JPH04230624A - 犬の加齢による認知機能障害を治療する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、公知化合物であるＬ−
デプレニルの新規な使用法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｌ−デプレニルは、モノアミン酸化酵素
Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）の選択的阻害剤であって、パーキンソ
ン病の治療の際の佐剤として広く用いられている。Ｌ−
デプレニルは、その最も一般的な用途はパーキンソン病
の治療にあるものの、本来は、抗鬱病剤として開発され
たものである。ところが、最近の試験によれば、Ｌ−デ
プレニルには、加齢中の動物の性的応答に対して何らか
の作用があるらしいこと、また、少なくともラットにお
いて、自然寿命の延命作用もあるらしいことが示された
。しかし現在のところ、Ｌ−デプレニルは、パーキンソ
ン病の補助的治療剤としての用途のみが、医薬管理当局
によって医学的に承認されているにすぎない。

【０００３】老年期の生活の質を改善するための医薬と
いう新しい分野の研究は、絶えず継続されている。この
ことは、現代社会において、特に６５才以上の人口比率
の増大が続いている先進国においては、特別に重大事と
なっている。つまり、人々の平均余命が絶えず延長して
いることから、老年期における生活の質が、ますます重
要となっているのである。したがって、ある特定の身体
的機能の正常な低下を抑制する医薬の開発に対しては、
持続的かつ真剣な必要性が存在する。

【０００４】本発明の特に重要な点は、加齢中の哺乳類
における正常な甲状腺、正常な副腎、および正常な免疫
系の生理的機能、および最終的には正常な体成分組成を
維持することである。Ｌ−デプレニルの生理的作用は、
広範囲にわたる可能性があり、本発明およびその母体と
なる出願の対象とするところ以外の他の身体的機能に影
響を及ぼす可能性もある。その例としては、唾液腺、あ
るいはその他の外分泌腺、例えば消化管に付属する膵臓
の分泌作用があるものと思われる。心循環機能、あるい
は正常な創傷治癒力の保持も別の例と考えられる。

【０００５】共同発明者であるミルグラムによる母体と
なる米国出願では、加齢による腎機能の正常な低下の抑
制、認知能力の正常な低下の抑制、および加齢による体
重減少の抑制を目的とするＬ−デプレニルの特定の用途
が開示されている。これを改善した本発明によれば、Ｌ
−デプレニルは、後述の投与量を用いた場合は、加齢中
の哺乳類の正常な甲状腺機能、正常な副腎機能、正常な
免疫系の機能、および正常な体成分組成を維持させるこ
とが発見されている。

【０００６】Ｌ−デプレニルは公知化合物ではあるが、
特定の器官に対しての加齢による減退という生理的作用
を抑制するようないかなる投与量であっても、特定の腺
の機能の維持を目的とし、あるいは体成分組成または免
疫系の維持を目的として用いられることはかつてなかっ
た。ほとんどの薬品と同様に、Ｌ−デプレニルは、投与
量に完全に依存する多様な生理的作用を有することが可
能である。

【０００７】本発明によれば、Ｌ−デプレニルは、本明
細書に記載の投与量で、かつ本明細書に記載の時間によ
る周期的間隔で投与されるならば、本明細書に列挙の所
望の生理的作用をもたらす治療法に用いて奏功すること
が可能である。投与量および治療水準が異なる場合は、
本明細書に記載の結果が得られない可能性があることは
明白である。より高い投与量では、行動上の副作用が生
じることがある。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】上記により、本発明の
主目的の一つは、加齢中の哺乳類における正常な甲状腺
機能、正常な副腎機能、正常な免疫系の機能、および正
常な体成分組成の維持にＬ−デプレニルを用いるための
投与処方の開発にある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記の目的の達成の方法
および手段、ならびに本発明のその他の主目的は、下記
の詳細な説明から明らかになるものと思われる。特に、
本明細書に記載の投与量を用いた場合、少なくとも本明
細書に記載の期間にわたってそれを用いると、加齢中の
哺乳類において、相対的長期間にわたって、正常な甲状
腺機能、正常な副腎機能、正常な免疫機能、および正常
な体成分組成が、観察および測定可能なまでに維持され
る。この治療法は、イヌおよびネコなど、年齢は増加し
ても、ヒトを始め、何らかの哺乳類種に利用価値が期待
されると思われる家畜化された愛玩動物に特に有用であ
る。

【００１０】前述のとおり、本発明の方法、あるいは投
与計画に有用な化合物は、Ｌ−デプレニルとして公知の
化合物である。Ｌ−デプレニルは、（−）−Ｎ−ａ−ジ
メチル−Ｎ−２−プロピニルベンゼン＝エタンアミンな
る構造式を有する。これは、下記の次式のように表され
る。

【００１１】

【化１】 時には、Ｌ−デプレニルは、左旋性異性体であることを
示すために、（−）デプレニルと称されることもあるが
、これが、パーキンソン病の治療に活性のある形態なの
である。一般的には、製薬上許容可能なその塩、たとえ
ば塩酸塩の形態で供される。

【００１２】本明細書に用いられる限りで、製薬上許容
可能なその塩の形態とは、下記のものを意味する。すな
わち、製薬または獣医業界での使用が許容可能であって
、毒性がなく、あるいは製薬または獣医学上許容不能で
はないこと。「許容可能なその塩の形態」とは、無機酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸その他
はもとより、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸
、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸等々を用いて形成
される塩を意味する。

【００１３】予防的活性のある化合物としてのＬ−デプ
レニルを投与して、本発明の生理的結果を得るには、全
身的活性物質に対する許容されたいかなる投与方式を介
することも可能である。この種の方法としては、経口的
、非経口的、およびその他の全身的投与、エアゾール、
および局所的投与形態はもとより、持続的放出方式等々
がある。

【００１４】本発明の組成物は、何らかの特定の状況下
で必要とされる投与方法および投与量に適当であれば、
製薬および獣医業界に公知のいかなる組成物であっても
よい。製薬・獣医双方の業界に適用する事例の場合、上
記組成物としては、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、エア
ゾール、坐薬、貼り薬、非経口剤、および、油水懸濁液
、溶液、乳濁液などの経口剤が挙げられる。長期作用性
の注射可能薬、および持続的放出手段をこれに含めるこ
ともできる。

【００１５】固形の調剤を行なう場合は、固形の製薬用
担体、例えば澱粉、砂糖、タルク、マンニトール、ポビ
ドン（ポリビニルピロリドン）、ステアリン酸マグネシ
ウム、その他を用いて粉末を形成することもできる。乳
糖、およびマンノースが好適な固形担体である。粉末は
、例えば患者への直接投与にこれを用いることもできる
が、これに代えて、適切な食品、および水などの液体に
添加して投与効果を高めることもできる。粉末はまた、
錠剤を製造するのにも、あるいはゼラチンカプセルに充
填するのにも用いることができる。適切な潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、結合剤、例えばゼラチン
、および崩壊剤、例えばクエン酸と併用した炭酸ナトリ
ウムを用いて錠剤を形成することもできる。

【００１６】単位投与薬の形態、例えば錠剤またはカプ
セルは、適切な所定量のＬ−デプレニルを、望ましくは
無害な酸付加塩としてこれに含有させることができ、ま
た、後述の定期的間隔を置いて、１回に１服またはそれ
以上投与することもできる。しかし、この種の単位投与
薬の形態は、体重１ｋｇあたり０．１〜５．０ｍｇの濃
度の一種またはそれ以上の形態の活性Ｌ−デプレニルを
、広範囲の指針に基づいて含有するようにしなければな
らない。

【００１７】体重２５ｋｇのイヌに対する本明細書記載
の特定用途のための典型的な錠剤の組成は、下記のとお
りとすることができる（単位はｍｇ）。 １．Ｌ−デプレニル　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２５２．マンニトー
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１００３．ステアリン酸　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３マンニトールによって顆粒化がなされる。顆粒を乾
燥させるために、もう一方の成分を添加し、次いで打錠
する。

【００１８】これとは別に、下記の組成の錠剤を製造す
ることもできる。 １．Ｌ−デプレニル　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２５２．米国薬局方
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５７３．米国薬局方乳糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７３
４．米国薬局方タルク　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　９５．ステアリン酸　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６１、２、および３の粉末を打ち砕き、次
いで顆粒化してから、４および５の成分と混合し、打錠
するのである。

【００１９】カプセルを調剤するには、下記の成分を完
全に混合し、これを、３番硬質ゼラチンに充填する。 １．Ｌ−デプレニル　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２５２．米国薬局方
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２００３．米国薬局方澱粉　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６
４．米国薬局方タルク　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　８前述のとおり、本明細
書記載の治療法に影響される生理的機能は、投与量に不
可避的に左右される。

【００２０】ほとんどの薬物がそうであるように、別の
処方で投与された場合、Ｌ−デプレニルは、投与量に応
じて多様な生理的作用を及ぼす。投与量が本明細書記載
の量以下でない限り、甲状腺機能、副腎機能、免疫機能
、および体重に対する所望の作用を副作用なしに実現す
ることはできない。

【００２１】加齢は、ストレスに対する適応性の減退に
付随するものと、長期間考えられてきた［セリエ（Ｓｅ
ｌｙｅ）およびツフウェーバー（Ｔｕｃｈｗｅｂｅｒ）
：「加齢および疾病との関係におけるストレス（Ｓｔｒ
ｅｓｓ　ｉｎ　Ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　Ａｇｉｎｇ　
ａｎｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ）」、視床下部、脳下垂体、お
よび加齢（Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，　Ｐｉｔｕｉｔ
ａｒｙ，　ａｎｄ　Ａｇｉｎｇ）、１９７６年発行、５
５７〜５７３ページ］。例えば、基礎体温は、若者と高
齢者の双方についてほぼ同じであるが、高齢者の方が、
寒暑にさらされた場合の体温の調節能力に劣る［ショッ
ク（Ｓｈｏｃｋ）：「全身的統合（Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｉ
ｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）」、加齢の生物学総覧（Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｇ
ｉｎｇ）、１９７７年ニューヨーク発行より］。また、
ストレス自体が、加齢に関するある特定の生体指標を増
進させるという証拠もある［カーチス（Ｃｕｒｔｉｓ）
：「加齢過程を操る生物学的機構（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ　ｔ
ｈｅ　Ａｇｉｎｇ　Ｐｒｏｃｅｓｓ）」、サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１４１巻（１９６３年）６８６ペ
ージ；ペア（Ｐａｒｅ）：「ラットの成熟前の加齢に対
する慢性的環境ストレスの作用（Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ
　ｏｆ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ
　Ｓｔｒｅｓｓ　ｏｎ　Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　Ａｇｉｎ
ｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ）」、ジャーナル・オブ・ジ
ェロントロジー（Ｊ．　Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．）、第２０
巻（１９６５年）７８ページ］。サポルスキー（Ｓａｐ
ｏｌｓｋｙ）のグループ、およびランドフィールド（Ｌ
ａｎｄｆｉｅｌｄ）のグループによる研究は、「グルコ
コルチコイドカスケード」の概念を支持する［サポルス
キーら：「ストレスおよび加齢の神経内分泌学：グルコ
コルチコイドカスケード仮説（Ｔｈｅ　Ｎｅｕｒｏｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ
　Ａｇｉｎｇ：Ｔｈｅ　Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ
　Ｃａｓｃａｄｅ　Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）」、エンド
クライン・レビューズ（ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖ．）
、第７巻（１９８６年）２８４〜３０１ページ］。それ
によると、加齢およびストレスはともに、ストレス応答
終了の時点で副腎皮質のストレスホルモン（グルココル
チコイド）の分泌を終結させる能力を低下させる。脳の
一領域である海馬は、正常な場合は、グルココルチコイ
ドの放出を阻害するが、グルココルチコイドとの持続的
な接触によって、退化的変化が生じる。次いで、この退
化は、脳のストレス応答を終結させる能力を一層低下さ
せ、その結果、一層の障害をもたらし、かつ、高齢者に
おいては重大な病態生理学的結果となり得る前倒しのカ
スケードを効果的に形成することになる。 例えば、長期的なストレスやカッシング症候群に認めら
れるようなグルココルチコイドの過剰は、筋疾患、ステ
ロイド性糖尿病、高血圧、免疫抑制、不妊、および成長
阻害を生起し得る［マンク（Ｍｕｎｃｋ）ら：「ストレ
ス時のグルココルチコイドの生理的機能、および薬理作
用とのそれらの関係（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉ
ｄｓ　ｄｕｒｉｎｇ　Ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｉ
ｒ　Ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　Ａｃｔｉｏｎｓ）」、エンドクライン・レビ
ューズ、第５巻（１９８４年）２５〜４９ページ；クリ
ーガー（Ｋｒｉｅｇｅｒ）：「カッシング症候群（Ｋｕ
ｓｈｉｎｇ’ｓ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」、モノグラフズ
・オン・エンドクリノロジー（Ｍｏｎｏｇｒ．　Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌ．）、第２２巻（１９８２年）１〜１２
２ページ］。

【００２２】甲状腺は、その主要なホルモンであるＴ３
およびＴ４を老年期の間、正常な範囲内に維持する能力
を充分備えているが、ストレスの結果、あるいは甲状腺
ホルモンがおそらく生物学的に有効でないことの結果と
して、年齢に関係する甲状腺機能不全が間欠的に発生す
るとの示唆もある［モース（Ｄ．Ｒ．　Ｍｏｒｓｅ）：
「加齢：原因および制御（Ａｇｉｎｇ：　Ｃａｕｓｅｓ
　ａｎｄ　Ｃｏｎｔｒｏｌ）」、インターナショナル・
ジャーナル・オブ・サイコソマトロジー（Ｉｎｔ．　Ｊ
．　Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｏｌ．）、第３５巻（１９
８８年）１２〜４２ページ］。同様に、脳下垂体から分
泌される甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）は、その一部が
、ドーパミン作動性ニューロンの刺激的影響下で働く、
視床下部と連動する負のフィードバック制御機構のもと
で機能する。加齢に伴って、黒質線状体のドーパミン分
泌ニューロンは退化し、その起こり得る結果として、視
床下部−下垂体系の混乱が生じるが、これもまた、老年
期の甲状腺の制御の衰退を予測させる。更に、甲状腺機
能減退症は、免疫介在性の、あるいは自己免疫性の甲状
腺機能減退症とよばれる免疫機能の異常に随伴すること
が、しばしばある。これもまた、加齢の結果であるとい
えよう（下記参照）。

【００２３】免疫反応には、３種類のリンパ球下位集団
、すなわちＴリンパ球、Ｂリンパ球、および抗原提示細
胞の協調的な活躍が必要である。免疫機能は年齢ととも
に衰退すること、およびＴ細胞機能の障害の大部分が、
この衰退に起因する可能性があることの有力な証拠が（
主としてヒトおよびラットについて）存在する。Ｂリン
パ球についても、若干の変化が報告されているが、それ
らの影響を、併発するＴ細胞の変化と区別するのは困難
である。また、抗原提示細胞の年齢的変化を支持する証
拠は、ほとんどまたは全く報告されていない。

【００２４】一方、Ｔ細胞の機能的尺度のほとんどが、
年齢とともに大きく衰退することは、多数の研究者によ
って示されている。免疫的要素のうちで最もよく調べら
れているのは、リンパ球の増殖である。ＴおよびＢ両細
胞の増殖能は、年齢とともに大幅に衰退することが知ら
れている［モーガン（Ｍｏｒｇａｎ）ら：「加齢したＣ
５７ＢＬ／６系マウスにおける免疫応答その１、Ｆｃフ
ラグメントを介したポリクローナル抗体応答を利用した
加齢マウスのＢ細胞およびＴ細胞分画の病変の評価（Ｔ
ｈｅ　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ａｇｅ
ｄ　Ｃ５７ＢＬ／６　ｍｉｃｅ．　Ｉ．　Ａｓｓｅｓｓ
ｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｌｅｓｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｆｃ
　Ｆｒａｇｍｅｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｐｏｌｙｃｌ
ｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」、
セルラー・イミュノロジー（Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．）、第６３巻（１９８１年）１６〜２７ペー
ジ；アブラハム（Ａｂｒａｈａｍ）ら、「老齢マウスに
おけるコンカナバリンＡおよびリポ多糖類に対する低下
した生体外応答：数が減少した応答細胞の機能（Ｒｅｄ
ｕｃｅｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ
　ＣｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡａｎｄ　Ｌｉｐｏｐｏｌ
ｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　ｉｎ　ＳｅｎｅｓｃｅｎｔＭ
ｉｃｅ：　Ａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒｅｄｕｃｅ
ｄ　Ｎｕｍｂｅｒｏｆ　Ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　Ｃｅｌ
ｌｓ）」、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・イミュノ
ロジー（Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、第７巻
（１９７７年）３０１〜３０４ページ；ヘフトン（Ｈｅ
ｆｔｏｎ）ら、「加齢に関する免疫学的研究その５、Ｐ
ＨＡ応答性ヒト培養リンパ球の増殖障害（Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｉｃ　Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　Ａｇｉｎｇ．　Ｖ
．　Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　
ｏｆ　ＰＨＡ　Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ＨｕｍａｎＬｙ
ｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｉｎ　Ｃｕｌｔｕｒｅ）」、ジャ
ーナル・オブ・イミュノロジー（Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ
．）、第１２５巻（１９８０年）１，００７〜１，０１
０ページ］。これらの研究は、脾細胞を利用しており、
これに、トリチウムチミジンまたはブロモデオキシウリ
ジン（ＢｒｄＵ）の存在下で、植物凝血素（ＰＨＡ）ま
たはコンカナバリンＡを用いた生体外での分裂促進因子
による攻撃試験が行われた。次いで、この細胞によるチ
ミジンまたはＢｒｄＵの取り込みが測定され、これが、
細胞分裂を生じた細胞数を反映すると見なされている。 また、分裂促進因子または抗原に活性化されると、Ｔ細
胞は、一群の抗原非特異的な成長および成熟因子を分泌
するが、これらはまとめてリンホカイン類とよばれる。 その一種であるインターロキン２（ＩＬ−２）は、Ｔ細
胞の分裂に必要とされ、かつＢ細胞の増殖にも一定の役
割を果すものと考えられている。

【００２５】老齢のマウスやヒトのＴ細胞は、分裂促進
因子、同種抗原、あるいは異種抗原に触発された場合に
、ＩＬ−２の分泌量が減少することが知られている［ギ
リス（Ｇｉｌｌｉｓ）ら：「加齢の免疫学的研究：高齢
のヒトから得られたリンパ球によるＴ細胞成長因子の産
生と同因子に対する応答との低下（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　Ａｇｉｎｇ．Ｄｅｃ
ｒｅａｓｅｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｄ　
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　Ｔ　Ｃｅｌｌ　Ｇｒｏｗｔｈ
　Ｆａｃｔｏｒ　ｂｙ　Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｆｒ
ｏｍ　Ａｇｅｄ　Ｈｕｍａｎｓ）」、ジャーナル・オブ
・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．　Ｃｌｉ
ｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．）、第６７巻（１９８１年）９３
７〜９４２ページ；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）およびスタ
ットマン（Ｓｔｕｔｍａｎ）：「Ｌｙｔ−２およびＩＬ
−２産生ヘルパー細胞機能の喪失に起因するＴ細胞の抗
ＴＮＰ細胞毒性応答の加齢中のマウスにおける衰退（Ｄ
ｅｃｌｉｎｅ，　ｉｎＡｇｉｎｇ　Ｍｉｃｅ，　ｏｆ　
ｔｈｅ　Ａｎｔｉ−ＴＮＰ　Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ　
Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ａｔｔｒｉｂｕｔａｂｌ
ｅ　ｔｏ　Ｌｏｓｓ　ｏｆ　Ｌｙｔ−２，　ＩＬ−２　
Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　Ｈｅｌｐｅｒ　Ｃｅｌｌ　Ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎ）」、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・イ
ミュノロジー、第１１巻（１９８１年）７５１〜７５６
ページ；ナーゲル（Ｎａｇｅｌ）ら：「植物凝血素で刺
激された高齢供与者の細胞における増殖インターロイキ
ン２の合成とインターロイキン２受容体発現との低下は
、ｍＲＮＡ発現の低下を伴う（Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｐ
ｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　
２　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｌｅｕ
ｋｉｎ　２　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
　ａｒｅ　ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ　ｂｙ　ｄｅｃｒｅ
ａｓｅｄ　ｍＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｐ
ｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａ
ｔｅｄ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｄｏ
ｎｏｒｓ）」、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベ
スティゲーション、第８１巻（１９８８年）１，０９６
〜１，１０２ページ；トーマン（Ｔｈｏｍａｎ）および
ウェーグル（Ｗｅｉｇｌｅ）：「高齢マウスのリンパ球
におけるホルボールミリステートアセテートおよびイオ
ノマイシンによるコンカナバリンＡ誘発性増殖、ＩＬ−
２受容体発現、およびＩＬ−２合成の部分的回復（Ｐａ
ｒｔｉａｌ　Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｏｎ　
Ａ−ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，　
ＩＬ−２　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，
　ａｎｄ　ＩＬ−２　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　Ａｇ
ｅｄ　Ｍｕｒｉｎｅ　Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｂｙ　
Ｐｈｏｒｂｏｌ　Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ　Ａｃｅｔａｔｅ
　ａｎｄ　Ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ）」、セルラー・イミュ
ノロジー、第１１４巻（１９８８年）１〜１１ページ］
。

【００２６】更に、加齢は、ＩＬ−２産生の低下ばかり
か、この成長因子に対する応答性の減衰をも招くことを
示す研究もある。したがって、外部からのＩＬ−２の添
加は、老齢動物における免疫細胞の機能を部分的に回復
させるにすぎない［ギリスら：前出；ギルマン（Ｇｉｌ
ｍａｎ）ら：「幼若および高齢ラットのＴリンパ球その
２、インターロイキン２の機能的欠陥およびその役割（
Ｔ　Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｏｆ　Ｙｏｕｎｇ　ａｎ
ｄ　Ａｇｅｄ　Ｒａｔｓ．ＩＩ．　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａ
ｌ　Ｄｅｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｒｏｌｅ　ｏｆ
　Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）」、ジャーナル・オブ
・イミュノロジー、第１２８巻（１９８２年）６４４〜
６５０ページ；ゴットスマン（Ｇｏｔｔｏｓｍａｎ）ら
：「加齢中のマウスにおける増殖的および細胞毒性免疫
機能その３、外来インターロイキン２に富む上清は生体
外での同種反応性を部分的に回復するにすぎない（Ｐｒ
ｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ａｎｄ　Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ
　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ａｇｉｎ
ｇ　Ｍｉｃｅ．　ＩＩＩ．　Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ　ｉｎ
ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２　ｒｉｃｈ　ｓｕｐｅｒｎａｔ
ａｎｔ　ｏｎｌｙ　ｐａｒｔｉａｌｌｙ　ｒｅｓｔｏｒ
ｅｓ　ａｌｌｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏ）」、メカニズムス・オブ・エイジング・アンド・デ
ベロップメント（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　Ａｇｉ
ｎｇ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、第３１巻（
１９８５年）１０３〜１１３ページ］。

【００２７】また、ヒトおよびラットでは、分裂促進性
薬剤による刺激を受けてＩＬ−２受容体を発現できるＴ
細胞の数も、年齢とともに減少する［ネゴロ（Ｎｅｇｏ
ｒｏ）ら：「Ｔ細胞の抗原特異的増殖応答における年齢
に関連した低下の機構：精製ＴＡＣ陽性Ｔ細胞のＩＬ−
２受容体発現および組換えＩＬ−２誘発性増殖応答（Ｍ
ｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄＤ
ｅｃｌｉｎｅ　ｉｎ　Ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃ　Ｔ　Ｃｅｌｌ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　Ｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ：　ＩＬ−２Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｅｘｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ＩＬ
−２−ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏｆ　Ｐｕｒｉｆｉｅｄ　ＴＡＣ−
ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｔ　Ｃｅｌｌｓ）」、メカニズムス
・オブ・エイジング・アンド・デベロップメント、第３
６巻（１９８６年）２２３〜２４１ページ；ヴィー（Ｖ
ｉｅ）およびミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）：「分裂促進因子
による刺激後にＩＬ−２受容体を発現するマウスＴ細胞
の比率の年齢による低下（Ｄｅｃｌｉｎｅ，　ｗｉｔｈ
　Ａｇｅ，　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｏ
ｆ　ＭｏｕｓｅＴ　Ｃｅｌｌｓ　Ｔｈａｔ　Ｅｘｐｒｅ
ｓｓ　ＩＬ−２　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｆｔｅｒ　Ｍ
ｉｔｏｇｅｎ　Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」、メカニズ
ムス・オブ・エイジング・アンド・デベロップメント、
第３３巻（１９８６年）３１３〜３２２ページ］。した
がって、加齢は、ＩＬ−２の産生とそれに対する応答と
の双方を招来する。

【００２８】成長ホルモン（ＧＨ）の濃度も、オスおよ
びメスのラットでは、月齢とともに低下することが知ら
れている。メスのラットでは、１１カ月齢でＧＨ分泌の
５０％の低下を証明できるが、これは、ほぼこの時期に
生じる身体的成長の停滞に起因するものと思われる［タ
カハシ（Ｓ．　Ｔａｋａｈａｓｈｉ）、ゴヤ（Ｒ．　Ｇ
ｏｙａ）、およびメイツ（Ｊ．　Ｍｅｉｔｅｓ）：「幼
若、中年期、および老齢のメスのラットにおける成長ホ
ルモンの分泌形態（Ｇｒｏｗｔｈ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｓ
ｅｃｒｅｔｏｒｙ　Ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｉｎ　Ｙｏｕｎ
ｇ，　Ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ，　ａｎｄＯｌｄ　Ｆｅ
ｍａｌｅＲａｔｓ）」、ニューロエンドクリノロジー（
Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、第４６巻（
１９８７年）１３７〜１４２ページ］。加齢中のオスの
ラットは、ＧＨ分泌の顕著な減少を示すが、減少の時間
的経過は不明である［ゾンターク（Ｓｏｎｎｔａｇ）ら
：「老齢オスラットにおける成長ホルモンの脈動的放出
の低下（Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ　Ｒ
ｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　
ｉｎ　Ｏｌｄ　Ｍａｌｅ　Ｒａｔｓ）」、エンドクリノ
ロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、第１０７巻（
１９８０年）１，８７５〜１，８７９ページ］。ＧＨの
制御下にあるソマトメジン（ＳＭ）の循環血中濃度もま
た年齢とともに著しく低下する。ＧＨおよびＳＭ分泌の
このような低下は、高齢の生物が体成分組成やホメオス
タシスを維持する能力に対して非常に深い意味を持つと
思われる、年齢に関連する蛋白質合成の減退を生起し得
ることから、特別に重大である。

【００２９】ヒトの体内の総蛋白質量は、４０才を過ぎ
ると年齢とともに減少するが、これは、主として骨格筋
の重さの減少による［ヤング（Ｙｏｕｎｇ）ら：「ヒト
の加齢：蛋白質およびアミノ酸の必要量（Ｈｕｍａｎ　
Ａｇｉｎｇ：　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　Ａｍｉｎｏ　
Ａｃｉｄ　Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）」、加齢研究に
おける栄養学的アプローチ（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ　
Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ａｇｉｎｇ　Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ）、第４７巻（１９８２年）、シーアールシープ
レス発行］。この減少は、蛋白質合成の減退によるもの
と思われ、各種生物で年齢とともに生じることが知られ
ている。体内水分も、ヒトでは年齢とともに減少するが
、これは出生時から始まり、一生を通じて、ほとんど一
定の速度で進行する［ショックら：「男子の基礎酸素消
費との関係における体内含水量の年齢差（Ａｇｅ　Ｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｗａｔｅｒ　Ｃｏ
ｎｔｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｏｄｙ　Ａｓ　Ｒｅｌａ
ｔｅｄ　ｔｏ　Ｂａｓａｌ　Ｏｘｙｇｅｎ　Ｃｏｎｓｕ
ｍｐｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｍａｌｅｓ）」、ジャーナル・オ
ブ・ジェロントロジー、第１８巻（１９６３年）１ペー
ジ；ティミラス（Ｔｉｍｉｒａｓ）著：「発生生理学と
加齢（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｙ　ａｎｄ　Ａｇｉｎｇ）」、マクミラン社（ニュー
ヨーク）１９７２年発行］。

【００３０】ヒトの体内総脂肪は、少なくとも５０才代
までは増加するので、高齢のヒトに関するデータには矛
盾がある［メニーリー（Ｍｅｎｅｅｌｙ）ら：「正常被
験者９１５例におけるカリウム含量から測定された、体
成分組成に作用する因子の解析（Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏ
ｆ　Ｆａｃｔｏｒｓ　Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　Ｂｏｄｙ　
Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｆｒ
ｏｍ　Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　ｉｎ　９
１５　Ｎｏｒｍａｌ　Ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」、アナルス
・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエ
ンセズ（Ａｎｎ．　Ｎ．Ｙ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．）
、第１１０巻（１９６３年）２７１ページ；フォーブス
（Ｆｏｒｂｅｓ）およびレイナ（Ｒｅｉｎａ）：「年齢
に応じた成人痩身体重：長期的観察の数例（Ａｄｕｌｔ
　Ｌｅａｎ　Ｂｏｄｙ　Ｍａｓｓ　ｗｉｔｈ　Ａｇｅ：
　Ｓｏｍｅ　Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ　Ｏｂｓｅｒｖ
ａｔｉｏｎｓ）」、メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ）、第１９巻（１９７０年）６５３ページ；ミューア
（Ｍｙｈｒｅ）およびケスラー（Ｋｅｓｓｌｅｒ）：「
年齢との関係における体密度および体成分組成中のカリ
ウム４０の測定（Ｂｏｄｙ　Ｄｅｎｓｉｔｙ　ａｎｄ　
Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　４０　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ
　ｏｆ　Ｂｏｄｙ　Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ＡｓＲｅ
ｌａｔｅｄ　ｔｏ　Ａｇｅ）」、ジャーナル・オブ・ア
プライド・フィジオロジー（Ｊ．　Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．）、第２１巻（１９６６年）１，２５１ページ
；ノバク（Ｎｏｖａｋ）：「１８〜８５才の年齢の間の
男子および女子における加齢、体内総カリウム量、およ
び脂肪以外の重量（Ａｇｉｎｇ，　Ｔｏｔａｌ　Ｂｏｄ
ｙ　Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ，　Ｆａｔ−ｆｒｅｅ　Ｍａｓ
ｓ　ｉｎ　Ｍａｌｅｓ　ａｎｄ　Ｆｅｍａｌｅｓ　ｂｅ
ｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　Ａｇｅｓ　ｏｆ　１８　ａｎｄ　
８５　Ｙｅａｒｓ）」、ジャーナル・オブ・ジェロント
ロジー、第２７巻（１９７２年）４３８ページ］。

【００３１】これに対して、フィッシャー３４４系のラ
ットでは、体内総脂肪は、寿命の約７５％までは増加す
るが、その後は減少する［バートランド（Ｂｅｒｔｒａ
ｎｄ）ら：「随意給餌または延命的制限給餌によるラッ
トの成体期間中における脂肪組織の重量および細胞性の
変化（Ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　Ａｄｉｐｏｓｅ　Ｍａｓ
ｓ　ａｎｄ　Ｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ
ｏｕｔ　ｔｈｅ　Ａｄｕｌｔ　Ｌｉｆｅ　ｏｆ　Ｒａｔ
ｓ　Ｆｅｄ　ａｄ　ｌｉｂｉｔｕｍ　ｏｒ　ａ　Ｌｉｆ
ｅ−ｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇ　Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ　Ｄ
ｉｅｔ）」、ジャーナル・オブ・ジェロントロジー、第
３５巻（１９８０年）８２７ページ］。

【００３２】年齢に関連する血清脂質の特異的変化は、
全身の脂肪、運動および食事に左右されるため、確定す
るのが困難であり、得られるデータには矛盾がある。同
様に、年齢に応じた血清リポ蛋白質の測定値の変化も、
多数の因子に影響され、年齢はもとより、健康状態、お
よび習慣とも関連があるとは思われない。

【００３３】ヒトの血清アルブミン濃度は、年齢には影
響されないものと思われる。ラットでは、アルブミン濃
度は、系統と、フィッシャー３４４系ラットにおけるよ
うに慢性的腎障害の一般的な有無に左右されるものと思
われる。この系統には、腎障害があり、それとともに血
清アルブミン濃度が低下するのである［ハイス（Ｈｅｉ
ｓｓ）ら：「血漿ＨＤＬ−コレステロール濃度の疫学：
脂質研究診療機関の有病率調査、要約（Ｔｈｅ　Ｅｐｉ
ｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｐｌａｓｍａ　ＨＤＬ−ｃ
ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｌｅｖｅｌｓ：　Ｔｈｅ　Ｌｉ
ｐｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｌｉｎｉｃ　Ｐｒｅｖａ
ｌｅｎｃｅ　Ｓｔｕｄｙ，　Ｓｕｍｍａｒｙ）」、サー
キュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、第６２巻
（増刊４号）（１９８０年）１１６ページ］。

【００３４】年齢に応じた結合組織の変化も共通する。 年齢とともに、主要蛋白質成分であるコラーゲンが、次
第に不溶性に、強固に、かつ酵素の消化作用を受けにく
くなるのである［ハムリン（Ｈａｍｌｉｎ）およびコー
ン（Ｋｏｈｎ）：「成熟後のヒトコラーゲンにおける年
齢関連の漸進的な構造変化の証拠（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　
ｆｏｒ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ａｇｅ−ｒｅｌａｔ
ｅｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　Ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　
Ｐｏｓｔｍａｔｕｒｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｃｏｌｌａｇｅｎ
）」、ビオヒミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉ
ｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ）、第２３
６巻（１９７１年）４５８ページ；エベリット（Ｅｖｅ
ｒｉｔｔ）およびデルブリッジ（Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅ）
：「脳下垂体切除ラットの尾腱におけるコラーゲンの加
齢の二面（Ｔｗｏ　Ｆａｃｅｓ　ｏｆ　Ｃｏｌｌａｇｅ
ｎ　Ａｇｅｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅＴａｉｌ　Ｔｅｎｄｏ
ｎ　ｏｆ　Ｈｙｐｏｐｈｙｓｅｃｔｏｍｉｚｅｄ　Ｒａ
ｔｓ）」、エクスペリメンタル・ジェロントロジー（Ｅ
ｘｐ．　Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．）、第７巻（１９７２年）
４５ページ］。

【００３５】しかし、幼若な、または加齢中のオスおよ
びメスのウィスター系ラットでは、コラーゲンは、年齢
に応じて変化することがない［ポルタら（Ｐｏｒｔａ）
：「発生および加齢の際のウィスター系オスラットにお
けるビタミンＥの濃度が２様である食餌脂肪の形態の影
響その２、脳の生化学的および体型測定法的要因（Ｅｆ
ｆｅｃｔｓ　ｏｆｔｈｅ　Ｔｙｐｅ　ｏｆ　Ｄｉｅｔａ
ｒｙ　Ｆａｔ　ａｔ　Ｔｗｏ　Ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　Ｖ
ｉｔａｍｉｎ　Ｅ　ｉｎ　Ｗｉｓｔａｒ　Ｍａｌｅ　Ｒ
ａｔｓ　ｄｕｒｉｎｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎ
ｄ　Ａｇｉｎｇ．　ＩＩ．　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　
ａｎｄ　Ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ　Ｐａｒａｍｅｔｅ
ｒｓｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｒａｉｎ）」、メカニズムス・オ
ブ・エイジング・アンド・デベロップメント、第１３巻
（１９８０年）３１９ページ；同じく：「発生および加
齢の際のウィスター系オスラットにおけるビタミンＥの
濃度が２様である食餌脂肪の形態の影響その３、肝臓の
生化学的および体型測定法的要因（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏ
ｆｔｈｅ　Ｔｙｐｅ　ｏｆ　Ｄｉｅｔａｒｙ　Ｆａｔａ
ｔ　Ｔｗｏ　Ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｅ
　ｉｎ　Ｗｉｓｔａｒ　Ｍａｌｅ　Ｒａｔｓ　ｄｕｒｉ
ｎｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ａｇｉｎｇ．
　ＩＩＩ．　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｍｏｒ
ｐｈｏｍｅｔｒｉｃ　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆ　ｔｈ
ｅ　Ｌｉｖｅｒ）」、メカニズムス・オブ・エイジング
・アンド・デベロップメント、第１５巻（１９８１年）
２９７ページ；同じく：「発生および加齢の際のウィス
ター系オスラットにおけるビタミンＥの濃度が２様であ
る食餌脂肪の形態の影響その４、心臓の生化学的および
体型測定法的要因（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔ
ｙｐｅ　ｏｆ　Ｄｉｅｔａｒｙ　Ｆａｔ　ａｔ　Ｔｗｏ
　Ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｅ　ｉｎ　Ｗ
ｉｓｔａｒ　Ｍａｌｅ　Ｒａｔｓ　ｄｕｒｉｎｇ　Ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ａｇｉｎｇ．　ＩＶ．　
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｍｏｒｐｈｏｍｅｔ
ｒｉｃ　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｅａ
ｒｔ）」、メカニズムス・オブ・エイジング・アンド・
デベロップメント、第１８巻（１９８２年）１５９ペー
ジ］。したがって、種の差異を超えた年齢に応じた体成
分組成の確実な変化は、体内総蛋白質量および水分含有
量の減少に限定されるものと思われる。

【００３６】上記の説明から、年齢は、哺乳類が老化す
るにつれて、副腎、甲状腺、免疫系、および体成分組成
の機能のそれぞれに悪影響を及ぼすことがわかる。ここ
において、後述の調剤を用いると、老齢の動物における
上記の機能を比較的長期間にわたって、正常な水準に維
持することができるのである。本明細書に用いられてい
る「哺乳類」なる用語には、ヒト、および家畜化された
動物、例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、
ヤギ、およびその他が無制限に含まれるものとする。以
下の実施例に記載の試験は、イヌ、就中ビーグル犬につ
いて特に例示してあるが、ネコなど他の家畜化された愛
玩動物に対する使用も対象とされている。この治療法は
、鳥類あるいは魚類に対してさえ有効である。

【００３７】言うまでもなく、ここに列挙の生理的機能
の低下を抑制できるならば、上記愛玩動物の自然な姿が
与える享楽は、それらの老齢期においても著しく増大す
るはずである。これら機能の正常な低下は、動物の性格
に変化を与えて、持主の人間がその動物を享楽すること
が少なくなるのである。本発明によれば、少量ではある
が、予防的有効量のＬ−デプレニルを定期的に動物に投
与した場合、上記に列挙の生理的機能のそれぞれを相対
的長期間にわたって維持することが可能である。

【００３８】後述のとおり、上記の望ましい結果を得る
ための投与処方は、パーキンソン病の治療に用いられる
投与処方とは著しく異なり、また、ミルグラムによる母
体となる出願（１９９０年８月３１日付け第０７／５７
６，０１１号）に記載の投与水準とも、量および頻度が
異なることがある。 本明細書に開示の用途に推奨される最高投与量の場合、
その水準は、パーキンソン病の治療に用いられる量の２
分の１を下回る。特に、本発明の投与処方は、体重１ｋ
ｇあたり約０．１〜約５．０ｍｇを週１〜５回という水
準で用いることを明示しているが、隔日に投与するのが
好ましい。 体重１ｋｇあたり１〜２ｍｇを週２回、中年期から開始
するという投与水準が最も好適である。当然、持続的放
出方式を用いて、より低頻度の投与で所要の投与水準を
達成するのが可能なことは、当業界の技術の習熟者には
公知であると思われる。

【００３９】本明細書記載の投与水準、および定期性で
のＬ−デプレニルの使用によって、上記の結果が得られ
る理由の詳細は不明である。この過程に関しては、いか
なる作業理論にも捉われることを欲するものではないが
、脳のみに化学的に作用するのではなく、関連諸器官に
直接的に作用する可能性があると考えられる。この作用
は、血圧降下作用である可能性がある。下記実施例中で
説明するとおり、血清の化学的分析によれば、Ｌ−デプ
レニルの投与には、特定の器官の機能に対する直接作用
のあることがおそらく示唆される。体成分組成の維持に
関しては、投与量は、パーキンソン病に対する水準では
なく、本明細書記載の水準であることが決定的に重要で
あり、特にイヌにおいては副作用が生起する可能性があ
ると言える以外は、この化合物が作用する機序について
明らかなことは不明である。

【００４０】

【実施例】以下の実施例では、ハーラン・スプレイグ・
ドーリー（Ｈａｒｌａｎ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅ
ｙ）社から入手のフィッシャー系ラットのオスが用いら
れている。この動物は、２１〜２３カ月齢のときに入手
したものである。飼料および水は自由に摂取させ、隔日
ごとに体重を測定した。Ｌ−デプレニルの投与は、２４
〜２５カ月齢で開始する。死亡し、あるいは実験から除
外するまで、体重１ｋｇあたり０．２５ｍｇを隔日に皮
下に投与する。デプレニルは、食塩水に溶解させておく
。２回の機会、すなわち実験開始、および投与の３カ月
後に血清の分析を実施した。血液試料は眼窩内から採取
したが、それには動物を麻酔せざるを得なかった。麻酔
剤としては、ケタミンとアトラビンの等容混合液を用い
たが、それは、幼若ラットではこの併用が毒性が低く、
かつ作用の持続が短期であるからである。基線試験では
、０．２ｍｌの投与量を用いたが、この投与量では、麻
酔の持続が所期よりも著しく長時間となったため、３カ
月後の試験では０．０８ｍｌまで投与量を減らした。 試料を、直ちにカナダ国内のビタテック（Ｖｉｔａ−Ｔ
ｅｃｈ）社まで送付し、同社で、グルコース、クレアチ
ニン、ビリルビン（総量）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、
ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ、総蛋白質、およびアルブミンにつ
いて生化学的検定が実施された。血液学的分析の目的に
は、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球
数、ＭＣＨ、好中球、リンパ球、単核球、好酸球、好塩
基球、および好中赤血球について測定した。血清の生化
学的および血液学的採集および分析に際しては、二重盲
検法に従った。血清の分析結果を表１に示す。３カ月後
の時点での対照群と、Ｌ−デプレニル投与群との間の有
意差は、ＢＵＮの測定値に認められたのみであった。ク
レアチニン（Ｐ＝０．１２９）、アルブミン（Ｐ＝０．
１１７）、およびＡ／Ｇ比（Ｐ＝０．１５１）の比較は
有意水準に近かったが、ビリルビン（Ｐ＝０．８２６）
、ＳＧＯＴ（Ｐ＝０．９９０）、およびＳＧＰＴ（Ｐ＝
０．６６７）については明らかに差がなかった。表１に
は、各測定値と生存率との相関関係も示した。ＢＵＮ、
ＳＧＯＴ、およびビリルビンの測定値にはすべて、有意
な相関関係が認められる。

【００４１】

【表１】 血液化学のデータは充分詳細であり、Ｌ−デプレニルを
投与した動物が、対照動物よりも長期間生存することの
考え得る理由を示している。２６カ月齢では、ＢＵＮな
る尺度に有意な差が存在し、デプレニル投与群は対照群
よりも評点が低い。ＢＵＮは、腎臓が体内から排出する
老廃物の尺度である。したがって、この測定値が高いこ
とは、腎機能が効果的でないことを示す。デプレニル投
与群と対照群間の腎機能の差異は、クレアチニン量の差
からも示される（デプレニル投与群の方が対照群よりも
低い）が、その差は、ＢＵＮについて算定された統計的
有意差の水準に達していない。

【００４２】２３カ月齢と２６カ月齢の動物間の比較で
は、２６カ月齢の方が、ＢＵＮ、クレアチニンともに有
意に高いことが判明した。他の動物と同様にラットは、
月齢が進むにつれて、腎機能の顕著な低下を示すことが
知られているので、このような結果は予想外であった。 したがって、この有意な薬効は、Ｌ−デプレニルの投与
が腎機能を保護することを示している。このような保護
が生存に関連することは、２６カ月齢群におけるＢＵＮ
なる尺度と、生存日数との間の有意な相関関係からも示
される。他の生化学的尺度に関して、デプレニル投与群
と対照群との間に差がないのは、デプレニルは、他の末
梢器官に対するよりも大きく腎臓に作用すること示すと
思われるが、投与開始時点でラットが高齢過ぎていたこ
と、投与量が不充分なまでに少なかったこと、あるいは
Ｌ−デプレニルが検査した要因に作用しなかったことな
どの可能性もある。

【００４３】認知能力については、下記のようにして測
定した。まず、高さ１７．７５ｃｍの透明な架台の表面
をわずかに越える深さに水を満たした円形の水槽で構成
された水中迷路を用意する。各試験期間の開始時にラッ
トを、架台の中心から、ほぼ１メートルの無作為に決定
した地点で、外側表面向きに水槽内に置く。定位および
架台登攀のために９０秒の時間を与える。３０秒後にラ
ットを架台から排除する。補正措置も講じた。もし架台
を見付けられなかった場合は、試行期間の終わりに、ラ
ットを穏やかにこれに導き、３０秒後に排除する。試験
は、連続する５回の試行のうち、４回で２５秒以内に架
台へ逃れるという基準を達成するか、３０回の試行を終
えるかするまで続ける。最高１０回の試行を毎日行なわ
せ、各試行の間には３０分の休止期間を置く。試行はす
べてビデオテープにも収録しておく。

【００４４】最終の習得試行の５日後に、架台を取り除
いた迷路内で、ラットに９０秒間の試行を行なわせるこ
とによって、記憶保持を試験した。記憶保持の尺度とし
ては、以前に架台が置かれていた迷路の領域で費やされ
た時間を記録した。次いで、２回目の習得試行試験を、
架台を別の位置に移動させたこと以外は、最初の訓練と
同じ要領で実施した。習得およびそれに続く記憶保持の
試行を重ねた後、３回目の試行試験を、やはり架台を別
の位置に移動させて実施した。上記により、ラットには
すべて、独立した３回の機会に習得と記憶保持の双方に
関して試験を施したことになる。

【００４５】前述の水中迷路試験において、Ｌ−デプレ
ニル投与動物および対照群の認知能力の変化を調べた。 ２６カ月齢のラット１６匹（デプレニル投与群８匹、対
照群８匹）を用いて、水中迷路の習得を試験する。デプ
レニル投与群の試験は、薬物投与の３カ月目の間に実施
した。 その他３匹の動物について試験を開始したが、満足に泳
げる能力が無かったため脱落した。２９カ月齢の時点で
は、９匹（デプレニル投与群５匹、対照群４匹）につい
て水中迷路の試験を実施した。デプレニル投与群は、薬
物投与の６カ月目にあたる。その他５匹のラットは、泳
げないか、試験開始の時点で瀕死の状態であった。

【００４６】水中迷路の習得の解析は、基準に達するの
に要した試行の数に基づく。試験期間である３日間以内
に課題を学習できなかった場合は、３３という最大評点
が与えられた。結果を表２に要約する。主効果としての
月齢および試行期間に関する分散分析から、月齢効果は
、より高齢のラットの学習能力が低いことを有意に反映
していること［Ｆ（２，５８）＝１０．５、ｐ＝０．０
０］、および、試行期間の効果は、試験の反復の間に学
習が改善されたことを有意に反映していること［Ｆ（２
，５８）＝１１．１２、ｐ＝０．００］が示された。ま
た、より若年のラットの方が、改善の度合が大きい傾向
があるが、試行期間による月齢の交互作用は、有意では
なかった［Ｆ（６，５８）＝１．６４、ｐ＝０．１５２
］。

【００４７】習得における薬物の作用を調べるため、２
６カ月齢および２９カ月齢のラットを、月齢、群、およ
び試行期間を主効果とする３元配置の分散分析を用いて
比較した。月齢、および試行期間については、有意な主
効果が存在した［それぞれＦ（１，２１）＝４．６２、
ｐ＝１．４３、およびＦ（２，４２）＝２．５５、ｐ＝
０．２９］。群効果は有意ではなかったが、群による月
齢の交互作用は高度に有意であった［Ｆ（２，４２）＝
１２．２、ｐ＝０．００２］。表２に示したとおり、上
記の知見は、２６カ月齢で調べた場合には、デプレニル
投与群の挙動が劣り、２８〜２９カ月齢で調べた場合に
は、対照群よりも優れていることに起因する。

【００４８】一方、記憶保持の試験の結果からは、群あ
るいは月齢について、一貫性のある効果は全く示されな
かった。

【００４９】

【表２】 対照群のラットは、２６カ月齢では、デプレニル投与群
よりも優れた習得力を示したが、２９カ月齢では、結果
が逆転し、デプレニル投与群の方が、学習能力に優れて
いるのが示される。２６カ月齢のデプレニル投与ラット
に見られる習得力の劣性は、主として逆転、すなわち架
台の位置が変化した後で課題を学習し直すことが困難な
ことによる。２９カ月齢では、対照群の能力不足は、総
体的停滞の反映であって、そのことは問題解決の無能力
さに示され、重篤な認知能力の障害となって現れる。２
６カ月齢の群から得られた結果に対する明確な説明は存
在しないが、デプレニルが一過性の認知の混乱を引き起
こす可能性を排除することはできない。この薬剤に関し
ては、動物がそれに対する調整を完全に行うには、ある
程度の期間が必要なことも充分あり得る。しかし、上記
のデータから、この能力不足は永続的ではないと結論す
ることもできよう。

【００５０】これに対し、デプレニルを投与した２９カ
月齢のラットは、対照群よりも有意に優れた学習力を示
す。食塩水投与の対照群と比較した場合、Ｌ−デプレニ
ルを投与したラットの方が、２９カ月齢では、長期間、
見かけ上健康的に生存し、より多くの探索行動を示し、
知力の停滞の証拠が少ない。更に、この投与群は、体重
の損失も少ないが、それは、食物消費量の差によるもの
ではない。

【００５１】下記の実施例は、全体的に予防的性格のも
のであるが、ビーグル犬を用いて正常な甲状腺機能、正
常な副腎機能、正常な免疫系の機能、および正常な体成
分組成の維持に関する試験を行なった場合に、このよう
な結果を得ることができるとの例示的証拠の提供のため
に提示されたものである。

【００５２】オスおよびメスのビーグル犬に、４〜７才
の時点から始めて、Ｌ−デプレニルまたはビヒクルを投
与し、２〜５年後に、ＧＨ、ＳＭ、および蛋白質合成の
水準を測定する。Ｌ−デプレニルを投与したイヌは、こ
れらの水準が対照群のイヌよりも著しく高く維持され、
結果的に、実際よりも若いイヌのような外見であること
が判明する。投与量の水準は、数カ月ないし数年間にわ
たり、体重１ｋｇあたり０．１〜５ｍｇとし、経口投与
の錠剤を形成する組成物として投与する。投与頻度は、
週１〜５回とする。本実施例では、体成分組成の維持が
対象となっている。

【００５３】オスおよびメスのビーグル犬に、４〜７才
の時点から始めて、Ｌ−デプレニルまたはビヒクルを投
与する。２〜５年後に、被験動物が（１）長期間の大き
な騒音、（２）寒気との接触、および（３）固定化に対
するストレス応答を終結させ得る能力を、血流中のコル
チコステロンについて、基線濃度とストレス直後から２
４時間の間の誘発濃度とを、対比して測定することによ
って評価する。Ｌ−デプレニル投与のイヌは、対照群の
イヌよりも著しく効果的にコルチコステロンの分泌を終
結させることができ、そのため、循環グルココルチコイ
ドの基線濃度への復帰が速やかである。その後、イヌを
屠殺し、加齢およびストレスに対して特に脆弱な領域で
ある、海馬のＣＡ１領域の錐体細胞の数を定量する。Ｌ
−デプレニル投与のイヌでは、対照群よりも著しく多数
のこれらのニューロンが維持され、この認知作用上重要
な脳の領域における加齢またはストレスで誘発される退
化が少ないことが示される。投与量の水準は、数カ月な
いし数年間にわたり、体重１ｋｇあたり０．１〜５ｍｇ
とし、錠剤を形成する組成物として経口的に投与を行な
う。この場合も、また以下に論及の治療法でも、投与頻
度は前記と同じく週１〜５回とする。この試験は、副腎
機能を対象としている。

【００５４】Ｌ−デプレニルは、加齢の進行を減速する
ことによって、免疫機能の衰退をも遅延させることにな
るが、これは数通りの方法で判定される。４〜７才のビ
ーグル犬に、Ｌ−デプレニルまたはビヒクルを２〜５年
間投与する。このイヌの脾細胞に分裂促進因子を用いた
攻撃試験を行ない、細胞の増殖能力を測定する。Ｌ−デ
プレニル投与のイヌの細胞は、対照群のそれよりも著し
く高水準の増殖を示す。また、Ｌ−デプレニル投与のイ
ヌの細胞は、ＩＬ２に応答して増殖する能力の増大、お
よび各種抗原に応答してのＩＬ２分泌の増加をともに示
す。抗原に応答してＩＬ２受容体を発現できるＴ細胞の
比率も、Ｌ−デプレニル投与群は対照群よりも著しく多
い。投与量の水準は、数カ月ないし数年間にわたり、体
重１ｋｇあたり０．１〜５ｍｇとし、錠剤を形成する組
成物として経口的に投与を行なう。この試験は、免疫系
を対象としている。

【００５５】オスおよびメスのビーグル犬に、４〜７才
の時点から始めて、Ｌ−デプレニルを投与する。２〜５
年後では、雌雄ともに投与群のＴ３およびＴ４の測定値
は、対照群のそれよりも高いことが判明する。同時に、
ビーグル犬は雌雄ともにＴＲＦの測定値が対照群のそれ
よりも高く、したがって比較的若いビーグル犬のＴ３お
よびＴ４の測定値に近似していることが判明する。投与
量の水準は、数カ月ないし数年間にわたり、体重１ｋｇ
あたり０．１〜５ｍｇとし、錠剤を形成する組成物とし
て経口的に投与を行なう。この試験は、甲状腺の機能の
維持を対象としている。

【００５６】

【発明の効果】母体となる出願のラットのデータを用い
た実施例、および本件出願の新たな実施例の双方による
上記の実施例から、本明細書に記載の要領で投与した場
合のＬ−デプレニルは、哺乳類において正常な甲状腺機
能、正常な副腎機能、および正常な免疫系の機能を維持
し、かつ正常な体成分組成を維持するのに用いて奏功す
ることを認めることができる。したがって、本発明は、
所期の目的のすべてを達成するものと認められる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　Ｌ−デプレニル化合物または製薬上許
   容可能なその一形態からなることを特徴とする哺乳類の
   加齢による腎機能の正常な低下に対する治療薬。
2. 【請求項２】　　Ｌ−デプレニル化合物または製薬上許
   容可能なその一形態からなることを特徴とする哺乳類の
   加齢による認知処理機能の正常な低下に対する治療薬。
3. 【請求項３】　　Ｌ−デプレニル化合物または製薬上許
   容可能なその一形態からなることを特徴とする哺乳類の
   加齢による探索行動の減退に対する治療薬。
4. 【請求項４】　　Ｌ−デプレニル化合物または製薬上許
   容可能なその一形態からなることを特徴とする哺乳類の
   加齢による体重減少に対する治療薬。
5. 【請求項５】　　Ｌ−デプレニル化合物または製薬上許
   容可能なその一形態からなることを特徴とする哺乳類の
   加齢による甲状腺機能の正常な低下に対する治療薬。
6. 【請求項６】　　Ｌ−デプレニル化合物または製薬上許
   容可能なその一形態からなることを特徴とする哺乳類の
   加齢による副腎機能の正常な低下に対する治療薬。
7. 【請求項７】　　Ｌ−デプレニル化合物または製薬上許
   容可能なその一形態からなることを特徴とする哺乳類の
   加齢による免疫系の機能の低下に対する治療薬。
8. 【請求項８】　　Ｌ−デプレニル化合物または製薬上許
   容可能なその一形態からなることを特徴とする哺乳類の
   正常な体成分組成を維持するのに用いられる治療薬。