JPH04230385A - 新規なカルバゾール誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、癌細胞に対する強い殺
細胞作用を発揮する新規なカルバゾール誘導体およびそ
の塩に関するものであり、詳細には、一般式［１］【化
４】 「式中、Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチレンジオキシ基、
保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル基または置換されていてもよい低級アルキル
、アルケニル、低級アルキルチオ、シクロアルキル、ア
リールもしくはアリールオキシ基から選ばれる一つ以上
の基を；Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよい
低級アルキ　ル、アリール、アルアルキルもしくはアシ
ル基を；Ｙは、結合手または低級アルキレン基を；Ｚは
、保護されていてもよいヒドロキシル基または式【化５
】 （式中、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異なって、水
素原子または置換されていてもよい低級アルキル、シク
ロアルキル、アルアルキル、アシルもしくはアリール基
を示す。あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する
窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素
複素環式基を形成してもよい。）で表わされる基または
トリアルキルアンモニオ基を；ＡおよびＢまたはＤおよ
びＥの一方が一緒になってオキソ基を示し、他方が水素
原子とヒドロキシル基もしくは共に水素原子の組合せで
あるか、またはＡ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、水素
原子を示す。；また、式 【化６】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＹおよびＺは、それぞれ、上
記と同じ意味を有する。）で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の［２，３］位または［３，４］位に結合して
いるものである。」で表わされるカルバゾール誘導体お
よびその塩に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】従来、カルバゾール誘導体は、種々知ら
れているが、カルバゾール骨格の［２，３］位または［
３，４］位に式 【化７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＹおよびＺは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。）で表わされる基が結合する化
合物は、全く知られていない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】癌化学療法は、ここ数
十年で、長足の進歩を遂げ、白血病など癌の種類によっ
ては化学療法剤のみで高い治癒率の認められるものも出
てきている。しかし、最も重要な標的とされている大腸
、胃、肺などの臓器の固型癌に対しての奏効率は未だ、
大変低いものであり、この解決が人類にとって緊急を要
すべき課題となっている。また、癌細胞の耐性化および
化学療法剤の正常細胞に対する毒性なども大きな問題で
あり、現在、治療に使用されている制癌剤の限界を少し
でも克服するような新しい薬剤の開発が望まれている。 本発明の目的は、上記課題を解決し、かつ副作用の少な
い制癌剤として有用な、一般式［１］で表わされる新規
な化合物を提供することにある。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、低毒性でかつ固型癌に対して制癌活
性を発揮する化合物を探索していたところ、一般式［１
］のカルバゾール誘導体が優れた抗腫瘍効果を発揮し、
制癌剤として極めて有用であることを見出し、本発明を
完成した。 【０００５】以下、本発明について詳細に説明する。本
明細書において、特に断わらない限り、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペ　ンチルなどのＣ１−
５アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル
、アリ　ル、ブテニル、デセニル、ヘキサデセニル、ヘ
プタデセニルまたはオクタデセニルなどのＣ２−２２ア
ルケニル基を；低級アルキレン基とは、たとえば、メチ
レン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレンまたは１−メチルトリメチレン
などのＣ１−５アルキレン基を；アリール基とは、たと
え　ば、フェニル、トリルまたはナフチル基を；アシル
基とは、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
ピバロイルまたはヘキサノイルなどのＣ１−６アルカノ
イル基およびベンゾイル　、トルオイルまたはナフトイ
ルなどのアロイル基を；シクロアルキル基とは、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を
；低　級アルコキシ基とは、低級アルキル−０−基を；
アリールオキシ基とは、アリール−０−基を；低級アル
キルチオ基とは、低級アルキル−Ｓ−基を；アルアルキ
ル基とは、アリール−低級アルキル基を；低級アルキル
スルホニルオキシ基とは、低級アルキル−ＳＯ３−基を
；アリールスルホニルオキシ基とは、アリール−ＳＯ３
−基を；含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリジニ
ル、ピペ　リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルなどの５員または６員の
含窒素複素環式基を；複素環式基とは、たとえば、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル
、ピリダジニルまたはピラジニルなどの該環を構成する
異項原子として酸素、硫黄および窒素原子から選択され
た１つ以上の異項原子を含有する５員または６員の複素
環式基を；トリアルキルアンモニオ基とは、たとえば、
トリメチルアンモニオ、トリエチルアンモニオ、ジメチ
ルエチルアンモニオ、ジエチルメチルアンモニオ、トリ
−ｎ−プロピルアンモニオまたはトリブチルアンモニオ
などのトリ−Ｃ１−４アルキルアンモニオ基を意味する
。Ｒ１およびＲ３における置換されていてもよい低級ア
ルキル、アルケニル、低級アルキルチオ、シクロアルキ
ル、アリールまたはアリールオキシ基およびＲ２におけ
る置換されていてもよ　い低級アルキル、アリール、ア
ルアルキルまたはアシル基並びにＲ４およびＲ５におけ
る置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル
、アルアルキル、アシルまたはアリール基、さらにＲ４
およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
形成する置換されていてもよい含窒素複素環式基の置換
基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキ
ル基、保護されていてもよいヒドロキシ基または複素環
式基が挙げられる。また、式【化８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＹおよびＺは、それぞれ、前
記と同じ意味を有する。）で表わされる基は、カルバゾ
ール骨格の［２，３］位または［３，４］位に結合して
おり、具体的には、つぎのものを意味する。 【化９】 【化１０】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙおよび
Ｚは、それぞれ、前記と同じ意味を有する。」なお、後
述する製造法の説明においても、カルバゾール骨格に結
合する基（すなわち、ピロール環を形成する基）が記載
されているが、それらの基は上記同様カルバゾール骨格
の［２，３］位または［３，４］位に結合していること
を意味する。 【０００６】また、上記した保護されていてもよいアミ
ノ、カルボキシルおよびヒドロキシル基の保護基として
は、当該分野で通常知られている保護基が挙げられ、具
体的にはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニ
ック・シンセシス［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：セオ
ドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ．Ｗ．
Ｇｒｅｅｎ）著、（１９８１年）ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆Ｓｏｎｓ，
Ｉｎｃ．）］および特公昭６０−５２７５５号などに記
載されている各保護基が挙げられる。一般式［１］のカ
ルバゾール誘導体の塩としては、通常知られているアミ
ノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボ
キシル基などの酸性基における塩を挙げることができる
。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、ク
エン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの
有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレン
スルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン
酸との塩などを、また、酸性基における塩としては、た
とえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属
との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよび
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有
機塩基との塩などを挙げることができる。さらに一般式
［１］の化合物が分子内にトリアルキルアンモニオ基ま
たは環状アンモニオ基を有する場合、それらの基は、ハ
ロゲンアニオン；低級アルキルスルホニルオキシアニオ
ン；または低級アルキル基もしくはハロゲン原子などで
置換されていてもよいアリールスルホニルオキシアニオ
ンなどと塩を形成していてもよい。また、一般式［１］
の化合物およびその塩において、異性体（たとえば、光
学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場
合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、
すべての水和物、溶媒和物および結晶形をも包含するも
のである。 【０００７】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明の一般式［１］のカルバゾール誘導体ま
たはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み
合わせることによって、たとえば、以下に示す各製造ル
ートにしたがって製造することができる。 【製法１】 【製法２】 【製法３】 【製法４】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは、それぞれ、
前記と同じ意味を有する。；Ｒ６は、低級アルキル基を
示す。また、−ＣＨ２Ｂｒで表わされる基と式−ＣＯ２
Ｒ６で表わされる基は、それぞれ、カルバゾール骨格の
２位と３位、３位と２位、３位と４位または４位と３位
に結合しているものである。」ついで、一般式［１］の
化合物の製造法を前述の製造ルートにしたがって、各製
法についてさらに詳細に説明する。 製法１ 一般式［１ａ］または一般式［１ｂ］の化合物の製造法
。 講座有機反応機構、１０巻、酸化反応と還元反応（下）
、第２６４頁〜２７０頁（東京化学同人）記載の方法ま
たはこれに準じた方法により、一般式［２］の化合物を
還元すれば、一般式［１ａ］または一般式［１ｂ］の化
合物を製造することができる。具体的には、この還元反
応は、亜鉛末または亜鉛アマルガムなどを用いて、酢酸
または塩酸などの酸性条件下で実施することができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；ジオ
キサン；トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素
類；並びに酢酸などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。還元剤の
使用量は、一般式［２］の化合物に対して０．５倍量〜
１０倍量である。反応温度および反応時間は、特に限定
されないが、通常、２０℃〜１２０℃で、１分間〜１０
時間実施すればよい。 製法２ 一般式［１ｃ］または一般式［１ｄ］の化合物の製造法
。 新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元［ＩＩ］、第２
章第３項記載の方法またはこれに準じた方法により、一
般式［２］の化合物を還元すれば、一般式［１ｃ］また
は一般式［１ｄ］の化合物を製造することができる。具
体的には、この還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムを
用いて実施することができる。この反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール
および２−プロパノールなどのアルコール類；ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；ジメチルスルホキシド；並びに水などが挙げ
られ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合し
て使用してもよい。還元剤の使用量は、一般式［２］の
化合物に対して０．２５倍モル以上であり、好ましくは
、１倍モル〜７倍モルである。反応温度および反応時間
は、特に限定されないが、通常、０℃〜５０℃で、１０
分間〜１２０時間実施すればよい。 【０００８】製法３ 一般式［１ｅ］の化合物の製造法。 新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元［ＩＩ］、第２
章第３項記載の方法またはこれに準じた方法により、一
般式［２］の化合物を還元すれば、一般式［１ｅ］の化
合物を製造することができる。具体的には、この還元反
応は、水素化アルミニウムリチウムを用いて実施するこ
とができる。この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが
、たとえば、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよ
びジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテ
ル類などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式［２
］の化合物に対して等モル以上、好ましくは、１．０〜
４．０倍モルである。反応温度および反応時間は、特に
限定されないが、通常、２０℃〜７０℃で、５分間〜１
０時間実施すればよい。 製法４ 一般式［１ｆ］または［１ｇ］の化合物の製造法。 一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物を、溶媒の存在
下または不存在下、一般式［４］の化合物と反応させる
ことによって、一般式［１ｆ］または［１ｇ］の化合物
を得ることができる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルムおよび塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。また、
一般式［４］の化合物を溶媒として用いることもできる
。また、この反応は、塩基の存在下に行うこともできる
。この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、トリエチルアミンおよびトリプロピルアミンな
どの有機塩基が挙げられる。一般式［４］の化合物の使
用量は、一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物に対し
て等モル以上である。また、必要に応じて用いられる塩
基の使用量は、一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物
に対して等モル以上である。反応温度および反応時間は
、特に限定されないが、通常、０℃〜１００℃で、１０
分間〜１０時間実施すればよい。以上説明した化合物に
おいて、塩を形成しうる場合、その塩を用いてもよく、
その塩としては、一般式［１］の塩として説明したと同
様の塩が挙げられる。つぎに、本発明化合物を製造する
ための原料である一般式［２］、［３ａ］および［３ｂ
］の化合物の製造法について説明する。 【０００９】これらの化合物は、自体公知の方法または
それらを適宜組み合わせることによって、たとえば、以
下に示す各製造ルートにしたがって製造することができ
る。 【製法ａ】 【製法ｂ】 【製法ｃ】 【製法ｄ】 【製法ｅ】 【製法ｆ】 【製法ｇ】 【製法ｈ】 【製法ｉ】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＺは、それぞれ
、前記と同じ意味を有する。；Ｒ７は、水素原子または
Ｒ２で述べたと同様の置換されていてもよい低級アルキ
ル、アリールもしくはアルアルキル基を；Ｒ８は、置換
されていてもよい低級アルキル、アルアルキルまたはア
リール基を；Ｒ９は、水素原子または置換されていても
よい低級アルキル、アルケニルもしくはアリール基を；
Ｒ１０は、Ｒ２で述べたと同様の置換されていてもよい
低級アルキル、アリールもしくはアルアルキル基または
インドールのイミノ基の保護基を；Ｒ１１は、水素原子
または置換されていてもよい低級アルキル、アルケニル
もしくはアリール基または保護されていてもよいヒドロ
キシルもしくはカルボキシル基を；Ｒ１２は、水素原子
またはＲ２で述べたと同様の置換されていてもよい　低
級アルキル、アリールもしくはアルアルキル基またはイ
ミノ基の保護基を；Ｒ１３は、Ｒ８と同様の置換されて
いてもよいアリール基を示す。また、以下の組合せの基
、すなわち、メチル基と式−ＣＯ２Ｒ６で表わされる基
および−ＣＨ２Ｂｒで表わされる基と式−ＣＯ２Ｒ６で
表わされる基は、カルバゾール骨格の２位と３位、３位
と２位、３位と４位　または４位と３位に結合している
ものである。」Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ
１２およびＲ１３における置換基としては、Ｒ１〜Ｒ５
で挙げた置換基が挙げられる。一般式［１２］の反応性
誘導体としては、対称酸無水物および酸ハライドなどが
挙げられる。Ｒ１０におけるインドールのイミノ基の保
護基としては、プロテクティブ・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：
セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著、（１９８１年）ジョン・ウィリー
・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏ
ｎｓ，Ｉｎｃ）］に記載されている各保護基が挙げられ
る。 【００１０】ついで、一般式［２］、［３ａ］および［
３ｂ］の化合物の製造法を前述の製造ルートにしたがっ
て、各製法についてさらに詳細に説明する。 製法ａ 一般式［７］、［９］または［１０］の化合物の製造法
。 一般式［５］の化合物を、一般式［６］の化合物と反応
させ、一般式［７］の化合物を得る反応および一般式［
５］の化合物を、一般式［８］の化合物と反応させ、一
般式［９］または［１０］の化合物を得る反応は、一般
にフィッシャーのインドール合成と呼ばれ、新実験化学
講座（日本化学会編、丸善株式会社）、第１４巻［ＩＶ
］、第１９５７頁〜１９６０頁記載の方法またはこれに
準じた方法により実施することができる。 製法ｂ 一般式［２２］の化合物の製造法。 一般式［１１］の化合物を、ｎ−ブチルリチウムおよび
一般式［１２］のカルボン酸の反応性誘導体と反応させ
ることによって、一般式［１３］の化合物を得ることが
できる。なお、この反応においては、一般式［１２］の
カルボン酸の反応性誘導体の代わりに、式Ｒ９−ＣＮ（
式中、Ｒ９は、前記と同様の意味を有する。）で表わさ
れる化合物またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い
ることもできる。ついで、一般式［１３］の化合物を、
一般式［１４］の化合物と反応させることによって［ウ
ィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応］、一般式［１５］
の化合物を得ることができる。また、一般式［１１］の
化合物を、ｎ−ブチルリチウムおよび一般式［１６］の
化合物と反応させることによって、一般式［１７］の化
合物を得、さらにこれを脱水させて一般式［１５］の化
合物を得ることもできる。さらにまた、一般式［１８］
の化合物を、一般式［１９］の化合物と反応させること
によって［グリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応］、
一般式［２０］の化合物を得、さらに、これを脱水させ
て一般式［１５］の化合物を得ることもできる。ついで
、一般式［１５］の化合物を、一般式［２１］の化合物
と反応させることによって［ディールス・アルダー（Ｄ
ｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）反応］、一般式［２２］の化合
物を得ることができる。このディールス・アルダー（Ｄ
ｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）反応においては、一般式［１５
］の化合物のイミノ基の保護基を必要に応じて脱離させ
た後、一般式［２１］の化合物との反応に付してもよい
。上記した各反応は、自体公知の方法またはそれらを適
宜組み合わせることによって実施することができるが、
たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、第１７５
９頁〜第１７６４頁（１９６５年）、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．）、第３８巻、第３３２４頁〜第３３３０頁（１９７
３年）、オーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、第１４巻、第３章、シンセ
シス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４６１頁〜第４６２頁（
１９８１年）もしくはジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４９巻
、第５００６頁〜第５００８頁（１９８４年）などに記
載の方法またはこれらに準じた方法により実施すること
ができる。 【００１１】製法ｃ 一般式［２３］、［２４］および［２５］の化合物の製
造法。 一般式［７］または［２２］の化合物を酸化（脱水素反
応）して、一般式［２３］の化合物を製造する方法、一
般式［９］の化合物を酸化（脱水素反応）して、一般式
［２４］の化合物を製造する方法および一般式［１０］
の化合物を酸化（脱水素反応）して、一般式［２５］の
化合物を製造する方法は、新実験化学講座（日本化学会
編、丸善株式会社）、第１５巻［Ｉ−２］、第８４４頁
〜８６０頁もしくは同第１０８８頁〜第１０９２頁に記
載の方法またはこれらに準じた方法により実施すること
ができる。 製法ｄ 一般式［２］の化合物の製造法。 一般式［２３ａ］の化合物を、溶媒の存在下または不存
在下、一般式［４］の化合物と反応させることによって
、一般式［２］の化合物を得ることができる。この反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであればよく、たとえば、前述の製法４で述べたと
同様の溶媒が挙げられる。一般式［４］の化合物の使用
量は、一般式［２３ａ］の化合物に対して等モル以上で
あり、また、溶媒として過剰に用いてもよい。反応温度
および反応時間は、特に限定されないが、通常、５０℃
〜１６０℃で、１０分間〜１０時間実施すればよい。 製法ｅ 一般式［２８］の化合物の製造法。 一般式［２３］、［２４］または［２５］の化合物を加
水分解し、さらに無水酢酸などを用いて脱水させること
によって、一般式［２６］の化合物を得ることができる
。この反応は、オーガニック・シンセシ−ズ（Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ），Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ
，第４５７〜第４５８頁および同Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．Ｉ，
第４１０頁記載の方法またはこれらに準じた方法により
実施することができる。 製法ｆ 一般式［２］の化合物の製造法。 一般式［２６］の化合物を、一般式［４］の化合物と反
応させることによって、一般式［２］の化合物を得るこ
とができる。この反応は、オーガニック・シンセシ−ズ
（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ），Ｃｏｌ．Ｖ
ｏｌ．Ｖ，第９７３〜第９７５頁記載の方法またはこれ
に準じた方法により実施することができる。 製法ｇ 一般式［２９］もしくは［３０］または［３２］もしく
は［３３］の化合物の製造法。 一般式［２７］の化合物を、一般式［２８］の化合物と
反応させ、一般式［２９］または［３０］の化合物を得
る反応および一般式［３１］の化合物を、一般式［２８
］の化合物と反応させ、一般式［３２］または［３３］
の化合物を得る反応は、一般にフィッシャーのインドー
ル合成と呼ばれ、新実験化学会講座（日本化学編、丸善
株式会社）、第１４巻［ＩＶ］、第１９５７頁〜１９６
０頁記載の方法またはこれに準じた方法により実施する
ことができる。 製法ｈ 一般式［３４］または［３５］の化合物の製造法。 一般式［２９］または［３３］の化合物を酸化（脱水素
反応）して、一般式［３４］の化合物を製造する方法お
よび一般式［３０］または［３２］の化合物を酸化（脱
水素反応）して、一般式［３５］の化合物を製造する方
法は、新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社）
、第１５巻［Ｉ−２］、第８４４頁〜８６０頁もしくは
同第１０８８頁〜第１０９２頁に記載の方法またはこれ
らに準じた方法により実施することができる。 製法ｉ 一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物の製造法。 一般式［３４］または［３５］の化合物をアセチル化す
ることによって、一般式［３６］または［３７］の化合
物を得、ついで、これらをそれぞれブロム化して一般式
［３ａ］または［３ｂ］の化合物を製造する方法は、ヘ
テロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），第２０
巻、第１２９５頁〜１３１３頁（１９８３年）記載の方
法もしくはこれに準じた方法により、実施することがで
きる。 【００１２】以上説明した原料化合物、すなわち、一般
式［２］〜［３７］の化合物において、塩を形成しうる
場合、その塩を用いてもよく、その塩としては、一般式
［１］の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。このよ
うにして得られた上記の本発明化合物（一般式［１］）
および原料化合物を、たとえば、酸化、還元、転位、置
換、アシル化、ハロゲン化、イミド交換、四級化、脱保
護、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付す
ことによって、またはそれらを適宜組み合わせることに
よって、同一一般式内での他の化合物に誘導することが
できる。上で述べた製造法における本発明化合物（一般
式［１］）およびそれぞれの原料化合物において、異性
体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど）が存在する場合、これらすべての異性体を使用する
ことができ、また、すべての溶媒和物、水和物および結
晶形を使用することができる。上で述べた製造法におけ
る本発明化合物（一般式［１］）およびそれぞれの原料
化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカル
ボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのアミ
ノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を通常の保
護基で保護しておき、反応後、必要に応じて、自体公知
の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。また
、反応終了後、反応目的物を単離せずに、そのままつぎ
の反応に用いてもよい。また、このようにして得られる
本発明化合物（一般式［１］）およびそれぞれの原料化
合物は、抽出、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー
、再結晶などの通常の方法にしたがって単離精製するこ
とができる。本発明の一般式［１］の化合物を医薬とし
て用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容される賦形
剤、担体および希釈剤などの添加剤を適宜混合してもよ
く、これらは、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、注射剤もしくは坐剤などの形態で経口的または非
経口的に投与することができる。また、投与方法、投与
量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応
じて適宜選択できるが、通常、成人１日当り１０〜５０
０ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。 【００１３】つぎに、本発明のカルバゾール誘導体の代
表的化合物の薬理作用について述べる。被検化合物Ｎｏ
．１〜Ｎｏ．２１としては、以下に示す化合物を用いた
。表中、Ｒ１およびＲ３における数字は、ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール骨格への置換基の置換位置を示す
。また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有する
。 Ｍｅ；メチル　　　　　　　Ｅｔ；エチル　　　　　　
Ｐｈ；フェニル ｃ−Ｐｒ；シクロプロピル 表１および表２中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは、
それぞれ、次式 【化１１】 で表わされる化合物　の置換基を示す。 【００１４】（以下余白） 【表１】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　【００１５】 【表２】 【００１６】化合物　Ｎｏ．１５ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］
カルバゾール 化合物　Ｎｏ．１６ ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［
３，４−ｂ］カルバゾール 化合物　Ｎｏ．１７ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］
カルバゾール 化合物　Ｎｏ．１８ ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［
３，４−ｂ］カルバゾール 化合物　Ｎｏ．１９ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］
カルバゾール 化合物　Ｎｏ．２０ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール
化合物　Ｎｏ．２１ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール
【００１７】抗腫瘍効果 ＨｅＬａ　Ｓ−３細胞生育阻害試験 １０％牛胎児血清を含むＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ　ｅｓ
ｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｕｍ）　培養液で被検化合物
を適宜希釈し、これを９６穴マイクロタイタープレート
に、０．１ｍｌずつ各ウェルに分注する。つぎに培養液
で２×１０４個／ｍｌに調整したＨｅＬａ　Ｓ−３細胞
を０．１ｍｌずつ各ウェルに分注する。そのまま炭酸ガ
スインキュベーター内で４日間、３７℃で培養する。培
養後、培養上清を除去し、エタノールで１０分間固定す
る。 固定細胞をギムザ染色液で染色し、ＨｅＬａ　Ｓ−３細
胞に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。その
結果を表３に示す。 【００１８】（以下余白） 【表３】 【００１９】以上の試験結果から、本発明の一般式［１
］の化合物は、優れた抗腫瘍効果を発揮することが容易
に理解できる。 【００２０】 【発明の効果】よって、本発明の一般式［１］の化合物
は、制癌剤として極めて有用な化合物であることが明ら
かである。 【００２１】 【実施例】つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参
考例、実施例および製剤例によりさらに詳細に説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではない。なお
、カラムクロマトグラフィーにおける充填剤は、特に断
らない限り、キーゼルゲル６０，アート．７７３４［Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０，Ａｒｔ．７７３４（メルク社
製）］を、分取用薄層クロマトグラフィーは、キーゼル
ゲル６０，アート．５７１７［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６
０，Ａｒｔ．５７１７（メルク社製）］を、それぞれ用
いた。また、溶離液および展開液における混合比は、す
べて容量比である。各表中のＲ１およびＲ３における数
字は、カルバゾール骨格、ピロロ［３，４−ｃ］カルバ
ゾール骨格、ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール骨格へ
の置換基の置換位置を；融点欄における括弧内は、再結
溶媒をそれぞれ、示す。また、以下に使用される略号は
、それぞれ、つぎの意味を有する。 Ｍｅ；メチル、Ｅｔ；エチル、ｃ−Ｐｒ；シクロプロピ
ル、 Ｐｈ；フェニル、Ｂｚｌ；ベンジル、 ＩＰＡ；イソプロピルアルコール、ｎＰＡ；ｎ−プロパ
ノール、 ＡｃＯＥｔ；酢酸エチル、ＩＰＥ；ジイソプロピルエー
テル 【００２２】参考例１ （１）　　Ｎ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾール−３，４−ジカルボキシイミドおよびＮ
−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−２，３−ジカルボキシイミド 無水エタノール７ｍｌに、Ｎ−ベンジル−４−オキソシ
クロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド５１０ｍｇ
、濃硫酸４９０ｍｇおよびフェニルヒドラジン２２０ｍ
ｇを加え、２時間還流する。ついで、室温まで冷却した
後、酢酸エチル３０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に調整し、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１
）で精製し、２つの分画を得る。先に溶出する分画を溶
媒留去し、イソプロピルアルコールから再結晶すれば、
無色針状晶のＮ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド１９０
ｍｇ（収率２９％）を得る。一方、後に溶出する分画を
溶媒留去し、イソプロピルアルコールから再結晶すれば
、無色針状晶のＮ−ベンジル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−２，３−ジカルボキシイミド１２
０ｍｇ（収率１８％）を得る。 ｏＮ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−３，４−ジカルボキシイミド ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　３３７０，１７６５，１６
９５ｏＮ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール−２，３−ジカルボキシイミド ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　３３７０，１７６５，１６
９０同様にして、表４の化合物を得る。なお、表４中の
Ｒ１は、次式 【化１２】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【００２３】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（以下余白） 【表４】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　 　　　　　　【００２４】（２）　　Ｎ−ベンジル−カ
ルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド Ｎ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール−３，４−ジカルボキシイミド１５０ｍｇを塩化メ
チレン５ｍｌに溶解させる。この溶液に２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン（以下、Ｄ
ＤＱと略記する。）２２０ｍｇを加え、室温で１０分間
攪拌する。 ついで、塩化メチレン２０ｍｌおよび１０％炭酸カリウ
ム水溶液１０ｍｌを加え、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をｎ−プロパノールから再結晶すれば、橙色針状晶の
Ｎ−ベンジル−カルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド１２０ｍｇ（収率８１％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　３３００，１７５５，１６
９０同様にして、表５の化合物を得る。なお、表５中の
Ｒ１は、次式 【化１３】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【００２５】（以下余白） 【表５】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　 　　　　　　【００２６】（３）　　９−アセチルカル
バゾール−３，４−ジカルボン酸無水物 Ｎ−ベンジル−カルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド３３０ｍｇに、ジオキ　サン５ｍｌおよび５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１．０ｍｌを加え、３０分間還流す
る。ついで、濃塩酸３．０ｍｌを加え、２時間還流する
。室温まで冷却した後、酢酸エチル３０ｍｌおよび水２
０ｍｌを加え、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に無水酢酸３．０ｍｌを加え、３０分間
還流する。ついで、室温まで冷却した後、析出した結晶
を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶
の９−アセチルカルバゾール−３，４−ジカルボン酸無
水物２２０ｍｇ（収率７８％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１８３０，１７６０，１７
１０同様にして、表６の化合物を得る。なお、表６中の
Ｒ１は、次式 【化１４】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【００２７】（以下余白） 【表６】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　 【００２８】参考例２ （１）　　ジエチル＝１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール−２，３−ジカルボキシラートエタノール２
０ｍｌに、ジエチル＝４−オキソシクロヘキサン−１，
２−ジカルボキシラート２．６６ｇ、濃硫酸２．４５ｇ
およびフェニルヒドラジン１．０８ｇを加え、２時間還
流する。ついで、室温まで冷却した後、酢酸エチル５０
ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ７．５に調整し、有機層を分取する。分取
した有機層　を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をエタノールから再結晶すれば、無色針状晶の
ジエチル＝１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−２，３−ジカルボキシラート１．８７ｇ（収率５９％
）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　３３９０，１７２０同様に
して、つぎの化合物を得る。 ｏジエチル＝６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾー　ル−２，３−ジカルボキシラートＩＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ−１；　３３６０，１７１０【００２９】
（２）　　ジエチル＝カルバゾール−２，３−ジカルボ
キシラート ジフェニルエーテル６ｇに、ジエチル＝１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−２，３−ジカルボキシラ
ート６３０ｍｇおよび５％パラジウム−炭素３２０ｍｇ
を加え、窒素気流下、１０分間還流する。室温まで冷却
した後、クロロホルム２０ｍｌを加え、不溶物を濾去す
る。ついで、減圧下にクロロホルムを留去する。得られ
た油状物にｎ−ヘキサン２０ｍｌを加え、室温で１０分
間攪拌する。析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン５ｍ
ｌで洗浄した後、乾燥させれば、無色結晶４７０ｍｇを
得る。得られた無色結晶をエタノールから再結晶すれば
、無色針状晶のジエチル＝カルバゾール−２，３−ジカ
ルボキシラート３６０ｍｇ（収率５８％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　３２８０，１７２０，１６
９０（３）　　ジエチル＝６−クロロカルバゾール−２
，３−ジカルボキシラート ジエチル＝６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−２，３−ジカルボキシラートおよびＤＤ
Ｑを用い、参考例１（２）と同様に反応させれば、無色
結晶のジエチル＝６−クロロカルバゾール−２，３−ジ
カルボキシラートを得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　３２７０，１７０５，１６
９０（４）　　９−アセチルカルバゾール−２，３−ジ
カルボン酸無水物 ジエチル＝カルバゾール−２，３−ジカルボキシラート
６５０ｍｇに、エタノール２０ｍｌおよび２Ｎ　水酸化
ナトリウム水溶液４．２ｍｌを加え、１時間還流する。 ついで、室温まで冷却した後、３Ｎ　塩酸４ｍｌを加え
、減圧下に濃縮乾固する。得られた残留物に水３０ｍｌ
を加え、室温で１０分間攪拌した後、結晶を濾取する。 この結晶をデシケーター中で乾燥すれば、淡黄色無定形
晶５３０ｍｇを得る。得られた淡黄色無定形晶に無水酢
　酸５．０ｍｌを加え、３０分間還流する。ついで、室
温まで冷却した後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄すれば、淡黄色結晶の９−アセチルカルバ
ゾール−２，３−ジカルボン酸無水物４８０ｍｇ（収率
８２％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１８３０，１７６０，１６
８５同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ９−アセチル−６−クロロカルバゾール−２，３−ジ
カルボン酸無水物 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１８４０，１７７０，１７
００【００３０】参考例３ （１）　　２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−１−メチルインドール１−メチルインドール５．０ｇ
を無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解させ、−３０
℃で、１．５Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液３０ｍ
ｌを攪拌しながら、５分間を要して滴下し、さらに、０
℃で３０分間攪拌する。ついで、アセトン４．２ｍｌを
同温度で１０分間を要して滴下し、さらに、　室温で１
０分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加えて溶
解させ、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５０：
１〜２０：１）で精製し、ｎ−ヘキサンから再結晶すれ
ば、無色結晶の２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−１−メチルインドール３．２５ｇ（収率４５％）
を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　３３００，１４６０，１３
７０，１３５０（２）　　２−イソプロペニル−１−メ
チルインドール２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−１−メチルインドール４．０ｇをトルエン８０ｍ
ｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２０
０ｍｇを加え、２時間共沸脱水する。ついで、室温まで
冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：トルエン＝
１：０〜２０：１）で精製すれば、淡黄色油状物の２−
イソプロペニル−１−メチルインドール８５０ｍｇ（収
率２４％）を得る。 ＩＲ（ニート）ｃｍ−１；　１６２５，１６０５，１４
６０（３）　　参考例３（１）および（２）と同様にし
て、つぎの化合物を得る。 ｏ１−メチル−２−（１−フェニルビニル）インドール
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６００，１５９０，１４
６０，１４３０，１３０５【００３１】参考例４ （１）　　２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール５−メ
トキシ−１−メトキシメチルインドール１３．０ｇを無
水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させる。この溶液
に−５０℃で、１．５Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶
液４７ｍｌを、攪拌しながら、５分間を要して滴下し、
さらに、０℃で３０分間攪拌する。ついで、同温度で、
アセトン７．５ｍｌを１０分間を要して滴下し、さらに
、室温で１０分間攪拌する。 減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル２
００ｍｌおよび水１００ｍｌを加えて溶解させ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：０〜１０：１）で
精製すれば、　淡黄色油状物の２−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−５−メトキシ−１−メトキシメチ
ルインドール９．９ｇ（収率５９％）を得る。 ＩＲ（ニート）ｃｍ−１；　３４５０，１６２０，１４
７５，１４４０（２）　　２−イソプロペニル−５−メ
トキシ−１−メトキシメチルインドール ２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メト
キシ−１−メトキシメチルインドール８．７ｇおよびト
リエチルアミン９．７ｍｌを塩化メチレン１００ｍｌに
溶解させる。この溶液に０℃で、メタンスルホニルクロ
リド４．４ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させた溶液
を、攪拌しながら、５分間を要して滴下する。さらに、
室温で３０分間攪拌する。 ついで、水８０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ７．０に調整し、有機層を分取する。分取し
た有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝１：０〜５０：１）で精製すれば、淡黄色
油状物の２−イソプロペニル−５−メトキシ−１−メト
キシメチルインドール６．１ｇ（収率７５％）を得る。 ＩＲ（ニート）ｃｍ−１；　１６０５，１４６５，１４
４０，１３７０，１３４０【００３２】参考例５ （１）　　２−シクロプロピルカルボニル−５−メトキ
シ−１−メトキシメチルインドール） ５−メトキシ−１−メトキシメチルインドール４．９８
ｇを無水テトラヒドロフラ　ン４０ｍｌに溶解させる。 この溶液に−４０℃で、１．５Ｍｎ−ブチルリチウムヘ
キサン溶液１５．７ｍｌを攪拌しながら、５分間を要し
て滴下し、さらに、室温で３０分間攪拌する。この溶液
を、−６０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド２
．９９ｇを無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解させ
た溶液に、攪拌しながら３０分間を要して滴下する。つ
いで、この反応混合物を、室温で１０分間攪拌した後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌに一度に加え
る。この混合物に酢酸エチル２５０ｍｌを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製すれば
、淡黄色結晶の２−シクロプロピルカルボニル−５−メ
トキシ−１−メトキシメチルインドール３．５９ｇ（収
率５３％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６４５ （２）　　２−（１−シクロプロピルビニル）−５−メ
トキシ−１−メトキシメチルインドール メチルトリフェニルホスホニウムブロミド６．４３ｇを
無水テトラヒドロフラン６０ｍｌに懸濁させる。この懸
濁液に０℃で、１．５Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶
液１０ｍｌを攪拌しながら、１分間を要して滴下する。 ついで、２０℃で３０分間攪拌した後、この反応混合物
に、２−シクロプロピルカルボニル−５−メトキシ−１
−メトキシメチルインドール３．５９ｇを無水テトラヒ
ドロフラン３０ｍｌに溶解させた溶液を、攪拌しながら
、２５〜３０℃を保って、５分間を要して滴下する。さ
らに、２０℃で１時間攪拌した後、酢酸エチル２００ｍ
ｌおよび水１００ｍｌを加え、有機層を分取する。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、無色油
状物の２−（１−シクロプロピルビニル）−５−メトキ
シ−１−メトキシメチルインドール２．４６ｇ（収率６
９％）を得る。 ＩＲ（ニート）ｃｍ−１；　１６１５，１４７０，１４
４０，１３８５【００３３】参考例６ （１）　　Ｎ−ベンジル−１−メチル−９−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−３，４−ジ
カルボキシイミド ２−イソプロペニル−１−メチルインドール８５０ｍｇ
およびＮ−ベンジルマレインイミド９８０ｍｇを、１１
０℃で３０分間攪拌する。得られた固形物をエタノール
ｌ０ｍｌから再結晶すれば、無色針状晶のＮ−ベンジル
−１−メチル−９−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド１．２
２ｇ（収率６９％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１７７０，１７００同様に
して、つぎの化合物を得る。 ｏＮ−ベンジル−９−メチル−１−フェニル−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−３，４−ジカルボ
キシイミド ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１７７０，１７０５（２）
　　Ｎ−フェニル−１−シクロプロピル−６−メトキシ
−９−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド２−（１−
シクロプロピルビニル）−５−メトキシ−１−メトキシ
メチルインドール２．４６ｇおよびＮ−フェニルマレイ
ンイミド３．３１ｇの混合物に、キシレン１２ｍｌを加
え、１時間還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）で精製　
すれば、無色結晶のＮ−フェニル−１−シクロプロピル
−６−メトキシ−９−メトキシメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド３．７９ｇ　（収率９２％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１７７５，１７１０同様に
して、つぎの化合物を得る。 ｏＮ−フェニル−６−メトキシ−９−メトキシメチル−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−３，４−ジカルボキシイミド ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；１７６５，１７０５【００３
４】参考例７ 参考例１（２）と同様にして、表７の化合物を得る。 なお、表７中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８は、それぞ
れ、次式 【化１５】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【００３５】（以下余白） 【表７】 【００３６】参考例８ （１）　　Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カル
バゾール−３，４−ジカルボキシイミド トルエン１００ｍｌに、９−アセチルカルバゾール−３
，４−ジカルボン酸無水物１．１２ｇおよびＮ，Ｎ−ジ
メチルエチレンジアミン１．０６ｇを加え、２時間共沸
脱水する　。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をｎ−プロパノールから再結晶すれば、黄色針状
晶のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバゾー
ル−３，４−ジカルボキシイミド９６０ｍｇ（収率７８
％）を得る。 融点；１９８．４〜１９９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１７５０，１６９５（２）
　　参考例８（１）または、参考例１（３）および参考
例８（１）と同様にして、表８および表９の化合物を得
る。 なお、表８中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは、それ
ぞれ、次式 【化１６】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【００３７】 【表８】 【００３８】なお、表９中のＲ１は、次式【化１７】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【００３９】 【表９】 【００４０】参考例９ Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−シクロプ
ロピル−６−メトキシカルバゾール−３，４−ジカルボ
キシイミド Ｎ−フェニル−１−シクロプロピル−６−メトキシ−９
−メトキシメチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシ
イミド２．７５ｇに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
４ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン７ｍｌ
を加え、１時間還流する。ついで、減圧下に濃縮乾固し
、得られた残留物にメタノール５５ｍｌおよび３Ｎ　塩
酸２８ｍｌを加え、３０分間還流する。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル５００ｍ
ｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加
えて溶解させ、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をｎ−プロパノールから再結晶すれば、
黄色針状晶のＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１−シクロプロピル−６−メトキシカルバゾール−３，
４−ジカルボキシイミド２．１４ｇ（収率８８％）を得
る。 融点；２２９．０〜２３０．８℃ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−
１；　１７５０，１６９５同様にして、つぎの化合物を
得る。 ｏＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキ
シ−１−メチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシイ
ミド 融点；２４０．５〜２４１．４℃　（ｎＰＡ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−１；　１７５５，１６９５ｏＮ−［２−（
ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−１−メチル
カルバゾール−３，４−ジカルボキシイミド 融点；２２１．８〜２２３．０℃　（ｎＰＡ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−１；　３２７０，１７４５，１６８０【０
０４１】参考例１０ （１）　　エチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３
−メチルカルバゾール−２−カルボキシラートおよびエ
チル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチルカル
バゾール−４−カルボキシラート ２−メチル−５−アミノ安息香酸エチルエステル・塩酸
塩５．０８ｇを水７５ｍｌに溶　解させ、０℃で濃塩酸
５．９ｍｌを加える。この混合物に亜硝酸ナトリウム１
．７９ｇを水５ｍｌ　に溶解させた溶液を、攪拌しなが
ら、０〜５℃を保って、１０分間を要して滴下する。さ
らに、０℃で１０分間攪拌する。ついで、濃塩酸７．９
ｍｌを加えた後、塩化第一スズ・２水和物１０．６３ｇ
を、同温度を保ちながら、１０分間を要して分割添加す
る。さらに、室温で３０分間攪拌する。ついで、減圧下
に濃縮乾固し、得られた残留物にエタノール５０ｍｌを
加え、再び減圧下に濃縮乾固する。ついで、得られた残
留物にエタノール５０ｍｌ、シクロヘキノン２．３２ｇ
および濃硫酸６．３ｍｌを加え、４０分間還流する。つ
いで、減圧下に５０ｍｌまで濃縮し、得られた残留物に
酢酸エチル２００ｍｌおよび水１００ｍｌを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．０　に調整する。 不溶物を濾去し、濾液から有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をエタノールから再結晶すれば、無色結晶のエチル＝
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチルカルバゾー
ル−２−カルボキシラート１．３０ｇ（収率２１％）を
得る。一方、再結晶母液を濃縮し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：トル
エン＝１：１〜０：１）で精製すれば、無色結晶のエチ
ル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチルカルバ
ゾール−４−カルボキシラート２．３４ｇ（収率３９％
）を得る。 ｏエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル
カルバゾール−２−カルボキシラート ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６８０ ｏエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル
カルバゾール−４−カルボキシラート ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１７１５ 【００４２】（２）　エチル＝３−メチルカルバゾール
−２−カルボキシラート エチル＝５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチルカ
ルバゾール−２−カルボキシラート２．４６ｇに、ジフ
ェニルエーテル５０ｍｌおよび５％　パラジウム−炭素
７４０ｍｇを加え、窒素気流下、２０分間還流する。つ
いで、室温まで冷却し、クロロホルム５０ｍｌおよびメ
タノール５０ｍｌを加えた後、不溶物を濾去する。濾液
を減圧下に濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサン２５
０ｍｌを加えて室温で１０分間攪拌する。析出した結晶
を濾取してｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させれば、無色
結晶のエチル＝３−メチルカルバゾール−２−カルボキ
シラート１．７０ｇ（収率７０％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６７０ 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ　エチル＝３−メチルカルバゾール−４−カルボキシ
ラート ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１７００ （３）　　エチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾ
ール−２−カルボキシラート エチル＝３−メチルカルバゾール−２−カルボキシラー
ト１．５６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ
に溶解させ、６０％水素化ナトリウム２７０ｍｇを加え
、室温で２０分間攪拌する。ついで、０℃でアセチルク
ロリド５８０ｍｇを攪拌しながら、１０分間を要して滴
下する。さらに、室温で３０分間攪拌する。ついで、メ
タノール５ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル１
００ｍｌおよび水１００ｍｌを加えて溶解させ、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をエタノールから再結晶すれば、無
色結晶のエチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾー
ル−２−カルボキシラート１．３２ｇ（収率７３％）を
得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１７１０，１６９０同様に
して、つぎの化合物を得る。 ｏエチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾール−４
−カルボキシラート ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１７２０，１６８５（４）
　エチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカルバゾー
ル−２−カルボキ　シラート エチル＝９−アセチル−３−メチルカルバゾール−２−
カルボキシラート２３０ｍｇに、四塩化炭素５ｍｌ、Ｎ
−ブロモスクシンイミド４１５ｍｇおよび２，２’−ア
ゾビスイソブチロニトリル１０ｍｇを加え、４０分間還
流する。室温まで冷却した後、不溶物を濾過し、不溶物
をクロロホルム２０ｍｌで洗浄する。先に得られた濾液
と洗液を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝１：０〜２０：１）で精製し、エタノールから再
結晶すれば、無色結晶のエチル＝９−アセチル−３−ブ
ロモメチルカルバゾール−２−カルボキシラート１４３
ｍｇ（収率４９％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６９０ 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏエチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカルバゾー
ル−４−カルボキシラート ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１７２０，１６９０【００
４３】実施例１ （１）　２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−カルバゾール
−３，４−ジカルボキシイミド２３０ｍｇに、酢酸１２
ｍｌおよび亜鉛末４６０ｍｇを加え、１時間還流する。 室温まで冷却し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸１０ｍ
ｌで洗浄する。先に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧
下に濃縮乾固する。得られた残留物に酢酸エチル５０ｍ
ｌおよび水５０ｍｌを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ７．５に調整する。不溶物を濾過
し、不溶物を酢酸エチル２０ｍｌで洗浄する。先に得ら
れた濾液と洗液を合わせ、有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物にジエチルエーテル１０ｍｌを加えて室温で１０分間
攪拌する。不溶物を濾取し、乾燥させれば、無色結晶の
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］
カルバゾール１９０ｍｇ（収率８７％）を得る。 融点；２１１．４〜２１３．６℃　（ＥｔＯＨ）ＩＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６７０ （２）　２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，
４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩 ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］
カルバゾール１５０ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解
させ、１０％　塩化水素ジオキサン溶液１ｍｌを加え、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエ
ーテル５ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌する。不溶物
を濾取し、乾燥させれば、無色結晶の２−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ
−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩
酸塩１４０ｍｇを得る。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１
６５０【００４４】（３）　　実施例１（１）および（
２）と同様にして、表１０および表１１の化合物を得る
。 なお、表１０および表１１中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙお
よびＺは、それぞれ、次式　　 【化１８】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【００４５】（以下余白） 【表１０】 【００４６】 【表１１】 　　　　注）上段の物性は、フリー体の物性を、下段の
物性は、塩酸塩の物性を示す。 【００４７】実施例２ （１）　２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，５−テトラヒド　ロ−１−オキソ−ピロロ［３
，４−ｂ］カルバゾールおよび２−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−
オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾールＮ−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−カルバゾール−２，３−
ジカルボキシイミド２２０ｍｇに、酢酸１１ｍｌおよび
亜鉛末４４０ｍｇを加え、１時間還流する。室温まで冷
却し、不溶物を濾過し、不溶物を酢酸１０ｍｌで洗浄す
る。先に得られた濾液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮乾
固する。得られた残留物に酢酸エチル８０ｍｌおよび水
５０ｍｌを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ７．５に調整する。不溶物を濾過し、不溶物
を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄する。先に得られた濾液と
洗液を合わせ、有機層を分取する。分取した有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を分取用
薄層クロマトグラフィー（展開液；クロロホルム：メタ
ノール＝５：１）で分離精製すれば、無色結晶の２−［
２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバ
ゾール１４３ｍｇ　（収率６８％）および２−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−　テトラ
ヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾー
ル３０ｍｇ（収率１４％）を得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３
，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ
］カルバゾール 融点；２３１．０〜２３５．８℃　（ＥｔＯＨ）ＩＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６５５，１６２０ｏ２−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾー
ル 融点；２５７．２〜２５８．５℃　（ＥｔＯＨ）ＩＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６７０ （２）　実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を
得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３
，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ
］カルバゾール・塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６５５，１６２０ｏ２−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−
テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］カル
バゾール・塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６４０ （３）　実施例２（１）および（２）と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。 ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール 融点；＞２６０℃（ｎＰＡ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６５５，１６２０ｏ８−
クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，５−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３，
４−ｂ］カルバゾール・塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６５５，１６２５ｏ８−
クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ［３，
４−ｂ］カルバゾール 融点；＞２６０℃（ｎＰＡ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６５０ ｏ８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｂ］カルバゾール・塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６５５ 【００４８】実施例３　 （１）　　２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３
，４−ｃ］カルバゾール エチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカルバゾール
−４−カルボキシラート１８０ｍｇに、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルエチレンジアミン０．８ｍｌを加え、室温で１０分間
攪拌する。 ついで、クロロホルム２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え
、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をエタノールから再結
晶すれば、無色結晶の２−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−オキソ−
ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール７２ｍｇ（収率５１
％）を得る。 融点；２０９．０〜２１１．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６６５ （２）　　実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物
を得る。ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−オキソ−ピロロ［３
，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；１６７１ （３）　　エチル＝９−アセチル−３−ブロモメチルカ
ルバゾール−２−カルボキシラートを用いて、（１）と
同様に反応させ、処理すれば、２−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−
オキソ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾールを得る。な
お、この化合物の物性は、実施例２（１）で得られた化
合物の物性と一致した。 【００４９】実施例４ （１）　　２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１
，２，３，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カ
ルバゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバゾール−
３，４−ジカルボキシイミド４５０ｍｇを無水テトラヒ
ドロフラン４５ｍｌに溶解させる。この溶液に水素化リ
チウムアルミニウム１６７ｍｇを加え、４０℃で１時間
攪拌する。ついで、室温で飽和硫酸ナトリウム水溶液１
０ｍｌを１分間を要して適下し、さらに同温度で１０分
間攪拌する。ついで、酢酸エチル１００ｍｌおよび水１
５０ｍｌを加え、不溶物を濾過する。不溶物を酢酸エチ
ル３０ｍｌで洗浄し、先に得られた濾液と洗液を合わせ
、有機層を分取する。一方、水層を酢酸エチル２０ｍｌ
で抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて飽和
食塩水で洗浄する。無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（担体；アルミナ，溶離液；クロロホルム）で
精製し、ベンゼンから再結晶すれば、無色結晶の２−［
２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール２２０
ｍｇ（収率５４％）を得る。 融点；１１５．０〜１２５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６００，１４４０同様に
して、つぎの化合物を得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３
，５−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾー
ル ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６０５，１４５０（２）
　　実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物を得る
。ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾ
ール・塩酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６００，１４４５ｏ２−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，５−
テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］カルバゾール・塩
酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６０５，１４４５【００
５０】実施例５ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−５
−メチル−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾ
ールおよび２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１
，２，３，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９−メ
トキシ−５−メチル−１−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ
］カルバゾール Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシ
−１−メチルカルバゾール−３，４−ジカルボキシイミ
ド２８０ｍｇをメタノール３００ｍｌに懸濁させ、水素
化ホウ素ナトリウム２００ｍｇを加え、室温で２日間攪
拌する。ついで、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮
乾固する。得られた残留物に酢酸エチル２００ｍｌおよ
び水５０ｍｌを加えて溶解させ、有機層を分取する。分
取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）で精製すれば、淡黄色結晶
の２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３
，６−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−９−メトキシ−
５−メチル−３−オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバ
ゾールおよび２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１，２，３，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９−
メトキシ−５−メチル−１−オキソ−ピロロ［３，４−
ｃ］カルバゾールの混合物を得る。 【００５１】実施例６ （１）　　２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１
，２，３，６−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−３−オ
キソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールクロロホルム
１０ｍｌに無水塩化アルミニウム７８０ｍｇおよびエタ
ンチオール０．８７ｍｌを加え、室温で５分間攪拌する
。 ついで、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，
２，３，６−テトラヒドロ−９−メトキシ−３−オキソ
−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール１９０ｍｇをクロ
ロホルム１０ｍｌに溶解させた溶液を加え、室温で２時
間攪拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に酢酸エチル５０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液５０ｍｌを加え、室温で５分間攪拌する。不
溶物を濾過し、不溶物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄する
。先に得られた濾液と洗液を合わせ、有機層を分取する
。一方、水層を酢酸エチル３０ｍｌで５回抽出し、抽出
液を先に分取した有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をｎ−プロパノールから再結晶すれば、無色結晶の２
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，６
−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−３−オキソ−ピロロ
［３，４−ｃ］カルバゾール１００ｍｇ（収率５５％）
を得る。 融点；＞２６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　１６５０ （２）　　実施例１（２）と同様にして、つぎの化合物
を得る。 ｏ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３
，６−テトラヒドロ９−ヒドロキシ−３−オキソ−ピロ
ロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩ＩＲ（ＫＢｒ）
ｃｍ−１；１６２０ （３）　　実施例６（１）および（２）と同様にして、
表１２の化合物を得る。なお、表１２中のＲ３、Ｙおよ
びＺは、それぞれ、次式 【化１９】 で表わされる化合物の置換基を示す。 【００５２】（以下余白） 【表１２】 【００５３】製剤例１ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−５−メチル−３−
オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩　
１ｇ　を５％　マンニット水溶液　５００ｍｌに溶解さ
せた後、無菌濾過（０．２２　フィルターμｍ）した濾
液バイアル瓶に充填し、常法にしたがって凍結乾燥させ
れば、注射用バイアルを得る。 製剤例２ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，
６−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−５−メチル−３−
オキソ−ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール・塩酸塩５
ｇ　、乳糖５７．４ｇ、トウモロコシデンプン２５ｇお
よび結晶セルロース２０ｇを混合し、これにヒドロキシ
プロピルセルロース２ｇを水１８ｍｌに溶解させた溶液
を加えて、練合した。この練合物を顆粒状にし、乾燥さ
せた後、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを混合し、
１錠当り、１１０ｍｇに打錠すれば、錠剤を得る。特許
出願人富山化学工業株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素
   原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチレンジオキシ基、
   保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカ
   ルボキシル基または置換されていてもよい低級アルキル
   、アルケニル、低級アルキルチオ、シクロアルキル、ア
   リールもしくはアリールオキシ基から選ばれる一つ以上
   の基を；Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよい
   低級アルキル、アリール、アルアルキルもしくはアシル
   基を；Ｙは、結合手または低級アルキレン基を；Ｚは、
   保護されていてもよいヒドロキシル基または式【化２】 （式中、Ｒ４およびＲ５は、同一もしくは異なって、水
   素原子または置換されていてもよい低級アルキル、シク
   ロアルキル、アルアルキル、アシルもしくはアリール基
   を示す。あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する
   窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素
   複素環式基を形成してもよい。）で表わされる基または
   トリアルキルアンモニオ基を；ＡおよびＢまたはＤおよ
   びＥの一方が一緒になってオキソ基を示し、他方が水素
   原子とヒドロキシル基もしくは共に水素原子の組合せで
   あるか、またはＡ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、水素
   原子を示す。；また、式 【化３】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＹおよびＺは、それぞれ、上
   記と同じ意味を有する。）で表わされる基は、カルバゾ
   ール骨格の［２，３］位または［３，４］位に結合して
   いるものである。」で表わされるカルバゾール誘導体お
   よびその塩。