミジン誘導体。
  5. 【請求項５】　　一般式（Ｉ’’’　）：【化１６】 （式中Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ４　は前記定義の通りで
    ある）の、並びにそれらの付加塩、特に薬剤的に受容し
    うる付加塩の形の、請求項１または２に記載のピリミジ
    ン誘導体。
  6. 【請求項６】　　Ｒ１　はｎ−プロピルおよびｎ−ブチ
    ルから選ばれる基である請求項１−５のいずれかに記載
    の誘導体。
  7. 【請求項７】　　Ｒ２　はメチル基または水素原子から
    選ばれる請求項１−６のいずれかに記載の誘導体。
  8. 【請求項８】　　Ｒ２　はメチルチオ基である請求項１
    −６のいずれかに記載の誘導体。
  9. 【請求項９】　　Ｒ３　はエトキシカルボニルメチル基
    、２−ヒドロキシエチル基、メチル基および水素原子か
    ら選ばれる請求項１、２、３および６−８のいずれかに
    記載の誘導体。
  10. 【請求項１０】　　Ｒ′３　はエトキシカルボニルメチ
    ル基、２−ヒドロキシエチル基、メチル基から選ばれる
    請求項１、２、３および６−８のいずれかに記載の誘導
    体。
  11. 【請求項１１】　　Ｒ４　は２−スルホキシベンゾイル
    アミノ基、２−カルボキシフェニル基、および２−（テ
    トラゾール−５−イル）フェニル基から選ばれる請求項
    １、２、３および５−１０のいずれかに記載の誘導体。
  12. 【請求項１２】　　式 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 の誘導体から選ばれる請求項１および５−９および１１
    のいずれかに記載の誘導体。
  13. 【請求項１３】　　次の構造： 【化２１】 を有する誘導体から選ばれる請求項１、２、３および６
    −８および１０および１１のいずれかに記載の誘導体。
  14. 【請求項１４】　　請求項１−１３のいずれかに記載の
    式（Ｉ）および（Ｉ′）の化合物の製造方法において、
    尿素、チオ尿素、アミジンまたはグアニジンと式【化２
    ２】 （式中、Ｒ１　は前記定義の通りであり、Ｒ１３は低級
    アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルであり、ｓ
    は１ないし５の整数であり、Ｕは酸素または硫黄原子ま
    たはメチレンであることができ、Ｒ１４は水素原子また
    は低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり
    、Ｖは前記定義した通りの基Ｒ４　を記載された方法で
    得ることを可能にする官能基である）の１，３−ケトエ
    ステル、１，３−ケトニトリルまたは１，３−ジケトン
    を、アルコール中で、ナトリウムまたはカリウムのアル
    コラートの存在下に、または水酸化ナトリウムまたは水
    酸化カリウムのような塩基の存在下に、室温ないし溶媒
    の環流温度の範囲の温度で反応させることによりピリミ
    ジン環を製造することを含む前記製造方法。
  15. 【請求項１５】　　Ｒ４　が基 【化２３】 である式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物の製造方法にお
    いて、式 【化２４】 または式 【化２５】 の無水物と式 【化２６】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　またはＲ′３　および
    Ｘは前記定義の通りであり、ＹおよびＺは水素原子、低
    級アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基である
    ）のアミン誘導体を反応させることを含む前記製造方法
    。
  16. 【請求項１６】　　Ｒ４　が基 【化２７】 である式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物の製造方法にお
    いて、式 【化２８】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、ＸおよびＲ３　またはＲ′３
    　は前記定義の通りである）の化合物をジメチルホルム
    アミド中で窒化ナトリウムと塩化アンモニウムのような
    アンモニウム塩の存在下に１００ないし１５０℃の温度
    で反応させるか、またはトルエン中で窒化トリメチル錫
    と加熱し、次に気体状塩化水素で処理することを含む前
    記製造方法。
  17. 【請求項１７】　　薬剤的に受容しうる賦形剤、ビヒク
    ルまたは担体中に組込まれていてもまたは組込まれてい
    なくてもよい、請求項１−１３のいずれかに記載の式（
    Ｉ）または（Ｉ′）の化合物またはその薬剤的に受容し
    うる付加塩の少なくとも１種の薬剤的に有効な量を含む
    薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】　　薬剤的に受容しうる賦形剤、ビヒク
    ルまたは担体中に組込まれていてもまたは組込まれてい
    なくてもよい、請求項１−１３のいずれかに記載の式（
    Ｉ）または（Ｉ′）の化合物またはその薬剤的に受容し
    うる付加塩の少なくとも１種の薬剤的に有効な量を含む
    、心臓血管病特に高血圧および心不全を有利に治療する
    ことを可能にする、アンギオテンシンＩＩ受容体に対す
    る拮抗活性を有する薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】　　請求項１−１３のいずれかに記載の
    式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物またはその薬剤的に受
    容しうる付加塩の少なくとも１種の薬剤的に有効な量を
    、薬剤的に受容しうる賦形剤、ビヒクルまたは担体中に
    組込むことを含む、薬剤組成物の製造方法。
  20. 【請求項２０】　　薬剤組成物を、１ないし４００ｍｇ
    の有効成分を含有するゼラチンカプセルまたは錠剤とし
    て、または０．０１ないし５０ｍｇの有効成分を含有す
    る注射剤として調合する請求項１９に記載の方法。
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