JPH04230663A - ６−置換テトラヒドロベンズ（ｃｄ）インドール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 　　本発明は、合成有機化学および製薬化学の分野に関
し、詳細には、体内のセロトニン機能の調節を必要とす
る症状の治療に有用なテトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドールに関するものである。

【０００２】発明の背景 　　過去数年の間に、神経伝達物質であるセロトニン（
５−ヒドロキシトリプタミン：５−ＨＴ）が直接的また
は間接的に、食欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、
不安、抑鬱症、血圧低下および幻覚による行動を包含す
る多数の生理学的現象に関係があるということがわかっ
た［Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．，　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，　３０，１（１９８７）］。

【０００３】５−ＨＴレセプターには多数の種類がある
ことが知られている。これらのレセプターは、５−ＨＴ
１、５−ＨＴ２、および５−ＨＴ３レセプターとして分
類され、前者は更に５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−
ＨＴ１Ｃ、および５−ＨＴ１Ｄのサブクラスに分類され
ている。１またはそれ以上の５−ＨＴレセプターに対す
る化合物の結合親和性は、望ましい生理学的効果を提供
するか、または望ましくない効果を最小にすることがで
きる。従って、５−ＨＴレセプターに結合してセロトニ
ンアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る化
合物を提供することが望ましい。

【０００４】Ｆｌａｕｇｈは、米国特許第４５７６９５
９号（１９８６年登録）およびヨーロッパ特許出願第０
１５０８３号（１９８５年公開）に、中枢のセロトニン
アゴニストとして記載されている１群の６−置換−４−
ジアルキルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドールを開示した。Ｌｅａｎｄｅｒは、
米国特許第４７４５１２６号（１９８８年）に、４−置
換−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール−６−カルボキサミド誘導体を使用するヒトの不
安の治療法を開示した。

【０００５】本発明者らは、ある種の６−置換−、とり
わけ６−アシル−置換−４−アミノテトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールが、体内の５−ＨＴ１Ａレセプター
機能の改善を必要とする症状の治療に有用であることを
見い出した。本発明者らは更に、ある種の本発明化合物
が５−ＨＴ１Ｄレセプターに対して実質上の親和性を有
しており、体内の５−ＨＴ１Ａまたは５−ＨＴ１Ａおよ
び５−ＨＴ１Ｄレセプター機能を改善することによって
益を受ける症状の治療に有用となり得ることを見い出し
た。

【０００６】発明の要約　　本発明は、式（Ｉ）：

【化
３】 ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４
アルケニル、シクロプロピルメチル、フェニル−置換（
Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）
ｎＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−（ＣＨ２）ｎＣ
（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アル
キル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、またはシクロプロピルメ
チルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは保
護基であり、ｎは１−４であり、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ
４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アル
コキシまたはフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は個別に
水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ５−Ｃ８シクロア
ルキルであり、ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨまたは「化２」で
あり、Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ８ア
ルキル）、アリール、置換アリール、アリール（Ｃ１−
Ｃ４アルキル）、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−置換メチル、またはＣ３
−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ａが「化２」で
ある時、Ｒ７はＣ１−Ｃ７アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ７
アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３アルキル
）、置換アリール、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３アルキル
）、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。］で示さ
れる化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関するも
のである。

【０００７】本発明はまた、（ａ）Ｒ１およびＲ２は個
別に水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、（ｂ）Ｒ３
は水素であり、（ｃ）ＡはＣ＝Ｏであり、（ｄ）Ｒ７は
Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニ
ル、またはフェニル置換（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である
式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩を
包含する。

【０００８】本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物
および薬学的に許容し得る賦形剤を含有してなる医薬製
剤を提供するものである。

【０００９】本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物
の有効量を投与することによって、５−ＨＴレセプター
において生物学的応答を行なわしめるための方法を提供
する。本発明の別の態様は、体内のセロトニン機能の調
節を必要とする病気の治療に関するものである。

【００１０】発明の詳細な記述 　　本明細書で使用する時、“アルキル”なる語句は、
示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アル
キル鎖を表わす。例えば、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”基に
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ
−ブチルである。“Ｃ１−Ｃ８アルキル”基には、Ｃ１
−Ｃ４アルキルのために挙げた基、およびｎ−ペンチル
、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル
、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、３−エチルペン
チル、２−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル
、ｎ−オクチル、３−プロピルペンチル、６−メチルヘ
プチル等がある。

【００１１】“Ｃ３−Ｃ４アルケニル”なる語句は、−
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２等の様なオレフィン系の不
飽和アルキル基を意味する。

【００１２】“アリール”なる語句は、環に合計６〜１
０個の炭素原子を有する、１または２個の環を有する芳
香族炭素環構造を意味する。この様な環構造の例は、フ
ェニル、ナフチル、インダニル等である。

【００１３】“シクロアルキル”なる語句は、環に示さ
れた数の炭素原子を有する脂肪族炭素環構造を意味する
。例えば、“Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル”なる語句は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、およびシクロヘプチルを意味する。

【００１４】“アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）”なる
語句は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基に結合した芳香族炭素環
構造を意味する。この様な基の例は、ベンジル、フェニ
ルエチル、α−メチルベンジル、３−フェニルプロピル
、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、４−フェ
ニルブチル等である。同様に、“アリール（Ｃ１−Ｃ３
アルキル）”なる語句は、Ｃ１−Ｃ３アルキルに結合し
た芳香族炭素環構造を意味する。

【００１５】Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アリール
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル）基は、１または２個の基で置換されていてもよ
い。代表的なアリールおよび／またはアルキル置換分は
、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１
−Ｃ３チオアルキル等である。更に、アリール、アリー
ル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ３
アルキル）基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはトリフルオ
ロメチル基で置換されていてもよい。

【００１６】前記において、“Ｃ１−Ｃ３アルキル”な
る語句は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソ
プロピルのいずれかを意味し、“Ｃ１−Ｃ３アルコキシ
”なる語句は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
およびイソプロポキシのいずれかを意味し、“ハロ”な
る語句は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの
いずれかを意味し、“Ｃ１−Ｃ３チオアルキル”なる語
句は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、お
よびイソプロピルチオのいずれかを意味する。

【００１７】置換Ｃ１−Ｃ８アルキルの例は、メトキシ
メチル、トリフルオロメチル、６−クロロヘキシル、２
−ブロモプロピル、２−エトキシ−４−ヨードブチル、
３−ヒドロキシペンチル、メチルチオメチル等である。

【００１８】置換アリールの例は、ｐ−ブロモフェニル
、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−トリル、ｏ−ヒドロキシフ
ェニル、β−（４−ヒドロキシ）ナフチル、ｐ−（メチ
ルチオ）フェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、
２−クロロ−４−メトキシフェニル、α−（５−クロロ
）ナフチル等である。

【００１９】置換アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の例
は、ｐ−クロロベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−
（メチルチオ）−α−メチルベンジル、３−（４’−ト
リフルオロメチルフェニル）プロピル、ｏ−ヨードベン
ジル、ｐ−メチルベンジル等である。

【００２０】“保護基”なる語句は、合成有機化学にお
いてしばしば使用されるのと同様にして使用され、アミ
ノ基の様な窒素に結合し、分子のその他の官能基で行わ
れる反応に窒素が関与するのを予防し、望ましい時に窒
素から除去することができる基を意味する。この様な基
は、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｃｈａｐｔｅｒ７，　Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　
１９８１）およびバートン（Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ，　
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｃｈａｐｔｅｒ　２，
　Ｊ．Ｆ．Ｗ．　ＭｃＯｍｉｅ，　ｅｄ．，　Ｐｌｅｎ
ｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９７３）
によって議論されている。この様な基の例には、式：−
ＣＯＯＲ（ここに、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１−メチ
ル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ
−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、および２，４−
ジクロロベンジル、ベンジル、および置換ベンジル、例
えば３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル
、およびトリフェニルメチルの様な基；アシル基および
置換アシル基、例えばホルミル、アセチル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、ベンゾイル、およびｐ−メトキシベン
ゾイル；およびその他の基、例えばメタンスルホニル、
ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ル、ｐ−ニトロフェニルエチル、およびｐ−トルエンス
ルホニルアミノカルボニルを包含する）で示される基が
ある。好ましい保護基は、ベンジル［−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５
］、トリフェニルメチル［トリチル］、アシル［Ｃ（Ｏ
）Ｒ］またはＳｉＲ３（ここに、ＲはＣ１−Ｃ４アルキ
ル、ハロメチル、２−ハロ−置換アルコキシ、またはフ
ェニルである）である。とりわけ好ましい保護基は、−
ＣＯ２ＣＨ２ＣＣｌ３およびトリフェニルメチルである
。

【００２１】本発明の化合物は少なくとも１個のキラー
ル中心を有し、従って、それぞれに少なくとも２個の立
体異性体が存在することができる。キラール中心は、式
Ｉにおいて４位に存在する。置換分の基がキラール中心
を有する場合、もちろん更に立体異性体が存在し得る。 式Ｉのラセミ混合物並びに実質上純粋な立体異性体は、
本発明の範囲に包含される。“実質上純粋”なる語句は
、存在している他の立体異性体に比較して、少なくとも
約９０モルパーセント、より好ましくは少なくとも約９
５モルパーセント、最も好ましくは少なくとも約９８モ
ルパーセントの所望の立体異性体が存在していることを
意味する。

【００２２】本明細書において“Ｒ”および“Ｓ”なる
語句は、キラール中心の特定の立体配置を示すために有
機化学で通常使用されるのと同様にして使用される。 “Ｒ”なる語句は“右”を意味し、最も低い優先順位の
基の方向に、結合に沿って見る時、基の優先順位が右回
りの関係である（最も高いものから２番目に低いものへ
）キラール中心の立体配置を意味する。“Ｓ”または“
左”なる語句は、最も低い優先順位の基の方向に、結合
に沿って見る時、基の優先順位が左回りの関係である（
最も高いものから２番目に低いものへ）キラール中心の
立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子数に基
づく（最も重い同位体が第１位）。立体化学の優先順位
のリストの一部および議論は、オルチン等のザ・ボキャ
ブラリー・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ
　Ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｏｒｃｈｉｎ，ｅｔ　ａｌ．　Ｊｏ
ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．，　ｐ
ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　ｐａｇｅ　１２６）なる本に記
載されている。

【００２３】本発明の全ての化合物は本明細書に教示さ
れた目的に有用であるが、この様な用途のためには本発
明のある種の化合物が好ましい。Ｒ１およびＲ２は共に
Ｃ１−Ｃ４アルキル、とりわけｎ−プロピルであるのが
好ましい。Ｒ３は好ましくは水素であり、Ｒ７は好まし
くはＣ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまた
はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。ＡがＣＨＯＨまた
は「化２」である化合物は活性を有するが、その主要な
用途は、ＡがＣ＝Ｏである化合物の製造における中間体
としてである。本発明のその他の好ましい態様は、後述
する。

【００２４】前記の様に、本発明は、式（Ｉ）で示され
る化合物の薬学的に許容し得る塩を包含する。本発明の
化合物はアミンなので、これらは本来塩基性であり、従
って多数の無機および有機の酸、例えば塩酸、硝酸、リ
ン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等と
反応して薬学的に許容し得る塩を形成するか、または脂
肪族モノおよびジカルボン酸、アミノ酸、フェニル−置
換アルカン酸、ヒドロキシアルカンおよびヒドロキシア
ルカンジカルボン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族ス
ルホン酸のような非毒性の有機酸から誘導される塩を形
成する。従ってこの様な薬学的に許容し得る塩には、硫
酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カ
プリン酸塩、エナント酸塩、プロピオール酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブ
チン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン
酸塩、馬尿酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩
、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
リンゴ酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等がある。

【００２５】以下のリストは、本発明の代表的な化合物
を例示する：４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−ア
セチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール、４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−（
２，２−ジメチルプロパノイル）−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、４−（ジエチル
アミノ）−６−プロパノイル−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、４−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）−６−ベンゾイル−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、４−（ｎ−プロピ
ルアミノ）−６−（２−メチルプロパノイル）−１，３
，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、１
−メチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−ベン
ゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール、１−メチル−４−（ｎ−プロピルアミノ）
−６−（３−メチルブタノイル）−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール、４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイ
ル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール、４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−（２
−フェニルエタノイル）−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール、４−（Ｎ−ｎ−プロピル
−Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−６−プロパノイ
ル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール、および４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−
（２−メトキシエタノイル）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール。

【００２６】反応式１は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が前記
と同意義であり、Ｚが前記定義のアミノ保護基である本
発明の化合物の製造方法を表わす。この方法の１経路に
よると、４−アミノ−６−ブロモヘキサヒドロベンズ［
ｃｄ］インドール（１）と、等モルから少し過剰量の水
素化カリウムをジエチルエーテル中で合する。試薬は通
常、低温、典型的には約−２０℃〜約１０℃の範囲、好
ましくは約０℃で合せられる。得られた混合物を約−１
００℃〜約−６０℃の範囲、好ましくは約−７８℃の温
度に冷却し、好ましくは少なくとも２モル過剰量でリチ
ウム化剤と合する。好適なリチウム化剤にはｓｅｃ−ブ
チルリチウム、好ましくはｔ−ブチルリチウムがあり、
その他の同様の有機リチウム化合物も好ましい。約−１
００℃〜約−２０℃の範囲、より好ましくは約ー６０℃
〜約−４０℃の温度で反応を行なうのが好ましい。

【００２７】次に、この様にして製造した４−アミノ−
６−リチオテトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（２
）を、Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここに、Ｒ７は前記定義であ
り、Ｌは塩素、臭素、メトキシ、フェノキシ等の様な好
適な脱離基である）の様な適当な親電子試薬と接触させ
る。通常、約−１００℃〜約−６０℃の範囲、好ましく
は約−８０℃の温度の化合物（２）の溶液を、この試薬
の相互溶媒中溶液に加える。反応において過剰量の親電
子試薬を使用する場合、１−アミノ基もアシル化され（
すなわち、化合物（３ａ）において、Ｚはアシル基、Ｒ
７Ｃ（Ｏ）である）、従って、遊離のインドール（Ｉ）
を得るために加水分解反応が必要となる。１−窒素のア
シル化を最小にするためには、リチウム化インドール（
化合物２）に対して１：１比の親電子試薬を使用すれば
よい。反応は、約−４０℃〜約１０℃の範囲の温度で行
われるのが好ましい。１：１比を使用する場合、所望の
化合物は、反応混合物を例えば氷水でクエンチすること
によって精製される。有意な１−アシル化が起こる、よ
り高い比の場合、リン酸のような酸または炭酸ナトリウ
ムまたは水酸化ナトリウムのような塩基を使用して、生
成物を加水分解する。次に、得られた混合物を水非混和
性有機溶媒で洗浄する。有機相を酸で抽出し、水相を合
して塩基性にし、所望の化合物を水非混和性有機溶媒で
抽出する。次いで、有機溶媒を通常減圧下で濃縮し、必
要に応じて、所望の化合物（Ｉ）を常法により更に精製
する。

【００２８】

【化４】

【００２９】別の経路では、金属化反応を開始する前に
１−窒素を“遮断”または“保護”することができる。 インドール反応体のためには、ＳｉＲ３、またはＣＨ２
（Ｃ６Ｈ５）（ここに、ＲはＣ３−Ｃ４アルキル、好ま
しくはトリイソプロピルまたはフェニル［Ｃ６Ｈ５］で
ある）の様な保護基、インドリン反応体のためにはトリ
チル基である保護基（“Ｚ”で示される）を使用するの
が好ましい。次いで、化合物（１ａ）を前記の様なリチ
ウム化剤と反応させて、化合物（２ａ）を得る。次に、
前記の様な好適な親電子試薬と接触させることによって
、化合物（２ａ）をアシル化することができる。次いで
、ＺがＳｉＲ３である時には、フルオライド塩で処理す
ることによって、得られた化合物（３ａ）を脱保護し、
Ｚがベンジルである時には、パラジウムの様な触媒上で
化合物（３ａ）を水素添加分解して、ベンジル基を除去
することができる。所望の化合物を通常の条件によって
単離し、通常の溶媒からの結晶化またはシリカゲルまた
はアルミナの様な固形支持体にてのカラムクロマトグラ
フィーによって、精製する。

【００３０】化合物（Ｉ）の別の合成は反応式２に示さ
れ、６−リチオ誘導体（２）および（２ａ）（反応式１
に示される）をアルデヒド、Ｒ７ＣＨＯで処理してアル
コール（４）または（４ａ）を製造することを包含する
。アルコールの酸化は、ピリジニウム・クロロクロメー
ト、ジメチルスルホキシドおよびオキサリル・クロリド
、クロム酸および硫酸の水溶液等の様な、この様な目的
のために当業者に知られている酸化剤を用いて行なうこ
とができる。１−アミノ基を脱保護すると、遊離のアミ
ン化合物（Ｉ）が得られる。

【００３１】反応式１〜８に示される方法では、インド
リン同属体は中間体として働き、次いで酸化反応によっ
てインドールが製造される。インドリンまたはインドー
ルの使用はこれらの反応式では２位および２ａ位の炭素
間の破線によって表わされる。反応式において適切ない
ずれの工程で酸化を行なってもよいが、通常、最終工程
で、前記の様な酸化剤を使用して酸化を行なう。前記の
様に、反応式１〜８において反応体としてインドリンを
使用する時にはＺはトリチルであるのが好ましいが、イ
ンドール反応体の時にはトリイソプロピルシリルを使用
するのが好ましい。

【００３２】

【化５】

【００３３】アルコール中間体（４）および（４ａ）は
、反応式３に示される様に、それぞれ、アルキルリチウ
ムＲ７Ｌｉまたはグリニャール試薬Ｒ７ＭｇＸの様な有
機金属試薬（Ｒ７Ｍ）をアルデヒド（５）および（５ａ
）に加えることによって製造することもできる。

【００３４】

【化６】

【００３５】アルデヒド（５）および（５ａ）を製造す
るためには、種々の経路を使用することができる。本明
細書に記載の方法は限定を意図するものではなく、当業
者にはその他の方法も明らかであろう。１つの経路は、
６−リチオ誘導体（２）および（２ａ）をジメチルホル
ムアミドと反応させ、次いで、水で後処理することを包
含するものである。反応式４に示されたその他の方法は
、６−ニトリル誘導体（６）を製造し、次いで還元およ
び加水分解することを含む。

【００３６】

【化７】

【００３７】１−ベンゾイル−６−ブロモ誘導体（１）
を例えば、ジメチルホルムアミド中、約１４０℃でシア
ン化銅およびヨウ化銅の混合物と接触させるか、または
約２００℃でシアン化銅およびＮ−メチルピロリドンと
接触させる。得られた６−ニトリル（６）をセミカルバ
ジドの存在下、パラジウム／炭素の様な触媒上で接触水
素添加し、６−セミカルバゾン化合物（７）を得る。こ
れを硫酸によって加水分解し、アルデヒド（５）を得る
。

【００３８】反応式５に示される好ましい製造方法では
、６−ニトリル誘導体（６）（ここに、Ｚはベンジルの
様な保護基である）を水素化ジイソブチルアルミニウム
の様な還元剤［Ｈ］と接触させる。得られたアルデヒド
（５ａ）をグリニャール試薬、Ｒ７ＭｇＢｒの様な有機
金属試薬と接触させて、アルコール（４ａ）を得、これ
を前記の様にして酸化し、１−保護−６−アシル誘導体
（３ａ）とすることができる。

【００３９】

【化８】

【００４０】別法として、反応式６および７（式中、Ｒ
１、Ｒ２およびＺは前記と同意義である）に示される様
に、６−ヨード誘導体（９）を使用して式（Ｉ）の化合
物の幾つかを製造することができる。反応式６では、６
−アルキン誘導体が製造される方法が示されている。こ
の方法によって、カルボニル基にメチレン基が隣接して
いる６−アシル化合物が得られる。この方法では、１−
窒素はベンゾイル基の様な基（Ｚで表わされる）で保護
されるが、非保護１−窒素、即ちＺが水素であるのが好
ましい。この化合物（９）を、パラジウム触媒Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４［ここに、Ｐｈはフェニルである］およびス
ズアルキン化合物

【化９】 と接触させる。Ｒ７ａは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、置換Ｃ
１−Ｃ７アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、
置換アリール（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＣ３−Ｃ
７シクロアルキル基である。この反応は通常、トルエン
の様な溶媒中、例えば約１００℃である高温で行われる
。通常、化合物（９）に基づき、過剰量のスズアルキン
を約０．２５当量のパラジウム化合物と一緒に使用する
。次に、得られた６−アルキン（１０）を水中のＨｇＳ
Ｏ４と接触させ、ケトン（１１）を得る。前記と同様に
して塩基で加水分解することによって１−保護基を除去
し、化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００４１】

【化１０】

【００４２】反応式７に示された別の製造方法では、６
−ヨード誘導体（９）を使用して、ある種の６−アシル
化合物を直接製造することができる。これは、アリール
ハライドのための文献の記載と同様にして、６−ヨード
化合物を、パラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ここに
、Ｐｈはフェニルである）の存在下でトリアルキルスズ
アルキル複合体および一酸化炭素と接触させることによ
って行なわれる。［ショーンベルグおよびヘック（Ａ．
Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ　ａｎｄ　Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，　
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　３９，　ｐ．３３２７（１
９７４））；およびショーンベルグ、バートレッチおよ
びヘック（Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ，　Ｉ．Ｂａｒｔ
ｏｌｅｔｔｉ，　ａｎｄ　Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，　Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　３９，　ｐ．３３１８（１９７４
））］。この方法のためにはジエチルカルバモイルの様
な保護基Ｚを使用することができるが、この方法は、Ｚ
が水素である時にも行なうことができる。

【００４３】

【化１１】

【００４４】反応式８には、ビニルエーテルと６−ヨー
ド誘導体（９）を反応させる製造法が示されている。 Ｒ１、Ｒ２およびＺは前記と同意義である。この方法に
よって、６−（１−アルコキシアルケニル）誘導体（８
１）が得られ、次いで加水分解および脱保護して所望の
式（Ｉ）の化合物を得ることができる。別法として、誘
導体（８１）を、例えばブチルリチウムで脱保護し、次
にビニル基を加水分解することができる。この方法では
、１−アミノ基はアミノ保護基、好ましくはベンゾイル
基で保護される。次いで、この化合物（９）をパラジウ
ム触媒および所望のビニルエーテルと接触させる。この
方法で有用なビニルエーテルには、ＲｃがＣ１−Ｃ４ア
ルキルであり、Ｑが水素またはアルキルスズ、アルキル
またはアルコキシホウ素、アエンハライド、またはマグ
ネシウムハライド、例えばトリブチルスズであるビニル
エーテルがある。Ｑがアエンハライドまたはマグネシウ
ムハライドである時、Ｚはトリチルの様な基であるのが
好ましい。 ＲａおよびＲｂは個別に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−
Ｃ２）アルキル、置換アリール、置換アリール（Ｃ１−
Ｃ２）アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で
あってよい。使用されるパラジウム触媒は、パラジウム
粉（ブラック）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４［ここに、Ｐ
ｈはフェニルである］であってよい。Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４は通常、トルエンと一緒に還流温度で使用される。Ｐ
ｄ−ブラックは、トルエン中のトリフェニルホスフィン
と一緒に還流温度で、またはアセトニトリルとトリエチ
ルアミンの混合物中、約１００℃で使用することができ
る。同様の反応は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．　（１９８７），　６０，７６７−７６８で報告さ
れている。

【００４５】

【化１２】

【００４６】反応式１〜８に示された方法では、通常の
精製法、必要に応じて例えば結晶化またはクロマトグラ
フィー法による精製を必要とする生成物の混合物が得ら
れる。反応式９は、反応式１の反応のための出発物質の
製造を示す。

【００４７】

【化１３】

【００４８】式（１３）で示されるエポキシドは当業者
に既知であるか、または通常の試薬および方法を使用し
、当該技術分野既知であるケトン（１２）の様な化合物
から製造することができる。例えば、フラウ等（Ｆｌａ
ｕｇｈ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
　３１，１７４６（１９８８））；ニコルス等（Ｎｉｃ
ｈｏｌｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ
　Ｐｒｏｃ．，　Ｉｎｔ．，　９，　２７７（１９７７
））；およびレアナ等（Ｌｅａｎｎａ　ｅｔ　ａｌ．，
　Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，　３０，　Ｎｏ．３０，　３９
３５（１９８９））は、式（１３）で示される種々の化
合物の製造法を教示している。有機化学分野の当業者に
は、式（１３）の化合物には４種類の立体異性体がある
のが理解されるであろう：

【化１４】

【００４９】式（１３ａ）および（１３ｂ）は本明細書
では集合的にエキソ異性体と呼ばれ、同様に、式（１３
ｃ）および（１３ｄ）はエンド異性体と呼ばれる。レア
ナ等（前掲）は、所望により、実質上エキソまたは実質
上エンドである式（１３）のエポキシドの製造を教示し
ている。好ましい出発物質は、Ｒ３がベンゾイルである
式（１３）の化合物であり、最も好ましい出発物質は実
質上そのエキソ異性体の混合物である。

【００５０】式（１４）で示されるアミノアルコールは
、式（１３）のエポキシドと式Ｒ８ＮＨ２（ここに、Ｒ
８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロゲン、ニト
ロまたはフェニルから選択される１〜３個の基で置換さ
れているＣ１−Ｃ４アルキルであってよい）のアミンを
反応させることによって製造される。この様なアミンは
容易に入手することができる。エポキシド環の開裂は、
５位のアミノ基および４位のヒドロキシル基について実
質上部位特異的に進行する。式（１４ａ）−（１４ｄ）
の立体異性体はそれぞれ式（１３ａ）−（１３ｄ）の立
体異性体から予想されるように製造されるという意味で
、反応は立体特異的でもある。

【化１５】

【００５１】反応式９における式（１４）で示されるア
ミノアルコール、次の中間体および生成物全ての立体選
択的合成は、式Ｒ８ＮＨ２（ここに、Ｒ８は少なくとも
１個のキラール中心を含有する）で示されるアミンの実
質上純粋なエナンチオマーを使用して行なうことができ
る。とりわけ好ましいアミンは（＋）または（−）１−
フェニルエチルアミンである。次いで、得られたアミノ
アルコールのジアステレオマーを、当該技術分野既知の
多数の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化に
よって分離することができる。再結晶のために好適な溶
媒には、ジエチルエーテル、ブタノール、およびヘキサ
ンと酢酸エチルの混液の様な溶媒がある。立体特異的合
成を行う別の方法は、式（１４）の全てのジアステレオ
マーを対応する式（１５）のジアステレオマーに変換し
、次いで式（１５）の該ジアステレオマーを分離するこ
とからなる。 この別法は以下に議論される。立体選択的合成が所望で
ない場合、式（１３）のアミノアルコールの立体異性体
の分離は必要ではなく、アミン：Ｒ８ＮＨ２は光学的に
活性でなくてよい。

【００５２】式（１４）で示される非常に好ましい化合
物、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−５−（１−フェ
ニルエチル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールのためのとりわけ効
率よい立体選択的方法は、対応する式（１３）のエポキ
シドの実質上エキソ異性体の混合物、または対応する式
（１３）のエポキシドの実質上エンド異性体の混合物と
、１−フェニルエチルアミンの実質上純粋なエナンチオ
マーを、ブタノールである溶媒中で反応させ、次いで、
アミノアルコールの２種類の異性体の一方を選択的に結
晶化させることからなる。反応の温度は、好ましくは約
５０°〜約１５０℃、より好ましくは約８０°〜約１０
０℃の範囲である。

【００５３】例えば薄層クロマトグラフィーまたは液体
クロマトグラフィーによって調べた時に反応が終了して
いたら、所望のアミノアルコールを約−２０°〜約４０
℃で結晶化させる。結晶化のための好ましい温度は、約
０°〜約１５℃である。従って、この方法は、立体異性
体の反応および分離が１工程で効率よく起こる有用な特
性を有している。エポキシド異性体、即ちエキソまたは
エンド、および１−フェニルエチルアミンのエナンチオ
マー、即ちＲまたはＳを適切に選択することによって、
式（１４）の化合物のいずれの立体異性体が反応混合物
から沈殿するかを決定することができる。例えば、エキ
ソ−エポキシドとＳ−１−フェニルエチルアミンを反応
させることによって、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ
−５−（１−フェニルエチル）アミノ−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの
好ましい立体異性体、（２ａ−Ｓ，４−Ｒ，５−Ｒ）−
異性体を選択的に製造することができる。

【００５４】式（１４）で示される様なアミノアルコー
ルから式（１５）で示される様なアジリジンを製造する
多数の方法は、当該技術分野で既知である。２つの例は
、ジエチル　　アゾジカルボキシレートとトリフェニル
ホスフィンの使用（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，　Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，　Ｊａｎｕａｒｙ，　１９８１，　ｐａ
ｇｅ１）、および臭素とトリフェニルホスフィンの使用
（Ｊ．Ｐ．Ｆｒｅｅｍｅｒ　ａｎｄ　Ｐ．Ｊ．Ｍｏｎｄ
ｒｏｎ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，
　１９７４，　ｐａｇｅ　８９４）である。

【００５５】上の方法のとりわけ効率的な別法は、式（
１４）の化合物を不活性溶媒中にて４級アミンで処理し
、次いで、メタンスルホニルクロリドを加えることを含
む。アジリジン（１５）の立体異性体（１５ａ）−（１
５ｄ）はそれぞれ、式（１４ａ）−（１４ｄ）の立体異
性体から生成され、置換分であるＲ３またはＲ８におけ
るキラール中心および２ａ位の立体配置は保持される。

【化１６】

【００５６】好適な４級アミンには、Ｒ９基が個別にＣ
１−Ｃ４アルキルである式：（Ｒ９）３Ｎのアミンがあ
る。好適な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素およびジクロロエタンの様な塩素化炭化水素；ベ
ンゼン、トルエンおよびキシレン類の様な芳香族炭化水
素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチ
ルｔ−ブチルエーテルの様なエーテル類である。反応は
、約−３５°〜約４５℃の温度で行なうことができる。 好ましい態様では、アミノアルコールを塩化メチレン中
、約−２０°〜約０℃にてトリエチルアミンで処理し、
次いで、反応が終了する間、反応混合物を約１５°〜約
３５℃に温める。所望により、水による後処理の後、生
成物である式（１５）のアジリジンを、アセトニトリル
またはイソプロパノールの様な適当な溶媒から結晶化す
ることができる。Ｒ８が実質上単一の立体配置に少なく
とも１個のキラール中心を含有する場合、式（１５）で
示されるアジリジンの各立体異性体は、クロマトグラフ
ィーおよび結晶化の様な方法によって分離することがで
き、それによって、式（１５）のアジリジンおよび次の
生成物の立体特異的合成が可能となる。

【００５７】アジリジン環を開裂し、中間体である、式
（１６）の２級アミンを製造することができる。アジリ
ジンの多数の開裂法が、広く知られている。しかしなが
ら、アジリジンを開裂して式（１６）の２級アミンを製
造するために使用される方法が実質上部位特異的である
べきということ、即ち、アジリジンを開裂して実質上、
５−アミノ化合物ではなく４−アミノ化合物を製造しな
ければならないということは重要である。この様な方法
の１つは、スギおよびミツイ（Ｙ．Ｓｕｇｉ　ａｎｄ　
Ｓ．Ｍｉｔｓｕｉ，　Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ａｐ．，　４３，　ｐｐ．１４８９−１４９６（１９７
０））によって教示されている様な触媒的水素添加分解
である。好適な触媒には、貴金属触媒の様な通常の接触
水素添加および水素添加分解触媒であり、好ましい触媒
はパラジウムである。好適な溶媒は、ヘキサン類および
ヘプタン類の様な炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシ
レン類、エチルベンゼン、およびｔ−ブチルベンゼンの
様な芳香族炭化水素；メタノール、エタノールおよびイ
ソプロパノールの様なアルコール；および該アルコール
類と混合した酢酸の様な溶媒混液がある。Ｒ３がベンゾ
イルであり、Ｒ８が１−フェニルエチルである式（１６
）の化合物の製造に好ましい溶媒には、氷酢酸、または
メタノールとリン酸の混液がある。水素の供給源は、約
１気圧またはそれ以上で供給される水素雰囲気であるか
、または水素の供給源は、触媒的転移水素添加分解反応
で水素の供与体として働くのに好適な化合物、例えばギ
酸またはヒドラジンとすることができる。好ましい水素
供給源は、約１〜約１０気圧で供給される水素ガスの雰
囲気である。反応の温度は、約−２０°〜約８０℃とす
ることができ、Ｒ３がベンゾイルであり、Ｒ８が１−フ
ェニルエチルであるアジリジンの水素添加分解のための
好ましい温度は、約−２０°〜約０℃である。

【００５８】式（１６）の化合物への式（１５）の化合
物の変換は、式（１６）の２ａ−または４−位のキラー
ル中心、または置換分に存在することがあるキラール中
心の立体化学的配置を乱すことなく進行する。

【００５９】所望により、結晶化の様な常法によって、
式（１６）の化合物を単離することができる。有機化学
技術分野で既知の多数の方法によって、式（１６）の４
位の２級アミンを式（１７）の１級アミンに変換しても
よいし、または２級アミンそれ自体を単離してもよい。 しかしながら、好ましい方法は、２級アミンを単離せず
に、むしろ式（１６）の化合物を製造する水素添加分解
反応を妨害することなく単に持続しながら、式（１６）
の２級アミンを式（１７）の１級アミンに変換すること
である。従って、好ましい溶媒および触媒は、式（１６
）の２級アミンの製造のためのそれらと同じである。式
（１５）のアジリジンの水素添加分解とは異なる温度ま
たは異なる圧力または異なる温度および圧力で、式（１
６）の２級アミンの水素添加分解を行なうのが望ましい
かもしれない。Ｒ３がベンゾイルであり、Ｒ８が１−フ
ェニルエチルである式（１６）の好ましい化合物の水素
添加分解のために、好ましい温度および圧力は約５０°
〜約６０℃、および約１〜約２０気圧である。これらの
条件下で、式（１６）の化合物の式（１７）の化合物へ
の水素添加分解は、４位のキラール中心の立体化学的配
置を乱すことなく進行する。

【００６０】式（１７）で示される化合物の単離は、結
晶化の様な常法によって行なうことができる。所望によ
り、式（１７）の化合物を、例えば再結晶によって更に
精製することができる。

【００６１】式（１７）の化合物をハロゲン化し、例え
ば６−ブロモまたは６−ヨード誘導体（１８）を得るこ
とができる。化合物（１７）のヨード化は、硫酸または
トリフルオロ酢酸の様な酸の存在下、酢酸の様な溶媒中
で、ヨウ素およびオルト過ヨウ素酸を使用して行なうこ
とができる。別のヨード化法は、トリフルオロ酢酸の存
在下、Ｎ−ヨードスクシンイミドの使用を含む。６−ブ
ロモ誘導体は、酢酸中の臭素を使用するか、またはＮ−
ブロモスクシンイミドを使用して製造することができる
。

【００６２】インドリンの酸化によるインドールの製造
は、反応式９に示される様に、構造式（１９）を製造す
る最終工程で行なうか、またはこれは、それより早い工
程で行なうことができる。好適な酸化剤には、ＭｎＯ２
、パラジウム炭素、ジメチルスルホキシド、およびオキ
サリルクロリド等がある。

【００６３】もちろん、当業者には理解される様に、本
発明のある種の態様のためには、本明細書で説明したい
ずれかの反応式の変更が望ましいか、または必要となる
ことがある。この様な変法も、本発明の範囲に包含され
る。

【００６４】式（Ｉ）で示される化合物は、それが立体
異性体の混合物として存在しているか、または実質上純
粋なジアステレオマーとして存在しているかにかかわら
ず、当該技術分野で周知の通常の試薬および方法を使用
して、式（１９）で示される適当な化合物から製造する
ことができる。本発明の化合物への好ましい中間体は式
（１９）の６−ブロモ誘導体であるが、反応式７のカル
ボニル化反応が使用される場合、６−ヨード誘導体が好
ましい。Ｒ３は、ベンゾイルの様な保護基であるのが好
ましい。所望により、グリーン（前掲）およびバートン
（前掲）によって開示された様な方法を使用し、４−ア
ミノ置換分にアミノ保護基を付加することができる。所
望により、モリソンおよびボイド（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　
ａｎｄ　Ｂｏｙｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ　２２，　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，　Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ，　Ｂｏｓ
ｔｏｎ，　１９７３）による説明と同様にして、４−ア
ミンと適当なハライドの反応の様な通常の方法を使用し
て、４−アミノ置換分にアルキル基を付加することがで
きる。所望により、既知の方法を使用して、１位からベ
ンゾイル基を除去し、その他のアミノ保護基で置換して
もよい。アミノ保護基およびアルキル基は、所望によっ
て、臭素化の前に加えてもよいし、後で加えてもよい。

【００６５】本発明の化合物を製造するために使用され
る出発物質、４−アミノ−６−ブロモテトラヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドールは、フラウの米国特許第４，５７
６，９５９号およびＥＰＯ出願公開０１５３０８３号に
開示されている様なその他の方法によって、容易に製造
することができる。

【００６６】以下に実施例を挙げて本発明の化合物の製
造を更に詳細に説明する。これらの実施例は、単に例示
を目的として提供されるものであり、いかなる意味にお
いても本発明の範囲を限定するものと理解されるべきで
はない。

【００６７】実施例で使用される語句および略記号は、
特に断らない限りその通常の意味を有し、例えば、“℃
”は摂氏度を意味し、“Ｎ”は正規または規定度を意味
し、“ｍｍｏｌ”はミリモルを意味し、“ｇ”はグラム
を意味し、“ｍｌ”または“ｍＬ”はミリリットルを意
味し、“Ｍ”はモルを意味し、“ｍｉｎ”は分を意味し
、“Ｍｅ”はメチルを意味し、“Ｐｒ”はプロピルを意
味し、“Ｅｔ”はエチルを意味し、“ＴＨＦ”はテトラ
ヒドロフランを意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを
意味し、“ｍｐ”は融点を意味し、“ＴＬＣ”は薄層ク
ロマトグラフィーを意味し、“ｈｒ”は時間を意味し、
“ＮＭＲ”は核磁気共鳴を意味し、“ＩＲ”は赤外スペ
クトル分析を意味し、“Ｕ．Ｖ．”は紫外スペクトル分
析を意味し、“ｍ．ｓ．”はマススペクトル分析を意味
する。

【００６８】実施例１　　（±）−６−（２，２−ジメ
チルプロパノイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ールの製造Ａ．　　（±）−６−ブロモ−１−トリイソ
プロピルシリル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
の製造水素化カリウム（鉱油中２４％分散液）１．２５
ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ中懸濁液（０
℃）に、６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール２．００ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ中
懸濁液を加えた。４０分間撹拌後、トリイソプロピル　
トリフレート１．９０ｍＬ（７．１８ｍｍｏｌ）の添加
を行なった。撹拌を更に１時間続けた。次に、混合物を
冷ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽
出した。この抽出物をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させると茶色油
状物が残留し、これを、シリカゲル（５０ｇ）クロマト
グラフィー（溶離剤、トルエン、次に１：３ＥｔＯＡｃ
／トルエン）に付した。カラムから、シリル化生成物が
淡茶色油状物として定量的収量で単離された。生成物は
、放置すると徐々に結晶化した。

【００６９】Ｂ．　　（±）−６−（２，２−ジメチル
プロパノイル）−１−トリイソプロピルシリル−４−（
ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 上の１−シリル化化合物０．５０ｇ（１．０２ｍｍｏｌ
）のジメチルエーテル２０ｍＬ中溶液を−６５℃で撹拌
しながら、１．５４Ｍ　ｔ−ブチルリチウム（ペンタン
中）１．５０ｍＬ（２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。−７
０℃で更に３０分間撹拌後、２，２−ジメチルプロピオ
ニルクロリド０．５０ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）を素早
く加えた。混合物を−１０℃に温めた。次に、これを冷
ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬと一緒に数分間振とうし、生
成物をジエチルエーテルに抽出した。この抽出物をＮａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。エーテ
ルを蒸発させると油状物が残留し、これをシリカゲル（
７ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤、１：１９　ＥｔＯ
Ａｃ／トルエン、次いで１：９　ＥｔＯＡｃ／トルエン
）に付した。カラムから得られた生成物は、粘性の油状
物０．３７５ｇ（７４％収率）であった。

【００７０】Ｃ．　　上のケトン０．３４５ｇ（０．７
０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ７．０ｍＬ中溶液（０℃）をＴＨ
Ｆ中１Ｍテトラブチルアンモニウム１．５ｍＬで処理し
た。３０分間撹拌後、溶液を、酒石酸０．５ｇを含有し
ている水２５ｍＬに注いだ。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で
洗浄し、これらの洗液を新しい希酒石酸溶液で抽出した
。合した水溶液を５ＮＮａＯＨ溶液で塩基性にし、生成
物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残留した油状物をシリ
カゲル（７ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤、１：９　
ＥｔＯＡｃ／トルエン）に付した。 カラムからの生成物は、ヘキサンでトリチュレートする
と、結晶化した。ヘキサンから再結晶し、（±）−６−
（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール０．１７５ｇ（８８％収率）を得た
；ｍｐ９２℃。 元素分析（Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２として） 理論値：Ｃ，７７．６０；Ｈ，９．４７；Ｎ，８．２３
実測値：Ｃ，７７．８９；Ｈ，９．３７；Ｎ，８．１７
ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ０．８９（
ｔ，６Ｈ，ＮＰｒのＣＣＨ３），１．３１（ｓ，９Ｈ，
ＢｕｔのＣＣＨ３），１．４５（６重線，４Ｈ，ＣＨ２
Ｍｅ），２．５３（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２Ｅｔ），２．７９
（ｄｄ，１Ｈ，３α−Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ，５−
ＣＨ２），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，３β−Ｈ），３．２
１（ｍ，１Ｈ，４β−Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ，２−
Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ），７．１９（ｄ，
１Ｈ，７−Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ，１−Ｈ）。

【００７１】実施例２　　（±）−６−アセチル−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．　　（±）−６−シアノ−１−トリイソプロピルシ
リル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造水素
化カリウム（鉱油中２４％分散液）１．００ｇ（６．０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍＬ中懸濁液（０℃）に、６−
シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４
，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール０．９０
ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、ト
リイソプロピルシリル　トリフレート１．００ｍＬ（３
．７２ｍｍｏｌ）の添加を行なった。混合物を室温で１
５時間撹拌した。次に、これを冷水に注ぎ、生成物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に抽出した。この抽出物をＮａＣｌ溶液で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発
させると茶色油状物が残留し、これを、シリカゲル（１
５ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤、１：１　ヘキサン
／トルエン、トルエン、次に１：１９　ＥｔＯＡｃ／ト
ルエン）に付した。カラムからのシリル化生成物は、淡
茶色油状物０．８５ｇ（６１％収率）であった。生成物
は、放置すると徐々に結晶化した。

【００７２】Ｂ．　　（±）−６−アセチル−１−トリ
イソプロピルシリル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ールの製造上のニトリル０．３０ｇ（０．６９ｍｍｏｌ
）のベンゼン１０ｍＬ中溶液を、ジエチルエーテル中１
．０Ｍメチルマグネシウムブロミド２．０ｍＬで処理し
た。この混合物を６５℃で１５時間加熱した。冷却後、
過剰量のグリニャール試薬を氷片で分解した。次に、混
合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１０ｍＬと一緒に１時間撹拌
した。ベンゼン層を分離し、水層を新しいベンゼンで抽
出した。合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次
いで蒸発させて、粘性油状物を得た。この油状物をシリ
カゲル（５．０ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤、１：
９　ＥｔＯＡｃ／トルエン、次いで１：１　ＥｔＯＡｃ
／トルエン）に付し、６−アセチル化合物０．２９ｇ（
９３％収率）を淡黄色油状物として得、これは放置する
と徐々に結晶化した。

【００７３】Ｃ．　　上のケトン０．１０ｇ（０．２２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２．５ｍＬ中溶液（０℃）をＴＨＦ
中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド０．５ｍ
Ｌで処理した。３０分間撹拌後、溶液を、酒石酸０．２
ｇを含有している水１０ｍＬに注いだ。この溶液をＣＨ
２Ｃｌ２で洗浄し、これらの洗液を新しい希酒石酸溶液
で抽出した。合した水溶液を１Ｎ　ＮａＯＨ溶液で塩基
性にし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させると、結晶
性残留物が得られた。トルエン／ヘキサンから再結晶し
、（±）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール０．０４５ｇ（６８％収率）を得た；ｍｐ１４
８．５−１５０℃。元素分析（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏとし
て）理論値：Ｃ，７６．４７；Ｈ，８．７８；Ｎ，９．
３９実測値：Ｃ，７６．２４；Ｈ，８．８５；Ｎ，９．
５８ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ０．９
０（ｔ，６Ｈ，ＮＰｒのＣＣＨ３），１．４８（６重線
，４Ｈ，ＣＨ２Ｍｅ），１．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ
３），２．５８（６重線，４Ｈ，ＣＨ２Ｅｔ），２．７
８（ｄｄ，１Ｈ，３α−Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，
３β−Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，５α−Ｈ），３．
２０（ｍ，１Ｈ，４β−Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，
５β−Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），７．１５
（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，７−Ｈ）
，８．００（ｓ，１Ｈ，１−Ｈ）。

【００７４】実施例３　　（±）−６−プロパノイル−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造（±）−６
−シアノ−１−トリイソプロピルシリル−４−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドールのベンゼン２５ｍＬ中溶液を、
実施例２のＢと同様にして、ジエチルエーテル中２．０
Ｍエチルマグネシウムブロミド０．８３ｍＬ（１．６６
ｍｍｏｌ）で処理した。得られた１−シリル化生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、１：９　Ｅｔ
ＯＡｃ／トルエン）に付し、この物質０．４０ｇ（７２
％収率）を軽い油状物として得た。この油状物を実施例
２のＣと同様にしてＴＨＦ１５ｍＬ中、１Ｍテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中）１．２ｍＬで
処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：７　Ｅｔ
ＯＡｃ／トルエン）およびトルエン／ヘキサンからの再
結晶後、（±）−６−プロパノイル−４−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール０．１５７ｇ（５９％収率）を得た
；ｍｐ１４９−１５０℃。元素分析（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２
Ｏとして）理論値：Ｃ，７６．８８；Ｈ，９．０３；Ｎ
，８．９６実測値：Ｃ，７６．６０；Ｈ，９．２７；Ｎ
，８．９６ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ
０．９１（ｔ，６Ｈ，ＮＰｒのＣＣＨ３），１．２５（
ｔ，３Ｈ，ＥｔＣＯのＣＣＨ３），１．４８（６重線，
４Ｈ，ＮＰｒのＣＨ２Ｍｅ），２．５８（６重線，４Ｈ
，ＮＰｒのＣＨ２Ｅｔ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，３α
−Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ，ＥｔＣＯの３β−Ｈおよ
びＣＨ２Ｍｅ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，５α−Ｈ），
３．２０（ｍ，１Ｈ，４β−Ｈ），３．７０（ｄｄ，１
Ｈ，５β−Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），７．
１６（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，７−
Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ，１−Ｈ）。

【００７５】実施例４　　（±）−６−ブタノイル−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （±）−６−シアノ−１−トリイソプロピルシリル−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールのベンゼン２５ｍＬ
中溶液を、実施例２のＢと同様にして、ジエチルエーテ
ル中２．８Ｍプロピルマグネシウムクロリド０．６１ｍ
Ｌ（１．７０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた１−シリ
ル化生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、
１：９　ＥｔＯＡｃ／トルエン）に付し、この物質０．
３８ｇ（６５％収率）を軽い油状物として得た。この油
状物を実施例２のＣと同様にしてＴＨＦ１５ｍＬ中、１
Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中）
１．３ｍＬで処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（
３：７ＥｔＯＡｃ／トルエン）およびトルエン／ヘキサ
ンからの再結晶後、（±）−６−ブタノイル−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール０．１４９ｇ（５８％収率
）を得た；ｍｐ１５１−１５３℃。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏとして）理論値：Ｃ，７
７．２６；Ｈ，９．２６；Ｎ，８．５８実測値：Ｃ，７
７．０９；Ｈ，９．３９；Ｎ，８．４４ＮＭＲ：（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ０．９１（ｔ，６Ｈ，ＮＰ
ｒのＣＣＨ３），１．０３（ｔ，３Ｈ，ＰｒＣＯのＣＣ
Ｈ３），１．４８（６重線，４Ｈ，ＮＰｒのＣＨ２Ｍｅ
），１．８０（６重線，２Ｈ，ＰｒＣＯのＣＨ２Ｍｅ）
，２．５９（６重線，４Ｈ，ＮＰｒのＣＨ２Ｅｔ），２
．７８（ｄｄ，１Ｈ，３α−Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ
，ＰｒＣＯの３β−ＨおよびＣＨ２Ｅｔ），３．０８（
ｄｄ，１Ｈ，５α−Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ，４β−
Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ，５β−Ｈ），６．９０（
ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ），
７．６７（ｄ，１Ｈ，７−Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ，
１−Ｈ）。

【００７６】実施例５　　（±）−６−（２−メチルプ
ロパノイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの
製造（±）−６−シアノ−１−トリイソプロピルシリル
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールのベンゼン２５
ｍＬ中溶液を、実施例２のＢと同様にして、ジエチルエ
ーテル中２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド０
．８５ｍＬ（１．７０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた
１−シリル化生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（
溶離剤、１：９　ＥｔＯＡｃ／トルエン）に付し、この
物質０．４０ｇ（７０％収率）を油状物として得た。こ
の油状物を実施例２のＣと同様にしてＴＨＦ１５ｍＬ中
、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ
中）１．３ｍＬで処理し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（３：７ＥｔＯＡｃ／トルエン）およびトルエン／ヘ
キサンからの再結晶後、（±）−６−（２−メチルプロ
パノイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３
，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール０．
１０６ｇ（４０％収率）を得た；ｍｐ１２７．５−１２
８℃。 元素分析（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏとして）理論値：Ｃ，７
７．２６；Ｈ，９．２６；Ｎ，８．５８実測値：Ｃ，７
７．０３；Ｈ，９．０２；Ｎ，８．５３ＮＭＲ：（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ０．８７（ｔ，６Ｈ，ＮＰ
ｒのＣＣＨ３），１．０７（ｄ，３Ｈ，ｉ−ＰｒＣＯの
ＣＣＨ３），１．１２（ｄ，３Ｈ，ｉ−ＰｒＣＯのＣＣ
Ｈ３），１．４１（６重線，４Ｈ，ＮＰｒのＣＨ２Ｍｅ
），２．５１（ｍ，４Ｈ，ＮＰｒのＣＨ２Ｅｔ），２．
７０（ｄｄ，１Ｈ，３α−Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ
，３β−Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，５α−Ｈ），３
．０３（ｍ，１Ｈ，４β−Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ，
５β−Ｈ），３．５７（６重線，１Ｈ，ＣＨ２Ｍｅ），
７．０４（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，
８−Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，７−Ｈ），１０．９２
（ｓ，１Ｈ，１−Ｈ）。

【００７７】実施例６　　（±）−６−ベンゾイル−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 ジメチルプロパノイルクロリドの代わりにベンゾイルク
ロリド０．４８ｍＬ（４．１４ｍｍｏｌ）を置き換えて
、実施例１のアシル化法（パートＢ）を繰り返した。シ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、トルエン、次い
で１：９　ＥｔＯＡｃ／トルエン）に付し、１−シリル
化生成物を油状物として得た。この油状物を実施例２の
Ｃと同様にしてＴＨＦ１５ｍＬ中、１Ｍテトラブチルア
ンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中）２．５ｍＬで処理
し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：７　ＥｔＯＡ
ｃ／トルエン）およびトルエン／ヘキサンからの再結晶
後、（±）−６−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ
］インドール０．０４６ｇ（１１％収率）を得た；ｍｐ
１４９．５−１５０．５℃。 元素分析（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏとして）理論値：Ｃ，７
９．９６；Ｈ，７．８３；Ｎ，７．７７実測値：Ｃ，７
９．７７；Ｈ，７．７９；Ｎ，８．０２ＮＭＲ：（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ０．８７（ｔ，６Ｈ，ＣＣ
Ｈ３），１．４４（６重線，４Ｈ，ＣＨ２Ｍｅ），２．
５０（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２Ｅｔ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ
，３α−Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ，３β−Ｈおよび５
α−Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ，４β−Ｈ），３．２８
（ｄｄ，１Ｈ，５β−Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ，２−
Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ），７．３６（ｄ，
１Ｈ，７−Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ），７．５
６（ｔ，１Ｈ，Ｐｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ），
８．０２（ｓ，１Ｈ，１−Ｈ）。

【００７８】実施例７　　（４Ｒ）−（＋）−６−アセ
チル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 Ａ．　　１−ベンゾイル−４，５−（エンド）エポキシ
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール（２１ｇ，０．０７６ｍｏｌ）および（
＋）−Ｒ−１−フェニルエチルアミン（１８ｇ，０．１
５ｍｏｌ）のｎ−ブタノール４００ｍｌ中混合物をＮ２
雰囲気下で１６時間還流させた。反応物を減圧濃縮して
、油状物３０ｇを２種類のジアステレオマーアミノアル
コールの等混合物として得た。このアミノアルコールの
混合物をＣＨ２Ｃｌ２３００ｍｌに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（
３０ｇ，０．２２５ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で１度に加
えた。反応混合物を−１０℃に冷却し、次いでＭｓＣｌ
（１２．９ｇ，０．０１１）を徐々に滴下した。添加速
度は、−１０°〜５℃の反応温度を維持するようにした
。ＭｓＣｌの添加が終了したら、反応混合物を−５℃で
更に３０分間、次いで周囲温度で３０分間撹拌した。反
応混合物に水２００ｍｌを加え、混合物を撹拌した。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２溶液を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および
食塩溶液で順次洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、濃縮乾固して、２種類のジアステレオマー
アジリジンの混合物を得た。この混合物を調製用ＨＰＬ
Ｃ（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント）
によって分離した。 溶離されるアジリジンの第１のジアステレオマーを異性
体（１）と呼称した；６．６ｇ，ｍｐ１６２−１６３℃
、ｉ−ＰｒＯＨから。溶離される第２のジアステレオマ
ーを異性体（２）と呼称した；７．４ｇ，ｍｐ１４４−
１４５℃、イソプロピルアルコールから。

【００７９】Ｂ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−４−アミノ−
１−ベンゾイル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール アジリジン異性体（１）（９．４ｇ，０．０２５ｍｏｌ
）の氷酢酸９０ｍｌ中溶液を６０ｐｓｉおよび６０℃に
て５％Ｐｄ／Ｃ上、１６時間接触水素添加した。反応混
合物を濾過し、濾液を蒸発させて、残留油状物を得た。 残留物を１Ｎ　ＨＣｌに溶解し、この酸性混合物をＥｔ
ＯＡｃで１回抽出した。酸性溶液を濃ＮＨ４ＯＨを加え
てアルカリ性にした。この塩基性混合物をＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を食塩溶液で洗浄し
、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。この有機溶液を蒸発乾固
し、２ａＲ，４Ｒ−４−アミノ−１−ベンゾイル−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール５．２ｇを油状物として得た。

【００８０】Ｃ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−４−アミノ−
１−ベンゾイル−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール （２ａＲ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンゾイル−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（５．２ｇ，０．０１９ｍｏｌ）および酢酸ナ
トリウム（６．２ｇ，０．０７６）を、氷酢酸（ＨＯＡ
ｃ）４０ｍＬおよびＭｅＯＨ１０ｍＬに入れた溶液を１
０℃に冷却した。この反応混合物に臭素（３ｇ，０．０
１９ｍｏｌ）の氷酢酸（ＨＯＡｃ）１０ｍＬ中溶液を滴
下した。臭素を添加する間、反応温度を１０℃に維持し
た。次いで、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。 溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。この酸性溶液
を冷５０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にした。この塩
基性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。この有機溶
液を食塩溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧
濃縮して、（２ａＲ，４Ｒ）−６−ブロモ化合物６．８
ｇを油状物として得た。

【００８１】Ｄ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−ブロモ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール（２ａＲ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンゾ
イル−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（６．８ｇ，０．０１
９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．２８ｇ，０．０６ｍｏｌ
）およびｎ−プロピルヨーダイド（１０．２ｇ，０．０
６ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ２００ｍＬ中反応混合物を還流
温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を希Ｈ
Ｃｌで抽出した。この酸性溶液を濃ＮＨ４ＯＨでアルカ
リ性にした。この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した
。この有機溶液を食塩溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、残留油状物を得た
。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＥｔＯＡｃ）によ
って、生成物２．４ｇを得た。

【００８２】Ｅ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−１−ベンゾイ
ル−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール（２ａＲ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−６−ブ
ロモ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
（２．４ｇ，５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）１００ｍＬ中溶液に、ＣｕＣＮ（１．３４ｇ，１
５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．８５ｇ，１５ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、還流させなが
ら１６時間撹拌した。反応混合物を水５００ｍＬに注い
だ。沈澱を集め、数回水洗した。沈澱を希ＮＨ４ＯＨに
懸濁し、ＥｔＯＡｃでスラリー化した。全混合物をセラ
イトパッドで濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、食塩
溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、濃縮乾固して、ニトリル１．７ｇを油状物として
得た。

【００８３】Ｆ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−６−シアノ−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、（２ａＲ，４Ｒ）
−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（１．７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍ
Ｌに入れた撹拌された溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン
中１．６Ｍ溶液５．５ｍＬ（８．８ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、−
２０℃に温めた。反応混合物に１ＮＨＣｌ２０ｍＬを加
えた。混合物をＥｔ２Ｏで１回抽出した。この酸性溶液
を冷５Ｎ　ＮａＯＨの添加によってアルカリ性にした。 この塩基性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合し
た有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ
２溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させ、油状物１．
３ｇを得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）に付し、生成物１ｇ（８０％
）を油状物として得た。

【００８４】Ｇ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−１−トリチル
−６−シアノ−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（２ａＲ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１
ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５４ｍｇ，３
．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍＬ中溶液に、トリ
フェニルメチルクロリド（トリチルクロリド）（０．９
８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ中溶液
を室温で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し
た。反応混合物を水および冷１Ｎ　ＨＣｌで抽出した。 この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和食塩溶
液で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減
圧下で濃縮乾固し、残留物を得た。残留物を温ヘキサン
でスラリー化し、冷却して濾過し、不溶性物質を除去し
た。濾液を濃縮し、油状物を得た。油状物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）
に付し、（２ａＲ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール１．
５ｇを得た。

【００８５】Ｈ．　　（２ａＲ，４Ｒ）−６−アセチル
−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール （２ａＲ，４Ｒ）−１−トリチル−６−シアノ−４−（
ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールのＴＨＦ１０
０ｍｌ中溶液を、ジエチルエーテル中２．０Ｍメチルマ
グネシウムブロミド２０ｍＬで処理した。反応混合物を
１６時間還流させた。反応混合物を冷却し、過剰量のグ
リニャール試薬を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって分
解した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機
溶液を蒸発させて、油状物を得た。油状物を５Ｎ　ＨＣ
ｌ２５ｍＬに溶解し、この溶液を室温で３０分間撹拌し
た。この酸性溶液を過剰量の濃ＮＨ４ＯＨ溶液の添加に
よりアルカリ性にした。 この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した
有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させた。このＥｔＯＡｃ溶液を蒸発させて、油状
物０．９ｇを得た。この油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ）に付し、生成物６００
ｍｇを得た。ヘキサンから再結晶し、（−）ケトン２２
８ｍｇを得た。 ｍｐ８５−８６°；［α］Ｄ＝−４．９４°（ＣＨ３Ｏ
Ｈ）。

【００８６】Ｉ．　　テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドールの製造 （２ａＳ，４Ｒ）−（＋）−６−アセチル−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール０．１１ｇ（０．
３７ｍｍｏｌ）およびインドール０．１２ｇ（１ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ５．０ｍＬ中溶液を０℃で撹拌しながら、
ベンゼンセレニン酸無水物０．０７５ｇ（０．２１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で４時間撹拌した。次い
で、これを希酒石酸溶液に加え、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し
た。この水性溶液を１Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させて得た油
状物のＮＭＲスペクトルから、酸化が約３０％程度しか
進行していないことが分かった。ベンゼンセレニン酸無
水物による処理を繰り返した。ＴＬＣの結果、まだ少量
の出発物質が残存していることがわかった。３回目のベ
ンゼンセレニン酸無水物処理を行ない、今回は酸化剤半
分を用いた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離剤、１：９ＥｔＯＡｃ／トルエン、次い
で１：４ＥｔＯＡｃ／トルエン）に付し、次いで、トル
エン／ヘキサンから再結晶した。精製された生成物は０
．０３３ｇ（３０％収率）であった；ｍｐ１３５．５−
１３６℃。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏとして）理論値：Ｃ，７
６．４７；Ｈ，８．７８；Ｎ，９．３９実測値：Ｃ，７
６．３１；Ｈ，８．９７；Ｎ，９．４０ＮＭＲ：ラセミ
体と同一。 ［α］Ｄ＝＋１１８°（ｃ＝５ｍｇ／ｍｌ，ＣＨ３ＯＨ
）。

【００８７】実施例８　　（４Ｓ）−（−）−６−アセ
チル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール （２ａＲ，４Ｓ）−（−）−６−アセチル−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール０．１５ｇ（０．
５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中溶液を、Ｍｎ
Ｏ２１．０ｇの存在下で５時間音波処理（５０−５５ｋ
Ｈｚ）した。セライトで濾過して酸化剤を除去し、新し
いＭｎＯ２１．０ｇを用いて音波処理を繰り返した。濾
過および溶媒を除去した後に得られた粗生成物をシリカ
ゲル（３ｇ）クロマトグラフィー（溶離剤、１：９Ｅｔ
ＯＡｃ／トルエン）に付し、トルエン／ヘキサンから再
結晶した。精製した（４Ｓ）−（−）−６−アセチル−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールは０．０２０ｇ（
１３％収率）であった；ｍｐ１３３−１３４．５℃。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏとして）理論値：Ｃ，７
６．４７；Ｈ，８．７８；Ｎ，９．３９実測値：Ｃ，７
６．３０；Ｈ，９．０５；Ｎ，９．３９ＮＭＲ：ラセミ
体と同一。 ［α］Ｄ＝−１２１°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＣＨ３Ｏ
Ｈ）。

【００８８】実施例９　　（４Ｒ）−（＋）−６−（２
−メチルプロパノイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（２ａＳ，４Ｒ）−（＋）−６−（２−メチル
プロパノイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール０．５０ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のヘキサン
５０ｍＬ中溶液を、ＭｎＯ２２．０ｇの存在下で６．５
時間音波処理（５０−５５ｋＨｚ）した。濾過および溶
媒を除去した後に得られた粗生成物をシリカゲル（３ｇ
）クロマトグラフィー（溶離剤、３：７ＥｔＯＡｃ／ト
ルエン）に付し、トルエン／ヘキサンから再結晶した。 精製した（４Ｒ）−（＋）−６−（２−メチルプロパノ
イル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４
，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールは０．１
２０ｇ（２４％収率）であった；ｍｐ１４８−１５０℃
。 元素分析（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏとして）理論値：Ｃ，７
６．２６；Ｈ，９．２６；Ｎ，８．５８実測値：Ｃ，７
７．１５；Ｈ，９．２８；Ｎ，８．６９ＮＭＲ：ラセミ
体と同一。 ［α］Ｄ＝＋８７°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）。

【００８９】実施例１０　　（４Ｒ）−（＋）−６−ベ
ンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール （２ａＳ，４Ｒ）−（＋）−６−ベンゾイル−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール０．１５ｇ（０
．４１ｍｍｏｌ）のヘキサン１５ｍＬ中溶液をＭｎＯ２
０．６０ｇの存在下で４．５時間音波処理（５０−５５
ｋＨｚ）した。更にＭｎＯ２０．１５ｇを加え、音波処
理を更に２時間続けた。濾過および溶媒を除去した後に
得られた粗生成物をシリカゲル（３ｇ）クロマトグラフ
ィー（溶離剤、３：７ＥｔＯＡｃ／トルエン）に付し、
トルエン／ヘキサンから再結晶した。精製した（４Ｒ）
−（＋）−６−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドールは０．０５０ｇ（３４％収率）であった；ｍ
ｐ１３２．５−１３４℃。 元素分析（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏとして）理論値：Ｃ，７
９．９６；Ｈ，７．８３；Ｎ，７．７７実測値：Ｃ，７
９．８１；Ｈ，７．６８；Ｎ，７．６０ＮＭＲ：ラセミ
体と同一。 ［α］Ｄ＝＋１２２°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）。

【００９０】本発明者らは、式（Ｉ）で示される本発明
の化合物が、脳における５ＨＴレセプターに対して選択
的親和性を有し、その他のレセプターに対してはずっと
低い親和性であることを見い出した。５ＨＴレセプター
へのこの選択的結合能のために、式（Ｉ）の化合物は、
５−ＨＴ１Ａレセプター機能の変更を必要とする病状の
治療に有用であり、より選択的ではない化合物に随伴し
がちな副作用を有していない。本発明者らは更に、本発
明の化合物の幾つかが、実質上、５−ＨＴ１Ａおよび５
−ＨＴ１Ｄレセプターの両者に対して親和性を有し、レ
セプターの変化によって益を得る病状の治療に有用であ
ることを見い出した。各レセプターの変化は、セロトニ
ンの機能に類似していること（アゴニスト）、または阻
害すること（アンタゴニスト）に関係があるかもしれな
い。このような病状には、不安、抑うつ症、胃酸分泌過
剰、高血圧症、吐き気、性的機能不全、認識、老人性痴
ほう症、食欲障害のような摂食障害、アルコール依存症
、および喫煙がある。これらの症状は、式（Ｉ）の化合
物の薬学的有効量で治療される。

【００９１】“薬学的有効量”なる語句は、本明細書で
使用される時、個々の病気の症状を軽減し得る本発明の
化合物の量を表わす。本発明によって投与される化合物
の具体的な量はもちろん、投与される化合物、投与経路
、治療される個々の条件等を包含する、患者を取り巻く
具体的な状況によって決定されるべきである。本発明の
化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内
または経鼻経路を含む種々の経路によって投与すること
ができる。しかしながら、経口投与される場合、予防的
処置のための代表的な１回当たり投与量は、本発明の活
性化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ含
有するであろう。好ましい経口投与量は約０．０１〜約
３．０ｍｇ／ｋｇ、理想的には約０．１〜約１．０ｍｇ
／ｋｇとなろう。本発明化合物を経口投与する場合、こ
れを１日当たり１回以上、例えば約８時間毎に投与する
ことが必要かもしれない。静脈内ボーラス投与のために
は、投与量は、約１０μｇ／ｋｇ〜約３００μｇ／ｋｇ
、好ましくは約２０μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇとな
ろう。

【００９２】以下の試験は、セロトニン１Ａおよび／ま
たは１Ｄレセプターと相互作用する本発明化合物の能力
を証明するために行なった。中枢の５−ＨＴ１Ａレセプ
ターにおける化合物の親和性を、テイラー等（Ｔａｙｌ
ｏｒ，ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．２３６：１１８−１２５，　１９８６）
によって記載された結合検定の改良法を使用して調べた
。雄性スプラーグ−・ドウリー系ラット（１５０−２５
０ｇ）から、結合検定のためのメンブランを調製した。 動物を断頭によって殺し、脳を素早く冷却し、切開して
海馬を得た。海馬を当日調製するか、または調製日まで
凍結貯蔵した（−７０℃）。テクマー・ティッシュマイ
ザー（ＴｅｃｍａｒＴｉｓｓｕｍｉｚｅｒ）（６５に設
定して１５秒間）を使用し、組織を４０倍容量の氷冷ト
リス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４，２２℃）
中でホモジナイズし、ホモジネートを３９８００×ｇに
て１０分間遠心することによって、メンブランを調製し
た。次に、得られたペレットを同一緩衝液に再懸濁し、
遠心および再懸濁過程を更に３回繰り返してメンブラン
を洗浄した。第２回と第３回の洗浄の間に、再懸濁した
メンブランを３７℃にて１０分間インキュベートし、内
生のリガンドの除去を促進した。最終ペレットを６７ｍ
Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、２ｍｇ組織
オリジナル湿重量／２００μｌの濃度にした。 このホモジネートを結合検定の日まで凍結貯蔵した（−
７０℃）。結合検定のためのチューブはそれぞれ、８０
０μｌの最終容量を有し、トリス−ＨＣｌ（５０ｍＭ）
、パーギリン（１０μＭ）、ＣａＣｌ２（３ｍＭ）、［
３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１．０ｎＭ）、評価しよう
とする適当な希釈度の化合物、およびオリジナル組織湿
重量２ｍｇに対応するメンブラン再懸濁液を最終ｐＨ７
．４で含有した。検定チューブを３７℃で１０分間イン
キュベートし、次いで、内容物をＧＦ／Ｂフィルター（
０．５％ポリエチレンイミンで予め処理しておく）で素
早くろ過し、氷冷した緩衝液１ｍＬずつで４回洗浄した
。フィルターに捕促された放射活性を液体シンチレーシ
ョンスペクトロメトリーで定量し、５−ＨＴ１Ａ部位に
対する特異的［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合を、１０
μＭ５−ＨＴの存在下と非存在下で結合した［３Ｈ］８
−ＯＨ−ＤＰＡＴの間の差と定義した。

【００９３】５−ＨＴ１Ａレセプターにおける個々の化
合物の親和性をＩＣ５０値、即ち結合を５０％阻害する
ために必要な濃度として表わした。ＩＣ５０値は、非直
線の回帰（ＳＹＳＴＡＴ，　ＳＹＳＴＡＴ，　ＩＮＣ．
，　Ｅｖａｎｓｔｏｎ，　ＩＬ）を使用し、１２点の競
合曲線から決定した。この決定からの結果を表１に示す
。

【００９４】中枢の５−ＨＴ１Ｄ結合部位における化合
物の親和性を、ヒューリングおよびペロウトカ（Ｈｅｕ
ｒｉｎｇ　ａｎｄ　Ｐｅｒｏｕｔｋａ，　Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．７：８９４−９０３，　１９８７）によって
記載された結合検定の改良法を使用して調べた。ウシの
脳をペル−フリーズ・バイオロジカルズ（Ｐｅｌ−Ｆｒ
ｅｅｚｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）から入手し、尾状
核を切開し、結合検定のためにメンブランを調製する時
まで−７０℃で凍結させた。その時点で、テクマー・テ
ィッシュマイザー（Ｔｅｃｈｍａｒ　Ｔｉｓｓｕｍｉｚ
ｅｒ）（６５に設定して１５秒間）を使用し、組織を４
０倍容量の氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ
７．４，２２℃）中でホモジナイズし、ホモジネートを
３９８００ｇにて１０分間遠心した。次に、得られたペ
レットを同一緩衝液に再懸濁し、遠心および再懸濁過程
を更に３回繰り返してメンブランを洗浄した。第２回と
第３回の洗浄の間に、再懸濁したメンブランを３７℃に
て１０分間インキュベートし、内生の５−ＨＴの除去を
促進した。最終ペレットを、結合検定で使用するために
、２５ｍｇオリジナル組織湿重量／ｍｌの濃度までトリ
ス緩衝液に再懸濁した。結合検定のためのチューブはそ
れぞれ、８００μｌの最終容量を有し、トリス−ＨＣｌ
（５０ｍＭ）、パーギリン（１０μＭ）、アスコルビン
酸（５．７ｍＭ）、ＣａＣｌ２（３ｍＭ）、８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ（５−ＨＴ１Ａレセプターをマスクするために
１００ｎＭ）、メスレルギン（５−ＨＴ１Ｃレセプター
をマスクするために１００ｎＭ）、［３Ｈ］５−ＨＴ（
１．７−１．９ｎＭ）、対象とする適当な希釈度の薬物
、およびオリジナル組織湿重量５ｍｇに対応するメンブ
ラン懸濁液を最終ｐＨ７．４で含有した。検定チューブ
を３７℃で１０分間インキュベートし、次いで、内容物
をＧＦ／Ｂフィルター（０．５％ポリエチレンイミンで
予め処理しておく）で素早くろ過し、氷冷緩衝液１ｍＬ
ずつで４回洗浄した。フィルターに捕促された放射活性
を液体シンチレーションスペクトロメトリーで定量し、
５−ＨＴ１Ｄ部位に対する特異的［３Ｈ］５−ＨＴ結合
を、１０μＭ５−ＨＴの存在下と非存在下で結合した［
３Ｈ］５−ＨＴの間の差と定義した。

【００９５】５−ＨＴ１Ｄレセプターにおける化合物の
親和性をＩＣ５０値、即ち、結合を５０％阻害するため
に必要とされる濃度として表す。これらの値は、非直線
の回帰（ＳＹＳＴＡＴ，ＳＹＳＴＡＴ，Ｉｎｃ．，　Ｅ
ｖａｎｓｔｏｎ，　ＩＬ）を使用し、１２点の競合曲線
から決定された。この決定の結果を表１に示す。

【００９６】

【表１】

【００９７】別の実験で、５−ヒドロキシインドールセ
ロトニン、５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩＡＡ
）および血清中コルチコステロンに作用するその能力を
イン・ビボで調べるために、実施例の幾つかの化合物を
評価した。化合物の水溶液を雄性アルビノラットに皮下
注射した。必要に応じて溶液のｐＨを調節し、化合物を
可溶化した。試験化合物を含有しない対照溶液を同様に
して対照動物に注射した。１時間後、ラットを断頭した
。 胴部血液を集めて凝固させ、遠心後、分析の前に血清を
凍結貯蔵した。全脳を摘出し、ドライアイスで凍結させ
、分析まで凍結貯蔵した。血清中コルチコステロン濃度
を分光蛍光測定法により測定した（Ｊ．Ｈ．Ｓｏｌｅｍ
　ａｎｄ　Ｔ．Ｂｒｉｎｃｈ−Ｊｏｈｎｓｅｎ，　“Ａ
ｎ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｍｅｔｈｏｄ　
ｆｏｒ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ　ｆｒｅｅ　
ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ　ｉｎ　ｍｉｎｕｔｅ
　ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｍｏｕｓｅ　ｐｌａｓ
ｍａ，”　Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．
（Ｓｕｐｐｌ．８０），１．１４（１９６５））。全脳
中の５−ヒドロキシインドール酢酸（５ＨＩＡＡ）濃度
を、電気化学的検出を用いて液体クロマトグラフィーに
よって測定した（Ｒａｙ　Ｗ．　Ｆｕｌｌｅｒ　ａｎｄ
　Ｋｅｎｎｅｔｈ　Ｗ．　Ｐｅｒｒｙ，　“ラットにお
ける脳のモノアミンおよびその代謝物質に対する、ブス
ピロンおよびその代謝物質、１−（２−ピリミジニル）
ピペラジンの効果”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ
．Ｔｈｅｒ．　２４８，　５０−５６（１９８９））。 結果を表２に示す。

【００９８】

【表２】 　　実施例番号　　　　　セロトニン　　　　５−ＨＩ
ＡＡ　　　血清コルチコステロン（投与量ｍｇ／ｋｇ）
　　　（ｎｍｏｌｅｓ／ｇ）　　　　　（ｎｍｏｌｅｓ
／ｇ）　　　　　　　　（μｇ／１００ｍｌ）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　対照　　　　　　　　　　
　　　２．９７±０．２７　　　　　１．５５±０．０
９　　　　　　　　　　　３．８±０．６　実施例１ 　　（０．０３）　　　　　　　　　　３．１５±０．
１３　　　　　１．５８±０．０５　　　　　　　　　
　　８．２±３．２　　（０．３）　　　　　　　　　
　　３．４５±０．１０　　　　　１．３１±０．０３
（ａ）　　　　　　　３６．０±４．８（ａ）　　（３
．０）　　　　　　　　　　　３．３８±０．０８　　
　　　１．２３±０．０４（ａ）　　　　　　　４４．
２±１．５（ａ）　対照　　　　　　　　　　　　　２
．０７±０．０８　　　　　１．６２±０．０５　　　
　　　　　　　　３．４±０．５　実施例２ 　　（０．０３）　　　　　　　　　　２．６０±０．
０９（ａ）　　１．２７±０．０１（ａ）　　　　　　
　３３．４±３．７（ａ）　　（０．３）　　　　　　
　　　　　２．５４±０．１４（ａ）　　１．１０±０
．０６（ａ）　　　　　　　３９．１±１．１（ａ）　
　（３）　　　　　　　　　　　　　３．２５±０．０
１（ａ）　　２．０４±０．０２（ａ）　　　　　　　
１３．８±０．６（ａ）　対照　　　　　　　　　　　
　　２．８１±０．１５　　　　　２．１８±０．０５
　　　　　　　　　　　３．４±０．２　実施例２ 　　（０．０００３）　　　　　　　　２．７１±０．
０６　　　　　２．２１±０．０５　　　　　　　　　
　　３．８±０．５　　　　　（０．００３）　　　　
　　　　　２．６４±０．１１　　　　　１．７９±０
．１０（ａ）　　　　　　　　３．６±０．１　　　　
　（０．０３）　　　　　　　　　　３．２３±０．１
１　　　　　１．９５±０．０４（ａ）　　　　　　　
３６．７±１．２（ａ）　対照　　　　　　　　　　　
　　２．０８±０．０６　　　　　２．０６±０．０８
　　　　　　　　　　　４．６±１．０　実施例７ 　　（０．０３）　　　　　　　　　　２．４７±０．
０７（ａ）　　１．４３±０．０２（ａ）　　　　　　
　４１．８±１．７（ａ）　　（０．３）　　　　　　
　　　　　２．５９±０．１４（ａ）　　１．３７±０
．０７（ａ）　　　　　　　４１．５±５．３（ａ）　
　（３（ｂ））　　　　　　　　　　　　　　−　　　
　　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−　　　　　　　対照　　　　　　　　　　　
　　２．７２±０．１０　　　　　１．８１±０．０５
　　　　　　　　　　　３．４±０．２　実施例７ 　　（０．０００３）　　　　　　　　２．６８±０．
１１　　　　　１．９３±０．０７　　　　　　　　　
　　４．１±０．６　　　　　（０．００３）　　　　
　　　　　２．７４±０．０７　　　　　１．８０±０
．０５　　　　　　　　　　　３．６±０．１　　　　
　（０．０３）　　　　　　　　　　３．００±０．１
０　　　　　１．３４±０．０７（ａ）　　　　　　　
２１．８±２．１（ａ）　対照　　　　　　　　　　　
　　２．０８±０．０６　　　　　２．０６±０．０８
　　　　　　　　　　　４．６±１．０　実施例８ 　　（０．０３）　　　　　　　　　　２．５８±０．
１５（ａ）　　１．３１±０．０６（ａ）　　　　　　
　４７．０±２．４（ａ）　　（０．３）　　　　　　
　　　　　２．７８±０．１３（ａ）　　１．３６±０
．０４（ａ）　　　　　　　４７．３±２．３（ａ）　
　（３）　　　　　　　　　　　　　２．６３±０．１
２（ａ）　　１．３５±０．０４（ａ）　　　　　　　
４５．４±１．３（ａ）　対照　　　　　　　　　　　
　　２．７２±０．１０　　　　　１．８１±０．０５
　　　　　　　　　　　３．４±０．２　実施例８ 　　（０．０００３）　　　　　　　　２．９１±０．
１２　　　　　１．９１±０．０８　　　　　　　　　
　　３．４±０．２　　　　　（０．００３）　　　　
　　　　　２．６５±０．１３　　　　　１．４７±０
．０４（ａ）　　　　　　　　３．８±０．２　　　　
　（０．０３）　　　　　　　　　　３．３０±０．０
９（ａ）　　１．５９±０．１０　　　　　　　　　　
４０．３±１．８（ａ）　対照（ｃ）　　　　　　　　
　　２．５５±０．１２　　　　　１．５３±０．０４
　実施例８（ｃ） 　　（０．１）　　　　　　　　　　　２．７７±０．
０７　　　　　１．６７±０．０４（ａ）　　　　　　
　　　　　−　　　　　　　　（０．３）　　　　　　
　　　　　２．４７±０．０７　　　　　１．６０±０
．０７　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　　
　（１）　　　　　　　　　　　　　２．８６±０．０
７　　　　　１．７４±０．０５（ａ）　　　　　　　
　　　　−　　　　　　　　（３）　　　　　　　　　
　　　　２．６８±０．１１　　　　　１．３１±０．
０８（ａ）　　　　　　　　　　　−　　　　　　　対
照　　　　　　　　　　　　　２．０７±０．０８　　
　　　１．６２±０．０５　　　　　　　　　　　３．
４±０．５　実施例９ 　　（０．０３）　　　　　　　　　　２．５６±０．
０７（ａ）　　１．３８±０．０２（ａ）　　　　　　
　　７．７±１．８（ａ）　　（０．３）　　　　　　
　　　　　２．９４±０．１３（ａ）　　１．２２±０
．０４（ａ）　　　　　　　４０．８±２．０（ａ）　
　（３）　　　　　　　　　　　　　２．６５±０．０
７（ａ）　　１．３８±０．０８（ａ）　　　　　　　
３０．８±４．５（ａ）　対照　　　　　　　　　　　
　　２．８１±０．１５　　　　　２．１８±０．０５
　　　　　　　　　　　３．４±０．２　実施例９ 　　（０．０００３）　　　　　　　　２．７６±０．
１０　　　　　２．４４±０．０６（ａ）　　　　　　
　　４．１±０．５　　　　　（０．００３）　　　　
　　　　　２．９４±０．１１　　　　　２．２３±０
．０９　　　　　　　　　　　６．０±１．３　　　　
　（０．０３）　　　　　　　　　　３．０８±０．１
１　　　　　１．８２±０．０８（ａ）　　　　　　　
　９．１±１．２（ａ）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　 （ａ）対照群から有意な差（ｐ＜０．０５）。 （ｂ）３ｍｇ／ｋｇで処置したラットは１時間以内に死
んだ。 （ｃ）ラットを殺す５時間前に経口投与した。

【００９９】本発明の化合物は、投与前に製剤化される
のが好ましい。従って、本発明は更に、本発明の化合物
およびその薬学的に許容し得る賦形剤を含有してなる医
薬製剤を提供するものである。

【０１００】本発明の医薬製剤は、周知であって、容易
に入手し得る成分を使用し、既知の方法によって製造さ
れる。本発明の組成物を製造する場合、通常、活性成分
を担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセ
ル、サシェ、紙またはその他の容器の形態の担体内に封
入する。担体が希釈剤として働くとき、それは活性成分
のための賦形剤、補薬または媒質として役立つ固形、半
固形または液状物質であってよい。従って、本発明の組
成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシ
ェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ
、エアロゾル剤（固形としてまたは液体媒質中）、例え
ば１０重量％までの活性化合物を含有している軟膏剤、
ゼラチン軟および硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液
および滅菌封入粉剤の形態をとることができる。

【０１０１】好適な担体、賦型剤および希釈剤の例には
、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソルビ
トール、マンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン
酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン
、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロー
スがある。製剤に更に、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、鉱油の様な潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化
剤、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエートの
様な保存剤、甘味剤または着香剤を加えてもよい。当該
技術分野周知の方法を使用し、本発明の組成物を、患者
に投与した後、活性成分を迅速に、持続してまたは遅く
放出するように製剤化することができる。

【０１０２】組成物は、各投与剤型が約０．５〜約５０
ｍｇ、より通常約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する
単位投与剤型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与
剤型」なる語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み
出すよう計算されあらかじめ決定された量の活性物質並
びに好適な薬学的担体を含有している、ヒトの患者およ
びその他の哺乳動物のための均一な投与剤型として適切
な物理的に独立した単位を意味する。

【０１０３】以下の製剤例は単なる例示にすぎず、いか
なる意味においても本発明の範囲を限定するものではな
い。

【０１０４】製剤例１ 　　以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造
する： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（
ｍｇ／カプセル）（±）−６−（２，２−ジメチルプロ
パノイル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３
，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５乾燥デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２５ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　計　　４６０ｍｇ 　　上の成分を混合し、４６０ｍｇ含有量でゼラチン硬
カプセルに充填する。

【０１０５】製剤例２ 　　以下の成分を使用し、錠剤を製造する：　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ／
錠）（±）−６−アセチル−４−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５微結晶
セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　６２５コロイド状二
酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０ステアリン酸　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５成分を混合し、圧縮し
て各々６６５ｍｇの錠剤を製造する。

【０１０６】製剤例３ 　　以下の成分を含有する乾燥粉末吸入剤を製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　重量％４−（ジエチルアミノ）−６−プロパノイル
−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９５
活性化合物をラクトースと混合し、この混合物を乾燥粉
末吸入器具に加える。

【０１０７】製剤例４ 　　以下の様にして、活性成分６０ｍｇを含有する錠剤
を製造する：４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−（
２−メチルプロパノイル）−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール・酒石酸塩　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
０ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４５ｍｇ微結晶セルロース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３５ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４ｍｇ（１０％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４．５ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇタルク　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　合計１５０ｍｇ 　　活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０
メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、十分混合する。得られ
た粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次にＮ
ｏ．４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。得られた顆粒を
５０−６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいに通す。次いで、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．
ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に
加え、混合した後、打錠機で圧縮して１５０ｍｇの錠剤
を得る。

【０１０８】製剤例５ 　　以下の様にして、薬物２０ｍｇを含有するカプセル
剤を製造する：４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−
（３−メチルブタノイル）−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２０ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１６９ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　合計１９０ｍｇ 　　活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン
酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．
ふるいに通し、１９０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプセル
に充填する。

【０１０９】製剤例６ 　　以下の様にして、活性成分２２５ｍｇを含有する座
剤を製造する：４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−
ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール　　　　　　　　２２５ｍｇ飽和脂肪酸
グリセリドを加えて２０００ｍｇとする。活性成分をＮ
ｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要最低限の
熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グリセリド
に懸濁する。次いで、この混合物を公称２ｇ容量の座剤
型に注ぎ、放冷する。

【０１１０】製剤例７ 　　以下の様にして、用量５ｍＬ当たり薬物５０ｍｇを
含有する懸濁剤を製造する：１−メチル−４−（ｎ−プ
ロピルアミノ）−６−（３−メチルブタノイル）−１，
３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５０ｍｇキサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１
％）　　　　　　　　微結晶セルロース（８９％）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５０ｍｇシュクロース　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１．７５ｇ安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０ｍｇ香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　適量着色剤　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　適量精製水を加えて５ｍＬとする。 薬物、シュクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎ
ｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで、微結
晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムを水に入れて予め作っておいた溶液と混合する。安
息香酸ナトリウム、香料および着色剤をいくらかの水で
希釈し、撹拌下に加える。次いで十分量の水を加えて必
要容量とする。

【０１１１】製剤例８ 　　以下の様にして、薬物１５０ｍｇを含有するカプセ
ル剤を製造する：４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６
−（２−メトキシエタノイル）−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇデ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５０７ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　合計５６０ｍｇ 　　活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン
酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．
ふるいに通し、５６０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプセル
に充填する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４
   アルケニル、シクロプロピルメチル、フェニル−置換（
   Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）
   ｎＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−（ＣＨ２）ｎＣ
   （Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アル
   キル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、またはシクロプロピルメ
   チルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは保
   護基であり、ｎは１−４であり、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ
   ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アル
   コキシまたはフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は個別に
   水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ５−Ｃ８シクロア
   ルキルであり、ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨまたは【化２】 であり、Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ８
   アルキル）、アリール、置換アリール、アリール（Ｃ１
   −Ｃ４アルキル）、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル
   ）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−置換メチル、またはＣ
   ３−Ｃ７シクロアルキルである。ただし、Ａが「化２」
   である時、Ｒ７はＣ１−Ｃ７アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ
   ７アルキル）、アリール、置換アリール、アリール（Ｃ
   １−Ｃ３アルキル）、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３アルキ
   ル）、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。］で示
   される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】　　ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒ１およびＲ２が
   個別に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）
   ｎＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ３が水素または
   Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ｎが２〜４であり、Ｒ７が
   Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−置換（Ｃ
   １−Ｃ４アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４
   アルキル）、ハロ置換フェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
   またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルである請求項１に記載
   の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】　　請求項１または２に記載の化合物の実
   質上純粋な立体異性体およびその薬学的に許容し得る塩
   。
4. 【請求項４】　　（−）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
   ノ）−６−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロベ
   ンズ［ｃｄ］インドール。
5. 【請求項５】　　（−）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
   ノ）−６−（２−メチルプロパノイル）−１，３，４，
   ５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール。
6. 【請求項６】　　請求項１〜５のいずれかに記載の化合
   物を活性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し
   得る賦形剤を含有してなるセロトニン機能治療剤。