JPH04234380A - ホルスコリンの６−アシル、７−アシルおよび６，７−ジアシル同族体の製法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、医薬として有用であるホルスコ
リンの６−アシル、７−アシル、６，７−ジアシル同族
体およびその誘導体およびその薬学的に許容し得る塩を
製造する新規な方法に関するものである。本発明の化合
物は、一般式Ｉ

【０００２】

【化４】 により示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩
である。

【０００３】上記式において、Ｒ１およびＲ２は、等し
いかまたは異なっておりそしてヒドロキシ、アセトキシ
、基−ＯＣＯＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｎＸ（式中、Ｒ３
は水素またはアルキルを示し、ｎは０〜１０の整数を示
し、Ｘは水素、ハロゲン、アルキルまたは基−ＮＲ４Ｒ
５を示し、Ｒ４およびＲ５は、これらが同じである場合
は水素またはアルキルを示しそしてこれらが同じでない
場合はＲ４は水素を示しそしてＲ５はアルキル、アリー
ル、アラルキルまたは置換されたアルキルを示し、また
はＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒
になって複素環式基を形成しそしてこの複素環式基はＮ
、Ｏ、Ｓのような追加的な１個の異種原子または２個以
上の異種原子を含有していてもよくそしてこの複素環式
基は、場合によっては１または２以上の位置においてハ
ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキ
シル、ニトロまたはシアノ基のような置換基により置換
されていてもよい）または基−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７（式中
、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＲ４およびＲ５に対して
定義したと同じ意義を有す）を示し、“ａ”は、炭素原
子Ｃ−５およびＣ−６の間の随意の追加的な結合を示す
そして但し、この追加的な結合が存在する場合は、Ｒ１
は水素のみを示しそしてＲ２は上述したと同じ意義を有
す。

【０００４】アルキルなる用語は、１〜６個、好ましく
は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、第３ブチルまたはペンチル、好ましくはメチ
ルを示す。

【０００５】アリールなる用語は、フェニルを示し、そ
してこのフェニルは場合によっては１または２以上の位
置において、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくは塩素または
弗素、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルのよう
な基により置換されていてもよい。

【０００６】アラルキルなる用語は、ベンジル基（該基
中のフェニルは上述した同じ意義を有す）を示す。複素
環式基なる用語は、例えばピペリジノ、モルホリノ、ピ
ペラジノ、ピロリジノまたはホモピペラジノ（これらの
基は好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルにより置換されて
いてもよい）のような基を示す。

【０００７】薬学的に許容し得る塩は、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような無機酸付加
塩または例えばギ酸、酢酸、フマール酸、マレイン酸、
クエン酸、酒石酸、乳酸またはメタンスルホン酸の塩の
ような有機酸付加塩を意味する。

【０００８】本発明の方法においては、一般式Ｉの化合
物は、一般式ＩＩ

【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２および“ａ”は上述したと同じ意義
を有す）により示されるホルスコリンの１α，９α−Ｏ
−イソプロピリデン誘導体およびその誘導体から有利に
製造される。

【０００９】

【従来の技術】式Ｉの化合物を製造する既知の方法は、
（ａ）　　直接、１−ＯＨまたは１−ＯＨ／９−ＯＨ位
における保護基の使用なしに、（ｉ）式Ｉの化合物と一
緒に得られた１−アシル化異性体生成物を分離するかま
たは（ｉｉ）選択的に１−位のアシル基を除去する長た
らしい方法（Ｅ．Ｐ．Ａ．　０１９３１３２、インド特
許１６３２４２、西独特許出願Ｐ　３５３５０８６．５
、Ｅ．Ｐ．Ａ．　０２２２４１３、Ｊ．Ｐ．Ａ．１５９
６３８）によって、（ｂ）　　１−ＯＨ基をｔ−ブチル
ジメチルシリルまたはメトキシエトキシメチルのような
保護基で保護しそして式Ｉに定義したようなアシル基を
７−ＯＨおよび（または）６−ＯＨ基において導入した
後に保護基を除去する方法（Ｅ．Ｐ．　０１９３１３２
およびＥ．Ｐ．　０２２２４１３、インド特許１６４６
７５、西独特許出願Ｐ　３６２３３００．５、インド特
許出願２６６／ＢＯＭ／８７および西独特許出願Ｐ　３
７４０６２５．６）によって、（ｃ）　　カルボニル（
Ｃ＝Ｏ）、チオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）、＝ＣＮＮＲＲ′
７のような基により１−ＯＨ基を９−ＯＨ基と一緒に保
護しそして上述したようなアシル基を７−ＯＨおよび（
または）６−ＯＨ基に導入した後に１，９−保護基を除
去する方法（Ｅ．Ｐ．　０１９３１３２）によって、 一般式ＩＩＩ

【００１０】

【化６】 （式中、“ａ”およびＲ１は上述したと同じ意義を有す
）の化合物の７−ＯＨ基をアシル化する方法を包含する
。

【００１１】従来の技術の方法は、すべて不利点を有し
ている。７−ＯＨ基の直接的なアシル化を実施する方法
は、遊離１−ＯＨ基の存在下における７−ＯＨ基のアシ
ル化の低い選択性により制限される。

【００１２】１，６−ジアシルオキシ−、１，７−ジア
シルオキシ−または１，６，７−トリアシルオキシ誘導
体から１−アシルオキシ位のアシル基を除去する工程を
使用する方法は、６−アシルオキシ、７−アシルオキシ
−または６，７−ジアシルオキシ−基の存在下における
１−位の脱アシル化の低い選択性により制限される。

【００１３】１−ＯＨまたは１−ＯＨ／９−ＯＨ位にお
ける保護基を使用する方法は、高価な、容易に商業的に
入手できないそして所望の化合物Ｉの低収率がもたらさ
れるはげしい方法条件に付される保護／脱保護に対して
使用される試薬の性質により制限される。

【００１４】本発明の方法 本発明は、驚くべきことには、はじめに１，９−イソプ
ロピリデン保護中間体を使用して、慣用のアシル化およ
び（または）アシル移動方法により相当する６−アシル
−、７−アシル−または６，７−ジアシル同族体を製造
しそしてそれから以下に述べるような適当な試薬による
処理によって１，９−Ｏ−イソプロピリデン基を除去す
ることによって、高度に純粋な式Ｉのホルスコリンの６
−アシル−、７−アシル−または６，７−ジアシル同族
体およびその誘導体が容易且つ経済的に得られるという
徹底的な研究および知見から生まれたものである。スキ
ームＩは、本発明の式ＩＩの適当な６−アシル−、７−
アシル−および６，７−ジアシル−ホルスコリン同族体
の新規な１，９−Ｏ−イソプロピリデン誘導体（スキー
ムＩ、式１〜５）の製造を示す。

【００１５】さらに本発明の決定的且つ欠くことのでき
ない部分は、１，９−Ｏ−イソプロピリデン保護基の除
去である。このような除去は、文献において、他の化合
物について十分に記載されておりそして一般に、例えば
酢酸、塩酸、過塩素酸またはイオン交換樹脂のような酸
性試薬の使用により行われる。しかしながら、これらの
報告されている方法は、６−位および（または）７−位
に酸不安定基を有する本発明の化合物に対して記載され
ているように使用する場合は、一般に６−アシル基およ
び（または）７−アシル基が開裂された化合物を含有す
る生成物の混合物を生ずる。

【００１６】驚くべきことには、本発明の１，９−Ｏ−
イソプロピリデン化合物は、約１．０〜３．５のｐＨ値
、好ましくはｐＨ１．０〜１．３で、約０〜８０℃、好
ましくは２５〜６０℃の範囲の温度で、約７２時間まで
、好ましくは１時間以下〜２４時間までの時間溶液中で
処理することによって、６−アシル基および（または）
７−アシル基に対する有意の作用なしに１，９−位にお
いて選択的に脱保護基化することができるということを
見出した。スキームＩは、また、本発明の脱保護基化さ
れた化合物Ｉ（スキームＩ、式６〜８）を示す。

【００１７】

【化７】

【００１８】特に具体的に請求される本発明の式ＩＩの
化合物は、表１〜３に示す通りである。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【表２】

【００２１】

【表３】 特に具体的に請求される本発明の式Ｉの化合物は、表４
〜５に示される通りである。

【００２２】

【表４】

【００２３】

【表５】

【００２４】すなわち、本発明は、これらの知見を基に
して達成された。一般式ＩおよびＩＩにおけるアシルオ
キシ基の例は、アシル、例えばアセチルオキシ、ハロア
シル、例えばクロロアセチルオキシ、クロロプロピオニ
ルオキシ、クロロブチリルオキシ、アミノアシル、例え
ばピペリジノアセチルオキシ、２−ピペリジノプロピオ
ニルオキシ、２−Ｎ−メチルピペラジノプロピオニルオ
キシ、２−ジメチルアミノプロピオニルオキシ、３−モ
ルホリノブチリルオキシ、イミダゾリルカルボニルオキ
シ、メチルアミノカルボニルオキシを包含する。

【００２５】一般式ＩＩの化合物の例は、次の通りであ
る。 ８，１３−エポキシ−６β，７β−ジヒドロキシ−１α
，９α−Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−
１１−オン、（化合物Ｎｏ．２） ７β−クロロアセチルオキシ−８，１３−エポキシ−６
β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピリデン−
ラブド−１４−エン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．３）
７β−（３−クロロプロピオニルオキシ）−８，１３−
エポキシ−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イソプ
ロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン、（化合
物Ｎｏ．４） ７β−（４−クロロブチリルオキシ）−８，１３−エポ
キシ−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピ
リデン−１４−エン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．５）
７β−ピペリジノアセチルオキシ−８，１３−エポキシ
−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピリデ
ン−ラブド−１４−エン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．
６） ７β−（３−ピペリジノプロピオニルオキシ）−８，１
３−エポキシ−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イ
ソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン、（
化合物Ｎｏ．７） ７β−（３−ジメチルアミノプロピオニルオキシ）−８
，１３−エポキシ−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ
−イソプロピリデン−１４−エン−１１−オン、（化合
物Ｎｏ．８） ７β−（４−モルホリノブチリルオキシ）−８，１３−
エポキシ−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イソプ
ロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン、（化合
物Ｎｏ．９） ６β−（ピペリジノアセチルオキシ）−８，１３−エポ
キシ−７β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピ
リデン−ラブド−１４−エン−１１−オン、（化合物Ｎ
ｏ．１４） ６β−（３−ピペリジノプロピオニルオキシ）−８，１
３−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イ
ソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン、（
化合物Ｎｏ．１６） ６β−（３−ジメチルアミノプロピオニルオキシ）−８
，１３−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ
−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン
、（化合物Ｎｏ．１５） ７β−アセトキシ−６β−ピペリジノアセチルオキシ−
８，１３−エポキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピリデ
ン−ラブド−１４−エン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．
１７） ７β−アセトキシ−６β−（３−ジメチルアミノプロピ
オニルオキシ）−８，１３−エポキシ−１α，９α−Ｏ
−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン
、（化合物Ｎｏ．１９） ７β−アセトキシ−６β−（３−ピペリジノプロピオニ
ルオキシ）−８，１３−エポキシ−１α，９α−Ｏ−イ
ソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン、（
化合物Ｎｏ．１８） ８，１１−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１α，９α−
Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−５，１４−ジエン−１
１−オン、（化合物Ｎｏ．１０） ７β−アセトキシ−８，１３−エポキシ−１α，９α−
Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−５，１４−ジエン−１
１−オン、（化合物Ｎｏ．１１） ７β−イミダゾリルカルボニルオキシ−８，１３−エポ
キシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−５
，１４−ジエン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．１２）７
β−（Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）−８，１３
−エポキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピリデン−ラブ
ド−５，１４−ジエン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．１
３）

【００２６】式Ｉの化合物の例は、次の通りである。 ６β−ピペリジノアセチルオキシ−１α，７β，９α−
トリヒドロキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．２０）６β−（３−
ジメチルアミノプロピオニルオキシ）−１α，７β，９
α−トリヒドロキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１
４−エン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．２３） ７β−アセトキシ−６β−（ピペリジノアセチルオキシ
）−１α，９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−
ラブド−１４−エン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．２１
） ７β−アセトキシ−６β−（３−ジメチルアミノプロピ
オニルオキシ）−１α，９α−ジヒドロキシ−８，１３
−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン、（化合
物Ｎｏ．２４） ７β−アセトキシ−６β−（３−ジメチルアミノプロピ
オニルオキシ）−１α，９α−ジヒドロキシ−８，１３
−エポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン塩酸塩、
（化合物Ｎｏ．２５） ７β−アセトキシ−６β−（３−ピペリジノプロピオニ
ルオキシ）−１α，９α−ジヒドロキシ−ラブド−５，
１４−ジエン−１１−オン塩酸塩半水和物、（化合物Ｎ
ｏ．２２） ７β−（Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）−８，１
３−エポキシ−１α，９α−ジヒドロキシ−ラブド−５
，１４−ジエン−１１−オン、（化合物Ｎｏ．２６）。

【００２７】１，９−Ｏ−イソプロピリデン保護基は、
それ自体既知の方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１
９８９、ｐ．７１１〜７１３）で導入される。５−エン
二重結合もまた、文献から知られている普通の方法によ
り得ることができる。

【００２８】アシル化剤は、１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール、酢酸、プロピオン酸、酪酸およびその反応
性誘導体、例えば酸ハライドまたは酸無水物である。Ｒ
２がＯＨである式ＩＩの化合物のアシル化は、場合によ
ってはベンゼン、クロロホルム、エーテルのような溶剤
を使用しそして氷による冷却下でまたは約使用した溶剤
の沸点までの高温度の加熱下で、ピリジンのような塩基
の存在下において、化合物１モル当りアシル化剤約２〜
３モルを使用して約０．５〜４８時間、好ましくは２〜
２４時間実施される。

【００２９】６−ＯＨ基への７−アシル基の移動を行う
場合は、適当な化合物を、以下に示す２つの方法の何れ
かの方法により処理する。 （ａ）　　例えばメタノール、アセトン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは水とこれ
らの溶剤のそれぞれとの混合物、好ましくはアセトニト
リルおよび水の混合物のような有機溶剤中において、７
−アミノアシルオキシ化合物を、無機塩基、例えばＮａ
ＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨで処理する。反応
は、約１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１時間、
好ましくは室温で行われる。 （ｂ）　　場合によってはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジグリコン、ニトロベンゼ
ンまたはクロロベンゼンのような無水の溶剤を使用して
、撹拌および窒素雰囲気下で、７−アミノアシルオキシ
化合物を約１５分〜１時間融成物を形成する温度に加熱
する。

【００３０】表２における化合物１３のような７−カル
バモイルオキシ化合物の製造は、酢酸エチル、クロロホ
ルム、トルエンのような有機溶剤を使用して、約０℃〜
溶剤の沸点の温度好ましくは室温で約１〜４８時間、７
−イミダゾリルカルボニルオキシ誘導体（表２、化合物
１２）を適当なアミンで処理することにより実施される
。

【００３１】式ＩＩの化合物中の１，９−Ｏ−イソプロ
ピリデン基の除去は、場合によっては例えばエタノール
またはテトラヒドロフランのような溶剤の存在下におい
て、約０〜８０℃、好ましくは２５〜６０℃の温度で約
７２時間まで、好ましくは＜１〜２４時間、ｐＨを酸性
試薬、例えば水性塩酸、酢酸またはオルト燐酸単独また
は混合物の使用により、または緩衝剤試薬の使用により
、またはイオン交換体の使用により約１．０〜３．５、
好ましくは１．０〜１．３に調整した水溶液中で化合物
を処理することによって実施される。生成物は、反応混
合物からの結晶化によりまたは反応混合物を中和し、有
機溶剤で抽出し、有機層を水で洗浄し、脱水剤、例えば
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に真空濃縮するこ
とにより得ることができる。得られた残留物は、結晶化
により精製される。

【００３２】本発明の化合物は、必要に応じて、慣用の
操作によって、塩酸塩のような薬学的に許容し得る塩に
変換される。従来の技術において報告されている収率に
比較して、本発明の方法により製造したときの本発明の
若干の化合物、例えば７β−アセトキシ−６β−（３−
Ｎ−ジメチルアミノプロピオニルオキシ）−１α，９α
−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−１４−
エン−１１−オンおよび１α，９α−ジヒドロキシ−７
β−（Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシ）−８，１３
−エポキシ−ラブド−５，１４−ジエン−１１−オンの
得られた収率の改善は、表６に示す通りである。

【００３３】

【表６】

【００３４】以下の実施例は、本発明を説明するために
示すものであって、本発明の範囲を限定するものではな
い。

【００３５】実施例１ ６β，７β−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−１α
，９α−Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−
１１−オン ホルスコリン（５１．２５ｇ、０．１２５モル）を、無
水のアセトン（４６ｍｌ）およびエーテル（７５ｍｌ）
に溶解する。無水のエーテル７５ｍｌに溶解した塩化ア
ルミニウム（２０ｇ、０．１５モル）のエーテル溶液を
、室温で撹拌しながら滴下する。反応混合物を同じ温度
で２〜３時間撹拌する。反応完了後、混合物を、はじめ
に、酢酸エチル（２５０ｍｌ）でうすめそしてそれから
冷水（５０ｍｌ）でうすめる。有機層を分離しそして蒸
発乾固する。 残留物をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、４％水性
水酸化ナトリウム（１２５ｍｌ）を加えそして混合物を
室温で１８時間撹拌する。メタノールを真空除去して、
所望の化合物（４１ｇ）を沈殿として得そして濾過する
。濾液を酢酸エチルで抽出して、さらに必要な化合物５
ｇを得る。融点１１６〜１１８℃。収率９０．２％。

【００３６】実施例２ ７β−ヒドロキシ−８，１３−エポキシ−１α，９α−
Ｏ−イソプロピリデン−ラブド−５，１４−ジエン−１
１−オン ジクロロメタン（２００ｍｌ）およびピリジン（３８．
５ｍｌ、０．４８モル）中の７β−アセトキシ−８，１
３−エポキシ−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イ
ソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン（９
０ｇ、０．２モル）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１
００ｍｌ）中の塩化チオニル（１７．５ｍｌ、０．２４
モル）の溶液を、室温で滴加する。塩化チオニル溶液の
添加後、反応混合物の温度を４０℃に上昇させそして撹
拌しながらこの温度に３時間保持する。反応混合物を、
室温に冷却しそして５％冷塩酸水溶液次いで５％重炭酸
ナトリウム溶液で急速に次に食塩水で洗浄し次に乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）する。溶剤を減圧下で除去しそして得ら
れた油状生成物をメタノール（６６０ｍｌ）に溶解しそ
してそれに、室温で徐々に水酸化ナトリウム溶液（水１
６０ｍｌに１６ｇを溶解）を加える。水酸化ナトリウム
溶液の添加後、反応混合物を４０℃に加熱しそして２時
間撹拌する。反応混合物を、真空下で１／４容量に濃縮
してメタノールを除去する。分離した油状生成物を酢酸
エチルで抽出しそしてこの抽出液を食塩水で洗浄し次に
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶剤を減圧下で除去しそし
て生成物を、溶離剤として１０％酢酸エチル−石油エー
テル（４０〜６０）を使用して、小さいシリカ−ゲルカ
ラムに通すことにより精製する。収量７５．５ｇ（９７
．８％）。

【００３７】実施例３ ７β−クロロアセトキシ−８，１３−エポキシ−６β−
ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピリデン−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびピリジン０．８ｍｌ
（０．０１Ｍ）中の６，７β−ジヒドロキシ−８，１３
−エポキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピリデン−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン（２．０ｇ、０．００５Ｍ
）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の塩化ク
ロロアセチル（０．４２ｍｌ）の溶液を冷却（０〜５℃
）しながら滴加する。添加後、撹拌を室温で３時間つづ
ける。次に、反応混合物を酢酸エチルでうすめそして有
機層を水、５％水性塩酸、水で洗浄しそして無水のＮａ
２ＳＯ４上で乾燥する。濾過および濃縮後、得られた残
留物を、結晶化して所望の化合物２．２ｇを得る。収率
９２％。融点１６７〜１６８℃。

【００３８】塩化クロロアセチルの代りに塩化クロロプ
ロピオニルおよび塩化クロロブチリルを使用して上述し
た操作によって、表１に示した相当する化合物Ｎｏ．４
、５が得られる。

【００３９】実施例４ １α，９α−Ｏ−イソプロピリデン−７β−イミダゾリ
ルカルボニルオキシ−８，１３−エポキシ−ラブド−５
，１４−ジエン−１１−オン 乾燥酢酸エチル（４００ｍｌ）中の１α，９α−Ｏ−イ
ソプロピリデン−７β−ヒドロキシ−８，１３−エポキ
シ−ラブド−５，１４−ジエン−１１−オン（７５ｇ、
０．１９モル）およびジイミダゾリルカルボニル（４２
．１２ｇ、０．２６モル）を、５０℃で１５時間撹拌す
る。 反応完了後、混合物を５％冷塩酸および食塩水で洗浄し
次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶剤を減圧下で除去し
そして残留物を、１０％酢酸エチル／石油エーテルから
結晶化する。収量９２．２ｇ（９８．８％）。融点１６
０〜１６１℃。

【００４０】実施例５ １α，９α−Ｏ−イソプロピリデン−７β−（Ｎ−メチ
ルアミノカルボニルオキシ）−８，１３−エポキシ−ラ
ブド−５，１４−ジエン−１１−オン 乾燥酢酸エチル（４５０ｍｌ）中の１α，９α−Ｏ−イ
ソプロピリデン−７β−イミダゾリルカルボニルオキシ
−８，１３−エポキシ−ラブド−５，１４−ジエン−１
１−オン（工程ＩＶから得られた）およびメチルアミン
塩酸塩（１ｇ）の溶液に、メチルアミンのトルエン溶液
（２５％溶液、１４０ｍｌ）を、１０ｍｌづつ４．５時
間にわたり２０分毎に加えそして室温で４８時間撹拌す
る。反応完了後、それを酢酸エチル（３００ｍｌ）でう
すめ、５％冷塩酸水溶液および食塩水で洗浄し次に乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶剤を減圧下で除去しそして残
留物を５％酢酸エチル／石油エーテルから結晶化させる
。収量８０ｇ（９３．５６％）。融点１８２〜１８３℃
。

【００４１】実施例６ ７β−〔３−（ピペリジノプロピオニル）オキシ〕−８
，１３−エポキシ−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ
−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン
クロロホルム（７ｍｌ）中のピペリジン（０．９ｍｌ）
の溶液を、無水のクロロホルム（１５ｍｌ）中の７β−
〔３−（クロロプロピオニル）オキシ〕−８，１３−エ
ポキシ−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロ
ピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン（２．０ｇ
）の溶液に加えそして室温で１時間撹拌する。反応混合
物を６０〜６５℃に加熱しそしてさらに１８時間撹拌す
る。次に、反応混合物を食塩水で洗浄しそして有機層を
分離し、乾燥するしそして濾過して乾燥剤を除去する。 濾液を濃縮して固体の残留物を得、これを、カラムクロ
マトグラフィー／結晶化により精製して、７β−〔３−
ピペリジノプロピオニルオキシ〕−８，１３−エポキシ
−６β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピリデ
ン−ラブド−１４−エン−１１−オン１．５ｇ（収率６
９％）を得る。融点１１４〜１１６℃。

【００４２】適当な７−クロロアシル−ラブダン誘導体
とともにピペリジンの代りにジメチルアミンおよびモル
ホリンを使用しそして反応混合物を加熱し、上述した操
作により、表１にに示した化合物Ｎｏ．６（収率７２％
）、Ｎｏ．８（収率９０．５％）およびＮｏ．９（収率
７４％）が得られる。

【００４３】実施例７ ６β−〔３−（ピペリジノプロピオニル）オキシ〕−８
，１３−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ
−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン
７β−〔３−ピペリジノプロピオニルオキシ〕−８，１
３−エポキシ−１α，９α−Ｏ−イソプロピリデン−ラ
ブド−１４−エン−１１−オン（１．０ｇ）を、窒素雰
囲気下でそして撹拌しながら、１３０〜１４０℃で２時
間加熱する。室温に冷却した後、残留物を塩化メチレン
（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を、室温で撹拌しながらピ
ペリジン（０．１ｍｌ）で処理する。反応混合物を、蒸
発乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精
製して出発物質０．５ｇおよび生成物０．５ｇを採取す
る。回収した出発物質を同じ方法に付して、さらに所望
の生成物０．２ｇを得る。収量０．７ｇ（７０％）。ま
た、上述した同様な操作によって、表３の化合物Ｎｏ．
１４（収率５０％）およびＮｏ．１５（収率７６％）が
得られた。

【００４４】実施例８ ７β−アセトキシ−６β−〔３−（ピペリジノプロピオ
ニル）オキシ〕−８，１３−エポキシ−１α，９α−Ｏ
−イソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン
塩酸塩 ６β−〔３−ピペリジノプロピオニルオキシ〕−８，１
３−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１α，９α−Ｏ−イ
ソプロピリデン−ラブド−１４−エン−１１−オン（１
．０ｇ）、乾燥ピリジン（３．８ｍｌ）、４−ジメチル
アミノピリジン（２ｍｇ）および酢酸無水物（０．６ｍ
ｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌する。高真空下でピ
リジンを除去し、酢酸エチルら溶解する。有機層を水で
洗浄し、乾燥（無水のＮａ２ＳＯ４）しそして濾過し次
に濾液を濃縮して油状生成物を得る。これをエーテルに
溶解しそしてエーテル性ＨＣｌで処理して所望の化合物
を得る。収率９０％。融点１３６〜１３７℃（アセトン
−石油エーテル　６０〜８０℃）。適当なラブダン誘導
体を使用し、上述した操作によって、表３の化合物Ｎｏ
．１７および１９を、ぞれぞれ７０％および９０％の収
率で得た。

【００４５】実施例９ １α，９α−ジヒドロキシ−７β−（Ｎ−メチルアミノ
カルボニルオキシ）−８，１３−エポキシ−ラブド−５
，１４−ジエン−１１−オン １α，９α−Ｏ−イソプロピリデン−７β−（Ｎ−メチ
ルアミノカルボニルオキシ）−８，１３−エポキシ−ラ
ブド−５，１４−ジエン−１１−オン（７９．３ｇ、０
．１８モル）、メタノール（５００ｍｌ）、酢酸（５８
ｍｌ）および２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を、６５℃で４８時
間撹拌する。反応混合物をその容量の１／４に真空濃縮
してメタノールを除去する。油状生成物は、放置または
冷却により固化する。この固体を濾過しそして１０％メ
タノール水溶液で洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出し次
に抽出液を蒸発乾固する。濾過により得られた固体の生
成物および濾液抽出液からの残留物を、６０℃で高真空
下で乾燥しそしてクロロホルム−石油エーテル（１：１
．２）を使用した結晶化により精製する。収量６１ｇ（
８４．８％）。融点１１０〜１１２℃。

【００４６】上述した方法と同様な方法によって、稀塩
酸でｐＨ１．０〜１．１に調整した化合物Ｎｏ．１４、
１５、１７、１８、１９の相当する塩酸塩の水溶液を使
用してそして３０〜４０℃で３〜５時間加熱することに
よって、表４に示したそれぞれ相当する１，９−ジヒド
ロキシ化合物Ｎｏ．２０、２３、２１、２２、２４を、
上述したと同様な方法によりまたは反応混合物を凍結乾
燥しそして残留物を結晶化することにより、それぞれ５
０、８８、６２、６０、８８％の収率で得た。

【００４７】上述した実施例に対するＰＭＲデータ

【０
０４８】

【実施例】実施例１（化合物Ｎｏ．２）ＰＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：δ＝６．００　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８
　Ｈｚ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、
　５．１　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊ
ジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．９４　（ｄ
のｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈ
ｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．４４　（ｂｔ，　６−ＣＨ
）、　４．２４　（ｂｓ，　１β−ＣＨ）、　３．９６
　（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ）、　２．
９８　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）
、２．６２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−
ＣＨ）、　２．１　（ｄ，　Ｊ５，６＝２　Ｈｚ，　５
　ＣＨ）、　１．６、　１．４４、　１．４、　１．０
８　（ｓ，　５×ＣＨ３）、　１．３　（ｓ，イソプロ
ピリデンジオキシ）。

【００４９】

【化８】

【００５０】実施例２（化合物Ｎｏ．１０）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝５．９６　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０
．８　Ｈｚ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ
）、　５．５　（ｄ，　Ｊ６，７＝２．５　Ｈｚ，　７
−ＣＨ）、　５．２５　（ｄ，　Ｊ６，７＝２．５　Ｈ
ｚ，　６−ＣＨ）、　５．０４　（ｄのｄ，　Ｊトラン
ス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ
）、　４．８　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，
　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．３　（
ｂｔ，　１β−ＣＨ）、　３．１６　（ｄ，　Ｊ＝１８
　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、　２．４２　（ｄ，　Ｊ＝１
８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、　１．４、　１．３６、　
１．３２、　１．２　（ｓ，　５×ＣＨ３）、　１．３
２　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００５１】実施例３（化合物Ｎｏ．３）ＰＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ＝５．９　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８
　Ｈｚ，　Ｊトランス＝１８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、
　５．３４　（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ
）、　５．１６　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ
，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．９　
（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２
　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．４６　（ｂｔ，　６−
ＣＨ）、　４．２４　（ｂｓ，　１β−ＣＨ）、　４．
１２　（ｓ，　７−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２Ｃｌ）、　２．９
８　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、
　２．６２（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−Ｃ
Ｈ）、　２．２　（ｄ，　Ｊ５，６＝２　Ｈｚ，　５−
ＣＨ）、　１．６８、　１．５６、　１．４１、　１．
３、　１．０４　（ｓ，　５×ＣＨ３）、　１．３　（
ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００５２】実施例４（化合物Ｎｏ．１２）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝８．０８　（ｓ，　２′Ｈ）、　７．
４　（ｓ，　５′Ｈ）、　７．０　（ｓ，　４′Ｈ）、
　６．０４　（ｄ，　Ｊ６，７＝２．５　Ｈｚ，７−Ｃ
Ｈ）、　５．８６　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈ
ｚ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　５
．４４　（ｄ，　Ｊ６，７＝２　Ｈｚ，　６−ＣＨ）、
　５．１６　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　
Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．９　（ｄ
のｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈ
ｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．２８　（ｂｔ，　１β−Ｃ
Ｈ）、　３．２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１
２−ＣＨ）、　２．３６　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈ
ｚ，　１２−ＣＨ）、　１．６４、１．４８、１．４６
、　１．２８、　１．２、　１．１６　（ｓ，　５×Ｃ
Ｈ３）、　１．３２　（ｓ，　イソプロピリデンジオキ
シ）。

【００５３】実施例５（化合物Ｎｏ．１３）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝５．８８　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０
．８　Ｈｚ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ
）、　５．７５　（ｄ，　Ｊ６，７＝２．５　Ｈｚ，　
７−ＣＨ）、　５．４２　（ｄ，　Ｊ６，７＝２．５　
Ｈｚ，　６−ＣＨ）、　５．２２　（ｄのｄ，　Ｊトラ
ンス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−
Ｈ）、　４．９２　（ｄのｄ，Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ
，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．７０
　（ｂｓ，　ＮＨ）、　４．２６　（ｂｓ，　１β−Ｃ
Ｈ）、　３．２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１
２−ＣＨ）、　２．８　（ｄ，　ＪＮＨ，ＣＨ３＝５．
４　Ｈｚ，　Ｎ−ＣＨ３）、　２．３６（ｄ，　Ｊジェ
ム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、　１．４４、　１．
３６、　１．２８、　１．２　（ｓ，　５×ＣＨ３）、
　１．３２　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００５４】実施例６（化合物Ｎｏ．７）ＰＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ＝５．９８　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．
８　Ｈｚ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）
、　５．１４　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，
　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．９７　
（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ）、　４．９
（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２
　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．６４　（ｂｔ，　６−
ＣＨ）、　４．２６　（ｂｔ，　１β−ＣＨ）、　３．
６　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、
　２．６２　（ｄ，　Ｊジェム＝１０　Ｈｚ，　１２−
ＣＨ）、　２．３〜２．８　（ｍ，　ＣＯＣＨ２，　Ｎ
−ＣＨ２）、　２．１６　（ｄ，　Ｊ５，６＝２　Ｈｚ
，　５−ＣＨ）、　１．７、　１．５、　１．４２、　
１．３２、　１．２８、　１．０２　（ｓ，　５×ＣＨ
３）、　１．３６　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ
）。

【００５５】実施例６（化合物Ｎｏ．９）ＰＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ＝５．９２　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１
７　Ｈｚ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）
、　５．２８　（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−Ｃ
Ｈ）、　５．１８　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈ
ｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニ−Ｈ）、　４．９２
　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝
２　Ｈｚ）、　４．４４　（ｂｔ，　６−ＣＨ）、　４
．２６　（ｂｓ，　１β−ＣＨ）、３．８〜３．６　（
ｍ，　ＯＣＨ２）、　３．０　（ｄ，　Ｊジェム＝１８
　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、　２．６４　（ｄ，　Ｊジェ
ム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、　２．６〜２．２　
（ｍ，　ＮＣＨ２）、　２．２　（ｄ，　Ｊ５，６＝３
　Ｈｚ，　５−ＣＨ）、　１．７、　１．６、　１．５
２、　１．４４、　１．０８、　（ｓ，　５×ＣＨ３）
、　１．２８　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００５６】実施例７（化合物Ｎｏ．１４）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝６．０４　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝
１７　Ｈｚ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ
）、　５．８４　（ｂｔ，　６−ＣＨ）、　５．１０　
（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２
　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．９２　（ｄのｄ，　Ｊ
シス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニ
ル−Ｈ）、　４．２８　（ｂｓ，　１β−ＣＨ）、　４
．１２　（ｄ，　Ｊ＝６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ）
、　３．２８　（ｓ，　ＯＣＯＣＨ２Ｎ）、　３．０　
（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、　２
．７　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）
、　２．６〜２．９　（ｍ，　ＣＨ２−Ｎ）、　２．３
４　（ｄ，　Ｊ５，６＝２　Ｈｚ，　５−ＣＨ）、　１
．５２、　１．４４、　１．３２、　１．０８、　１．
０　（ｓ，　５×ＣＨ３）、　１．３６　（ｓ，　イソ
プロピリデンジオキシ）。

【００５７】実施例７（化合物Ｎｏ．１６）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝６．０４　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０
．８　Ｈｚ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ
）、　５．８１　（ｂｔ，　６−ＣＨ）、　５．１２　
（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２
　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．９２　（ｄのｄ，　Ｊ
シス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニ
ル−Ｈ）、　４．２８　（ｂｓ，　１β−ＣＨ）、　４
．０８　（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ）、
　３．０　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−Ｃ
Ｈ）、　２．３〜２．８　（ｍ，　ＣＯＣＨ２，　Ｎ−
ＣＨ２）、　１．５、　１．４４、　１．３６、　１．
２８、　１．０８、　１．０　（ｓ，　５×ＣＨ３）、
　１．４４　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００５８】実施例７（化合物Ｎｏ．１５）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝６．０２　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝
１７　Ｈｚ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ
）、　５．８４　（ｂｔ，　６−ＣＨ）、　５．１２　
（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２
　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．９０　（ｄのｄ，　Ｊ
シス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニ
ル−Ｈ）、　４．２８　（ｂｓ，　１β−ＣＨ）、　４
．０８　（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ）、
　３．０　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−Ｃ
Ｈ）、　２．６２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　
１２−ＣＨ）、　２．７〜２．５　（ｍ，　ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２）、　２．２４　（ｓ，　Ｎ（ＣＨ３）２）、　１
．５６、　１．５、　１．３、　１．０　（ｓ，　５×
ＣＨ３）、　１．４４　（ｓ，　イソプロピリデンジオ
キシ）。

【００５９】実施例８（化合物Ｎｏ．１８）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝５．８５　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０
．８　Ｈｚ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ
）、　５．７５　（ｂｔ，　６−ＣＨ）、　５．３　（
ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ）、　５．１　
（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２
　Ｈｚ，ビニル−Ｈ）、　４．８６　（ｄのｄ，　Ｊシ
ス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル
−Ｈ）、　４．２８　（ｂｔ，　１β−ＣＨ）、　２．
３〜２．６　（ｍ，　ＣＯＣＨ２，　Ｎ−ＣＨ２）、　
２．４１　（ｄ，　Ｊ５，６＝２　Ｈｚ，　５−ＣＨ）
、　１．６、　１．５２、　１．４８、　１．０８、　
１．０４　（ｓ，　５×ＣＨ３）、　２．０８　（ｓ，
　ＯＣＯＣＨ３）、　１．３６　（ｓ，　イソプロピリ
デンジオキシ）。

【００６０】実施例８（化合物Ｎｏ．１７）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝５．９　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１
７　Ｈｚ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）
、　５．８４　（ｂｔ，　６−ＣＨ）、　５．３４　（
ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ）、　５．１４
　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝
２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．９０　（ｄのｄ，　
Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビ
ニル−Ｈ）、　４．２８　（ｂｓ，　１β−ＣＨ）、　
３．８　（ｓ，　ＯＣＯＣＨ２Ｎ）、　３．２〜３．５
　（ｍ，　Ｎ−ＣＨ２）、　３．０　（ｄ，　Ｊジェム
＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、　２．６６　（ｄ，　
Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、　２．４８　
（Ｊ５，６＝２　Ｈｚ，　５−ＣＨ）、　２．０４　（
ｓ，　ＯＣＯＣＨ３）、　１．４８、　１．４４、　１
．０８、　１．０　（ｓ，　５×ＣＨ３）、１．３２　
（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００６１】実施例８（化合物Ｎｏ．１９）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝５．９２　（ｄのｄ，　Ｊシス＝１０
．８　Ｈｚ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ
）、　５．８　（ｂｔ，　６−ＣＨ）、　５．３０　（
ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ）、　５．１６
　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム＝
２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．８８　（ｄのｄ，　
Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビ
ニル−Ｈ）、　４．２６　（ｂｓ，　１β−ＣＨ）、　
３．０　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ
）、　２．６２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１
２−ＣＨ）、　２．５〜２．７　（ｍ，　ＣＨ２−ＣＨ
２）、　２．４　（ｄ，　Ｊ５，６＝２　Ｈｚ，　５−
ＣＨ）、　２．２４　（ｓ，　Ｎ（ＣＨ３）２）、　２
．０　（ｓ，　ＯＣＯＣＨ３）、　１．５６、　１．５
０、　１．４４、　１．０　（ｓ，　５×ＣＨ３）、　
１．３　（ｓ，　イソプロピリデンジオキシ）。

【００６２】実施例９（化合物Ｎｏ．２６）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝５．９４　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝
１７　Ｈｚ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ）、　５．７４
　（ｄ，Ｊ６，７＝２．５　Ｈｚ，　７−ＣＨ）、　５
．４６　（ｄ，　Ｊ６，７＝２．５　Ｈｚ，　６　ＣＨ
）、　５．３　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，
　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　５．０　（
ｄのｄ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　
Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．７　（ｂｔ，　１β−Ｃ
Ｈ）、　３．１　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１
２−ＣＨ）、　２．８　（ｄ，　ＮＣＨ３）、　２．６
２　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−ＣＨ）、
　１．５６、　１．４、　１．２８、　１．２　（ｓ，
　５×ＣＨ３）、　４．７　（ｂｓ，　ＮＨ）。

【００６３】実施例９（化合物Ｎｏ．２４）ＰＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ＝５．９２　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝
１７　Ｈｚ，　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ
）、　５．８０　（ｂｔ，　６−ＣＨ）、　５．４８　
（ｄ，　Ｊ６，７＝４　Ｈｚ，　７−ＣＨ）、　５．１
８　（ｄのｄ，　Ｊトランス＝１７　Ｈｚ，　Ｊジェム
＝２　Ｈｚ，　ビニル−Ｈ）、　４．９２　（ｄのｄ，
　Ｊシス＝１０．８　Ｈｚ，　Ｊジェム＝２　Ｈｚ，　
ビニル−Ｈ）、　４．５６　（ｂｓ，　１−ＣＨ）、　
３．２０　（ｄ，　Ｊジェム＝１８　Ｈｚ，　１２−Ｃ
Ｈ）、　２．８〜２．４　（ｍ，　ＮＣＨ２）、　２．
０　（ｓ，　ＯＣＯＣＨ３）、　１．６８、　１．４８
、　１．４、　１．１０、　１．０４　（ｓ，　５×Ｃ
Ｈ３）、　２．２８　（ｓ，　Ｎ（ＣＨ３）２）、　６
．１６（ｂｓ，　９−ＯＨ）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　０〜８０℃の範囲の温度で７２時間ま
   での時間、溶液のｐＨ値を１．０〜３．５に調整するこ
   とによって一般式ＩＩ 【化１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２および“ａ”は、後述する意義を有
   す）の化合物から１，９−Ｏ−イソプロピリデン保護基
   を除去し、そして必要に応じて得られた化合物をその薬
   学的に許容し得る塩に変換することからなる一般式Ｉ【
   化２】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、等しいかまたは異なってお
   りそしてヒドロキシ、アセトキシ、基−ＯＣＯＣ（Ｒ３
   ）２（ＣＨ２）ｎＸ（式中、Ｒ３は水素またはアルキル
   を示し、ｎは０〜１０の整数を示し、Ｘは水素、ハロゲ
   ン、アルキルまたは基−ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４および
   Ｒ５は、これらが同じである場合は水素またはアルキル
   を示しそしてこれらが同じでない場合はＲ４は水素を示
   しそしてＲ５はアルキル、アリール、アラルキルまたは
   置換されたアルキルを示し、またはＲ４およびＲ５は、
   これらが結合している窒素と一緒になって複素環式基を
   形成しそしてこの複素環式基はＮ、Ｏ、Ｓのような追加
   的な１個の異種原子または２個以上の異種原子を含有し
   ていてもよくそしてこの複素環式基は、場合によっては
   １または２以上の位置においてハロゲン、アルキル、ヒ
   ドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、ニトロまたはシ
   アノにより置換されていてもよい）または基−ＯＣＯＮ
   Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＲ４およ
   びＲ５に対して定義したと同じ意義を有す）を示し、“
   ａ”は、炭素原子Ｃ−５およびＣ−６の間の随意の追加
   的な結合を示す。但し、この追加的な結合が存在する場
   合は、Ｒ１は水素のみを示しそしてＲ２は上述したと同
   じ意義を有す〕のホルスコリンの６−アシル−、７−ア
   シル−または６，７−ジアシル同族体およびその薬学的
   に許容し得る塩の製法。
2. 【請求項２】　　式ＩＩ 【化３】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、等しいかまたは異なってお
   りそしてヒドロキシ、アセトキシ、基−ＯＣＯＣ（Ｒ３
   ）２（ＣＨ２）ｎＸ（式中、Ｒ３は水素またはアルキル
   を示し、ｎは０〜１０の整数を示し、Ｘは水素、ハロゲ
   ン、アルキルまたは基−ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４および
   Ｒ５は、これらが同じである場合は水素またはアルキル
   を示しそしてこれらが同じでない場合はＲ４は水素を示
   しそしてＲ５はアルキル、アリール、アラルキルまたは
   置換されたアルキルを示し、またはＲ４およびＲ５は、
   これらが結合している窒素と一緒になって複素環式基を
   形成しそしてこの複素環式基はＮ、Ｏ、Ｓのような追加
   的な１個の異種原子または２個以上の異種原子を含有し
   ていてもよくそしてこの複素環式基は、場合によっては
   １または２以上の位置においてハロゲン、アルキル、ヒ
   ドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、ニトロまたはシ
   アノにより置換されていてもよい）または基−ＯＣＯＮ
   Ｒ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＲ４およ
   びＲ５に対して定義したと同じ意義を有す）を示し、“
   ａ”は、炭素原子Ｃ−５およびＣ−６の間の随意の追加
   的な結合を示すそして但し、この追加的な結合が存在す
   る場合は、Ｒ１は水素のみを示しそしてＲ２は上述した
   と同じ意義を有す〕の化合物。