JPH07103105B2 - インドール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

インドール誘導体及びその製造方法

Info

Publication number
JPH07103105B2
JPH07103105B2 JP1119787A JP11978789A JPH07103105B2 JP H07103105 B2 JPH07103105 B2 JP H07103105B2 JP 1119787 A JP1119787 A JP 1119787A JP 11978789 A JP11978789 A JP 11978789A JP H07103105 B2 JPH07103105 B2 JP H07103105B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
optionally substituted
carbon atoms
lower alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1119787A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02300164A (ja
Inventor
秀彦 三浦
直樹 原野
安雄 高野
利郎 望月
芳典 高橋
隆 永山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP1119787A priority Critical patent/JPH07103105B2/ja
Priority to AU54729/90A priority patent/AU622545B2/en
Priority to HU903016A priority patent/HU215953B/hu
Priority to CN90104271A priority patent/CN1027066C/zh
Priority to KR90006788A priority patent/KR960007078B1/ko
Priority to EP90109012A priority patent/EP0397210A1/en
Priority to US07/523,577 priority patent/US5137909A/en
Priority to CA002016664A priority patent/CA2016664C/en
Publication of JPH02300164A publication Critical patent/JPH02300164A/ja
Publication of JPH07103105B2 publication Critical patent/JPH07103105B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、高脂血症及び動脈硬化症の治療ないし予防に
極めて有用なインドール誘導体及びその製造方法並びに
その新規化合物を有効成分として含有する脂質低下剤に
関する。
［従来の技術］ 従来、コレステロールやトリグリセライドなどの血清脂
質が異常高値を示す高脂血症は、それ自体が臨床的疾患
であると同時に、動脈硬化症の一因となっていると考え
られている。脂質代謝異常を改善させる薬剤としてニコ
チン酸及びその誘導体、クロフィブレート及びその部分
構造であるフェニルアルキルエーテルを有する化合物等
が繁用されている。近年にはリノール酸アミド誘導体の
メリナミド、ビスフェノール誘導体のプロブコール、イ
オン交換樹脂であるコレスチラミンなどが臨床の場に供
されるようになった。また、本発明化合物に類似した構
造のものにタザスブレート（メルク・パテント社、特開
昭56-92881号）が挙げられるが、本発明化合物のように
インドール骨格を有するものは知られていない。
また、インドール環の２位にチオ酢酸を有する化合物と
しては、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミ
ストリー,8巻,903頁,1971年（J.Heterocycl.Chem.,８,9
03（1971））に記載されているが、その構造は３位にフ
ェニル基を有しており、本発明化合物とは全く構造を異
にするだけでなく、その化合物が薬理活性を示すという
記載も全くない。
［発明が解決しようとする課題］ 最近、動脈硬化性因子である低比重リポ蛋白コレステロ
ール（LDL-Ch）と抗動脈硬化性因子である高比重リポ蛋
白コレステロール（HDL-Ch）が注目されている。即ち、
単に血清中の総コレステロールやトリグリセライド等を
低下させるのでなく、LDL-Ch値を低下させ、HDL-Ch値は
増加させることにより、LDL-Ch値/HDL-Ch値の比で表さ
れる動脈硬化指数（AI）を改善することが重要とされて
いる。しかし、現在臨床にある薬剤は満足するものでは
なく、脂質代謝異常を改善する効果が強く、安全性の高
い薬剤の開発が望まれている。
［課題を解決するための手段］ 発明者らは、高脂血症及び動脈硬化症の治療ないし予防
作用を有する薬剤に関して鋭意研究を重ねた結果、以下
の式で表される化合物が強い脂質代謝異常改善作用を有
し、安全性も高いことを見出し、本発明を完成した。
［式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
基、カルボキシメチル基又は置換されていてもよいアラ
ルキル基を表し、R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水
素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル
基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アシル基、置換
されていてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、
アシルオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基、
置換されていてもよいアリルオキシ基又は置換されてい
てもよいアラルキルオキシ基を表すか、R2とR3でメチレ
ンジオキシ基を表してもよく、R5は水素原子、炭素数１
〜６の低級アルキル基又は置換されていてもよいアラル
キル基を表すか、ＲとR4又はR1とR5とでヘテロ原子を含
んでもよいメチレン鎖で６員環を形成してもよく、R6及
びR7は同一又は相異なり水素原子、炭素数１〜６の低級
アルキル基、置換されていてもよいアリル基又は５員も
しくは６員の複素環を示し、Ａは-COOR8（R8は水素原
子、炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されていても
よいアラルキル基又は置換されていてもよいアリル基を
表す）又は-CH2OR9（R9は水素原子、炭素数１〜６の低
級アルキル基、炭素数２〜６の低級アルケニル基、アシ
ル基又は置換されていてもよいアラルキル基を表す）を
表す］ で表されるインドール誘導体、それらの医薬的に許容さ
れた塩及びその水和物。
上記一般式［Ｉ］において、低級アルキル基としては炭
素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げら
れ、中でもメチル、エチル、プロピル、シソアミル、ブ
チル基が好ましい。置換されていてもよいアラルキル基
としては、フェニル基に１ないしそれ以上のハロゲン原
子、低級アルキル、低級アルコキシ基等で置換されてい
てもよいベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル
基等が挙げられ、中でもベンジル、ｐ−クロルベンジ
ル、3,4−ジメトキシベンジル基等が好ましい。ハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素、臭素が好ましい。アシ
ル基としては、低級アルキルカルボニル、アリルカルボ
ニル、アラルキルカルボニル基等が挙げられ、中でもア
セチル、ベンゾイル、クロトニル基が好ましい。アシル
オキシ基としては、低級アルキルカルボニルオキシ、ア
リルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ基
等が挙げられ、中でもアセチルオキシ、ｐ−クロロベン
ゾイルオキシ、３−ピリジンカルボニルオキシ基等が好
ましい。アルコキシ基としては、アルキル部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基が挙げられ、中
でもメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ヘキシ
ルオキシ基が好ましい。置換されていてもよいアリル基
としては、１ないしそれ以上のハロゲン原子、低級アル
キル、低級アルコキシ基等で置換されていてもよいフェ
ニル、ナフチル基が挙げられる。中でもフェニル、ｐ−
クロロフェニル、ｐ−メチルフェニル、2,3−ジメチル
フェニル基が好ましい。置換されていてもよいアリルオ
キシ基としては、１ないしそれ以上のハロゲン原子、低
級アルキル、低級アルコキシ基等で置換されていてもよ
いフェノキシ、ナフチルオキシ基が挙げられる。置換さ
れていてもよいアラルキルオキシ基としては、フェニル
基に１ないしそれ以上のハロゲン原子、低級アルキル、
低級アルコキシ基等で置換されていてもよいベンジルオ
キシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ基等が挙
げられ、中でもベンジルオキシ、ｍ−フルオロベンジル
オキシ、ｐ−メチルベンジルオキシ基が好ましい。式中
ＲとR4又はR1とR5とでヘテロ原子を含んでもよいメチレ
ン鎖で６員環を形成する場合のヘテロ原子としては、酸
素、窒素、硫黄原子が挙げられる。式中、R6又はR7の５
員もしくは６員の複素環としては、ピリジル、ピリミジ
ル、イミダゾリル、チアゾリル等の複素環が挙げられ、
中でも２−又は３−ピリジル、３−ピラゾリル、２−チ
アゾリル環が好ましい。
本発明によれば、一般式［Ｉ］の化合物は以下に述べる
経路により製造することができる。
（１）一般式［Ｉ］でＡが-COOR8（R8は水素原子、炭素
数１〜６の低級アルキル基、置換されていてもよいアラ
ルキル基または置換されていてもよいアリル基を示す）
を表す化合物は、下記一般式［III］で表される化合物
と一般式［IV］で表される化合物を塩基の存在下に反応
させ、要すれば加水分解することにより製造することが
できる。更に詳しくは、反応は、塩基としてアルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、1,
8−ジアザビシクロ［5,4,0］−７−ウンデセン等の存在
下に、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アルコール等の中で０〜150℃、好
ましくは20〜100℃の範囲で行うことができる。続い
て、要すればカルボン酸エステルを加水分解し、カルボ
ン酸エステルを対応するカルボン酸に変換することがで
きる。この反応は、アルカリ、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の存在下に、適当な溶媒、例えば
水、アルコール、ジメチルホルムアミド等、又はそれら
の混合物の中で０〜150℃、好ましくは20〜100℃の範囲
で行うことができる。
［式中、R,R1,R2,R3,R4及びR5は前述の通りである］ ［式中、R6及びR7は前述の通りであり、Ｘはハロゲン原
子を表し、R10は炭素数１〜６の低級アルキル基、置換
されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
いアリル基を表す］ （２）一般式［Ｉ］でＡが−COOHを表す化合物は、一般
式［VI］で表される化合物と下記一般式［IV］で表され
る化合物を塩基の存在下に反応させて下記一般式［VI
I］の化合物を得、ついで開環することにより製造する
ことができる。更に詳しくは、反応は、塩基としてアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等又は有機塩基、例えばトリエチルア
ミン、1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−７−ウンデセン
等の存在下に、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アルコール等の中で０〜15
0℃、好ましくは20〜100℃の範囲で行うことができる。
続いて、得られた一般式［VII］の化合物を開環し、対
応するカルボン酸体に変換することができる。この反応
は、アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の存在下に、適当な溶媒、例えば水、アルコール、
ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合物の中で０
〜150℃、好ましくは20〜100℃の範囲で行うことができ
る。
［式中、R1,R2,R3,R4及びR5は前述の通りである］ ［式中、R6及びR7は前述の通りであり、Ｘはハロゲン原
子を表し、R10は炭素数１〜６の低級アルキル基、置換
されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
いアリル基を表す］ ［式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7は前述の通りであ
る］ （３）一般式［Ｉ］でＡが-COOR10（R10は炭素数１〜６
の低級アルキル基又は置換されていてもよいアラルキル
基を示す）を表す化合物は、一般式［IX］で表される化
合物と一般式［Ｘ］で表される化合物をアゾジカルボン
酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下に反応
させることにより製造することができる。更に詳しく
は、反応は、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニ
ルホスフィンの存在下に、適当な溶媒、例えばエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の中で−50〜100
℃、好ましくは−20〜50℃の範囲で行うことができる。
［式中、R,R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7は前述の通りであ
る］ R10OH ［Ｘ］ ［式中、R10は前述の通りである］ （４）一般式［Ｉ］でＡが-CH2OHを表す化合物は、一般
式［II］で表される化合物を還元することにより製造す
ることができる。更に詳しくは、反応は、還元剤として
水素化リチウムアルミニウム、水素化シアノホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム等の存在下に、適当な溶
媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、トルエル等
の中で０〜200℃、好ましくは20〜150℃の範囲で行うこ
とができる。
［式中、R,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7及びR8は前述の通りで
ある］ （５）一般式［Ｉ］でＡが-CH2OHを表す化合物は、一般
式［IX］で表される化合物をα−ハロエステルと反応さ
せ、混合酸無水物とし、ついで還元することにより製造
することができる。更に詳しくは、反応は、還元剤とし
て水素化ホウ素ナトリウム等の存在下に、適当な溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、エタノール、水、ジオキサ
ン等の中で０〜50℃、好ましくは10〜30℃の範囲で行う
ことができる。
［式中、R,R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7は前述の通りであ
る］ （６）一般式［Ｉ］でＡが-CH2OR11（R11は炭素数１〜
６の低級アルキル基、炭素数２〜６の低級アルケニル
基、アシル基又は置換されていてもよいアラルキル基を
表す）を表す化合物は、一般式［XI］で表される化合物
と一般式［XIII］で表される化合物を反応させることに
より製造することができる。更に詳しくは、反応は、例
えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン等の中で０〜200℃、好ましくは20〜1
50℃の範囲で行うことができる。
［式中、R,R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7は前述の通りであ
る］ R11Y ［XIII］ ［式中、R11は炭素数１〜６の低級アルキル基、アシル
基、炭素数２〜６の低級アルケニル基又は置換されてい
てもよいアラルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表
す］ （７）一般式［Ｉ］でＲがR12（R12は炭素数１〜６の低
級アルキル基、カルボキシメチル基又は置換されていて
もよいアラルキル基を表す）を表す化合物は、一般式
［XV］で表される化合物と一般式［XVI］で表される化
合物を反応させることにより製造することができる。更
に詳しくは、反応は、例えばジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン等の中で０〜100℃、好ま
しくは10〜50℃の範囲で行うことができる。
［式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7及びＡは前述の通りであ
る］ R12Y ［XVI］ ［式中、R12は前述の通りであり、Ｙはハロゲン原子を
表す］ なお、一般式［Ｉ］で表される化合物は、その不斉炭素
に基づく２以上の光学異性体が存在するが、これら異性
体及びそれらの混合物は便宜上全て単一の式で示されて
おり、これらによって本発明が限定されるものではな
い。
また、一般式［Ｉ］でＡが−COOHで表される化合物は、
所望ならばその塩に常法に従って変換することができ
る。塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロ
ム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩が挙げら
れる。
［実施例］ 次に本発明化合物の製法を、実施例をもって詳細に説明
する。
実施例１ ２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニル
プロピオン酸エチル 1,3−ジヒドロインドール−２−チオン（19.7g）と２−
ブロモ−２−フェニルプロピオン酸エチル（33.9g）の
ジメチルホルムアミド（DMF,200ml）溶液に、氷冷下2N
水酸化ナトリウム水溶液（66ml）を滴下し、室温で２時
間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物にｎ−
ヘキサンを加えて結晶化させた。この結晶を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンから再結晶させ、淡黄色プリズム晶とし
て目的物30.3g（収率71％）を得た。融点97-99℃ 元素分析値 C19H19NO2Sとして 計算値（％）;C:70.13,H:5.88,N:4.30 実測値（％）;C:70.38,H:5.89,N:4.26 実施例２〜38 実施例１の方法に準じ、表１に示す化合物を合成した。
実施例39 ２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニル
プロピオン酸 ２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニル
プロピオン酸エチル（2.88g）のエタノール懸濁液（57.
6ml）の水酸化カリウム（1.5g）の水溶液（12ml）を加
え、１時間加熱還流した。反応液を放冷した後、減圧
下、有機溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣
をベンゼンから再結晶して無色プリズム晶として目的物
2.12g（収率73.1％）を得た。融点165-167℃ 元素分析値 C17H15NO2Sとして 計算値（％）;C:68.66,H:5.08,N:4.71 実測値（％）;C:68.96,H:5.11,N:4.76 実施例40〜69 実施例39の方法に準じ、表２に示す化合物を合成した。
実施例70 ２−（５−ヒドロキシ−1H−インドール−２−イル）チ
オ−２−フェニルプロピオン酸 ｉ）1,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシインドール−２−
チオン（1.26g）と２−ブロモ−２−フェニルプロピオ
ン酸エチル（1.88g）のDMF溶液（13ml）に氷冷下2N水酸
化ナトリウム水溶液（7.3ml）を滴下し、室温で３時間
攪拌した。反応液を水で希釈し、6N塩酸を加えることに
より酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：塩化メチレン）にて精製し無色無定形
晶として７−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルチ
アゾロ［3,2−ａ］インドール−３（2H）−オン1.77g
（収率81.9％）を得た。
ii）７−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルチアゾ
ロ［3,2-a］インドール−３（2H）−オン（3.65g）に2N
水酸化ナトリウム（70ml）を加え30分間加熱還流した。
反応液を放冷した後、酢酸エチルで洗浄し、水層に6N塩
酸を加えることにより酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム：メタノール＝4:1）にて精製し、更にアセトニトリ
ルから再結晶して、褐色粉末として目的物2.77g（収率7
1％）を得た。
融点179.5-181.5℃ 元素分析値 C17H15NO3Sとして 計算値（％）;C:65.16,H:4.82,N:4.47 実測値（％）;C:64.96,:H4.78,N:4.83 実施例71 ２−（５−ヘキシルオキシ−1H−インドール−２−イ
ル）チオ−２−フェニルプロピオン酸 ｉ）７−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルチアゾ
ロ［3,2-a］インドール−３（2H）−オン（2.86g）のア
セトン（30ml）溶液に、炭酸カリウム（2.7g）、臭化ｎ
−ヘキシル（1.76g）及び少量のヨウ化カリウムを加え
て33時間加熱還流した。反応液を放冷した後、不溶物を
濾別し、濾液は減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒:n−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）にて精製し、
淡褐色結晶として７−ヘキシルオキシ−２−メチル−２
−フェニルチアゾロ［3,2-a］インドール−３（2H）−
オン3.4g（収率93％）を得た。
ii）７−ヘキシルオキシ−２−メチル−２−フェニルチ
アゾロ［3,2-a］インドール−３（2H）−オン（3.92g）
に2N水酸化ナトリウム（70ml）を加え1.5時間加熱還流
した。反応液を放冷した後、析出晶を濾過して集めた。
この結晶をメタノールに溶解し、氷冷下濃塩酸を加えて
酸性にし減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
残留物をｎ−ヘキサンから結晶化させ、無色粉末として
目的物3.81g（収率93％）を得た。
融点100-102℃ 元素分析値 C23H27NO3Sとして 計算値（％）;C:69.49,H:6.85,N:3.52 実測値（％）;C:69.36,H:6.94,N:3.71 実施例72 ２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニル
プロピオン酸ベンジル ２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニル
プロピオン酸（1.5g）とアゾジカルボン酸ジエチル（0.
96g）の無水テトラヒドロフラン溶液（5ml）に、アルゴ
ン気流下、ベンジルアルコール（0.81g）とトリフェニ
ルホスフィン（1.44g）の無水テトラヒドロフラン溶液
（5ml）を滴下し、室温で一夜攪拌した。減圧下溶媒を
留去し、残渣にベンゼンを加え、析出する結晶を濾過し
て除いた。濾液より減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝9:1）にて精製し、更に酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンから再結晶して無色鱗片状晶として目的物
1.37g（収率71％）を得た。
融点102-103℃ 元素分析値 C24H21NO2Sとして 計算値（％）;C:74.39,H:5.46,N:3.61 実測値（％）;C:74.46,H:5.47,N:3.57 実施例73 ２−（１−メチルインドール−２−イル）チオ−２−フ
ェニルプロパノール 水素化リチウムアルミニウム（670mg）の無水テトラヒ
ドロフラン懸濁液（75ml）に２−（１−メチルインドー
ル−２−イル）チオ−２−フェニルプロピオン酸エチル
（3g）の無水テトラヒドロフラン溶液（20ml）を滴下
し、２時間加熱還流した。反応液を放冷した後、氷水に
注ぎ、6N塩酸を加えることにより酸性として、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得
られた残渣をリグロインから再結晶して、淡黄色粉末と
して目的物1.84g（収率70％）を得た。融点118-119℃ 元素分析値 C18H19NOSとして 計算値（％）;C:72.69,H:6.44,N:4.71 実測値（％）;C:72.59,H:6.50,N:4.70 実施例74〜84 実施例73の方法に準じ、表３に示す化合物を合成した。
実施例85 ２−（５−ヘキシルオキシ−1H−インドール−２−イ
ル）チオ−２−フェニルプロパノール 水素化リチウムアルミニウム（0.4g）の無水テトラヒド
ロフラン懸濁液（10ml）に２−（５−ヘキシルオキシ−
1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニルプロピ
オン酸（2.81g）の無水テトラヒドロフラン溶液（20m
l）を滴下し、30分間加熱還流した。反応液を放冷した
後、氷水に注ぎ、6N塩酸を加えることにより酸性とし
て、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒
を留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化した。こ
の粗結晶をエタノールから再結晶して、淡緑色プリズム
晶として目的物1.66g（収率61％）を得た。融点93.5-9
5.5℃ 元素分析値 C23H29NO2Sとして 計算値（％）;C:72.02,H:7.62,N:3.65 実測値（％）;C:72.11,H:7.64,N:3.65 実施例86 ２−（５−ヒドロキシ−1H−インドール−２−イル）チ
オ−２−フェニルプロパノール ２−（５−ヒドロキシ−1H−インドール−２−イル）チ
オ−２−フェニルプロピオン酸を原料として、実施例85
の方法に従い目的物を得た。収率24.5％。融点143-145
℃ 元素分析値 C17H17NO2Sとして 計算値（％）;C:68.20,H:5.72,N:4.68 実測値（％）;C:67.96,H:5.70,N:4.89 実施例87 ２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニル
プロパノール ２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニル
プロピオン酸（5.0g）の無水テトラヒドロフラン溶液
（20ml）にトリエチルアミン（1.7g）を加え、アルゴン
気流下に氷冷してクロル蟻酸エチル（1.8g）の無水テト
ラヒドロフラン溶液（8ml）を滴下した。そのままの温
度で１時間攪拌した後析出している塩を濾別し、混合酸
無水物のテトラヒドロフラン溶液を調整した。水素ホウ
素ナトリウム（2.2g）を水（30ml）に懸濁させ、これに
混合酸無水物の溶液を10〜15℃で滴下し、そのままの温
度で４時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えることによ
り酸性として、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：塩化メチレン）で精製し、さら
にアセトニトリルから再結晶して、無色粉末として目的
物2.4g（収率48％）を得た。融点125.5-127℃ 元素分析値 C17H17NOSとして 計算値（％）;C:72.05,H:6.05,N:4.94 実測値（％）;C:71.99,H:6.25,N:4.82 実施例88 酢酸２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェ
ニルプロピル ２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニル
プロパノール（2.81g）とN,N−ジメチルアニリン（1.23
g）の無水DMF溶液（20ml）に、氷冷下、塩化アセチル
（0.86g）の無水DMF溶液（2ml）を滴下し、室温で一夜
攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:n−
ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で精製し、更にエタノー
ルから再結晶して、淡黄色プリズム晶として目的物1.35
g（収率42％）を得た。融点105-106℃ 元素分析値 C19H19NO2Sとして 計算値（％）;C:70.12,H:5.89,N:4.30 実測値（％）;C:70.01,H:5.88,N:4.28 実施例89 クロトン酸２−（１−メチルインドール−２−イル）チ
オ−２−フェニルプロピル ２−（１−メチルインドール−２−イル）チオ−２−フ
ェニルプロパノール（3g）とトリエチルアミン（1.4m
l）の無水ジオキサン溶液（30ml）に、アルゴン気流
下、０℃にてクロトン酸クロライド（0.97ml）の無水ジ
オキサン溶液（5ml）を滴下した。反応液を室温で3.5時
間攪拌し、析出した塩を濾別した。濾液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄して
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、更にｎ−
ヘキサンから再結晶して無色粉末として目的物2.56g
（収率69％）を得た。融点56-57℃ 元素分析値 C22H23NO2Sとして 計算値（％）;C:72.30,H:6.34,N:3.83 実測値（％）;C:72.24,H:6.32,N:3.88 実施例90 クロトン酸２−（１−メチルインドール−２−イル）チ
オ−２−フェニルペンチル ２−（１−メチルインドール−２−イル）チオ−２−フ
ェニルペンタノールを原料として実施例87の方法に従
い、淡黄色油状物として目的物を得た。（収率82％）。
元素分析値 C24H27NO2Sとして 計算値（％）;C:73.24,H:6.92,N:3.56 実測値（％）;C:73.18,H:6.90,N:3.31 実施例91 ２−（１−メチルインドール−２−イル）チオ−２−フ
ェニルプロピル［Ｎ］２−ブテニルエーテル 60％水素化ナトリウム（0.37g）をｎ−ペンタンで洗浄
し、これに無水DMF（35ml）を加えた。この懸濁液に室
温下、２−（１−メチルインドール−２−イル）チオ−
２−フェニルプロパノール（2.5g）の無水DMF溶液（15m
l）を滴下し、同温で30分間攪拌した。この反応液に０
℃で臭化クロチル（0.9ml）の無水DMF溶液（5ml）を滴
下し、同温で10分間攪拌し、更に室温で２時間攪拌し
た。反応液を70〜80℃で30分間攪拌した後、放冷し、氷
水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒:n−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精
製し、淡黄色油状物の目的物1.5g（収率51％）を得た。
Mass（m/e）;351（M+） NMR（CDCl3）δ:1.52〜1.71（3H.m）,1.73（3H,s）,3.3
3（3H,s）,3.77〜3.95（4H,m）,5.50〜5.63（2H,m）,6.
64（1H,s）,7.02〜7,62（9H,m） 実施例92 ２−（１−メチルインドール−２−イル）チオ−２−フ
ェニル酪酸メチル 60％水素化ナトリウム（0.89g）をｎ−ペンタンで洗浄
し、これに無水DMF（80ml）を加えた。この懸濁液に室
温下、２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フ
ェニル酪酸メチル（6.87g）の無水DMF溶液（20ml）を滴
下し、同温で20分間攪拌した。この反応液に氷冷下にヨ
ウ化メチル（1.45ml）の無水DMF溶液（5ml）を滴下し、
その後室温で2.5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、
エーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ベンゼン:n−ヘキサン＝3:1）で精製し、更にエ
タノールから再結晶して淡黄色プリズムとして目的物4.
89g（収率68％）を得た。融点90-91℃ 元素分析値 C20H21NO2Sとして 計算値（％）;C:70.77,H:6.24,N:4.13 実測値（％）;C:70.77,H:6.24,N:4.11 実施例93 ２−（１−エトキシカルボニルメチルインドール−２−
イル）チオ−フェニルプロピオン酸エチル ２−（1H−インドール−２−イル）チオ−２−フェニル
プロピオン酸エチルとブロモ酢酸エチルを原料として実
施例92の方法に従い、淡黄色油状物として目的物を得た
（収率63％）。
次に、本発明化合物の有用性について以下の実験を行っ
た。
実験１ 正常ラットの血清脂質に対する作用 体重200〜250gのウィスター系ラット（雄）に、0.5％カ
ルボキシメチルセルロース（CMC）溶液に懸濁した本発
明化合物を１日１回４日間経口投与した後、血清脂質を
測定し、正常ラットの値に対する割合（％）で示した。
結果を表４に示す。
数値は対照群の値を100とした場合のパーセントを示
す。
１群は５匹。
＊:P＜0.05 ＊＊:P＜0.01 ＊＊＊:P＜0.001は対照群に対して有意差あり TCh;総コレステロール LDL-Ch:低比重リポ蛋白コレステロール AI;動脈硬化指数（LDL-Ch/HDL-Ch） 実験２ 高コレステロール食ラットの血清脂質に対する
作用 体重200〜250gのウィスター系ラット（雄）に、１％コ
レステロール、0.2％コール酸、2.5％オリーブ油を混合
した高コルステロール飼料を与えるとともに0.5％CMC溶
液に懸濁した本発明化合物を１日１回５日間経口投与し
た後、血清脂質を測定した。結果は、高コレステロール
食を与えて、CMC溶液を投与した対照群の値に対する抑
制率で表す。結果を表５に示した。
数値は上昇抑制率（HDL-Chは低下抑制率）を示す。
１群は５匹 ＊:P＜0.05 ＊＊:P＜0.01 ＊＊＊:P＜0.001は対照群に対して有意差あり TCh;総コレステロール HDL-Ch;高比重リポ蛋白コレステロール LDL-Ch;低比重リポ蛋白コレステロール AI;動脈硬化指数（LDL-Ch/HDL-Ch） 以上の実験結果から、本発明化合物は正常ラット及び高
コレステロール食ラットにおいて総コレステロール及び
動脈硬化性の低比重リポ蛋白コレステロールを低下させ
るか、又は上昇を抑制させるとともに動脈硬化指数の改
善作用を示した。
実施例38及び85の化合物について、急性毒性をICR系マ
ウスで検討したところ、それぞれ1g/kg及び3g/kgの経口
投与でなんら異常を示さず、死亡固体もなかったことか
ら低毒性であることが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 209/58 8217−4Ｃ 401/12 ２０９ 471/06 491/056 7019−4Ｃ 498/06 (72)発明者 永山 隆 栃木県下都賀郡野木町友沼6096

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、カルボキシメチル基又は置換されていてもよいアラ
    ルキル基を表し、R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水
    素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アシル基、置換
    されていてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、
    アシルオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基、
    置換されていてもよいアリルオキシ基又は置換されてい
    てもよいアラルキルオキシ基を表すか、R2とR3でメチレ
    ンジオキシ基を表してもよく、R5は水素原子、炭素数１
    〜６の低級アルキル基又は置換されていてもよいアラル
    キル基を表すか、ＲとR4又はR1とR5とでヘテロ原子を含
    んでもよいメチレン鎖で６員環を形成してもよく、R6及
    びR7は同一又は相異なり水素原子、炭素数１〜６の低級
    アルキル基、置換されていてもよいアリル基又は５員も
    しくは６員の複素環を示し、Ａは-COOR8（R8は水素原
    子、炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されていても
    よいアラルキル基又は置換されていてもよいアリル基を
    表す）又は-CH2OR9（R9は水素原子、炭素数１〜６の低
    級アルキル基、炭素数２〜６の低級アルケニル基、アシ
    ル基又は置換されていてもよいアラルキル基を表す）を
    表す］ で表されるインドール誘導体、それらの医薬的に許容さ
    れた塩及びその水和物。
  2. 【請求項２】一般式［Ｉ］でＡが-COOR8（R8は水素原
    子、炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されていても
    よいアラルキル基又は置換されていてもよいアリル基を
    表す）であることを特徴とする、請求項１記載の化合
    物、それらの医薬的に許容された塩及びその水和物。
  3. 【請求項３】一般式［Ｉ］でＡが-CH2OR9（R9は水素原
    子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数２〜６の低
    級アルケニル基、アシル基又は置換されていてもよいア
    ラルキル基を表す）であることを特徴とする、請求項１
    記載の化合物、それらの医薬的に許容された塩及びその
    水和物。
  4. 【請求項４】一般式［II］ ［式中、Ｒは水素原子、素数１〜６の低級アルキル基、
    カルボキシメチル基又は置換されていてもよいアラルキ
    ル基を表し、R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭
    素数１〜６の低級アルコキシ基、アシル基、置換されて
    いてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アシル
    オキシ基、置換されていてもよいアラルキル基、置換さ
    れていてもよいアリルオキシ基又は置換されていてもよ
    いアラルキルオキシ基を表すか、R2とR3でメチレンジオ
    キシ基を表してもよく、R5は水素原子、炭素数１〜６の
    低級アルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基
    を表すか、ＲとR4又はR1とR5とでヘテロ原子を含んでも
    よいメチレン鎖で６員環を形成してもよく、R6及びR7は
    同一又は相異なり水素原子、炭素数１〜６の低級アルキ
    ル基、置換されていてもよいアリル基又は５員もしくは
    ６員の複素環を示し、R8は水素原子、炭素数１〜６の低
    級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基又は
    置換されていてもよいアリル基を表す］ で表されるインドール誘導体及びそれらの医薬的に許容
    された塩及びその水和物を製造するにあたり、一般式
    ［III］ ［式中、R,R1,R2,R3,R4及びR5は前述の通りある］ で表される化合物と一般式［IV］ ［式中、R6及びR7は前述の通りであり、Ｘはハロゲン原
    子を表し、R10は炭素数１〜６の低級アルキル基、置換
    されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
    いアリル基を表す］ で表される化合物を塩基の存在下に反応させ、要すれば
    カルボン酸エステルを加水分解することを特徴とする請
    求項２記載の化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】一般式［Ｖ］ ［式中、R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水素原子、
    ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数
    １〜６の低級アルコキシ基、アシル基、置換されていて
    もよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アシルオキ
    シ基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されて
    いてもよいアリルオキシ基又は置換されていてもよいア
    ラルキルオキシ基を表すか、R2とR3でメチレンジオキシ
    基を表してもよく、R5は水素原子、炭素数１〜６の低級
    アルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を表
    すか、R1とR5とでヘテロ原子を含んでもよいメチレン鎖
    で６員環を形成してもよく、R6及びR7は同一又は相異な
    り水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、置換され
    ていてもよいアリル基又は５員もしくは６員の複素環を
    示す］ で表されるインドール誘導体及びそれらの医薬的に許容
    された塩及びその水和物を製造するにあたり、一般式
    ［VI］ ［式中、R1,R2,R3,R4及びR5は前述の通りである］ で表される化合物と一般式［IV］ ［式中、R6及びR7は前述の通りであり、Ｘはハロゲン原
    子を表し、R10は炭素数１〜６の低級アルキル基、置換
    されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
    いアリル基を表す］ で表される化合物を過剰の塩基の存在下に反応させて一
    般式［VII］ ［式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7は前述の通りであ
    る］ で表される化合物を得、ついで開環することを特徴とす
    る請求項２記載の化合物でＲ及びR8が水素原子を表す化
    合物の製造方法。
  6. 【請求項６】一般式［VIII］ ［式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、カルボキシメチル基又は置換されていてもよいアラ
    ルキル基を表し、R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水
    素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アシル基、置換
    されていてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、
    アシルオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基、
    置換されていてもよいアリルオキシ基又は置換されてい
    てもよいアラルキルオキシ基を表すか、R2とR3でメチレ
    ンジオキシ基を表してもよく、R5は水素原子、炭素数１
    〜６の低級アルキル基又は置換されていてもよいアラル
    キル基を表すか、ＲとR4又はR1とR5とでヘテロ原子を含
    んでもよいメチレン鎖で６員環を形成してもよく、R6及
    びR7は同一又は相異なり水素原子、炭素数１〜６の低級
    アルキル基、置換されていてもよいアリル基又は５員も
    しくは６員の複素環を示し、R10は炭素数１〜６の低級
    アルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を表
    す］ で表されるインドール誘導体及びそれらの医薬的に許容
    された塩及びその水和物を製造するにあたり、一般式
    ［IX］ ［式中、R,R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7は前述の通りであ
    る］ で表される化合物と一般式［Ｘ］ R10OH ［Ｘ］ ［式中、R10は前述の通りである］ で表される化合物をアゾジカルボン酸ジエチル及びトリ
    フェニルホスフィンの存在下に反応させることを特徴と
    する請求項２記載の化合物でR8が炭素数１〜６の低級ア
    ルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を表す
    化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】一般式［XI］ ［式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、又は置換されていてもよいアラルキル基を表し、
    R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水素原子、ハロゲン
    原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の
    低級アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアラルキ
    ル基、置換されていてもよいアリルオキシ基又は置換さ
    れていてもよいアラルキルオキシ基を表すか、R2とR3で
    メチレンジオキシ基を表してもよく、R5は水素原子、炭
    素数１〜６の低級アルキル基又は置換されていてもよい
    アラルキル基を表すか、ＲとR4又はR1とR5とでヘテロ原
    子を含んでもよいメチレン鎖で６員環を形成してもよ
    く、R6及びR7は同一又は相異なり水素原子、炭素数１〜
    ６の低級アルキル基、置換されていてもよいアリル基又
    は５員もしくは６員の複素環を示す］ で表されるインドール誘導体及びそれらの医薬的に許容
    された塩及びその水和物を製造するにあたり、一般式
    ［II］ ［式中、R,R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7は前述の通りであ
    り、R8は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、置
    換されていてもよいアラルキル基又は置換されていても
    よいアリル基を表す］ で表される化合物を還元することを特徴とする請求項３
    記載の化合物でR9が水素原子を表す化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】一般式［XI］ ［式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、カルボキシメチル基又は置換されていてもよいアラ
    ルキル基を表し、R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水
    素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、置換されていて
    もよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換されて
    いてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリル
    オキシ基又は置換されていてもよいアラルキルオキシ基
    を表すか、R2とR3でメチレンジオキシ基を表してもよ
    く、R5は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基又は
    置換されていてもよいアラルキル基を表すか、ＲとR4又
    はR1とR5とでヘテロ原子を含んでもよいメチレン鎖で６
    員環を形成してもよく、R6及びR7は同一又は相異なり水
    素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されてい
    てもよいアリル基又は５員もしくは６員の複素環を示
    す］ で表されるインドール誘導体及びそれらの医薬的に許容
    された塩及びその水和物を製造するにあたり、一般式
    ［IX］ ［式中、R,R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7は前述の通りであ
    る］ で表される化合物をα−ハロエステルと反応させ、混合
    酸無水物を形成させ、ついで還元することを特徴とする
    請求項３記載の化合物でR9が水素原子を表す化合物の製
    造方法。
  9. 【請求項９】一般式［XII］ ［式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、又は置換されていてもよいアラルキル基を表し、
    R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水素原子、ハロゲン
    原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の
    低級アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアラルキ
    ル基、置換されていてもよいアリルオキシ基又は置換さ
    れていてもよいアラルキルオキシ基を表すか、R2とR3で
    メチレンジオキシ基を表してもよく、R5は水素原子、炭
    素数１〜６の低級アルキル基又は置換されていてもよい
    アラルキル基を表すか、ＲとR4又はR1とR5とでヘテロ原
    子を含んでもよいメチレン鎖で６員環を形成してもよ
    く、R6及びR7は同一又は相異なり水素原子、炭素数１〜
    ６の低級アルキル基、置換されていてもよいアリル基又
    は５員もしくは６員の複素環を示し、R11は炭素数１〜
    ６の低級アルキル基、炭素数２〜６の低級アルケニル
    基、アシル基又は置換されていてもよいアラルキル基を
    表す］ で表されるインドール誘導体及びそれらの医薬的に許容
    された塩及びその水和物を製造するにあたり、一般式
    ［XI］ ［式中、R,R1,R2,R3,R4,R5,R6及びR7は前述の通りであ
    る］ で表される化合物と一般式［XIII］ R11Y ［XIII］ ［式中、R11は炭素数１〜６の低級アルキル基、アシル
    基、炭素数２〜６の低級アルニケル基又は置換されてい
    てもよいアラルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表
    す］ で表される化合物を反応させることを特徴とする請求項
    ３記載の化合物でR9が炭素数１〜６の低級アルキル基、
    炭素数２〜６の低級アルケニル基、アシル基又は置換さ
    れていてもよいアラルキル基を表す化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】一般式［XIV］ ［式中、R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水素原子、
    ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数
    １〜６の低級アルコキシ基、アシル基、置換されていて
    もよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アシルオキ
    シ基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されて
    いてもよいアリルオキシ基又は置換されていてもよいア
    ラルキルオキシ基を表すか、R2とR3でメチレンジオキシ
    基を表してもよく、R5は水素原子、炭素数１〜６の低級
    アルキル基又は置換されていてもよいアラルキル基を表
    すか、ＲとR4又はR1とR5とでヘテロ原子を含んでもよい
    メチレン鎖で６員環を形成してもよく、R6及びR7は同一
    又は相異なり水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、置換されていてもよいアリル基又は５員もしくは６
    員の複素環を示し、Ａは-COOR8（R8は水素原子、炭素数
    １〜６の低級アルキル基、置換されていてもよいアラル
    キル基又は置換されていてもよいアリル基を表す）又は
    -CH2OR9（R9は水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、炭素数２〜６の低級アルケニル基、アシル基又は置
    換されていてもよいアラルキル基を表す）を表し、R12
    は炭素数１〜６の低級アルキル基、カルボキシメチル基
    又は置換されていてもよいアラルキル基を表す］ で表されるインドール誘導体、それらの医薬的に許容さ
    れた塩及びその水和物を製造するにあたり、一般式［X
    V］ ［式中、R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7及びＡは前述の通りであ
    る］ で表される化合物と一般式［XVI］ R12Y ［XVI］ ［式中、R12は前述の通りであり、Ｙはハロゲン原子を
    表す］ で表される化合物を反応させることを特徴とする請求項
    １記載の化合物でＲが炭素数１〜６の低級アルキル基、
    カルボキシメチル基又は置換されていてもよいアラルキ
    ル基を表す化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、カルボキシメチル基又は置換されていてもよいアラ
    ルキル基を表し、R1,R2,R3及びR4は同一又は相異なり水
    素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル
    基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、アシル基、置換
    されていてもよいアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、
    アシルオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基、
    置換されていてもよいアリルオキシ基又は置換されてい
    てもよいアラルキルオキシ基を表すか、R2とR3でメチレ
    ンジオキシ基を表してもよく、R5は水素原子、炭素数１
    〜６の低級アルキル基又は置換されていてもよいアラル
    キル基を表すか、ＲとR4又はR1とR5とでヘテロ原子を含
    んでもよいメチレン鎖で６員環を形成してもよく、R6及
    びR7は同一又は相異なり水素原子、炭素数１〜６の低級
    アルキル基，置換されていてもよいアリル基又は５員も
    しくは６員の複素環を示し、Ａは-COOR8（R8は水素原
    子、炭素数１〜６の低級アルキル基、置換されていても
    よいアラルキル基又は置換されていてもよいアリル基を
    表す）又は-CH2OR9（R9は水素原子、炭素数１〜６の低
    級アルキル基、炭素数２〜６の低級アルケニル基、アシ
    ル基又は置換されていてもよいアラルキル基を表す）を
    表す］ で表されるインドール誘導体、それらの医薬的に許容さ
    れた塩及びその水和物の少なくとも一種以上を有効成分
    とする脂質低下剤。
JP1119787A 1989-05-12 1989-05-12 インドール誘導体及びその製造方法 Expired - Lifetime JPH07103105B2 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1119787A JPH07103105B2 (ja) 1989-05-12 1989-05-12 インドール誘導体及びその製造方法
AU54729/90A AU622545B2 (en) 1989-05-12 1990-05-07 Indole derivative and method of production thereof
HU903016A HU215953B (hu) 1989-05-12 1990-05-11 Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CN90104271A CN1027066C (zh) 1989-05-12 1990-05-12 吲哚衍生物的制备方法
KR90006788A KR960007078B1 (en) 1989-05-12 1990-05-12 Indole derivatives and the preparation process
EP90109012A EP0397210A1 (en) 1989-05-12 1990-05-14 Indole derivative and method of production thereof
US07/523,577 US5137909A (en) 1989-05-12 1990-05-14 Indole derivative and method of production thereof
CA002016664A CA2016664C (en) 1989-05-12 1990-05-14 Indole derivative and method of production thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1119787A JPH07103105B2 (ja) 1989-05-12 1989-05-12 インドール誘導体及びその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02300164A JPH02300164A (ja) 1990-12-12
JPH07103105B2 true JPH07103105B2 (ja) 1995-11-08

Family

ID=14770214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1119787A Expired - Lifetime JPH07103105B2 (ja) 1989-05-12 1989-05-12 インドール誘導体及びその製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5137909A (ja)
EP (1) EP0397210A1 (ja)
JP (1) JPH07103105B2 (ja)
KR (1) KR960007078B1 (ja)
CN (1) CN1027066C (ja)
AU (1) AU622545B2 (ja)
CA (1) CA2016664C (ja)
HU (1) HU215953B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07103105B2 (ja) * 1989-05-12 1995-11-08 杏林製薬株式会社 インドール誘導体及びその製造方法
US5229409A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles
MX9304801A (es) * 1992-08-06 1997-06-28 Warner Lambert Co 2-toindoles (selenoidoles) disulfuros (seleniduros) relacinados, los cuales inhiben a las proteinas tirosina cinasas y los cuales tienen propiedades anti-tumorales.
WO1994003427A1 (en) * 1992-08-06 1994-02-17 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
FR2720064B1 (fr) * 1994-05-19 1996-06-28 Adir Thiacycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0853424A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
HRP960015B1 (en) * 1995-02-01 2000-12-31 Bayer Ag Substituted indole derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2054462A1 (en) * 1969-07-07 1971-04-23 Anvar Thiopyranno indoles for use in photographic emulsions
US3803319A (en) * 1971-01-04 1974-04-09 L Musajo Treating hyperlipemia with isatin
US4059583A (en) * 1975-11-13 1977-11-22 Mcneil Laboratories, Incorporated Substituted indoles
DE2950095A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzothiazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4654360A (en) * 1984-06-01 1987-03-31 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,2,3-trisubstituted indoles for treatment of inflammation
DE3529994A1 (de) * 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
IL93401A (en) * 1989-03-08 1994-08-26 Kali Chemie Pharma Gmbh H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them
JPH07103105B2 (ja) * 1989-05-12 1995-11-08 杏林製薬株式会社 インドール誘導体及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US5137909A (en) 1992-08-11
JPH02300164A (ja) 1990-12-12
CN1027066C (zh) 1994-12-21
CA2016664C (en) 2001-05-01
HUT55755A (en) 1991-06-28
HU215953B (hu) 1999-03-29
EP0397210A1 (en) 1990-11-14
HU903016D0 (en) 1990-09-28
AU622545B2 (en) 1992-04-09
CN1048033A (zh) 1990-12-26
CA2016664A1 (en) 1990-11-12
AU5472990A (en) 1990-11-15
KR900018023A (ko) 1990-12-20
KR960007078B1 (en) 1996-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2281815B1 (en) 4-(Acetylamino)-3-[(4-chlorophenyl)thio]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid ethyl ester intermediate compound
JPH0653736B2 (ja) 新規な酸性インド−ル化合物
US4892963A (en) N-phenyl amide compounds
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
JPH05208978A (ja) １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕ピロール−１−カルボン酸エステルの５位のアロイル化方法
JPH07103105B2 (ja) インドール誘導体及びその製造方法
US4057641A (en) Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid
US3468939A (en) 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds
JPH0222059B2 (ja)
EP0024807B1 (en) Benzocycloheptapyrrolealkanoic acids and their derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4551457A (en) Substituted thiazolo[3,2-a]pyrimidines and process for their preparation
JPH06104658B2 (ja) ピロールカルボン酸誘導体
FR2849849A1 (fr) Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies
EP0080271A1 (en) Indomethacin phenyl ester derivatives, their use, and compositions containing them
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
US4198412A (en) Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions
RU2058979C1 (ru) Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе
JPS60130567A (ja) ３−置換−２−フエニルインド−ル誘導体
JPS6331470B2 (ja)
US4060550A (en) Novel n'-acylated phenyl-hydrazine and -hydrazone derivatives
JP2953653B2 (ja) ピペリジン誘導体の製造方法
EP0013726B1 (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4746663A (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative, process for its production, and antihyperlipidemic or antiatherosclerotic agent containing it
US4239896A (en) 5-(Optionally substituted 2-aminophenyl)-1H-pyrazole-3-methanol
GB2132618A (en) Dibenzocycloheptenylidenes