JPH04230381A - 置換されたピロロ−ピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換されたピロロ−ピリジン類
、それらを製造するための中間生成物、並びにそれらの
製造および薬剤中でのそれらの使用に関するものである
。

【０００２】菌・カビ培養物から単離されたラクトン誘
導体類が３−ヒドロキシ−３−メチル−グリタリール−
補酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の抑制剤
であることは公知である［メヴィノリン、ヨーロッパ特
許２２，４７８、米国特許４，２３１，９３８］。

【０００３】抗過コレステロール血症活性を有する燐−
含有ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素はドイツ特許３，８１７，
２９８Ａｌ中でも公表されている。

【０００４】一般式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】［式中、Ｒ１は炭素数が８までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３−
６のシクロアルキルを表わし、Ｒ２は任意に炭素数が６
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシメチル、フェノキシ、ベンジル、ベ
ンジルオキシまたはハロゲンからなる群からの同一もし
くは異なる置換基によりモノ置換もしくはジ置換されて
いてもよいフェニルを表わし、Ｒ３は水素を表すか、或
いは任意にシアノ、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルコキシ、ハロゲン、ピリジル、キノリニル、
フリール、チエニル、ナフチルもしくはフェニルにより
置換されていてもよい炭素数が１０までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、ここで該置換基はさらに
ハロゲン、シアノ、ニトロ、または各場合とも炭素数が
６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシにより置換されていてもよいか、或いは各場合と
も炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル
またはアルキニルを表すか、或いは炭素数が３−６のシ
クロアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ４およびＲ５
は同一もしくは異なっており、そして水素を表すか、或
いは任意にヒドロキシル、ハロゲン、シアノまたは炭素
数が４までのアルコキシにより置換されていてもよい炭
素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｘは式−Ａ−Ｂの基を表わし、ここでＡは式−ＣＨ
２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、Ｂは式

【０００７】

【化５】

【０００８】の基を示し、ここでＲ６は水素、または炭
素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、そしてＲ７は水素、または任意にフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が１０までの直鎖もしくは分
枝鎖状のアルキルを示すか、或いは炭素数が６−１０の
アリール、またはカチオンを示すか、或いは式

【０００
９】

【化６】 　　　　の基を表わし、ここでＤは式−（ＣＨ２）ｔ、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−Ｏ−の基
を示し、ここで後者はＯを介して燐原子と結合されてお
り、Ｒ７は上記のＲ７の意味を有し、Ｒ８は水素、また
は炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、ｔは数１または２を示す］の新規な置換されたピ
ロロ−ピリジン類およびそれらの塩類を見いだした。

【００１０】Ｒ７がカルボキシル基とのエステル基を形
成する場合には、生体内で容易に加水分解されて遊離カ
ルボキシル基または対応する生理学的に許容可能なアル
コールを与えるような生理学的に許容可能なエステル基
が好適にはこれの意味である。これらには、例えば、ア
ルキルエステル類（Ｃ１−Ｃ６）およびアラルキルエス
テル類（Ｃ７−Ｃ１０）、好適には（Ｃ１−Ｃ４）−ア
ルキルエステル類およびベンジルエステル類、が包含さ
れる。 さらに、下記のエステル基も挙げられる：メチルエステ
ル類、エチルエステル類、プロピルエステル類およびベ
ンジルエステル類。

【００１１】Ｒ７がカチオンを表す場合には、生理学的
に許容可能な金属カチオンまたはアンモニウムカチオン
が好適な意味である。これに関して好適なカチオンは、
アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオン
、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウムカチオン、並びにアルミニウムまたはアンモニ
ウムカチオン、並びに例えば（Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキ
ルアミン類、（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミン類、
プロケイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェニルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルモルホ
リン、１−エフェナミン、ジヒドロアビエチルアミン、
Ｎ，Ｎ′−ビス−ジヒドロアビエチルエチレンジアミン
、Ｎ−低級アルキル−ピペリジンおよび塩類の製造用に
使用できる他のアミン類の如きアミン類から製造される
非毒性の置換されたアンモニウムカチオンである。

【００１２】Ｒ８も同様に上記の生理学的に許容可能な
金属カチオンまたはアンモニウムカチオンの１種を表す
ことができる。

【００１３】驚くべきことに、本発明に従う置換された
ピロロ−ピリジン類はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒ
ドロキシ−３−メチル−グリタリール−補酵素Ａ還元酵
素）に対して優れた抑制活性を示す。

【００１４】好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が炭
素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、或いはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルを表わし、Ｒ２が任意に炭素数が４までの直
鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、トリフルオロメチル、
弗素、塩素または臭素により置換されていてもよいフェ
ニルを表わし、Ｒ３が水素を表すか、或いは任意にシア
ノ、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ、弗素、塩素、臭素、ピリジルもしくはフェニルによ
り置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、ここで該置換基はさらに
弗素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、各場合とも炭素数
が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよいか、或いは各場合
とも炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニ
ルまたはアルキニルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表わ
し、Ｒ４およびＲ５が水素を表わし、Ｘが式−Ａ−Ｂの
基を表わし、ここでＡが式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−
ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、Ｂが式

【００１５】

【化７】

【００１６】の基を示し、ここでＲ６が水素を示し、そ
してＲ７が水素、または炭素数が８までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを示すか、或いはフ
ェニルまたはカチオンを示す、ものおよびそれらの塩類
である。

【００１７】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１
が炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはシクロプロピルを表わし、Ｒ２が任意にメチル、ト
リフルオロメチル、弗素または塩素により置換されてい
てもよいフェニルを表わし、Ｒ３が水素を表すか、或い
は任意にシアノ、メトキシ、弗素、ピリジルもしくはフ
ェニルにより置換されていてもよい炭素数が６までの直
鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは各場
合とも炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルケ
ニルまたはアルキニルを表すか、或いはシクロペンチル
またはシクロヘキシルを表わし、Ｒ４およびＲ５が水素
を表わし、Ｘが式−Ａ−Ｂの基を表わし、ここでＡが式
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、
Ｂが式

【００１８】

【化８】

【００１９】の基を示し、ここでＲ６が水素を示し、そ
してＲ７が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ターシャリー−ブチルまた
はベンジルを示すか、或いはナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムイオンを示
す、ものおよびそれらの塩類である。

【００２０】本発明に従う一般式（Ｉ）の置換されたピ
ロロ−ピリジン類は数種の非対称性炭素原子を有してお
り、従って種々の立体化学形で存在することができる。 本発明は個々の異性体類およびそれらの混合物の両者に
関するものである。

【００２１】置換基Ｘのところで示されている基の意味
によるが、種々の立体異性体類が生じ、それらを下記で
は基−Ａ−Ｂにより例示してさらに詳細に説明する：ａ
）基−Ａ−が式−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表す場合には、本
発明に従う化合物はＥ−配置（ＩＩ）またはＺ−配置（
ＩＩＩ）の二重結合を有することのできる２種の立体異
性体形で存在できる：

【００２２】

【化９】

【００２３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＢは上記の意味を有する］。

【００２４】好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ｅ−配置
（ＩＩ）を有するものである。

【００２５】ｂ）基−Ｂが式

【００２６】

【化１０】 の基を表す場合には、一般式（Ｉ）の化合物は少なくと
も２個の非対称性炭素原子、すなわちヒドロキシル基が
結合している２個の炭素原子、を有している。これらの
ヒドロキシル基の互いの相対的位置により、本発明に従
う化合物はエリスロ−配置（ＩＶ）でまたはスレオ−配
置（Ｖ）で存在することができる。

【００２７】

【化１１】

【００２８】各場合とも、２種のエナンチオマー類、す
なわち３Ｒ，５Ｓ−異性体または３Ｓ，５Ｒ−異性体（
エリスロ−形）並びに３Ｒ，５Ｒ−異性体および３Ｓ，
５Ｓ−異性体（スレオ−形）、はエリスロ−およびスレ
オ−配置の両方の化合物状で存在している。

【００２９】エリスロ−配置の異性体がこの場合には好
適であり、特に好適には３Ｒ，５Ｓ−異性体および３Ｒ
，５Ｓ−３Ｓ，５Ｒ−ラセミ体である。

【００３０】ｃ）基−Ｂ−が式

【００３１】

【化１２】

【００３２】の基を表す場合には、置換されたピロロ−
ピリジン類は少なくとも２個の非対称性炭素原子、すな
わちヒドロキシル基が結合している炭素原子および式

【
００３３】

【化１３】

【００３４】の基が結合している炭素原子、を有してい
る。ラクトン環上の遊離原子価に対するヒドロキシル基
の位置により、置換されたピロロ−ピリジン類はシス−
ラクトン類（ＶＩ）またはトランス−ラクトン類（ＶＩ
Ｉ）状で存在することができる。

【００３５】

【化１４】

【００３６】各場合とも、２種のエナンチオマー類、す
なわち４Ｒ，６Ｒ−異性体または４Ｓ，６Ｓ−異性体（
シス−ラクトン）並びに４Ｒ，６Ｓ−異性体および４Ｓ
，６Ｒ−異性体（トランス−ラクトン）、はシス−ラク
トンおよびトランス−ラクトンの両方で存在している。 ４Ｒ，６Ｓ−異性体（トランス）および４Ｒ，６Ｓ−４
Ｓ，６Ｒ−ラセミ体がこの場合には特に好適である。

【００３７】下記の置換されたピロロ−ピリジン類の異
性体形が例として挙げられる：

【００３８】

【化１５】

【００３９】

【化１６】

【００４０】一般式（Ｉ）の置換されたピロロ−ピリジ
ン類は、一般式（ＶＩＩＩ）

【００４１】

【化１７】

【００４２】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５は上記の意味を有し、Ｒ９はアルキルを表わし、そし
てＥは基

【００４３】

【化１８】 を表す］のケトン類を還元し、酸類の製造の場合には、
エステル類を加水分解し、ラクトン類の製造の場合には
、カルボン酸類を環化し、エチレン化合物（Ａ＝−ＣＨ
２−ＣＨ２−）の場合には、エテニル化合物（Ａ＝−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）を一般的に方法により水素化し、そして適
宜、異性体を分離する、方法により製造される。

【００４４】本発明に従う方法は下記の反応式により示
すことができる：

【００４５】

【化１９】

【００４６】還元は、一般的な還元剤を用いて、好適に
はケトン類からヒドロキシル化合物への還元用に適して
いるものを用いて、実施することができる。この場合に
は、適宜トリアルキルボランの存在下における不活性溶
媒中での金属水素化物または複合金属水素化物を用いる
還元が特に適している。還元は好適には例えば水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアルキル水素化ホウ
素リチウム、トリアルキル水素化ホウ素ナトリウム、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウム
リチウムの如き複合金属水素化物を用いて実施される。 還元は非常に好適には水素化ホウ素ナトリウムを用いて
トリエチルボランの存在下で実施される。

【００４７】これに関して適当な溶媒は、反応条件下で
変化しない一般的な有機溶媒である。これらには、好適
には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランもしくはジメトキシエタン、ま
たはハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、または炭化水素類、例えばベンゼン、
トルエンもしくはキシレン、が包含される。上記の溶媒
類の混合物を使用することもできる。

【００４８】Ｅが式（ＶＩＩＩａ）の基を表す場合には
、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは
プロパノール、好適にはエタノール、が使用される。

【００４９】ケトン基からヒドロキシル基への還元は、
特に好適には、例えばアルコキシカルボニル基の如き他
の官能基が変化しない条件下で実施される。

【００５０】例えば好適にはエーテル類の如き不活性溶
媒中でトリエチルボランの存在下では、還元剤としての
水素化ホウ素ナトリウムの使用がこの目的用に特に適し
ている。

【００５１】還元は一般的には−８０℃〜＋３０℃の、
好適には−７８℃〜０℃の、温度範囲において実施され
る。

【００５２】本発明に従う方法は一般的には常圧におい
て実施される。しかしながら、該方法を減圧下または加
圧下（例えば０．５−５バールの範囲内）で実施するこ
ともできる。

【００５３】一般的には、還元剤は１モルのケト化合物
に対して１−２モルの、好適には１−１．５モルの、量
で使用される。

【００５４】上記の反応条件下では、二重結合からの単
結合への還元を起こさずにカルボニル基は一般的にヒド
ロキシル基に還元される。

【００５５】Ａがエチレン基を表す一般式（Ｉ）の化合
物を製造するためには、ケトン類（ＶＩＩＩ）の還元を
カルボニル基および二重結合の両者が還元されるような
条件下で実施することができる。

【００５６】さらに、カルボニル基の還元および二重結
合の還元を別個の二段階で実施することもできる。

【００５７】一般式（Ｉ）の概念におけるカルボン酸類
は、式（Ｉａ）

【００５８】

【化２０】

【００５９】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＡは上記の意味を有する］に相当する。

【００６０】一般式（Ｉ）の概念におけるカルボン酸エ
ステル類は、式（Ｉｂ）

【００６１】

【化２１】

【００６２】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＡは上記の意味を有し、そしてＲ９はアルキ
ルを表す］に相当する。

【００６３】一般式（Ｉ）の概念における本発明に従う
化合物の塩類は、式（Ｉｃ）

【００６４】

【化２２】

【００６５】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＡは上記の意味を有し、そしてＭｎ＋はカチ
オンを表す］に相当する。

【００６６】一般式（Ｉ）の概念におけるラクトン類は
、式（Ｉｄ）

【００６７】

【化２３】

【００６８】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＡは上記の意味を有する］に相当する。

【００６９】本発明に従う一般式（Ｉａ）のカルボン酸
類を製造するためには、一般式（Ｉｂ）のカルボン酸エ
ステル類または一般式（Ｉｄ）のラクトン類を一般的に
は普通の方法により加水分解する。加水分解は一般的に
は、エステル類またはラクトン類を不活性溶媒中で一般
的塩基で処理して、一般式（Ｉｃ）の塩類を最初に製造
し、それを次に第二段階における酸を用いる処理により
一般式（Ｉａ）の遊離酸類に転化させることにより、行
われる。

【００７０】加水分解用に適している塩基類は、一般的
な無機塩基類である。これらには、好適には、アルカリ
金属水酸化物類またはアルカリ土類金属水酸化物類、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化
バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナ
トリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリ
ウム、またはアルカリ金属アルコキシド類、例えばナト
リウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシドもしくはカリウムターシ
ャリー−ブトキシド、が包含される。水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムが特に好適に使用される。

【００７１】加水分解用に適している溶媒は、水または
加水分解用の一般的有機溶媒である。これらには、好適
には、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール、
またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくは
ジオキサン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメ
チルスルホキシドが包含される。アルコール類、例えば
メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロ
パノールが特に好適に使用される。上記の溶媒類の混合
物を使用することもできる。

【００７２】加水分解は一般的に、０℃〜＋１００℃の
、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲において実
施される。

【００７３】一般的には、加水分解は常圧において実施
される。しかしながら、減圧下または加圧下（例えば０
．５〜５バール）において実施することもできる。

【００７４】加水分解を実施する時には、塩基は一般的
には１モルのエステルまたはラクトンに対して１−３モ
ルの、好適には１−１．５モルの、量で使用される。モ
ル量反応物が特に好適に使用される。

【００７５】反応を実施する時には、本発明に従う化合
物の塩類（Ｉｃ）が第一段階で単離可能な中間生成物と
して製造される。本発明に従う酸類（Ｉａ）は、塩類（
Ｉｃ）を一般的な無機酸類で処理することにより、得ら
れる。これらには、好適には、鉱酸類、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸または燐酸、が包含される。これに関す
ると、加水分解からの塩基性反応混合物を第二段階で塩
類を単離せずに酸性化することが、カルボン酸類（Ｉａ
）の製造において有利であることが証されている。次に
酸類を一般的方法で単離することができる。

【００７６】本発明に従う式（Ｉｄ）のラクトン類を製
造するためには、本発明に従うカルボン酸類（Ｉｂ）を
一般的方法により、例えば対応する酸を不活性有機溶媒
中で適宜分子ふるいの存在下で加熱することにより、一
般的に環化する。

【００７７】これに関して適当な溶媒は、炭化水素類、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、鉱油留分類、も
しくはテトラリン、またはジエチレングリコールジメチ
ルエーテルもしくはトリエチレングリコールジメチルエ
ーテルである。ベンゼン、トルエンまたはキシレンが好
適に使用される。上記の溶媒類の混合物を使用すること
もできる。炭化水素類、特にトルエン、が分子ふるいの
存在下で特に好適に使用される。

【００７８】環化は一般的には、−４０℃〜＋２００℃
の、好適には−２５℃〜＋５０℃の、温度において実施
される。

【００７９】環化は一般的には常圧において実施される
が、該方法を減圧下または加圧下（例えば０．５−５バ
ールの範囲）において実施することもできる。

【００８０】さらに、環化は不活性溶媒中で環化剤また
は脱水剤を用いても行われる。カルボジイミド類がこの
場合に脱水剤として好適に使用される。使用される好適
なカルボジイミド類は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−［２−（Ｎ
″−メチルモルホリニウム）エチル］カルボジイミドパ
ラ−トルエンスルホネートまたはＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩で
ある。

【００８１】これに関して適当な溶媒類は、一般的な有
機溶媒類である。これらには、好適には、エーテル類、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは
ジオキサン、またはクロロ炭化水素類、例えば塩化メチ
レン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、または炭化水
素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレンもしくは鉱
油留分類が包含される。クロロ炭化水素類、例えば塩化
メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、または炭
化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、もし
くは鉱油留分類が特に好適である。クロロ炭化水素類、
例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、
が特に好適に使用される。

【００８２】反応は一般的には、０℃〜＋８０℃の、好
適には＋１０℃〜＋５０℃の、温度範囲において実施さ
れる。

【００８３】環化を実施する時には、環化方法を脱水剤
としてカルボジイミド類を用いて行うことが有利である
と証されている。

【００８４】異性体類から立体異性的に均質な成分類へ
の分離は一般的には例えばＥ．Ｌ．エリエール（Ｅｌｉ
ｅｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
）、マックグロー・ヒル、１９６２により記されている
如き方法により行われる。これに関すると、ラセミ体状
ラクトン段階からの異性体類の分離が好適である。この
場合にはトランス−ラクトン類（ＶＩＩ）のラセミ体混
合物は特に好適には、Ｄ−（＋）−もしくはＬ−（−）
−α−メチルベンジルアミンのいずれかを一般的方法に
より処理してジアステレオマー性ジヒドロキシアミド類
（Ｉｅ）

【００８５】

【化２４】

【００８６】に転化させ、それらを次に一般的なクロマ
トグラフィーまたは結晶化により個々のジアステレオマ
ー類に分離することができる。一般的方法により、例え
ばジアステレオマー性アミド類を例えば水および／また
は例えばアルコール類、例えばメタノール、エタノール
、プロパノールもしくはイソプロパノールの如き有機溶
媒中での例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
の如き無機塩基類を用いる処理により、純粋なジアステ
レオマー性アミド類を次に加水分解すると、対応するエ
ナンチオマー的に純粋なジヒドロキシ酸類（Ｉａ）が得
られ、それらを上記の如き環化によってエナンチオマー
的に純粋なラクトン類に転化することができる。一般的
には、エナンチオマー的純粋形の本発明に従う一般式（
Ｉ）の化合物の製造では上記の方法に従う最終的生成物
の配置が出発物質の配置に依存していることは真実であ
る。

【００８７】異性体分離を例えば下記の反応式で説明す
る：

【００８８】

【化２５】

【００８９】出発物質として使用される式（ＶＩＩＩａ
）のケトン類は新規であり、そしてドイツ特許３，８１
７，２９８Ａｌ中に記載されている方法と同様にして製
造することができる。

【００９０】出発物質として使用されるケトン類（ＶＩ
ＩＩｂ）は新規である。

【００９１】本発明に従う一般式（ＶＩＩＩｂ）

【００
９２】

【化２６】

【００９３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ９は上記の意味を有する］のケトン類の製造方法
が見いだされ、それは一般式（ＩＸ）

【００９４】

【化２７】

【００９５】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５は上記の意味を有する］のアルデヒド類を不活性溶媒
中で一般式（Ｘ）

【００９６】

【化２８】 ［式中、Ｒ９は上記の意味を有する］のアセト酢酸エス
テル類と反応させることにより特徴づけられている。

【００９７】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より説明することができる：

【００９８】

【化２９】

【００９９】これに関して適当な塩基類は、一般的な強
塩基性化合物である。これらには、好適には、有機リチ
ウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、セカンダリー
−ブチルリチウム、ターシャリー−ブチルリチウムもし
くはフェニルリチウム、またはアミド類、例えばリチウ
ムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミドもしくはカ
リウムアミド、またはリチウムヘキサメチルジシリルア
ミド、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナト
リウムもしくは水素化カリウム、が包含される。上記の
塩基類の混合物を使用することもできる。Ｎ−ブチルリ
チウムもしくは水素化ナトリウムまたはそれらの混合物
が特に好適に使用される。

【０１００】これに関して適当な溶媒類は、反応条件下
で変化しない一般的有機溶媒類である。これらには、好
適には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンもしくはジメトキシエタン、
または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、シクロヘキサン、ヘキサンもしくは鉱油留分類が包
含される。上記の溶媒類の混合物を使用することもでき
る。例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
の如きエーテル類が特に好適に使用される。

【０１０１】反応は一般的には、−８０℃〜＋５０℃の
、好適には−２０℃〜室温の、温度範囲において実施さ
れる。

【０１０２】該方法は一般的には常圧において実施され
るが、該方法を減圧下または加圧下、例えば０．５−５
バール、で実施することもできる。

【０１０３】該方法を実施する時には、アセト酢酸エス
テルは一般的には１モルのアルデヒドに対して１−２モ
ルの、好適には１−１．５モルの、量で使用される。

【０１０４】出発物質として使用される式（Ｘ）のアセ
ト酢酸エステル類は公知であるか、または公知の方法に
より製造することができる［バイルスタインス・ハンド
ブッフ・デル・オルガニッシェン・ヘミー（Ｂｅｉｌｓ
ｔｅｉｎ’ｓ　Ｈａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ）、ＩＩＩ、６３２；４３８
］。

【０１０５】本発明に従う方法用に挙げられるアセト酢
酸エステル類の例は、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エ
チル、アセト酢酸プロピルまたはアセト酢酸イソプロピ
ルである。

【０１０６】出発物質として使用される一般式（ＩＸ）
のアルデヒド類の製造を、例えばＸが基−Ａ−Ｂを表す
場合に関して以下で説明する：

【０１０７】

【化３０】

【０１０８】これに関して述べると、反応式Ａに従いＲ
１０が炭素数が４までのアルキルを表す式（ＸＩ）のピ
ロロ−ピリジン類を第一段階で不活性溶媒類、例えばエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン、好適にはテトラヒドロフラン、中
で還元剤としての金属水素化物、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化
アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウムまたはビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロ
アルミン酸ナトリウム、を用いて、使用される還元剤に
よるが−７０℃〜＋１００℃の、好適には−７０℃〜室
温の、または室温〜７０℃の、温度範囲において、還元
してヒドロキシメチル化合物（ＸＩＩ）とする。還元は
好適には水素化ジイソブチルアルキルまたは水素化アル
ミニウムリチウムを用いてテトラヒドロフラン中で室温
〜８０℃の温度範囲において行われる。ヒドロキシメチ
ル化合物（ＸＩＩ）は第二段階［２］において一般的方
法により酸化されてアルデヒド（ＸＩＩＩ）となる。酸
化は例えばクロロ蟻酸ピリジニウムを用いて任意にアル
ミナの存在下で例えばクロロ炭化水素、好適には塩化メ
チレン、の如き不活性溶媒中で、０℃〜６０℃の温度範
囲において、好適には室温において行われるか、或いは
無水トリフルオロ酢酸／ジメチルスルホキシドを用いて
一般的なスワーン酸化方法により行われる。アルデヒド
類（ＸＩＩＩ）を第三段階［３］において水素化ナトリ
ウムの存在下で、不活性溶媒類、例えばエーテル類、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサン、好適にはテトラヒドロフラン、中で−２０℃〜
＋４０℃の、好適には−５℃〜室温の、温度範囲におい
て、２−（シクロヘキシルアミノ）−ビニルホスホン酸
ジエチルと反応させて、アルデヒド類（ＸＩＶ）を与え
る。

【０１０９】これに関して出発物質として使用される２
Ｈ−ピロロ−ピリジン類（ＸＩ）は一般的には、反応式
［Ｂ］に従い、Ｒ１０およびＲ１０′が同一もしくは異
なっておりそして上記の意味を有する式ＸＩＶのジヒド
ロピリジン類を最初に酸化して対応する式（ＸＶ）のピ
リジン類とし、次にエステル官能基（ＣＯＯＲ１０′）
を還元により対応するヒドロキシメチル化合物（ＸＶＩ
）に最初に転化させ、そして次に酸化して対応するアル
デヒド類（ＸＶＩＩ）とし、そして最後の段階で一般的
方法により環化することにより得られる。

【０１１０】

【化３１】

【０１１１】これに関して出発物質として使用されるジ
ヒドロピリジン類はある場合には新規であり、或いはそ
れらは公知でありそして公知の方法により例えばエトキ
シカルボニル−アセトアミジン塩酸塩と（４−フルオロ
フェニル）−２−メトキシカルボニル−４−メチル−ペ
ンテ−１−ノ−３−ンとの縮合により製造することがで
きる［ヨーロッパ特許出願８８，２７６、ドイツ特許出
願２，８４７，２３６も参照のこと］。ピロロ−ピリジ
ン類（ＸＩ）を与えるためのジヒドロピリジン類（ＸＩ
Ｖ）の酸化は、例えば酸化クロムを用いて氷酢酸中で−
２０℃〜＋１５０℃の範囲の温度において、好適には還
流温度において、或いは酸化剤として２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンを用いて不活性
溶媒、例えばクロロ炭化水素類、好適には塩化メチレン
、中で０℃〜＋１００℃の温度範囲において、好適には
室温において、実施することができる。

【０１１２】式（ＸＶＩ）のヒドロキシメチル化合物を
与えるための還元［段階２］は、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは
ビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロアルミン酸
ナトリウムの如き適当な還元剤を用いて例えばテトラヒ
ドロフランの如き不活性溶媒中で行われる。

【０１１３】対応するアルデヒド類（ＸＶＩＩ）を与え
るための酸化［段階３］は上記の方法により実施される
。

【０１１４】環化［段階４］は、ウィティッヒ反応によ
り、適宜置換された（Ｒ４／Ｒ５≠Ｈ）ホスホニウムま
たはホスホリーリデンを用いて、例えばメトキシメチル
トリフェニルホスホニウムブロマイドを用いて、塩基の
存在下で非プロトン性溶媒中で行われ、その後、水性酸
中での加水分解を行う。

【０１１５】適当な塩基類は、アルカリ金属水素化物類
およびアミド類、例えばナトリウムアミドもしくは水素
化ナトリウム、または有機リチウム化合物、例えばブチ
ルリチウム、またはアルコキシド類、例えばカリウムタ
ーシャリー−ブトキシド、である。ナトリウムアミドが
好適である。

【０１１６】適当な溶媒類は、一般的な非プロトン性有
機溶媒類、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドまたはジメチルスルホキシド、である。テトラヒ
ドロフランが好適である。

【０１１７】塩基は、１〜４、好適には１〜２、モル当
量の量で使用される。

【０１１８】加水分解で使用される酸類は、水性鉱酸類
、好適には半濃縮塩酸、である。加水分解は０〜１００
℃の温度範囲で、好適には６０〜１００℃において、行
われる。

【０１１９】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は有用
な薬学的性質を有しており、そして薬剤中で使用するこ
とができる。特に、それらは３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−グリタリール−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵
素の抑制剤であり、その結果、コレステロール生合成の
抑制剤である。従って、それらは過脂肪蛋白質血症、脂
肪蛋白質血症または動脈硬化症の治療用に使用すること
ができる。本発明に従う活性化合物はさらに血液中での
コレステロール含有量の低下ももたらす。

【０１２０】酵素活性測定はＧ．Ｃ．ネス（Ｎｅｓｓ）
他、アルキブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・
バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）
、１９７、４９３−４９９（１９７９）による改変法で
行われた。雄のリコ鼠（体重３００−４００ｇ）を、４
０ｇのコレスチルアミン／ｋｇの飼料が加えられてある
アルトロミン粉末飼料を用いて１１日間にわたり治療し
た。断頭後に、肝臓を動物から取り出し、そして氷の上
に置いた。肝臓を粉砕しそしてポッター−エルヴェジェ
ム・ホモゼナイザー中で３容量の０．１Ｍスクロース、
０．０５ＭＫＣｌ、０．０４Ｍ燐酸ＫｘＨｙ、０．０３
Ｍエチレン−ジアミン四酢酸、０．００２Ｍジチオトレ
イトール（ＳＰＥ）緩衝液ｐＨ７．２の中で３回均質化
した。次に混合物を１５，０００ｇにおいて１５分間遠
心し、そして沈澱を廃棄した。上澄み液を１００，００
０ｇにおいて７５分間にわたり沈澱させた。ペレットを
１／４容量のＳＰＥ緩衝液中に加え、再び均質化し、そ
して次に再び１００，０００ｇにおいて６０分間にわた
り遠心した。ペレットをそれの容量の５倍量のＳＰＥ緩
衝液を用いて抽出し、均質化し、凍結しそして−７８℃
において貯蔵した（＝酵素溶液）。

【０１２１】試験するために、試験化合物（または対照
物質としてのメヴィノリン）を５容量％の１Ｎ　ＮａＯ
Ｈを添加しながらジメチルホルムアミド中に溶解させ、
そして種々の濃度で１０μｌを用いる酵素試験において
使用した。３７℃における酵素を用いる２０分間にわた
る化合物の予備培養後に、試験を開始した。試験混合物
は０．３８０ｍｌの量であり、そして４μモルの６−燐
酸グルコース、１．１ｍｇの牛血清アルブミン、２．１
μモルのジチオトレイトール、０．３５μモルのＮＡＤ
Ｐ、１単位の６−燐酸グルコース脱水素化酵素、３５μ
モルの燐酸ＫｘＨｙｐＨ７．２、２０μｌの酵素調合物
および５６ｎモルの１００，０００ｄｐｍの３−ヒドロ
キシ−３−メチル−グルタリール補酵素Ａ（グルタリー
ル−３−１４Ｃ）を含有していた。

【０１２２】３７℃における６０分間にわたる培養後に
、混合物を遠心しそして６００μｌの上澄み液を５−塩
化物が充填されている１００−２００メッシュ（アニオ
ン交換体）の０．７×４ｃｍカラムに適用した。カラム
を２ｍｌの蒸留水で洗浄し、そして３ｍｌのアクアゾル
を留分および洗浄水に加え、そしてＬＫＢシンチレーシ
ョン計中で計測した。試験中の化合物の濃度に対する抑
制百分率をプロットすることにより、ＩＣ５０値を測定
した。相対的な抑制能力を測定するために、対照物質で
あるメヴィノリンのＩＣ５０値を１に設定し、そして試
験化合物の同時に測定されたＩＣ５０値と比較した。

【０１２３】

【表１】 本発明は、不活性の非毒性の薬学的助剤および賦形薬の
他に１種以上の一般式（Ｉ）の化合物を含有しているか
または１種以上の一般式（Ｉ）の活性化合物からなって
いる薬学的調合物、並びにこれらの調合物の製造方法も
包括しているものである。

【０１２４】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調合物中
で、全混合物の０．１−９９．５重量％の、好適には０
．５−９５重量％の、濃度で存在していなければならな
い。

【０１２５】式（Ｉ）の活性化合物の他に、薬学的調合
物は他の薬学的活性化合物を含有することができる。

【０１２６】上記の薬学的調合物は公知の方法で一般的
なやり方で、例えば助剤もしくは助剤類または賦形薬（
類）を使用して製造することができる。

【０１２７】一般的には、希望する結果を得るためには
、式（Ｉ）の活性化合物（類）を、約０．０００５〜約
２０ｍｇ／ｋｇの合計量で、好適には約０．００１ｍｇ
／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、２４時間毎に
、希望により数回の個別投与量の形状で、投与すること
が有利であると証されている。

【０１２８】しかしながら、特に治療しようとする患者
の種類および体重、薬剤に対する個別の反応、疾病の性
質および重さ、調合物および投与の型、並びに投与を行
う時間または間隔により上記の量を逸脱することも有利
なこともある。

【０１２９】

【実施例】出発化合物 実施例　Ｉ （Ｅ）−Ｚ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メト
キシカルボニル−４−メチル−ペンテ−１−ノ−３−ン

【０１３０】

【化３２】

【０１３１】２２．５ｍｌ（０．２２３モル）のピペリ
ジンおよび１３．５ｍｌ（０．２３モル）の酢酸の１０
０ｍｌのイソプロパノール中溶液を、１リットルのイソ
プロパノール中の５７６．７ｇ（４モル）の酢酸メチル
イソブチリルおよび４９６．５ｇ（４モル）の４−フル
オロベンズアルデヒドに加えた。混合物を室温において
１日間撹拌し、真空中で濃縮し、そして残渣を高真空下
で蒸留した。

【０１３２】収量：８４０．７ｇ（理論値の８４％）の
黄色がかった油 沸点：１５０−１５２℃（４ミリバール）実施例　ＩＩ ２−アミノ−３−エトキシカルボニル−４−（４−フル
オロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン

【０１３３】

【化３３】

【０１３４】６６．６ｇ（０．４モル）の３，３−ジア
ミノアクリル酸エチル塩酸塩および１００ｇ（０．４モ
ル）の実施例１からの化合物を、８００ｍｌのイソプロ
パノール中の４４ｍｌ（０．４モル）のＮ−メチルモル
ホリンと共に一夜にわたり加熱還流した。混合物を真空
中で濃縮し、そして残渣をカラム（φ２０ｃｍ）中で２
ｋｇのシリカゲル２３０−４００メッシュ上で石油エー
テル／酢酸エチル（２：１）を使用してクロマトグラフ
ィーにかけた。

【０１３５】収量：１０９．７ｇ（理論値の７５．７％
）の無色結晶 融点：１６１℃（エーテル／石油エーテルから）実施例
　ＩＩＩ ２−アミノ−３−エトキシカルボニル−４−（４−フル
オロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトキシカル
ボニル−ピリジン

【０１３６】

【化３４】

【０１３７】２２．７ｇ（０．１モル）の２，３−ジク
ロロ−４，５−ジシアノ−ベンゾキノンを３６．２ｇ（
０．１モル）の実施例ＩＩからの化合物の２リットルの
ジクロロメタン中溶液に加え、そして混合物を室温にお
いて４０分間にわたり撹拌した。懸濁液を１．５ｋｇの
シリカゲル２３０−４００メッシュを通してガラス吸引
フィルター中で濾過し、そして石油エーテル／酢酸エチ
ル２：１の混合物を使用して溶離させた。溶離液を真空
中で濃縮し、残存している残渣をエーテル／石油エーテ
ル中で充分撹拌し、そして吸引濾別した。

【０１３８】収量：３１．６ｇ（理論値の８８％）融点
：１４１℃。

【０１３９】実施例　ＩＶ ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシメチル−６−イソプロピル−５−メトキシカルボ
ニル−ピリジン

【０１４０】

【化３５】

【０１４１】１００ｍｌのビス−（２−メトキシ−エト
キシ）−ジヒドロアルミン酸ナトリウムのトルエン中３
．５Ｍ溶液をアルゴン下で１００ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中に最初に加えた。７００ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中に溶解されている６３ｇ（１７５ミリモル）の実施
例ＩＩＩからの化合物を滴々添加し、そして次に混合物
を３０℃において１時間にわたり撹拌した。２リットル
の水を注意深く滴々添加した。相を分離し、そして水相
を７００ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。一緒にした
有機相を５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶液を濾過
し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラム（φ６ｃｍ
）中で４００ｇのシリカゲル２３０−４００メッシュ上
で石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を使用してクロ
マトグラフィーにかけた。溶離液を真空中で濃縮し、そ
して残渣をエーテル／石油エーテル中で充分撹拌した。

【０１４２】収量：４５．２ｇ（理論値の８１．２％）
の無色結晶 融点：１３７℃。

【０１４３】実施例　Ｖ ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−ホル
ミル−５−メトキシカルボニル−６−イソプロピル−ピ
リジン

【０１４４】

【化３６】

【０１４５】２０．７ｇ（６５ミリモル）の実施例ＩＶ
からの化合物を１．５リットルのジクロロメタン中に溶
解させ、１３．３ｇ（０．１３モル）の中性アルミナお
よび２８ｇ（０．１３モル）のクロロクロム酸ピリジニ
ウムを加え、そして混合物を室温において１時間にわた
り撹拌した。

【０１４６】懸濁液を１ｋｇのシリカゲル２３０−４０
０メッシュを通してガラス吸引フィルター中で濾過し、
吸引乾燥せずに石油エーテル／酢酸エチル３：１を用い
て溶離させ、そして溶離液を真空中で濃縮乾固した。

【０１４７】収量：１３．４ｇ（理論値の６５％）融点
：１５２℃。

【０１４８】実施例　ＶＩ ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５
−メトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピ
リジン

【０１４９】

【化３７】

【０１５０】２３．９ｇ（５５ミリモル）のメトキシメ
チルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよびナトリ
ウムアミドの混合物を１４５ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン層で覆い、そして混合物を１５分間にわたり激しく
撹拌した。１７．４ｇ（５５ミリモル）の実施例ＶＩか
らの化合物を１４５ｍｌのテトラヒドロフランに加え、
そして混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。さらに
２３．９ｇ（５５ミリモル）のメトキシメチルトリフェ
ニルホスホニウムブロマイド／ナトリウムアミドを加え
、そして混合物を室温において６０分間にわたり撹拌し
た。１８５ｍｌ（１．１１モル）の６Ｍ塩酸を加え、混
合物を１時間にわたり加熱還流し、そして冷却した。そ
れを５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、そして
相を分離した。水相を酢酸エチルを用いて２回抽出し、
一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残存
している残渣をジクロロメタン中に溶解させ、そして４
５０ｇのシリカゲル２３０−４００メッシュを含有して
いるガラスフリット（有孔度３）に加えた。混合物を吸
引乾燥せずに４：１〜２：１の石油エーテル／酢酸エチ
ル勾配を使用して溶離させた。溶離液を真空中で濃縮乾
固し、そして残渣をエーテル／石油エーテルの混合物中
で充分撹拌した。

【０１５１】収量：１３．８ｇ（理論値の８０％）の無
色結晶 融点：１８７℃。

【０１５２】実施例　ＶＩＩ ４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル
−６−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリ
ジン

【０１５３】

【化３８】

【０１５４】１００ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニ
ウムのトルエン中１．５Ｍ溶液を−７８℃においてアル
ゴン下で１５．６ｇ（５０ミリモル）の実施例ＶＩから
の化合物の７００ｍｌのトルエン中懸濁液にゆっくり加
えると、透明溶液となった。１時間後に、４０ｍｌの１
．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を同じ温度
において加え、そして混合物をさらに１時間にわたり撹
拌した。それを水浴を用いて０−５℃に暖め、そしてこ
の温度で１時間にわたり撹拌した。１５０ｍｌの水およ
び１００ｍｌの酢酸エチルを注意深く加え、混合物を室
温で１時間にわたり撹拌し、そして珪藻土を用いて吸引
濾別した。相を分離し、水相を酢酸エチルを用いて抽出
し、そして一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で濃縮乾固し、そして残存している残渣をジクロロメタ
ン中で充分撹拌した。

【０１５５】収量：３．７ｇ 珪藻土残渣を酢酸エチルと共に２回沸騰させることによ
り抽出し、そして吸引濾別した。濾液を一緒にし、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン中で
充分撹拌した。 収量８．３ｇ 全収量：１２．０ｇ（理論値の８４％）の無色結晶融点
：２３０℃。

【０１５６】実施例　ＶＩＩＩ ４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−６−イ
ソプロピル−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン

【
０１５７】

【化３９】

【０１５８】２３．９ｇ（８４ミリモル）の実施例ＶＩ
Ｉからの化合物を１．６リットルのジクロロメタン中に
懸濁させ、１７．１ｇの中性アルミナおよび３６．１ｇ
（１６８ミリモル）のクロロクロム酸ピリジニウムを加
え、そして混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。懸
濁液を１．２ｋｇのシリカゲル（２３０−４００メッシ
ュ）を通してガラス吸引フィルター中で濾過し、そして
吸引乾燥せずに石油エーテル／酢酸エチル３：２を用い
て洗浄した。溶離液を真空中で濃縮乾固し、そして残存
している残渣をエーテル中で充分乾燥した。

【０１５９】収量：１５．４ｇ（理論値の６５％）の無
色結晶 融点１９０℃。

【０１６０】実施例　ＩＸ−ａ （Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
ソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニ−５
−ル］プロペ−２−ナル

【０１６１】

【化４０】

【０１６２】１１ｇ（４２ミリモル）の２−（シクロヘ
キシルアミノ）−ビニル−ホスホン酸ジエチルの６０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中溶液をアルゴン下で１０分間
にわたり、２．５２ｇ（８４ミリモル）の８０％強度水
素化ナトリウムの６０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中
懸濁液に滴々添加した。１００ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中に溶解されている９．９ｇ（３５ミリモル）の実施
例ＶＩＩＩの化合物を還流下で滴々添加した。混合物を
還流下で９０分間にわたり沸騰させ、水で処理し、そし
て酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして真空中で濃縮した
。残渣を３５０ｍｌの水中の２２．９ｇ（１８２ミリモ
ル）のシュウ酸二水塩と共に１時間にわたり還流下で加
熱した。混合物を冷却し、相を分離し、そして水相を酢
酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして真空中で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン中
に溶解させ、そして４００ｇのシリカゲル２３０−４０
０メッシュを通してガラス吸引フィルター中で濾過した
。混合物を吸引乾燥せずに石油エーテル／酢酸エチル１
：１を用いて溶離させ、溶離液を真空中で濃縮し、そし
て残渣をエーテル中で充分撹拌した。

【０１６３】収量：９．２ｇ（理論値の８５％）の無色
結晶 融点：２３６℃。

【０１６４】実施例　ＩＸ−ｂ （Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
ソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジニ−５−ル］プロペ−２−ナル

【０１６５】

【化４１】

【０１６６】２ｇ（６．５５ミリモル）の実施例ＩＸ−
ａからの化合物を４０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド
中に溶解させ、そして０．８ｇ（７．１５ミリモル）の
カリウムターシャリー−ブトキシドを加えた。混合物を
室温で１５分間にわたり撹拌し、１．０２ｇ（７．１５
ミリモル）のヨウ化メチルを加え、そして混合物を室温
でさらに６０分間にわたり撹拌した。それを１５０ｍｌ
の水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、そして真空中で濃縮乾固した。残存
している残渣をカラム（φ４ｃｍ）中で１００ｇのシリ
カゲル２３０−４００メッシュ上で石油エーテル／酢酸
エチル５：１を用いてクロマトグラフィーにかけた。溶
離液を真空中で濃縮し、そしてエーテル／石油エーテル
中で充分撹拌した。

【０１６７】収量：１．１５ｇ（理論値の５４％）の無
色結晶 融点：１２５℃。

【０１６８】実施例ＩＸ−ｂと同様にして、表１に示さ
れている化合物が製造された。

【０１６９】

【表２】

【０１７０】

【表３】

【０１７１】製造実施例（一般式Ｉ） 実施例１ａ エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル
）−６−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジニ−５−ル］３，５−ジヒドロキシ−ヘプテ−６−
ン酸メチル

【０１７２】

【化４２】

【０１７３】０．６１ｇ（５．２５ミリモル）のアセト
酢酸メチルを０−５℃において、０．３２ｇ（１０．５
ミリモル）の８０％強度水素化ナトリウムの１０ｍｌの
無水テトラヒドロフラン中懸濁液に滴々添加した。１５
分後に、６．６ｍｌ（１０．８５ミリモル）のヘキサン
中１５％強度ブチルリチウムを１０分間にわたり滴々添
加し、そして混合物を０−５℃においてさらに１５分間
にわたり保った。１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１
．１ｇ（３．５ミリモル）の実施例ＩＸ−ａからの化合
物をこの混合物に加え、そしてそれを室温において４５
分間にわたり撹拌した。それを次に２５ｍｌの水中の１
．３５ｇ（２２．４ミリモル）の酢酸で注意深く処理し
、酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして真空中で濃縮した。残存している残渣を２０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中に溶解させた。４．２ｍｌ（
４．２ミリモル）のテトラヒドロフラン中１Ｍトリエチ
ルボラン溶液を加え、そして空気を溶液中に５分間にわ
たり吹き入れた。０．１６ｇ（４．２ミリモル）の水素
化ホウ素ナトリウムを−７８℃において加えた。次に３
．５ｍｌのメタノールを滴々添加し、そして混合物を−
７８℃〜−７５℃に１時間保った。次にそれを自然に室
温に暖め、１１．６ｍｌの３０％強度過酸化水素および
３０ｍｌの水を−３０℃において加えた。混合物を酢酸
エチルで２回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て真空中で濃縮した。残存している残渣をカラム（φ３
ｃｍ）中で４０ｇのシリカゲル２３０−４００メッシュ
上で石油エーテル／酢酸エチル１：１を用いてクロマト
グラフィーにかけた。溶離液を真空中で濃縮し、そして
エーテル中で充分撹拌した。

【０１７４】収量：０．６５（理論値の４３％）融点：
１６３℃。

【０１７５】実施例Ｉ−ａと同様にして、表２に示され
ている実施例が７ミリモルの水素化ナトリウム、５．２
５ミリモルの酢酸エチル、１０．８５ミリモルのブチル
リチウムおよび３．５ミリモルの実施例ＩＸ−ｂ−ｊか
らの各化合物から得られ、ここで混合物は１９ミリモル
の酢酸を用いて処理されていた。

【０１７６】

【表４】

【０１７７】実施例２−ａ エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル
）−６−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジニ−５−ル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプテ−６
−ン酸ナトリウム

【０１７８】

【化４３】

【０１７９】３．３ｍｌ（０．３３ミリモル）の０．１
Ｍ水酸化ナトリウム溶液を１４１ｍｇ（０．３３ミリモ
ル）の実施例Ｉ−ａからの化合物の３．３ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中溶液に加え、混合物を室温において１時
間にわたり撹拌し、真空中で濃縮乾固し、そして高真空
下で五酸化燐上で乾燥した。

【０１８０】収量：１２０ｍｇ（理論値の８３％）融点
：２４３℃（分解）。

【０１８１】実施例２−ａの工程と同様にして表３に示
されている化合物が製造された：

【０１８２】

【表５】

【０１８３】実施例３−ｂ

【０１８４】

【化４４】

【０１８５】１７６ｍｇ（０．４モル）の実施例２から
の化合物を３０ｍｌのメタノールおよび２０μｌのトリ
エチルアミン中に溶解させ、そして溶液を常圧および室
温において４．５時間にわたり１５０ｍｇの１０％強度
パラジウム／炭素を用いて水素化した。触媒を濾別し、
溶液を濃縮乾固し、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和
塩化ナトリウム溶液の間に分配させた。有機相を乾燥し
、濃縮し、そしてエーテル／石油エーテルから結晶化さ
せた。

【０１８６】収量：９１ｍｇ（理論値の５１％）の無色
結晶 融点：９７℃。

【０１８７】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【０１８８】１．一般式（Ｉ）

【０１８９】

【化４５】

【０１９０】［式中、Ｒ１は炭素数が８までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３−
６のシクロアルキルを表わし、Ｒ２は任意に炭素数が６
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシメチル、フェノキシ、ベンジル、ベ
ンジルオキシまたはハロゲンからなる群からの同一もし
くは異なる置換基によりモノ置換もしくはジ置換されて
いてもよいフェニルを表わし、Ｒ３は水素を表すか、或
いは任意にシアノ、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルコキシ、ハロゲン、ピリジル、キノリニル、
フリール、チエニル、ナフチルもしくはフェニルにより
置換されていてもよい炭素数が１０までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、ここで該置換基はさらに
ハロゲン、シアノ、ニトロ、または各場合とも炭素数が
６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシにより置換されていてもよいか、或いは各場合と
も炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル
またはアルキニルを表すか、或いは炭素数が３−６のシ
クロアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ４およびＲ５
は同一もしくは異なっており、そして水素を表すか、或
いは任意にヒドロキシル、ハロゲン、シアノまたは炭素
数が４までのアルコキシにより置換されていてもよい炭
素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｘは式−Ａ−Ｂの基を表わし、ここでＡは式−ＣＨ
２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、Ｂは式

【０１９１】

【化４６】

【０１９２】の基を示し、ここでＲ６は水素、または炭
素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、そしてＲ７は水素、または任意にフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が１０までの直鎖もしくは分
枝鎖状のアルキルを示すか、或いは炭素数が６−１０の
アリール、またはカチオンを示すか、或いは式

【０１９
３】

【化４７】 　　　　の基を表わし、ここでＤは式−（ＣＨ２）ｔ、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−Ｏ−の基
を示し、ここで後者はＯを介して燐原子と結合されてお
り、Ｒ７は上記のＲ７の意味を有し、Ｒ８は水素、また
は炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、ｔは数１または２を示す］の置換されたピロロ−
ピリジン類およびそれらの塩類。

【０１９４】２．Ｒ１が炭素数が６までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わし、Ｒ２が
任意に炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、トリフルオロメチル、弗素、塩素または臭素により
置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ３が水素を
表すか、或いは任意にシアノ、炭素数が４までの直鎖も
しくは分枝鎖状のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、ピリ
ジルもしくはフェニルにより置換されていてもよい炭素
数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、ここで該置換基はさらに弗素、塩素、臭素、シアノ、
ニトロ、各場合とも炭素数が４までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されてい
てもよいか、或いは各場合とも炭素数が６までの直鎖も
しくは分枝鎖状のアルケニルまたはアルキニルを表すか
、或いはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはフェニルを表わし、Ｒ４およびＲ５が水素を
表わし、Ｘが式−Ａ−Ｂの基を表わし、ここでＡが式−
ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、Ｂ
が式

【０１９５】

【化４８】

【０１９６】の基を示し、ここでＲ６が水素を示し、そ
してＲ７が水素、または炭素数が８までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを示すか、或いはフ
ェニルまたはカチオンを示す、上記１に従う一般式の置
換されたピロロ−ピリジン類およびそれらの塩類。

【０１９７】３．Ｒ１が炭素数が４までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはシクロプロピルを表わし、Ｒ
２が任意にメチル、トリフルオロメチル、弗素または塩
素により置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ３
が水素を表すか、或いは任意にシアノ、メトキシ、弗素
、ピリジルもしくはフェニルにより置換されていてもよ
い炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わすか、或いは各場合とも炭素数が４までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルケニルまたはアルキニルを表すか、
或いはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わし、
Ｒ４およびＲ５が水素を表わし、Ｘが式−Ａ−Ｂの基を
表わし、ここでＡが式−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ
＝ＣＨ−の基を示し、Ｂが式

【０１９８】

【化４９】

【０１９９】の基を示し、ここでＲ６が水素を示し、そ
してＲ７が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ターシャリー−ブチルまた
はベンジルを示すか、或いはナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムイオンを示
す、上記１に従う一般式の置換されたピロロ−ピリジン
類およびそれらの塩類。

【０２００】４．一般式（Ｉ）

【０２０１】

【化５０】

【０２０２】［式中、Ｒ１は炭素数が８までの直鎖もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３−
６のシクロアルキルを表わし、Ｒ２は任意に炭素数が６
までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシメチル、フェノキシ、ベンジル、ベ
ンジルオキシまたはハロゲンからなる群からの同一もし
くは異なる置換基によりモノ置換もしくはジ置換されて
いてもよいフェニルを表わし、Ｒ３は水素を表すか、或
いは任意にシアノ、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝
鎖状のアルコキシ、ハロゲン、ピリジル、キノリニル、
フリール、チエニル、ナフチルもしくはフェニルにより
置換されていてもよい炭素数が１０までの直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わし、ここで該置換基はさらに
ハロゲン、シアノ、ニトロ、または各場合とも炭素数が
６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシにより置換されていてもよいか、或いは各場合と
も炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル
またはアルキニルを表すか、或いは炭素数が３−６のシ
クロアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ４およびＲ５
は同一もしくは異なっており、そして水素を表すか、或
いは任意にヒドロキシル、ハロゲン、シアノまたは炭素
数が４までのアルコキシにより置換されていてもよい炭
素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｘは式−Ａ−Ｂの基を表わし、ここでＡは式−ＣＨ
２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、Ｂは式

【０２０３】

【化５１】

【０２０４】の基を示し、ここでＲ６は水素、または炭
素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、そしてＲ７は水素、または任意にフェニルにより置
換されていてもよい炭素数が１０までの直鎖もしくは分
枝鎖状のアルキルを示すか、或いは炭素数が６−１０の
アリール、またはカチオンを示すか、或いは式

【０２０
５】

【化５２】 　　　　の基を表わし、ここでＤは式−（ＣＨ２）ｔ、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−Ｏ−の基
を示し、ここで後者はＯを介して燐原子と結合されてお
り、Ｒ７は上記のＲ７の意味を有し、Ｒ８は水素、また
は炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、ｔは数１または２を示す］の置換されたピロロ−
ピリジン類の製造方法において、一般式

【０２０６】

【化５３】

【０２０７】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５は上記の意味を有し、Ｒ９はアルキルを表わし、そし
てＥは基

【０２０８】

【化５４】 を表す］のケトン類を還元し、酸類の製造の場合には、
エステル類を加水分解し、ラクトン類の製造の場合には
、カルボン酸類を環化し、エチレン化合物（Ａ＝−ＣＨ
２−ＣＨ２−）の場合には、エテニル化合物（Ａ＝−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）を一般的に方法により水素化し、そして適
宜、異性体を分離する、ことを特徴とする方法。

【０２０９】５．疾病を調節するための、上記１−３の
置換されたピロロ−ピリジン類。

【０２１０】６．少なくとも１種の上記１−３の置換さ
れたピロロ−ピリジン類を含有している、薬剤。

【０２１１】７．置換されたピロロ−ピリジン類を一般
的助剤および賦形薬を用いて適当な投与形にすることを
特徴とする、上記６の薬剤の製造方法。

【０２１２】８．薬剤を製造するための、上記１−３の
置換されたピロロ−ピリジン類の使用。

【０２１３】９．過脂肪蛋白質血症、脂肪蛋白質血症お
よび動脈硬化症の治療用薬剤を製造するための、上記１
−３の置換されたピロロ−ピリジン類の使用。

【０２１４】１０．疾病を治療するための、上記１−３
の置換されたピロロ−ピリジン類の使用。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状
   のアルキルを表すか、或いは炭素数が３−６のシクロア
   ルキルを表わし、Ｒ２は任意に炭素数が６までの直鎖も
   しくは分枝鎖状のアルキル、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシメチル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ
   またはハロゲンからなる群からの同一もしくは異なる置
   換基によりモノ置換もしくはジ置換されていてもよいフ
   ェニルを表わし、Ｒ３は水素を表すか、或いは任意にシ
   アノ、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコ
   キシ、ハロゲン、ピリジル、キノリニル、フリール、チ
   エニル、ナフチルもしくはフェニルにより置換されてい
   てもよい炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のア
   ルキルを表わし、ここで該置換基はさらにハロゲン、シ
   アノ、ニトロ、または各場合とも炭素数が６までの直鎖
   もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
   置換されていてもよいか、或いは各場合とも炭素数が８
   までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニルまたはアルキ
   ニルを表すか、或いは炭素数が３−６のシクロアルキル
   またはフェニルを表わし、Ｒ４およびＲ５は同一もしく
   は異なっており、そして水素を表すか、或いは任意にヒ
   ドロキシル、ハロゲン、シアノまたは炭素数が４までの
   アルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６まで
   の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｘは式−
   Ａ−Ｂの基を表わし、ここでＡは式−ＣＨ２−ＣＨ２−
   または−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、Ｂは式 【化２】 の基を示し、ここでＲ６は水素、または炭素数が１０ま
   での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、そしてＲ
   ７は水素、または任意にフェニルにより置換されていて
   もよい炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
   キルを示すか、或いは炭素数が６−１０のアリール、ま
   たはカチオンを示すか、或いは式 【化３】 　　　　の基を表わし、ここでＤは式−（ＣＨ２）ｔ、
   −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−Ｏ−の基
   を示し、ここで後者はＯを介して燐原子と結合されてお
   り、Ｒ７は上記のＲ７の意味を有し、Ｒ８は水素、また
   は炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを
   示し、ｔは数１または２を示す］の置換されたピロロ−
   ピリジン類およびそれらの塩類。